JP2008541731A - トロンビンの精製 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図2
Description
本発明は、トロンビン組成物及びそれらの組成物の調整方法を指向している。本明細書で用いる、製剤、組成物及び調製物という用語は、互換的に用いられる。本発明で検討する製剤、組成物及び調製物は、トロンビン、好ましくは、純度の向上されたトロンビンを含み、更に付加的な賦形剤、特に、製剤、組成物又は調製物に安定性をもたらすものを含んでいてもよい。
別の態様では、本発明の方法は、トロンビン調製物に熱処理を施すことを包含する。好ましくは、熱処理は、トロンビンを60℃で10時間保持することを含む。
さらに別の態様では、本発明の方法は、トロンビン調製物への電磁放射線の処理を包含する。電磁放射線は、γ放射線又はUV放射線であってもよい。
本発明の安定したトロンビン製剤は、これに限定されないが、ウシ及びヒト供給源を含む、何れかの供給源から分離されたトロンビンを含むことができる。更に、トロンビンは、本発明の精製トロンビン組成物又は現在市販されているThrombin−JMI(登録商標)のような、トロンビン調製物又は組成物の何れかであってもよい。好ましい態様では、トロンビンは、高純度及び高い比活性度を有する。
好適な酸及び塩基は、これらには限定されないが、塩酸及び水酸化ナトリウムを含む。好ましくは、本発明の製剤は、pH5〜9であり、より好ましくは、pH6〜8である。
本発明の好ましい態様では、本発明の安定したトロンビン製剤は、精製トロンビン、グリセロール、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウムを含んでなり、そしてpHが6〜8である。
特定の態様では、本発明の安定したトロンビン製剤は、液状である。或いは、本発明の安定したトロンビン製剤は、固形物であり、ここにおいて、投与の前に、安定した固形トロンビン製剤は、液体に溶解又は懸濁される。
本発明の他の態様では、キットは、トロンビン製剤、及びトロンビン製剤をスプレー可能な器具を含んでなる。好適なスプレー器具は、これらには限定されないが、スプレー・チップ又はスプレー・ポンプを含む。
本発明は、トロンビンの精製のためにサイズ排除ろ過を単独で又は他の精製工程と組合せて使用することが、トロンビンの精製方法に従来技術を超える実質的な利点を提供するという発見に基づいている。本発明のトロンビンの精製方法は、高分子量の不純物の実質的除去又は排除により、極めてより純粋なそして安全なトロンビンを提供する。本発明の方法は、使用時の一貫性、信頼性及び容易性に加えて、高度なウィルス除去もまた提供する。
何れの供給源からのトロンビンも、本発明の組成物、製剤及び方法において用いることができる。本発明の組成物、製剤及び方法において、用いるのに好ましいトロンビンの供給源の例には、これらに限定はされないが、ウシ又はヒト供給源から分離されたトロンビンが含まれる。Thrombin−JMI(登録商標)のような市販のトロンビンの供給源もまた、本発明で用いることができる。
本発明は、Va因子、プリオン及びウィルス性粒子のような不純物の低不純物レベルによって、向上した純度、向上した比活性度及び向上した安全性を有するトロンビンの調製に関する方法を含む。
又本発明の特定の態様では、トロンビンの回収は、80%より多い、85%より多い、90%より多い、又は95%より多い。
本発明の方法に従えば、トロンビン調製物の回収及び精製は、分子量に基づく分離技術を伴う方法を用いた、不純物の排除によって達成できる。一般に、サイズ排除ろ過法及びクロマトグラフィー法を含む、分子量に基づく分離を伴う方法の何れも用いることができる。本発明の方法がサイズ排除ろ過法を用いる態様では、フィルター孔が、トロンビン分子が通過できるのには十分大きく、しかし大きなタンパク質の不純物及びウィルスを含む、多くの不純物を保持するのに十分な小ささであることが好ましい。
特定の態様では、サイズ排除フィルターは、高度に多孔質のポリオレフィンの裏打ち上に改良されたポリエーテルスルホンから作られている。また用いるフィルターは、接線流のフィルターであってもよい。本発明で用いることのできるフィルター例の1つは、PALL FILTRON Corporationにて製造されたOmega(登録商標)100K VRである。
本発明に従って用いてもよい他のサイズ排除フィルターは、これらに限定されないが、Millipore Corporationにて製造のViresolve/70;A/G Technology Corporationにて製造のVirA/Gard500;及びPall Corporationにて製造のUltiporDV20を含む。
本発明は、少なくとも40Lのトロンビン調整物をサイズ排除フィルターで、好ましくは少なくとも60Lのトロンビン調整物をサイズ排除フィルターで、最も好ましくは少なくとも90Lのトロンビン調整物をサイズ排除フィルターで、処理することを含んでなる、大規模な商業ベースのトロンビンの精製の方法も包含する。特定の態様では、サイズ排除フィルターで処理されるトロンビン調製物の容量は、用いるフィルターの表面積及び/又は用いるフィルターの数に依存する。本発明の好ましい態様では、40L〜60L、60L〜80L、80L〜100L、100L以上又はそれ以上及びそれらの倍数の初期容量が、サイズ排除フィルターで処理される。
単独で又はサイズ排除ろ過と組合せて用いるイオン交換ろ過の使用は、トロンビンの精製に実質的な便益を提供する。イオン交換ろ過は、使用時の一貫性、信頼性及び容易性に加えて、高度なウィルスの除去を提供する。
特定の態様では、本発明の方法は、トロンビンをイオン交換フィルタで処理することを更に包含してもよい。イオン交換ろ過は、電子電荷に基づいて溶質をろ過する分離方法である。イオン交換フィルターは、イオン交換膜中に電荷中心を含む。サンプルがフィルターを通過する場合、サンプル中の荷電化合物が、膜上の電荷中心を吸収する。正電荷を持ち、トロンビン調整物から荷電タンパク質及びウィルス性不純物をろ過して取り除いてくれるフィルターが選ばれる。フィルターと同じ正味電荷を有するウィルスは、樹脂と結合せずに、飛躍的に除去されるだろう。
中程度の熱処理は、トロンビンの精製に関する本発明の方法に用いてもよい好適な工程である。中程度の熱処理は、単独で、又はサイズ排除ろ過若しくはクロマトグラフィー、更には本明細書中で検討した別の精製工程の何れかと組合せて、用いてもよい。ウィルス性不純物が不活性化され、トロンビンが高い比活性度のまま維持されるならば、何れの供給源のトロンビンも、どのような期間でも、すべてのタイプの熱処理ができる。
本発明の方法において用いてもよい別の精製工程は、トロンビンのpHを調整することである。結果として得られるトロンビン組成物が少量のウィルス性不純物を有するようになるならば、トロンビンのpHは何れのレベルに調整されてもよい。具体的には、トロンビンのpHを下げることは、ウィルス性不純物の不活性化に効果的である。特定の態様では、トロンビンのpHは、約5より低く、又は約4より低く調整される。しかし、トロンビンのpHを下げることは、トロンビンの活性に幾分かの損失をもたらすかもしれない。
本発明の方法において用いてもよい更に別な精製工程は、γ若しくは電磁波、又は紫外線の処理である。トロンビンに対する放射線の処理は、単独で、又は本明細書に記述される別の精製工程の何れかと組合せて用いてもよい。
本発明における発明は、電磁波及びγ放射線が、強力で強固なウィルスの不活性化手段であることを見出したものである。報告によると、γ放射線は、広く多様なウィルスに対して効果的である。しかし、市販のトロンビンでは、70%未満の回収率になるかもしれない。
紫外線の処理は、単独で又は本発明の別の精製工程と組合せて用いてもよい、効果的なウィルスの不活性化手段でもある。しかし、トロンビンの活性の幾分かの損失が、この同様な方法において観察された。本発明は、短期間の照射により、より少ない活性の損失になることに注目した。
本発明は、上記方法により精製されたトロンビン組成物も指向している。本発明のトロンビン組成物は、向上した純度、高い比活性度、及び低いレベルのVa因子、プリオン、及びウィルス性病原体のような不純物を含む、低不純物レベルを有する。
本発明のトロンビン組成物は、高い比活性度を有する;好ましくは、本発明のトロンビン組成物の比活性度は、1800u/mgタンパク質より大きい。本発明は、比活性度の範囲が、約1800u/mg〜3000u/mg、より好ましくは約1800u/mg〜2400u/mgのトロンビン組成物を包含する。他の態様では、比活性度は、約2400u/mg〜2500u/mg、約2500u/mg〜2600u/mg、又は約2600u/mg〜2700u/mg、約2700〜2800u/mgタンパク質、約2800〜2900u/mgタンパク質、又は約2900〜3000u/mgタンパク質である。特定の態様では、トロンビンは、3000u/mgより高い比活性度を有する。
好ましくは、Va因子の存在しない又は減少したレベルは、当該技術分野で公知の通常の方法、即ち、ゲル電気泳動法を含むクロマトグラフィ法、Va因子の活性アッセイ法及び抗体に基づくアッセイ法により検出される。
本発明の方法により精製されたトロンビンは、更に臨床的使用のために製剤化できる。本発明のトロンビン製剤は、好ましくは現在市販されているトロンビン製剤よりも安定している。更に、特定の態様では、本発明の安定したトロンビン製剤は、液体である。
特定の態様では、本発明の安定した製剤は、トロンビン、少なくとも1つのポリマー、少なくとも1つのアルコール、少なくとも1つの塩、及び所望の範囲にpHを調整するための適当な量の酸及び/又は塩基を含んでなる。
望ましい態様では、本発明の安定した製剤は、トロンビン、約30容量%のグリセロール、約10容量%のポリエレングリコール、0.025〜0.05M濃度の酢酸ナトリウム及び0.15〜0.3M濃度の塩化ナトリウム、及びpH6〜7に調整するための塩酸又は水酸化ナトリウムのどちらか又は両者を含んでなる。
好適な薬学的に許容される賦形剤は、本発明のトロンビン製剤の安定化に役立つ賦形剤の何れかを含む。本発明に好適な薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、キレート剤、防腐剤として作用してもよい。
好適な薬学的に許容される賦形剤は、これらに限定されないが、水、酸及び塩基のような水溶性液体;アルコールのような有機溶媒;ポリマー;塩又はそれらの組合せを含む。
好適な塩基は、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムを含む。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
本発明の安定した液体トロンビン製剤におけるアルコールの量は、0〜80容量%であってもよい。特定の態様では、アルコール、例えば、グリセロールの量は、10〜50容量%である。好ましい態様では、アルコール、例えばグリセロールの量は、20〜40%、25〜35%又は30容量%である。
本発明の製剤における塩の濃度は、0〜0.5Mであってもよい。特定の態様では、塩の濃度は、0.01〜0.45Mである。他の態様では、塩の濃度は、0.3Mより小さい。好ましい態様では、塩は塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合物であり、ここにおいて、塩化ナトリウムの濃度は0.15〜0.3Mであり、酢酸ナトリウムの濃度は0.025〜0.05Mである。塩化ナトリウムの別の好ましい範囲は、0.28〜0.32Mである。
トロンビンは、当該技術分野で公知のアッセイ法を用いて、効能又は活性に関するテストを実施することができる。そのような方法は、凝固時間測定法に基づいている。凝固時間測定法は、ACL7000の凝固タイマーを用いて測定することができる。測定した凝固時間は、標準曲線の凝固時間対u/mLについての両対数回帰法を用いて、u/mLに換算される。u/mLの値に希釈因子を乗じて、サンプルの実際の効能を得る。アッセイ法が幾らかの多様性のある結果を生じるかもしれないのは、ピペット操作技術、ACL機器の相違、及びテストサンプルの粘度を含む要因の組合せによるものである。
本発明はまた、本発明の安定したトロンビン製剤を含んでなるキットを包含する。キットは、本発明の安定したトロンビン製剤を含有する小瓶を含むことができる。小瓶中の安定したトロンビン製剤は、以下の製品仕様に適合すべきである:
他の態様では、本発明のキットは、安定したトロンビン製剤及びトロンビン製剤を噴霧することが可能な器具を含んでなる、スプレー式キットである。好適なスプレー器具は、噴霧チップ又は噴霧ポンプ、及び作動装置を含む。さらにスプレーキットは、針を包含していてもよい。
本発明の安定したトロンビン製剤を調製する方法は、酸又は塩基でpHを調整することを更に含んでなる。
その後、安定したトロンビン製剤を、殺菌処理して、ラベル付きの小瓶に保管することができる。
特定の態様では、当該方法は、(a)トロンビン製剤を注射器に吸い込むこと;(b)トロンビン製剤を注射器で押し出すこと;及び(c)トロンビン製剤を身体の内腔の表面に注入することを含んでなる。
さらに他の態様では、当該方法は、(a)トロンビン製剤をスポンジに染み込ませること;及び(b)身体の内腔の表面をスポンジで処理することを含んでなる。
(実施例)
精製前又は低純度のウシトロンビン
トロンボプラチンの調製: 新鮮なウシの肺を、従来の破砕装置ですりつぶす。すりつぶしたウシの肺は、即時に用いるか、ポリライン(Poly-lined)の容器に−15℃より低い温度で冷凍保管することもできる。すりつぶした肺を、約0〜15℃にて希釈した塩化ナトリウム溶液に懸濁して、約12〜72時間抽出する。肺懸濁液を、粗い繊維体に通してのろ過及び/又は別の方法として遠心分離法による分離をして、そして抽出液を収集する。
上記の混合物のpHは、希塩酸溶液又は希水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、約6.6に調整される。活性化したプロトロンビン複合体は、pHが約6.6に調整されている陽イオン交換樹脂に添加する。使用できる樹脂は、これらに限定されないが、Amberlite CG−50、Marco−Prep CM Support、Marco−Prep High S Support、Marco−Prep S Support、UNOsphere Sイオン交換樹脂、SP Sepharose(登録商標)HP、Capto S樹脂、又は均等物を含む。
用いた小規模のカラムは、内径が1.6cm、そして50.2cmの高さに樹脂が充填されていた。カラムベッドの容量は、約101mlに相当する。充填されたカラムは、100mlの1MのNaCl溶液、続いてpHが6.61である100mlの0.025Mのクエン酸ナトリウム溶液で平衡状態にした。クロマトグラフィー装置の流速は、3.3mL/分に設定された。
本実施例で用いる膜は、Omega(登録商標)100K VRであり、「最終的な膜に強度と剛度を提供する、高度に多孔性のポリオレフィンの裏打ち上に改良されたポリエーテルスルホン製の膜」である。理論上の分子量を分画するポイントは、100kDaである。接線流のろ過状態でのみ、小さい分子の通過が可能である。大きい分子及びウィルスは、サイズ排除により残留する。非常に小さい(20nm)包膜されていないウイルスである、ウシパルボウィルス(BPV)の対数減少値(LRV)は、約3.5logより大きい値で測定されている。
スパイク前のトロンビンサンプルの容量は、400mLに相当した。
スパイクサンプルは、8mLの263K Strain Scrapie Hamster Brainホモジネートを含んでいた。ホモジネートは20分間超音波処理されて、その後0.45、0.2及び0.1μmのフィルターでろ過された。
用いたフィルターは、0.1ft2の表面積を有するPall’s Omega(登録商標)100kVR膜であった。そのため、フィルター表面積に対するトロンビン容量の比は、4L/ft2であった。
回収されたOmegaろ過の前後のサンプルは、プリオンのウェスタンブロットアッセイの実施の前に、−60℃又はそれ以下で保管された。結果を表5に示す。
精製トロンビンは、10K MWCO及び1ft2の表面積を有するPallフィルターを用いて最初に濃縮する。その後、濃縮サンプルは、所望の塩濃度になるまで、精製水で希釈する。全体で、15バッチを調製した。調製した全てのバッチの結果を、表6及び7に示す。
スパイク前のトロンビンサンプルの容量は、91mLに相当した。
スパイクサンプルは、1.6mLの263K Strain Scrapie Hamster Brainホモジネートを含んでいた。ホモジネートは20分間超音波処理されて、その後0.45、0.2及び0.1μmのフィルターでろ過された。
用いたフィルターは、0.35mLの表面積を有するPall’s Mustang Qフィルターであった。そのため、フィルター表面積に対するトロンビン容量の比は、フィルターmL当たり230mLサンプルであった。
回収されたイオンろ過の前後のサンプルは、プリオンのウェスタンブロットアッセイの実施の前に、−60℃又はそれ以下で保管された。結果を表8に示す。
本実施例もまた、Pall Omega 100k VRフィルターを使用してサイズ排除ろ過法を用いる。3つの処理は、8psiのフィード圧にて実施されて、そして3つ処理が12psiのフィード圧にて実施される。規模を縮小したフィルターのパラメータは、フィルター表面積に対する容量を一定に保つように選ばれ、そして特定のフィード圧範囲での操作を確実にする。
表12は、本発明による安定した精製トロンビン製剤を示す。
Claims (70)
- (a)トロンビン調製物を、40kDaより大きい分子量を有する不純物を除去することが可能なサイズ排除フィルターで処理すること、及び
(b)精製トロンビンを回収すること
を含んでなる、精製トロンビンを製造するための方法。 - 前記トロンビンの供給源がウシである、請求項1に記載の方法。
- 前記トロンビンの供給源が、Thrombin−JMI(登録商標)である、請求項1に記載の方法。
- 前記サイズ排除フィルターが、40kDa〜300kDaの範囲の分子量を有する不純物を排除することが可能である、請求項1に記載の方法。
- 前記サイズ排除フィルターが、50kDa、100kDa又は150kDaの分子量を有する不純物を排除することが可能な一つから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記サイズ排除フィルターが、50kDaの分子量を有する不純物を排除することが可能な一つから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記サイズ排除フィルターが、100kDaの分子量を有する不純物を排除することが可能な一つから選択される、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンにおける不純物が、少なくとも50%に減少する、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンにおける不純物が、少なくとも80%に減少する、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンの比活性度が、少なくとも1000%に増大する、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンの比活性度が、少なくとも1200%に増大する、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンの比活性度が、少なくとも1500%に増大する、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンが、実質的に不純物を含まない、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンが、実質的にVa因子を含まない、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンが、実質的にプリオンを含まない、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンが、少なくとも3.5logに相当するプリオンの減少を伴う、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンが、実質的にウィルス性病原体を含まない、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンが、実質的に純粋である、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンを、イオン交換フィルターで処理することを更に含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 回収された精製トロンビンを、クロマトグラフィー精製工程で処理することを更に含んでなる、請求項1に記載の方法。
- クロマトグラフィー精製工程が、イオン交換クロマトグラフィーカラムを含んでなる、請求項20に記載の方法。
- 40kDaより大きい分子量を有する不純物を実質的に含まない、トロンビン組成物。
- 50kDa〜300kDaの分子量を有する不純物を実質的に含まない、請求項22に記載のトロンビン組成物。
- 不純物を実質的に含まないトロンビン組成物。
- 実質的に純粋であるトロンビン組成物。
- Va因子を実質的に含まないトロンビン組成物。
- Va因子が、Va因子活性アッセイ法、ELISA法又はウエスタン・ブロット法により測定される、請求項27に記載のトロンビン組成物。
- 前記Va因子が、0.4μg/1000トロンビン単位より少ない、請求項27に記載のトロンビン組成物。
- 対数減少値が、1ウィルス当たり3.5より大きい、実質的にウィルス性病原体を含まない、トロンビン組成物。
- 約1800〜3000u/mgタンパク質のトロンビン比活性度を有する、トロンビン組成物。
- 前記比活性度が、約1800〜2400u/mgタンパク質である、請求項30に記載のトロンビン組成物。
- 前記比活性度が、約2400〜2500u/mgタンパク質である、請求項30に記載のトロンビン組成物。
- 前記比活性度が、約2500〜2600u/mgタンパク質である、請求項30に記載のトロンビン組成物。
- 前記比活性度が、約2600〜2700u/mgタンパク質である、請求項30に記載のトロンビン組成物。
- 賦形剤を更に含んでなる、請求項28に記載のトロンビン組成物。
- 賦形剤を更に含んでなる、請求項30に記載のトロンビン組成物。
- 前記トロンビン調製物を、イオン交換フィルターで処理することを更に含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記トロンビン調製物に、熱処理を施すことを更に含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記熱処理が、トロンビンを60℃で10時間保持することを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記トロンビン調製物のpHを、約5以下に下げることを更に含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記トロンビン調製物を、電磁放射線で処理することを更に含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記電磁放射線が、γ放射線である、請求項41に記載の方法。
- 前記電磁放射線が、UV放射線である、請求項41に記載の方法。
- サイズ排除フィルターで処理されたトロンビン調製物の量が、少なくとも15Lである、請求項1に記載の方法。
- 前記トロンビン調製物が、少なくとも300,000,000トロンビン単位からなる、請求項44に記載の方法。
- (a)トロンビン調製物を、クロマトグラフィ−精製工程で処理すること、
(b)トロンビン調製物を、サイズ排除フィルターで処理すること、
(c)トロンビン調製物を、イオン交換フィルターで処理すること、及び
(d)精製トロンビンを回収すること、
を含んでなる、純度を向上させたトロンビンの製造のための方法。 - 前記クロマトグラフィ−精製工程が、イオン交換クロマトグラフィー・カラム又はサイズ排除クロマトグラフィー・カラムを含む、請求項46に記載の方法。
- 製剤が液体である、請求項36に記載の製剤。
- 薬学的に許容される賦形剤が、水、グリセロール、ポリエチレングリコール、又はそれらの組合せである、請求項36に記載の製剤。
- 前記グリセロールが、20〜40容量%である、請求項49に記載の製剤。
- 前記ポリエチレングリコールが、1〜20容量%である、請求項49に記載の製剤。
- 前記賦形剤が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の製剤。
- 酸又は塩基を更に含んでなる、請求項49に記載の製剤。
- 前記酸又は塩基が、塩酸又は水酸化ナトリウムである、請求項53に記載の製剤。
- 前記製剤が、pH5〜9である、請求項53に記載の製剤。
- 前記製剤が、pH6〜8である、請求項53に記載の製剤。
- 実質的に不純物を含まないトロンビン組成物、及び少なくとも1つの賦形剤を含んでなる、安定した液状トロンビン製剤。
- 前記製剤の初期効能の、少なくとも60%が2年間維持される、請求項57に記載の安定した液状トロンビン製剤。
- 前記製剤のラベル・クレイムの効能の、少なくとも70%が2年間維持される、請求項57に記載の安定した液状トロンビン製剤。
- 実質的に不純物を含まないトロンビン組成物、グリセロール、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウムを包含し、そしてpHが6〜8である、安定した液状トロンビン製剤。
- 前記安定したトロンビン製剤を、局所的に投与することを含んでなる、請求項57に記載の安定したトロンビン製剤の投与方法。
- トロンビン製剤を注射器に吸い込むこと、
トロンビン製剤を注射器で押し出すこと、及び
トロンビン製剤を身体の内腔の表面に注入すること、
を含んでなる、請求項57に記載の安定したトロンビン製剤の投与方法。 - トロンビン製剤を身体の内腔の表面にスプレーすることを含んでなる、請求項57に記載の安定したトロンビン製剤の投与方法。
- トロンビン製剤をスポンジに染み込ませること、及び
スポンジで身体の内腔の表面を処理すること、
を含んでなる、請求項57に記載の安定したトロンビン製剤の投与方法。 - 請求項57に記載の安定したトロンビン製剤、
トロンビン製剤を含有することのできる小瓶、及び
注射針を含んでなる、キット。 - 請求項57に記載の安定したトロンビン製剤、及び
トロンビン製剤をスプレーすることのできる器具を含んでなる、キット。 - 前記器具が、スプレー・チップ又はスプレー・ポンプである、請求項65に記載のキット。
- トロンビン、グリセロール、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウムを包含し、そしてpHが6〜8である、安定した液状トロンビン製剤。
- 前記製剤の初期効能の、少なくとも60%が2年間維持される、請求項69に記載の安定した液状トロンビン製剤。
- 前記製剤の初期ラベル効能の、少なくとも70%が2年間維持される、請求項69に記載の安定した液状トロンビン製剤。
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