JP2008539791A - 自己免疫および/または炎症性成分を有する疾患の診断および治療のための方法 - Google Patents
自己免疫および/または炎症性成分を有する疾患の診断および治療のための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008539791A JP2008539791A JP2008512518A JP2008512518A JP2008539791A JP 2008539791 A JP2008539791 A JP 2008539791A JP 2008512518 A JP2008512518 A JP 2008512518A JP 2008512518 A JP2008512518 A JP 2008512518A JP 2008539791 A JP2008539791 A JP 2008539791A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- monoclonal antibody
- biological sample
- cd40l
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/533—Production of labelled immunochemicals with fluorescent label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
Description
本発明は、診断および予測医学の分野、より詳細には、異常なCD40シグナル伝達に関連する自己免疫および/または炎症性成分を有する疾患の治療における治療剤の効果を測定する方法に関する。
腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーのリガンドの多くのメンバーおよびそれらの対応する受容体が、アポプトーシスを誘導するかまたは細胞生存および増殖を増強することによって正常細胞の増殖を調節する。正常な細胞恒常性を維持するのは、アポトーシスシグナルと生存および増殖シグナルとの間のこのバランスである。少なくとも26のTNFファミリー受容体および18のTNFファミリーリガンドが、現在まで同定された。前記受容体およびリガンドの両方の生物学的に活性な形態は、自己組織化タンパク質三量体である。前記受容体およびリガンドの両方の膜貫通性および可溶性の形態が、同定された。前記受容体の細胞内ドメインは配列相同性を共有しないが、それらの細胞外ドメインは40のアミノ酸システインリッチな繰り返しを含む。それらの細胞質尾部は、細胞内タンパク質の2つの主要なグループ、TNF受容体関連因子(TRAF)およびデスドメイン(DD)含有タンパク質と相互作用することによって、シグナル伝達する。これらの受容体のいくつかの細胞質尾部における少なくとも6つのヒトTRAFおよびTRAF結合部位の間の相互作用は、AKT(プロテインキナーゼBまたはPKBと呼ばれるセリン/トレオニンキナーゼ)、核因子−κB(NF−κB)、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)を含む、いくつかのシグナル伝達経路を開始させる。例えば、非特許文献1による概説を参照のこと。
CD40L媒介性シグナル伝達を調節するおよび/または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を調節するものを含む、抗CD40治療剤から恩恵を受ける炎症性疾患および/または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法が提供される。このような抗CD40治療剤としては、CD40/CD40L相互作用、特にCD40L媒介性CD40シグナル伝達を遮断するかまたはこれに干渉するアンタゴニスト抗CD40抗体、アンタゴニスト抗CD40L抗体、および医薬、ならびに、さらに、または代わりに、作用機序としてADCC活性を有するアンタゴニスト抗CD40抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、該方法は、目的の1またはそれ以上の抗CD40治療剤に対するエクスビボ細胞性応答をモニターするための、細胞アポトーシス、細胞増殖および生存のバイオマーカーの使用を含む。これらのエクスビボ予測アッセイは、以下を含む:候補被験者由来のテスト用生物学的サンプルおよびコントロール用生物学的サンプルを提供すること、ここで、これらの生物学的サンプルは、インビボまたはエクスビボで、CD40リガンドで刺激されたCD40発現細胞を含む;該テスト用生物学的サンプルと目的の抗CD40治療剤とを接触させること;該テスト用生物学的サンプル中の少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを検出すること;ならびに、該バイオマーカーの発現レベルと、目的の抗CD40治療剤と接触されていない該コントロール用生物学的サンプル中において検出された対応の発現レベルとを比較すること。これらのエクスビボ予測アッセイにおける使用のためのバイオマーカーとしては、抗CD40治療剤の作用機序に依存して、細胞アポトーシスのバイオマーカー、CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のバイオマーカーおよび細胞増殖または生存のバイオマーカーを含む、その発現レベルが治療介入に対する反応性の予測指標であるタンパク質および/または遺伝子が挙げられる。抗CD40治療剤がCD40L媒介性CD40シグナル伝達の崩壊によるその作用機序を有する場合、細胞アポトーシス、CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路および細胞増殖または生存のバイオマーカーが、これらのエクスビボ予測アッセイにおいて使用され得る。ある実施形態において、CD40L媒介性CD40シグナル伝達の追加のマーカーがアッセイされ得、これらとしては、CD40L−CD40相互作用によってアップレギュレートされるサイトカイン、例えば、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン(IL)−6、IL−8、IL−10、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、およびマクロファージ炎症性タンパク質−1β(MIP−1β)が挙げられるが、これらに限定されない。抗CD40治療剤がADCCによるその作用機序を有する場合、抗CD40抗体、細胞アポトーシスのバイオマーカーが、これらのエクスビボ予測アッセイにおいて使用され得る。
本発明は、ADCCを調節するか、CD40シグナル伝達、特に、CD40とCD40リガンド(CD40L)との相互作用によって媒介されるCD40シグナル伝達経路に干渉するか、または両方を行う、CD40受容体を標的にする抗CD40治療剤での治療から恩恵を受ける炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法に関する。1実施形態において、該方法は、CD40L媒介性CD40シグナル伝達に関連する3つのクラスのバイオマーカー、特に、細胞増殖または生存および細胞アポトーシス経路のバイオマーカー、ならびに重要なCD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のバイオマーカー(AKT、NF−κB、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路を含む)の発現レベルに対する、CD40L媒介性CD40シグナル伝達を遮断するかまたはこれに干渉するアンタゴニスト抗CD40治療剤の効果をモニタリングするための、エクスビボ予測アッセイの使用を含む。CD40L媒介性CD40シグナル伝達を遮断するかまたはこれに干渉するアンタゴニスト抗CD40治療剤の効果をモニタニングするために役立ち得る追加のマーカーとしては、本明細書下記において記載されるような、CD40L媒介性CD40シグナル伝達によってアップレギュレートされるサイトカインが挙げられる。細胞アポトーシス経路についてのバイオマーカーも、ADCCを調節する抗CD40治療剤、例えば、作用機序としてADCCを有する抗CD40抗体の効果をモニタリングするために役立ち得る。「CD40アンタゴニスト」と本明細書中で呼ばれる、CD40シグナル伝達のアンタゴニストとして作用する治療剤は、CD40受容体へのCD40Lの結合によって通常誘導される1またはそれ以上のシグナル伝達合図に干渉し得る。本発明のエクスビボ予測アッセイは、CD40を標的にしかつADCCを調節するCD40アンタゴニストおよび治療剤での介入から恩恵を受ける被験者と、これらのタイプの治療剤での介入が有益ではない被験者とを区別するために使用され得る。候補被験者は、さらに、または代わりに、CD40L媒介性CD40シグナル伝達および/またはADCCを調節する抗CD40治療剤での治療介入から恩恵を受ける候補被験者の個人または部分母集団を規定するために、1以上のCD40関連因子および/または1以上の臨床的に有用な予測マーカーの有無、あるいは上昇または低下されたレベルについて、スクリーニングされ得る。これらのスクリーニング方法において同定された被験者は、本明細書中で記載されるエクスビボ予測アッセイを使用して、さらにスクリーニングされ得る。本明細書中で記載されるバイオマーカーおよびCD40関連因子はまた、CD40シグナル伝達および/またはADCCを調節する抗CD40治療剤での治療の効果をモニタリングすることにおいて、ならびに炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者の部分母集団または個人患者における薬物応答性について原因を解明することにおいて使用される。
ある実施形態において、本発明の方法は、細胞生存、増殖、アポトーシス、およびCD40シグナル伝達経路の1以上のバイオマーカーの発現レベルの変化をモニタリングするためのエクスビボ予測アッセイの使用を含む。該エクスビボ予測アッセイは、単独で、または例えば以下の他の予測アッセイと組み合わせて使用され得る:他のCD40関連因子の発現に基づいて、ならびに/あるいは抗CD40治療剤で発揮されるものとは異なる作用機序を有する標準的な治療剤での治療介入では結果の悪い予後を示す他の臨床的に有用な予測マーカーの有無または上昇もしくは低下された発現に基づいて、抗CD40治療剤での治療に応答性である、炎症性疾患または自己免疫疾患を有する候補被験者同定する予測アッセイ。「抗CD40治療剤での治療に応答性」によって、抗CD40治療剤で治療した場合に、治療が求められる自己免疫疾患および/または炎症性疾患に関してポジティブな治療応答を有する候補被験者(即ち、本明細書以下で記載の炎症性疾患または自己免疫疾患を有する個人)が意図される。
シグナル伝達経路は、シグナル変換を促進するタンパク質ファミリーによって特徴付けられる。タンパク質および核酸分子を指す場合、用語「ファミリー」は、共通の構造ドメインまたはモチーフを有し、そして本明細書中で記載される十分なアミノ酸またはヌクレオチド配列相同性を有する、2またはそれ以上のタンパク質または核酸分子を意味するように意図される。このようなファミリーメンバーは、天然または非天然であり得、そして同一または異なる種由来であり得る。例えば、ファミリーは、ヒト起源の第1タンパク質、ならびにヒト起源の他の異なるタンパク質を含み得、または代わりに、非ヒト起源の相同体を含み得る。ファミリーのメンバーはまた、共通の機能的特徴を有し得る。
本発明の方法によれば、抗CD40治療剤での治療から恩恵を受ける炎症性疾患または自己免疫疾患を有する患者の個人または部分母集団がまた、1以上のCD40関連因子の有無、あるいは上昇されたまたは低下されたレベルを求める予測アッセイを使用して同定され得る。これらのCD40関連因子に基づいて抗CD40治療剤での治療に応答性であると同定された被験者が、該抗CD40治療剤で治療され得る。あるいは、それらは、本明細書に記載のエクスビボ予測アッセイを使用して、抗CD40治療剤での治療から恩恵を受ける可能性についてさらにスクリーニングされ得、例えば、該炎症性疾患または自己免疫疾患が、CD40L媒介性CD40シグナル伝達を遮断するかまたはADCC活性を調節するか、あるいはこれらの作用機序の両方を有する、抗CD40治療剤での治療に対してより応答性であるかどうかを同定する。
本発明のある実施形態において、CD40L媒介性CD40シグナル伝達を調節するか、ADCCを調節するか、または両方を調節する、抗CD40治療剤での潜在的な治療的利益が、CD40発現細胞におけるCD40シグナル伝達の刺激によって媒介される自己免疫疾患および/または炎症性疾患について治療介入の必要がある候補被験者から回収された生物学的サンプル中における、細胞増殖および生存、細胞アポトーシス、ならびにCD40シグナル伝達経路の上述のバイオマーカーの1以上の発現レベルの変化をモニタリングするエクスビボ予測アッセイを使用して評価される。「CD40発現細胞」によって、CD40抗原を発現する細胞が意図される。細胞中のCD40発現を検出するための方法は、当該分野において周知であり、そしてPCR技術、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、ELISA等が挙げられるが、これらに限定されない。エクスビボアッセイが、生物学的サンプル中の目的の1以上のバイオマーカーの発現レベルの好ましい変化を生じさせる場合、該抗CD40治療剤での治療介入が正当化される。さらに、本明細書中で議論されるバイオマーカー、サイトカインマーカー、およびCD40関連因子が、本明細書中に開示されるエクスビボ予測アッセイを使用してスクリーニングされていてもされていなくてもよい被験者における抗CD40治療剤の治療効果をモニタリングするために、そしてしたがって同一の抗CD40治療剤でのさらなる治療が正当化されるかどうか、または代替の治療プロトコルが必要であるかもしくは望ましいかどうかを決定するために、使用され得る。抗CD40治療剤での治療が、本発明の方法によって決定されるように、正当化される場合、該治療剤が、任意の好適な投与経路によって投与され得る。
候補被験者の生物学的サンプル中のバイオマーカー、サイトカインマーカー、または目的のCD40関連因子タンパク質(例えば、細胞生存または増殖のバイオマーカー、アポトーシスのバイオマーカー、CD40L媒介性CD40 シグナル伝達経路のバイオマーカー、循環可溶性CD40またはCD40L、細胞表面CD40またはCD40L、あるいは臨床的に有用な予測マーカー)を特定しそして定量するための任意の手段が、考慮される。したがって、ある実施形態において、生物学的サンプル中の目的のバイオマーカータンパク質の発現レベルは、そのバイオマーカータンパク質またはその生物学的に活性な変異体と特異的に相互作用し得る結合性タンパク質の手段によって検出される。好ましくは、標識された抗体、その結合性部分、または他の結合パートナーが、使用され得る。用語「標識」は、本明細書中で使用される場合、「標識された」抗体を作製するように、抗体へ直接的にまたは間接的に結合されている検出可能な化合物または組成物をいう。標識は、それ自体検出可能であってもよく(例えば、放射性同位体標識または蛍光標識)、あるいは、酵素標識の場合、検出可能な基質化合物または組成物の化学変化を触媒してもよい。バイオマーカータンパク質の検出のための抗体は、起源がモノクローナルであってもポリクローナルであってもよく、あるいは合成的にまたは組換えで作製されてもよい。複合化タンパク質の量、例えば、結合性タンパク質(例えば、該バイオマーカータンパク質へ特異的に結合する抗体)と結合されたバイオマーカータンパク質の量は、当業者に公知の票銃的なタンパク質検出方法を使用して測定される。免疫アッセイ設計、理論およびプロトコルの詳細なレビューは、当該分野における多数のテキストにおいて見られ得る(例えば、Ausubel et al.,eds.(1995) Current Protocols in Molecular Biology)(Greene Publishing and Wiley−Interscience,NY));Coligan et al.,eds.(1994) Current Protocols in Immunology(John Wiley & Sons,Inc.,New York,NYを参照のこと)。
本明細書中に記載のエクスビボ予測アッセイは、目的の抗CD40治療剤での治療から恩恵を受ける、CD40発現細胞に関連する炎症性疾患および/または自己免疫疾患を有する被験者を同定するために使用され得る。特に興味深いのは、CD40L媒介性CD40シグナル伝達を調節するおよび/またはADCCを調節する抗CD40治療剤である。このような抗CD40治療剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:CD40へ結合されると、CD40L媒介性シグナル伝達を遮断するかもしくはこれに干渉するおよび/またはADCC活性を調節するアンタゴニスト抗CD40抗体、CD40Lアンタゴニスト(抗CD40L抗体を含む)、CD40へ結合し得るがCD40シグナル伝達を誘導しないCD40Lの突然変異形態、可溶性CD40、CD40を含む融合タンパク質の可溶性形態、ならびにCD40L−CD40相互作用を崩壊させるかもしくはこれに干渉するおよび/またはCD40シグナル伝達に干渉する薬剤、例えば、米国特許出願公開第20040067982号(これは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる)に開示されるCD40:CD40L結合妨害化合物。特に興味深いのは、アンタゴニスト抗CD40治療剤、例えば、CD40L媒介性CD40シグナル伝達を遮断するに役立つ、アンタゴニスト抗CD40抗体およびアンタゴニスト抗CD40L抗体、またはそれらの抗原結合性フラグメント、ならびにADCCを調節する抗CD40治療剤、例えば、抗CD40抗体およびその抗原結合性フラグメントである。
CD40に対するモノクローナル抗体は、当該分野において公知である。例えば、McMichael,ed.(1987;1989) Leukocyte Typing III and IV(Oxford University Press,New York)におけるB細胞抗原に関する箇所;米国特許第5,674,492号;第5,874,082号;第5,677,165号;第6,056,959号;WO00/63395;国際公開番号WO02/28905およびWO02/28904;Gordon et al.(1988) J.Immunol.140:1425;Valle et al.(1989) Eur.J.Immunol.19:1463;Clark et al.(1986) PNAS 83:4494;Paulie et al.(1989) J.Immunol.142:590;Gordon et al.(1987) Eur.J.Immunol.17:1535;Jabara et al.(1990) J.Exp.Med.172:1861;Zhang et al.(199I) J.Immunol.146:1836;Gascan et al.(1991) J.Immunol.147:8;Banchereau et al.(1991) Clin.Immunol.Spectrum 3:8;ならびにBanchereau et al.(1991) Science 251:70を参照のこと;これらの全ては、参照により本明細書中に組み込まれる。他の抗CD40モノクローナル抗体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ヒト化抗CD40抗体、例えば、SGN−40(Tai et al.(2004) Cancer Res.64:2846−52;米国特許第6,838,261号)、これは、マウス抗CD40抗体SGN−14(Francisco et al.(2000) Cancer Res.60:3225−31)のヒト化形態である;および米国特許出願公開第2004/0120948号に開示されるアゴニストおよびアンタゴニスト抗体;それらの全体が、参照により本明細書中に組み込まれる。
CD40Lへ結合しそしてそれによってCD40/CD40L相互作用またはCD40L媒介性CD40シグナル伝達に干渉する抗体は、当該分野において公知である。例としては、国際特許公開WO95/06666に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されず、その内容は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。具体例としては、American Type Culture Collection(ATCC)、10801 University Blvd.,Manassas,Va.20110−2209に寄託され、そしてそれぞれATCCアクセッション番号HB11713およびHB11712が付与された、それぞれ、89−76および24−31ハイブリドーマによって産生される、89−76および24−31と言う名のアンタゴニスト抗CD40L抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法における使用のための抗体、例えば、本明細書中に開示されるアンタゴニスト抗CD40抗体、および目的のバイオマーカーまたは他の臨床的に有用な予測マーカーへ特異的に結合する任意の抗体は、当業者に公知の任意の抗体産生方法を使用して作製され得る。したがって、ポリクローナル血清が従来の方法によって調製され得る。一般的に、目的の抗原(例えば、CD40抗原またはCD40L抗原)を含有する溶液が、先ず、好適な動物、好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、またはヤギを免疫化するために使用され得る。ウサギまたはヤギが、得られ得る血清の量、ならびに標識された抗ウサギおよび抗ヤギ抗体の利用可能性に起因して、ポリクローナル血清の調製のために好ましい。
本発明の方法は、当該分野に公知の抗体の変異体を使用して行われ得る。このような変異体は、親抗体の所望の結合特性を保持する。したがって、例えば、試験される抗CD40治療剤がアンタゴニスト抗CD40抗体である場合、変異体抗体は、親のアンタゴニスト抗CD40抗体、例えば、CHIR−12.12またはCHIR−5.9抗体の、結合特性を保持する。抗体変異体を作製するための方法は、当該分野において一般的に利用可能である。下記の議論はアンタゴニスト抗CD40抗体の変異体を参照するが、該方法は、目的の任意の抗体、例えば、本明細書中に開示されるバイオマーカーまたは臨床的に有用な予測マーカーへ特異的に結合する抗体に一般的に適用可能である。
本明細書中に記載のエクスビボ予測アッセイはまた、CD40発現細胞に関連する炎症性疾患および/または自己免疫疾患についての治療の必要がある被験者についての治療方法において使用され得る。したがって、ある実施形態において、エクスビボ予測アッセイは、候補被験者において行われ、そしてアッセイの結果が、抗CD40治療剤での治療で好ましい応答を予測する場合、次いで、該被験者はその抗CD40治療剤で処置される。上述されるように、エクスビボ予測アッセイから得られた情報は、抗CD40治療剤での利益に関して決定を与えるために単独で使用され得る。あるいは、エクスビボ予測アッセイは、本明細書中に記載される1以上のCD40関連因子の発現レベルまたは発現の有無についてスクリーニングする予測アッセイ;特定の炎症性または自己免疫疾患についての1以上の臨床的に有用な予測マーカー(例えば、本明細書中に記載されるような臨床的に有用な予測マーカー)の発現レベルまたは発現の有無についてスクリーニングする予測アッセイ、あるいは両方と組み合わせて使用され得る。
下記の実施例において使用したアンタゴニスト抗CD40抗体は、CHIR−5.9およびCHIR−12.12である。CHIR−5.9およびCHIR−12.12抗CD40抗体は、ヒトIgG1重鎖座およびヒトκ軽鎖座を有するトランスジェニックマウス(XenoMouse(登録商標)技術(Abgenix;Fremont,California))の免疫化によって作製される、ヒトIgG1サブタイプ抗ヒトCD40モノクローナル抗体(mAbs)である。CD40細胞外ドメインを発現するSF9インタクト細胞を免疫原として使用した。
可溶性CD40リガンド(CD40L)は、B細胞を活性化し、そして生存および増殖の増強、ならびにNF−κB、ERK/MAPK、PI3K/AKT、およびp38シグナル伝達経路の活性化を含む、種々の態様の機能的応答を誘導する。さらに、CD40L媒介性CD40刺激は、正常なB細胞中における、切断PARPの還元および抗アポトーシスタンパク質、XIAPおよびMcl−lの誘導によって、生存シグナルを提供する。CD40L媒介性CD40刺激はまた、TRAF2およびTRAF3にCD40細胞質ドメインへ結合させる。
そのリガンドによるCD40の刺激は、正常B細胞についての生存および増殖シグナルを提供する。アンタゴニスト抗CD40抗体CHIR−12.12は、ヒト末梢血リンパ球の増殖を誘導しないが、CD40L誘導リンパ球増殖を阻害する。CD40シグナル伝達はまた、細胞を誘導し、種々のサイトカインを産生させる。この実施例において、正常B細胞および単球によるサイトカイン産生を調節するCHIR−12.12の能力を試験した。
本発明の方法において使用されるエクスビボ予測アッセイおよび追加の予測アッセイは、その成熟タンパク質配列およびヌクレオチド配列が当該分野において公知であるバイオマーカーの発現レベルについて生物学的サンプルをスクリーニングすることを必要とする。例えば、下記表2および3に示す情報を参照のこと。タンパク質レベル(例えば、抗体プローブ)または核酸レベル(例えば、PCRプローブ)で、これらのバイオマーカーを検出するためのプローブは、この配列情報に基づいて設計され得ること、およびプローブは、本明細書中に開示される配列の変異体を検出するように設計され得ることが、認識される。
以下の実施例は、抗CD40抗体のアンタゴニスト活性を評価するために使用され得る。これらのアッセイのためのヒトB細胞は、本質的にDe Groot et al.(1990) Lymphokine Research(1990)9:321に記載されるように、例えば、扁桃摘出術を受ける個人から得られる扁桃からの単離によって、得ることができる。手短に言えば、該組織をメスの刃で分散し、食細胞およびNK細胞を5mM L−ロイシンメチルエステルでの処理によって枯渇させ、そしてT細胞を、2−アミノエチルイソチオウロニウムで処理したヒツジ赤血球(SRBC)での1サイクルのロゼッティング(rosetting)によって除去する。得られたBリンパ球調製物の純度は、抗−(CD20) mAb B1(Coulter Clone,Hialeah,FA)または抗−(CD3) mAb OKT3(Ortho,Raritan,NJ)およびウサギ抗−(マウスIg)のFITC結合化F(ab’)2フラグメント(Zymed,San Francisco,CA)での間接的な免疫蛍光標識、ならびにFACS分析によって確認され得る。
B細胞(1ウェル当たリ4×104)を、平底96ウェルマイクロタイタープレート中において、10%ウシ胎児血清が補充された200μL IMDM中で培養する。B細胞を、固定化抗−(IgM)抗体(Immunobeads;5μg/mL;BioRad,Richmond,California)の添加によって刺激する。必要に応じて、100U/mL組換えIL−2を添加する。種々の濃度のテストモノクローナル抗体(mAb)を、マイクロ培養物(microcultures)の開始時に添加し、そして増殖を18時間パルシング(pulsing)後、(3H)−チミジンの組込みの測定によって第3日に評価する。
Banchereau et al.(1991) Science(1991) 251:70によって記載されるものに類似の培養系においてB細胞増殖を刺激する抗CD40モノクローナル抗体の能力を試験するために、ヒトFcγRIIのHR対立遺伝子形態を発現するマウス3T6トランスフェクタント細胞を使用する。B細胞(1ウェル当たり2×104)を、10%ウシ胎児血清および100U/mL組換えIL−4が補充された200μL IMDM中、1×104トランスフェクタント細胞(放射線照射、5000Rad)の存在下、平底マイクロウェル中において、培養する。B細胞の添加前に、3T6細胞を、少なくとも5時間、培養プラスチックへ付着させる。抗CD40mAbを、15ng/mLから2000ng/mLまで変動する濃度で添加し、そしてB細胞の増殖を、[3H]チミジンでの18時間パルシング(pulsing)後、第7日に、チミジン組込みの測定によって評価する。
アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体(mAbs)または、上述のB細胞増殖アッセイを使用して、S2C6(SGN−14としても公知、これは、報告によれば、正常B細胞の増殖のCD40刺激のアゴニストである;Francisco et al.(2000) Cancer Res.60:3225−3231)等の抗CD40抗体によってB細胞増殖の刺激を阻害するそれらの能力によって特徴付けられ得る。ヒト扁桃B細胞(1ウェル当たり4×104)を、抗CD40 mAb S2C6(1.25μg/mL)およびSepharoseビーズ(5μg/mL)へカップリングされた抗IgMの存在下、マイクロウェル中、200μLで培養する。目的の種々の濃度の抗CD40 mAbを添加し、そして[3H]−チミジン組込みを3日後に評価する。コントロール抗−(グルコセレブロシダーゼ)mAbとして、8E4が類似の濃度で添加され得る。Barneveld et al.(1983) Eur.J.Biochem.134:585。アンタゴニスト抗CD40抗体は、少なくとも75%またはそれ以上、mAb S2C6によって抗IgM誘導性ヒトB細胞増殖の共刺激を阻害し得る(即ち、アンタゴニスト抗CD40抗体の存在下でのS2C6刺激化増殖は、アンタゴニスト抗CD40抗体の非存在下で観察されるもの25%以下である)。対照的に、。β−グルコセレブロシダーゼに対して無関係mAbである8E4の等価量では、有意な阻害は見られない。Barneveld et al(前出)。このような結果は、抗CD40mAbは、ヒトB細胞の増殖についての刺激性シグナルを送達せず、しかし、逆に、別のmAbでCD40を誘導することによって発せられる刺激性シグナルを阻害し得ることを示す。
Zubler et al.(1985) J.Immunol.(1985)134:3662は、EL4B5としても公知の、マウス胸腺腫EL−4株の突然変異サブクローンが、マウス起源およびヒト起源の両方のB細胞を強力に刺激して、インビトロで免疫グロブリン分泌血漿細胞へ増殖および分化することを観察した。この活性化は、抗原独立性でありそして制限MHCではないことが判った。ヒトB細胞の最適な刺激のために、活性化ヒトT細胞由来の上澄み液の存在が必要とされ、しかしB細胞応答はまた、EL4B5細胞がホルボール−12−ミリステート13−アセテート(PMA)またはIL−Iで予め活性化される場合に生じた。Zubler et al(1987) Immunological Reviews 99:281;およびZhang et al(1990) J.Immunol.144:2955。この培養系におけるB細胞活性化は効率的であり−限定希釈実験は、大部分のヒトB細胞が、活性化されて抗体分泌細胞へ増殖および分化し得ることを示した。Wen et al(1987) Eur.J.Immunol 17:887。
アンタゴニスト抗CD40抗体は、B細胞による免疫グロブリン産生のアンタゴニストとして作用し得る。抗CD40抗体は、T細胞ヘルパーアッセイにおける活性化T細胞で、接触依存性様式で、刺激されたB細胞による免疫グロブリン産生を阻害する該抗体の能力を評価することによって、このタイプのアンタゴニスト活性について試験され得る。この様式で、96ウェル組織培養プレートを、抗CD3 mAb CLB−T3/3(CLB,Amsterdam, The Netherlands)の1:500希釈の腹水でコーティングする。示されるように、共刺激mAbを添加する:抗CD2 mAbs CLB−T11.1/1およびCLB−T11.2/1(CLB,Amsterdam,The Netherlands)、両方の腹水1:1000、ならびに抗CD28 mAb CLB−28/1(CLB,Amsterdam,The Netherlands)。引き続いて、扁桃T細胞(放射線照射、3000Rad;1ウェル当たり105)、扁桃B細胞(1ウェル当たり104)、およびrIL−2(20U/mL)を添加する。各細胞培養物の最終量は、200μLである。8日後、細胞を遠心分離で沈降させ、そして細胞を含まない上澄み液を収穫する。(希釈された)サンプル中のヒトIgMおよびIgGの濃度を、下記に記載するように、ELISAによって評価する。
ヒトIgMおよびIgGの濃度をELISAによって評価する。4℃で16時間のインキュベーションによって、0.05M炭酸緩衝液(pH=9.6)中、96ウェルELISAプレートを、4μg/mLマウス抗ヒトIgG mAb MH 16−01(CLB,Amsterdam,The Netherlands)または1.2μg/mLマウス抗ヒトIgM mAb 4102(Tago,Burlingame,CA)でコーティングする。プレートをPBS−0.05% Tween−20(PBS−Tween)で3回洗浄し、そして1時間BSAで飽和させる。2回洗浄後、プレートを、種々の希釈のテストサンプルと共に、37℃で1時間インキュベートする。3回洗浄後、結合されたIgを、1μg/mLペルオキシダーゼ標識マウス抗ヒトIgG mAb MH 16−01(CLB)またはマウス抗ヒトIgM mAb MH 15−01(CLB)と共に37℃で1時間インキュベーションすることによって検出する。プレートを4回洗浄し、そして結合されたペルオキシダーゼ活性を、基質としてのO−フェニレンジアミンの添加によって明らかにする。ヒト標準血清(H00、CLB)を、各アッセイについての標準曲線を確立するために使用する。
CD40リガンド(CD40L)によるCD40の活性化は、正常なBリンパ球の生存、増殖および分化を調節し得る。B細胞中において、CD40の連結反応は、腫瘍壊死因子受容体関連因子(TRAF)とのその結合、ならびに細胞増殖および生存に関与する複数の下流のシグナル伝達経路の引き続いての活性化へ導く。この経路の活性化は、培養された正常B細胞へのCD40の添加がそれらの生存および増殖を促進する場合、エクスビボで実証され得る。下記に記載のさらなる研究を、正常ヒトB細胞中におけるCD40L媒介性CD40生存およびシグナル伝達経路に対するCHIR−12.12モノクローナル抗体の効果をさらにキャラクタライズするために行った。
Claims (95)
- 抗CD40治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下:
a)該被験者由来のテスト用生物学的サンプルおよびコントロール用生物学的サンプルを提供する工程であって、ここで、該テスト用生物学的サンプルおよび該コントロール用生物学的サンプルは、CD40リガンドで刺激されたCD40発現細胞を含む、工程;
b)該テスト用生物学的サンプルと有効量の該抗CD40治療剤とを接触させる工程;
c)該テスト用生物学的サンプル中の少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程;ならびに
d)該テスト用生物学的サンプル中の該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルと、該コントロール用生物学的サンプル中で検出される該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルとを比較する工程であって、ここで、該コントロール用生物学的サンプルは、該抗CD40治療剤と接触されていない、工程
を含む、方法。 - 前記CD40発現細胞が、前記接触させる工程よりも前に、CD40のリガンドを用いてエクスビボで刺激される、請求項1に記載の方法。
- CD40の前記リガンドが、可溶性CD40Lおよび膜結合CD40Lからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、ヒトB細胞の表面上で発現されたヒトCD40抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該B細胞の表面上に発現された該CD40抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体が、以下:
a)モノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12;
b)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体;
c)配列番号6に示される配列、配列番号7に示される配列、配列番号8に示される配列、配列番号6および配列番号7に示される両方の配列、ならびに配列番号6および配列番号8に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
d)配列番号2に示される配列、配列番号4に示される配列、配列番号5に示される配列、配列番号2および配列番号4に示される両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
e)配列番号1に示される配列、配列番号3に示される配列、ならびに配列番号1および配列番号3に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体;
f)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
g)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
h)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
i)競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
j)前記項目a)のモノクローナル抗体または前記項目c)〜i)いずれか1つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体;ならびに
k)前記項目a)〜j)のいずれか1つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトCD40抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。 - 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、CD40/CD40L相互作用またはCD40L媒介性CD40シグナル伝達を阻害するCD40リガンド(CD40L)アンタゴニストである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD40Lアンタゴニストが、CD40Lへ特異的に結合する抗CD40Lモノクローナル抗体、CD40の可溶性形態、CD40を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)、ホスファチジルセリン(PS)の細胞表面発現、ゲノムDNAフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ3、切断されたカスパーゼ7、および切断されたカスパーゼ9からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 細胞表面PSがアネキシンV染色によって検出され、そしてゲノムDNAフラグメント化がTUNEL染色によって検出される、請求項9に記載の方法。
- 前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記アポトーシスのバイオマーカーのうちの少なくとも1つのレベルの上昇が、前記抗CD40治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路が、AKTシグナル伝達経路、NF−κBシグナル伝達経路、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MAPKシグナル伝達経路が、MEK/ERKシグナル伝達経路およびMEK/p38シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のバイオマーカーが、ホスホ−PI3K、ホスホ−PDK1、ホスホ−AKT、ホスホ−MEK、ホスホ−ERK、ホスホ−p38、ホスホ−IKKα/β、ホスホ−IκBタンパク質、および活性化NF−κBからなる群から選択される、請求項13または14に記載の方法。
- 前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のうちの少なくとも1つの前記バイオマーカーの少なくとも1つのレベルの低下が、前記抗CD40治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項15に記載の方法。
- 前記細胞生存のバイオマーカーが、Bcl−2ファミリーメンバーである抗アポトーシスタンパク質、IAPアポトーシス阻害剤タンパク質、およびTNF受容体関連因子−1(TRAF−1)からなる群から選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Bcl−2ファミリーメンバーがBcl−xlおよびMcl−1からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記IAPアポトーシス阻害剤タンパク質が、サバイビン、XIAP、およびcIAP1からなる群から選択される、請求項17または18に記載の方法。
- 前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記細胞生存の前記バイオマーカーの少なくとも1つのレベルの低下が、前記抗CD40治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記テスト用生物学的サンプルおよび前記コントロール用生物学的サンプル中において、CD40シグナル伝達の少なくとも1つのサイトカインマーカーのレベルを検出する工程をさらに含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインマーカーが、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン(IL)−6、IL−8、IL−10、顆粒球単球コロニー刺激因子(GM−CSF)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、およびマクロファージ炎症性タンパク質−1β(MIP−1β)からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記サイトカインマーカーの少なくとも1つのレベルの低下が、前記抗CD40治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項21または22に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、CD40発現細胞の表面上に発現されたヒトCD40抗原へ特異的に結合し、その結果、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)活性を調節する抗CD40モノクローナル抗体であり、そして前記バイオマーカーがアポトーシスのバイオマーカーである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD40モノクローナル抗体が、以下:
a)モノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12;
b)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体;
c)配列番号6に示される配列、配列番号7に示される配列、配列番号8に示される配列、配列番号6および配列番号7に示される両方の配列、ならびに配列番号6および配列番号8に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
d)配列番号2に示される配列、配列番号4に示される配列、配列番号5に示される配列、配列番号2および配列番号4に示される両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
e)配列番号1に示される配列、配列番号3に示される配列、ならびに配列番号1および配列番号3に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体;
f)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
g)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
h)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
i)競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;ならびに
j)前記項目a)のモノクローナル抗体または前記項目c)〜i)いずれか1つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体である、請求項24に記載の方法。 - 前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)、ホスファチジルセリン(PS)の細胞表面発現、ゲノムDNAフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項24または25に記載の方法。
- 前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ3、切断されたカスパーゼ7、および切断されたカスパーゼ9からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 細胞表面PSがアネキシンV染色によって検出され、そしてゲノムDNAフラグメント化がTUNEL染色によって検出される、請求項26に記載の方法。
- 前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプルの前記アポトーシスのバイオマーカーの少なくとも1つのレベルの上昇が、前記抗CD40抗体での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項24〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高IgE症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病(グルテン過敏性腸症)、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群(CFIDS)、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、I型およびII型糖尿病、1、2、3および4型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群(アレルギー性肉芽腫症)、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、IgE媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者の生物学的サンプル中において、該生物学的サンプル中のCD40発現細胞における、細胞表面CD40の発現レベル、細胞表面CD40Lの発現レベル、または両方を検出する工程をさらに含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者から回収された生物学的サンプル中の循環可溶性CD40または循環可溶性CD40Lのレベルを検出する工程をさらに含む、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルを検出する工程が、バイオマーカータンパク質発現を検出するために抗体を使用することを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルを検出する工程が、核酸ハイブリダイゼーションを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルを検出する工程が、定量RT−PCRを行うことを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- CD40発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を治療する方法であって、該方法が、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法で該患者をスクリーニングする工程、次いで、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法が該抗CD40治療剤でのポジティブな治療結果を示す結果を生じさせる場合、該抗CD40治療剤で該被験者を治療する工程を含む、方法。
- 抗CD40治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下:
a)該被験者由来の生物学的サンプルを提供する工程であって、ここで、該生物学的サンプルはCD40発現細胞を含む、工程;
b)該生物学的サンプル中の少なくとも1つのCD40関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該CD40関連因子は、該CD40発現細胞上の細胞表面CD40および該CD40発現細胞上の細胞表面CD40Lからなる群から選択される、工程;ならびに
c)該生物学的サンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルと参照標準中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該参照標準中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルと比較した該生物学的サンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルの上昇は、該抗CD40治療剤でのポジティブな治療結果を示す、工程
を含む、方法。 - 前記検出する工程が、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウエスタンブロット、免疫沈降、磁気ビーズ選択、細胞表面CD40を発現する細胞の定量、細胞表面CD40Lを発現する細胞の定量、またはそれらの任意の組み合わせの使用を含む、請求項37に記載の方法。
- 抗CD40治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下:
a)該被験者由来の血液または血液成分のサンプルを提供する工程;
b)該サンプル中の少なくとも1つのCD40関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該CD40関連因子は、循環レベルのCD40および循環レベルのCD40Lからなる群から選択される、工程;ならびに
c)該サンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルと参照標準中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該参照標準中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルと比較した該サンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルの上昇は、該抗CD40治療剤でのポジティブな治療結果を示す、工程
を含む、方法。 - 前記検出する工程が、ELISA、RIA、ECL、多重化技術、またはそれらの任意の組み合わせを使用する、請求項39に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、ヒトB細胞の表面上で発現されたヒトCD40抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該B細胞の表面上に発現された該CD40抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項37〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体が、以下:
a)モノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12;
b)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体;
c)配列番号6に示される配列、配列番号7に示される配列、配列番号8に示される配列、配列番号6および配列番号7に示される両方の配列、ならびに配列番号6および配列番号8に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
d)配列番号2に示される配列、配列番号4に示される配列、配列番号5に示される配列、配列番号2および配列番号4に示される両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
e)配列番号1に示される配列、配列番号3に示される配列、ならびに配列番号1および配列番号3に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体;
f)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
g)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
h)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
i)競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
j)前記項目a)のモノクローナル抗体または前記項目c)〜i)いずれか1つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体;ならびに
k)前記項目a)〜j)のいずれか1つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトCD40抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。 - 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、CD40/CD40L相互作用またはCD40L媒介性CD40シグナル伝達を阻害するCD40リガンド(CD40L)アンタゴニストである、請求項37〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD40Lアンタゴニストが、CD40Lへ特異的に結合する抗CD40Lモノクローナル抗体、CD40の可溶性形態、CD40を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、CD40発現細胞の表面上に発現されたヒトCD40抗原へ特異的に結合し、その結果、ADCC活性を調節する抗CD40モノクローナル抗体である、請求項37〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD40モノクローナル抗体が、以下:
a)モノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12;
b)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体;
c)配列番号6に示される配列、配列番号7に示される配列、配列番号8に示される配列、配列番号6および配列番号7に示される両方の配列、ならびに配列番号6および配列番号8に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
d)配列番号2に示される配列、配列番号4に示される配列、配列番号5に示される配列、配列番号2および配列番号4に示される両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
e)配列番号1に示される配列、配列番号3に示される配列、ならびに配列番号1および配列番号3に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体;
f)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
g)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
h)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
i)競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;ならびに
j)前記項目a)のモノクローナル抗体または前記項目c)〜i)いずれか1つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体である、請求項46に記載の方法。 - 前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高IgE症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病(グルテン過敏性腸症)、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群(CFIDS)、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、I型およびII型糖尿病、1、2、3および4型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群(アレルギー性肉芽腫症)、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、IgE媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項37〜47のいずれか1項に記載の方法。
- CD40発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を治療する方法であって、該方法が、請求項37〜48のいずれか1項に記載の方法で該患者をスクリーニングする工程、次いで、請求項37〜48いずれか1項に記載の方法が該抗CD40治療剤でのポジティブな治療結果を示す結果を生じさせる場合、該抗CD40治療剤で該被験者を治療する工程を含む、方法。
- CD40発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患についての被験者の治療における抗CD40治療剤の効果をモニタリングするための方法であって、該方法が、以下:
a)1用量の該抗CD40治療剤を投与する前に、該被験者からベースライン生物学的サンプルを得る工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルはCD40発現細胞を含む、工程;
b)該ベースライン生物学的サンプル中の少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程;
c)該被験者へ該抗CD40治療剤を投与する工程;
d)少なくとも1つの引き続いての生物学的サンプルを該被験者から得る工程;
e)該少なくとも1つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを検出する工程;ならびに
f)該少なくとも1つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルと、該ベースライン生物学的サンプル中の該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルとを比較し、そして該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルの変化と治療効果とを関連付ける工程、
を含む、方法。 - 1用量の前記抗CD40治療剤を前記被験者へ投与する、請求項50に記載の方法。
- 複数用量の前記抗CD40治療剤を前記被験者へ投与する、請求項50に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、ヒトB細胞の表面上で発現されたヒトCD40抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該B細胞の表面上に発現された該CD40抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体が、以下:
a)モノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12;
b)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体;
c)配列番号6に示される配列、配列番号7に示される配列、配列番号8に示される配列、配列番号6および配列番号7に示される両方の配列、ならびに配列番号6および配列番号8に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
d)配列番号2に示される配列、配列番号4に示される配列、配列番号5に示される配列、配列番号2および配列番号4に示される両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
e)配列番号1に示される配列、配列番号3に示される配列、ならびに配列番号1および配列番号3に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体;
f)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
g)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
h)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
i)競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
j)前記項目a)のモノクローナル抗体または前記項目c)〜i)いずれか1つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体;ならびに
k)前記項目a)〜j)のいずれか1つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトCD40抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。 - 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、CD40/CD40L相互作用またはCD40L媒介性CD40シグナル伝達を阻害するCD40リガンド(CD40L)アンタゴニストである、請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD40Lアンタゴニストが、CD40Lへ特異的に結合する抗CD40Lモノクローナル抗体、CD40の可溶性形態、CD40を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)、ホスファチジルセリン(PS)の細胞表面発現、ゲノムDNAフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項50〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ3、切断されたカスパーゼ7、および切断されたカスパーゼ9からなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
- 細胞表面PSがアネキシンV染色によって検出され、そしてゲノムDNAフラグメント化がTUNEL染色によって検出される、請求項58に記載の方法。
- 前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記アポトーシスのバイオマーカーのうちの少なくとも1つのレベルの上昇が、前記抗CD40治療剤での治療の効果を示す、請求項58〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路が、AKTシグナル伝達経路、NF−κBシグナル伝達経路、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項50〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MAPKシグナル伝達経路が、MEK/ERKシグナル伝達経路およびMEK/p38シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のバイオマーカーが、ホスホ−PI3K、ホスホ−PDK1、ホスホ−AKT、ホスホ−MEK、ホスホ−ERK、ホスホ−p38、ホスホ−IKKα/β、ホスホ−IκBタンパク質、および活性化NF−κBからなる群から選択される、請求項62または63に記載の方法。
- 前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のうちの少なくとも1つの前記バイオマーカーの少なくとも1つのレベルの低下が、前記抗CD40治療剤での治療の効果を示す、請求項64に記載の方法。
- 前記細胞生存のバイオマーカーが、Bcl−2ファミリーメンバーである抗アポトーシスタンパク質、IAPアポトーシス阻害剤タンパク質、およびTNF受容体関連因子−1(TRAF−1)からなる群から選択される、請求項50〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Bcl−2ファミリーメンバーがBcl−xlおよびMcl−1からなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記IAPアポトーシス阻害剤タンパク質が、サバイビン、XIAP、およびcIAP1からなる群から選択される、請求項66または67に記載の方法。
- 前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記細胞生存のバイオマーカーのうちの少なくとも1つのレベルの低下が、前記抗CD40治療剤での治療の効果を示す、請求項66〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記引き続いての生物学的サンプルおよび前記ベースライン生物学的サンプル中において、CD40シグナル伝達のうちの少なくとも1つのサイトカインマーカーのレベルを検出する工程をさらに含む、請求項50〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインマーカーが、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン(IL)−6、IL−8、IL−10、顆粒球単球コロニー刺激因子(GM−CSF)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、およびマクロファージ炎症性タンパク質−1β(MIP−1β)からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記サイトカインマーカーのうちの少なくとも1つのレベルの低下が、前記抗CD40治療剤での治療の効果を示す、請求項70または71に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、CD40発現細胞の表面上に発現されたヒトCD40抗原へ特異的に結合し、その結果、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を調節する抗CD40モノクローナル抗体であり、そして前記バイオマーカーがアポトーシスのバイオマーカーである、請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD40モノクローナル抗体が、以下:
a)モノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12;
b)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体;
c)配列番号6に示される配列、配列番号7に示される配列、配列番号8に示される配列、配列番号6および配列番号7に示される両方の配列、ならびに配列番号6および配列番号8に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
d)配列番号2に示される配列、配列番号4に示される配列、配列番号5に示される配列、配列番号2および配列番号4に示される両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
e)配列番号1に示される配列、配列番号3に示される配列、ならびに配列番号1および配列番号3に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体;
f)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
g)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
h)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
i)競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;ならびに
j)前記項目a)のモノクローナル抗体または前記項目c)〜i)いずれか1つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体である、請求項73に記載の方法。 - 前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク、切断されたポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)、ホスファチジルセリン(PS)の細胞表面発現、ゲノムDNAフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項73または74に記載の方法。
- 前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ3、切断されたカスパーゼ7、および切断されたカスパーゼ9からなる群から選択される、請求項75に記載の方法。
- 細胞表面PSがアネキシンV染色によって検出され、そしてゲノムDNAフラグメント化がTUNEL染色によって検出される、請求項75に記載の方法。
- 前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記アポトーシスのバイオマーカーのうちの少なくとも1つのレベルの上昇が、前記抗CD40治療剤での治療の効果を示す、請求項73〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高IgE症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病(グルテン過敏性腸症)、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群(CFIDS)、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、I型およびII型糖尿病、1、2、3および4型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群(アレルギー性肉芽腫症)、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、IgE媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項50〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記引き続いての生物学的サンプルおよび前記ベースライン生物学的サンプル中において、該引き続いての生物学的サンプルおよび該ベースライン生物学的サンプル中のCD40発現細胞における、細胞表面CD40、細胞表面CD40L、ならびに細胞表面CD40および細胞表面CD40Lの両方からなる群から選択される少なくとも1つのCD40関連因子の発現のレベルを検出する工程をさらに含み、ここで、該ベースライン生物学的サンプルと比較した該引き続いての生物学的サンプル中の該CD40関連因子のうちの少なくとも1つの発現レベルの低下が、該抗CD40治療剤での治療の効果を示す、請求項50〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 血液または血液成分のベースラインサンプルおよび血液または該血液成分の引き続いてのサンプルを前記被験者から回収する工程、ならびに該ベースラインサンプルおよび該引き続いてのサンプル中の循環可溶性CD40または循環可溶性CD40Lのレベルを検出する工程をさらに含み、ここで、該ベースラインサンプルと比較した該引き続いてのサンプル中の該循環可溶性CD40または循環可溶性CD40Lのうちの少なくとも1つの発現のレベルの低下が、該抗CD40治療剤での治療の効果を示す、請求項50〜80のいずれか1項に記載の方法。
- CD40発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患についての被験者の治療における抗CD40治療剤の効果をモニタリングするための方法であって、該方法が、以下:
a)1用量の該抗CD40治療剤を投与する前に、該被験者からベースライン生物学的サンプルを得る工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルはCD40発現細胞を含む、工程;
b)該ベースライン生物学的サンプル中の少なくとも1つのCD40関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該CD40関連因子は、該CD40発現細胞上の細胞表面CD40および該CD40発現細胞上の細胞表面CD40Lからなる群から選択される、工程;
c)該被験者へ該抗CD40治療剤を投与する工程;
d)少なくとも1つの引き続いての生物学的サンプルを該被験者から得る工程;
e)該少なくとも1つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルを検出する工程;ならびに
f)該少なくとも1つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルと、該ベースライン生物学的サンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルと比較した該引き続いての生物学的サンプル中の該CD40関連因子のうちの少なくとも1つの発現のレベルの低下は、該抗CD40治療剤での治療の効果を示す、工程
を含む、方法。 - CD40発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患についての被験者の治療における抗CD40治療剤の効果をモニタリングするための方法であって、該方法が、以下:
a)1用量の該抗CD40治療剤を投与する前に、該被験者から血液または血液成分のベースラインサンプルを得る工程;
b)該ベースラインサンプル中の少なくとも1つのCD40関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該CD40関連因子は、循環レベルのCD40および循環レベルのCD40Lからなる群から選択される、工程;
c)該被験者へ該抗CD40治療剤を投与する工程;
d)血液または該血液成分の少なくとも1つの引き続いてのサンプルを該被験者から得る工程;
e)該少なくとも1つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルを検出する工程;ならびに
f)該少なくとも1つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルと、該ベースラインサンプル中の該少なくとも1つのCD40関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該ベースラインサンプルと比較した該引き続いてのサンプル中の該CD40関連因子のうちの少なくとも1つの発現のレベルの低下は、該抗CD40治療剤での治療の効果を示す、工程
を含む、方法。 - 1用量の前記抗CD40治療剤を前記被験者へ投与する、請求項82または83に記載の方法。
- 複数用量の前記抗CD40治療剤を前記被験者へ投与する、請求項82または83に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、ヒトB細胞の表面上で発現されたヒトCD40抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該B細胞の表面上に発現された該CD40抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項82〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体が、以下:
a)モノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12;
b)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体;
c)配列番号6に示される配列、配列番号7に示される配列、配列番号8に示される配列、配列番号6および配列番号7に示される両方の配列、ならびに配列番号6および配列番号8に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
d)配列番号2に示される配列、配列番号4に示される配列、配列番号5に示される配列、配列番号2および配列番号4に示される両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
e)配列番号1に示される配列、配列番号3に示される配列、ならびに配列番号1および配列番号3に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体;
f)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
g)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
h)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
i)競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
j)前記項目a)のモノクローナル抗体または前記項目c)〜i)いずれか1つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体;ならびに
k)前記項目a)〜j)のいずれか1つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトCD40抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項86に記載の方法。 - 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、CD40/CD40L相互作用またはCD40L媒介性CD40シグナル伝達を阻害するCD40リガンド(CD40L)アンタゴニストである、請求項82〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD40Lアンタゴニストが、CD40Lへ特異的に結合する抗CD40Lモノクローナル抗体、CD40の可溶性形態、CD40を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項89に記載の方法。
- 前記抗CD40治療剤が、CD40発現細胞の表面上に発現されたヒトCD40抗原へ特異的に結合し、その結果、ADCC活性を調節する抗CD40モノクローナル抗体である、請求項82〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD40モノクローナル抗体が、以下:
a)モノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12;
b)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体;
c)配列番号6に示される配列、配列番号7に示される配列、配列番号8に示される配列、配列番号6および配列番号7に示される両方の配列、ならびに配列番号6および配列番号8に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
d)配列番号2に示される配列、配列番号4に示される配列、配列番号5に示される配列、配列番号2および配列番号4に示される両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体;
e)配列番号1に示される配列、配列番号3に示される配列、ならびに配列番号1および配列番号3に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体;
f)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
g)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
h)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体;
i)競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;ならびに
j)前記項目a)のモノクローナル抗体または前記項目c)〜i)いずれか1つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体である、請求項91に記載の方法。 - 前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高IgE症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病(グルテン過敏性腸症)、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群(CFIDS)、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、I型およびII型糖尿病、1、2、3および4型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群(アレルギー性肉芽腫症)、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、IgE媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項82〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 抗CD40治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下:
a)該被験者由来のテスト用生物学的サンプルおよびコントロール用生物学的サンプルを提供する工程であって、ここで、該テスト用生物学的サンプルおよび該コントロール用生物学的サンプルは、CD40リガンドで刺激されたCD40発現細胞を含む、工程;
b)該テスト用生物学的サンプルと有効量の該抗CD40治療剤とを接触させる工程;
c)該テスト用生物学的サンプル中の少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程;ならびに
d)該テスト用生物学的サンプル中の該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルと、該コントロール用生物学的サンプル中で検出される該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルとを比較する工程であって、ここで、該コントロール用生物学的サンプルは、該抗CD40治療剤と接触されておらず;ここで、該抗CD40治療剤は、モノクローナル抗体CHIR−12.12またはCHIR−5.9である、工程
を含む、方法。 - CD40発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者の治療における抗CD40治療剤の効果をモニタリングする方法であって、該方法が、以下:
a)1用量の該抗CD40治療剤を投与する前に、該被験者からベースライン生物学的サンプルを得る工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルはCD40発現細胞を含む、工程;
b)該ベースライン生物学的サンプル中の少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、CD40L媒介性CD40シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程;
c)該被験者へ該抗CD40治療剤を投与する工程;
d)少なくとも1つの引き続いての生物学的サンプルを該被験者から得る工程;
e)該少なくとも1つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを検出する工程;ならびに
f)該少なくとも1つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルと、該ベースライン生物学的サンプル中の該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルとを比較し、そして該少なくとも1つのバイオマーカーのレベルの変化と治療効果とを関連付ける工程であって、ここで、該抗CD40治療剤は、モノクローナル抗体CHIR−12.12またはCHIR−5.9である、工程
を含む、方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68257505P | 2005-05-18 | 2005-05-18 | |
US60/682,575 | 2005-05-18 | ||
US74933605P | 2005-12-09 | 2005-12-09 | |
US60/749,336 | 2005-12-09 | ||
PCT/US2006/019325 WO2006125117A2 (en) | 2005-05-18 | 2006-05-18 | Methods for diagnosis and treatment of diseases having an autoimmune and/or inflammatory component |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008539791A true JP2008539791A (ja) | 2008-11-20 |
JP2008539791A5 JP2008539791A5 (ja) | 2009-07-02 |
JP5421590B2 JP5421590B2 (ja) | 2014-02-19 |
Family
ID=36968724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008512518A Expired - Fee Related JP5421590B2 (ja) | 2005-05-18 | 2006-05-18 | 自己免疫および/または炎症性成分を有する疾患の診断および治療のための方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8333970B2 (ja) |
EP (2) | EP1889065B1 (ja) |
JP (1) | JP5421590B2 (ja) |
AU (1) | AU2006247134B2 (ja) |
CA (1) | CA2608750A1 (ja) |
DK (1) | DK1889065T3 (ja) |
ES (1) | ES2429564T3 (ja) |
HK (1) | HK1110942A1 (ja) |
HR (1) | HRP20130852T1 (ja) |
PL (1) | PL1889065T3 (ja) |
PT (1) | PT1889065E (ja) |
WO (1) | WO2006125117A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010210290A (ja) * | 2009-03-06 | 2010-09-24 | Olympus Corp | Dnaが断片化されたアポトーシス細胞の検出方法、細胞画像解析装置、プログラム、及びアポトーシスのステージの評価方法 |
JP2012523838A (ja) * | 2009-04-18 | 2012-10-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd40抗体を用いる治療に対するb細胞性リンパ腫の応答性を評価するための方法 |
JP2014197013A (ja) * | 2008-12-30 | 2014-10-16 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 強直性脊椎炎を有する患者における抗−TNFα抗体に対する臨床応答を予測する血清マーカー |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60233574D1 (de) | 2001-07-10 | 2009-10-15 | Univ R | Verfahren und zusammensetzungen zum nachweis des aktivierungszustands multipler proteine in einzelzellen |
US7381535B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-06-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior | Methods and compositions for detecting receptor-ligand interactions in single cells |
US7393656B2 (en) * | 2001-07-10 | 2008-07-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for risk stratification |
US8277810B2 (en) * | 2003-11-04 | 2012-10-02 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Antagonist anti-CD40 antibodies |
NZ571757A (en) | 2006-04-21 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Antagonist anti-CD40 antibody pharmaceutical compositions comprising arginine-HCl and a citrate or citric acid buffer |
WO2009059259A2 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Children's Hospital Medical Center | Detection of worsening renal disease in subjects with systemic lupus erythematosus |
CA2704499C (en) * | 2007-11-07 | 2020-03-10 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for assessing responsiveness of b-cell lymphoma to treatment with anti-cd40 antibodies |
ES2809171T3 (es) | 2008-01-18 | 2021-03-03 | Harvard College | Métodos para detectar distintivos de enfermedades o afecciones en fluidos corporales |
US20120052066A1 (en) | 2008-11-07 | 2012-03-01 | Cesar Calderon | Markers and methods for assessing and treating lupus patients susceptible to photoprovocation |
CA2767616A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | The Scripps Research Institute | Gene expression profiles associated with chronic allograft nephropathy |
EP2539470B1 (en) * | 2010-02-24 | 2017-02-22 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Methods for autoimmune disease diagnosis, prognosis, and treatment |
WO2011140182A2 (en) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Medimmune, Llc | Optimized degenerative muscle disease diagnostics and treatments |
AU2011280997A1 (en) | 2010-07-23 | 2013-02-28 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of detecting autoimmune or immune-related diseases or conditions |
CA2806304A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of detecting prenatal or pregnancy-related diseases or conditions |
CN103124795A (zh) | 2010-07-23 | 2013-05-29 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 利用吞噬细胞检测疾病或病症的方法 |
SG10201505723UA (en) | 2010-07-23 | 2015-09-29 | Harvard College | Methods for detecting signatures of disease or conditions in bodily fluids |
AR083847A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40 |
WO2012075111A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Uses of anti-cd40 antibodies in combination therapy for b cell-related cancers |
US20120196762A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Paradis Norman A | Method and apparatus for discovery, development and clinical application of multiplex assays based on patterns of cellular response |
SG194701A1 (en) | 2011-04-29 | 2013-12-30 | Apexigen Inc | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
US20140004131A1 (en) | 2012-05-04 | 2014-01-02 | Novartis Ag | Antibody formulation |
WO2014042981A2 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Digital Therapeutics Llc | Treating digital ulcers, hypertension, vasculitis conditions, or inflammatory myositis conditions |
ES2879552T3 (es) | 2012-10-30 | 2021-11-22 | Apexigen Inc | Anticuerpos anti-CD40 y métodos de uso |
WO2014164366A1 (en) | 2013-03-09 | 2014-10-09 | Harry Stylli | Methods of detecting cancer |
EP2965086A4 (en) | 2013-03-09 | 2017-02-08 | Harry Stylli | Methods of detecting prostate cancer |
TWI502199B (zh) * | 2013-05-23 | 2015-10-01 | Univ Nat Central | 腫瘤壞死因子受體相關因子7作爲紅斑性狼瘡的生物標記物之用途、偵測人體患有紅斑性狼瘡的方法以及偵測人體患有紅斑性狼瘡的套組 |
US10443100B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-10-15 | The Scripps Research Institute | Gene expression profiles associated with sub-clinical kidney transplant rejection |
US11104951B2 (en) | 2014-05-22 | 2021-08-31 | The Scripps Research Institute | Molecular signatures for distinguishing liver transplant rejections or injuries |
EP3693742B1 (en) | 2014-09-11 | 2022-04-06 | Harry Stylli | Methods of detecting prostate cancer |
US11142794B2 (en) | 2015-10-05 | 2021-10-12 | UCB Biopharma SRL | Molecular signatures for use in diagnosis and response to treatment analysis of autoimmune diseases |
US10295527B2 (en) | 2016-03-14 | 2019-05-21 | Bruce Yacyshyn | Process and system for predicting responders and non-responders to mesalamine treatment of ulcerative colitis |
US11946927B2 (en) | 2016-03-14 | 2024-04-02 | Musidora Biotechnology Llc | Process and system for identifying individuals having a high risk of inflammatory bowel disease and a method of treatment |
WO2018026442A1 (en) * | 2016-08-01 | 2018-02-08 | The Regents Of The University Of California | Small molecule inhibition for preventing or treating fibrotic diseases |
CA3103629A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors |
CA3101469A1 (en) * | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-cd40 antibodies for use in treating autoimmune disease |
WO2020102721A1 (en) * | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Rapa Therapeutics, Llc | Immune monitoring of neuro-inflammatory amyotrophic lateral sclerosis (als) |
EP3962493A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor |
KR20220007086A (ko) * | 2019-05-08 | 2022-01-18 | 노파르티스 아게 | T1dm 및 췌도염의 치료에 사용하기 위한 항-cd40 항체 |
JP2023509359A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法 |
CA3184366A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Darby Rye Schmidt | Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer |
US20240002941A1 (en) * | 2020-12-02 | 2024-01-04 | Albert Einstein College Of Medicine | Method for predicting patient response to cd40-targeted therapies |
CN112860824B (zh) * | 2021-01-15 | 2021-12-10 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 一种高分辨率dem地形特征提取的尺度适应性评价方法 |
EP4313109A1 (en) | 2021-03-31 | 2024-02-07 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer |
AU2022303363A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-01-18 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
WO2023230538A2 (en) * | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Eledon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
WO2024077191A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005508176A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-03-31 | ファイザー・プロダクツ・インク | Cd40に対する抗体 |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154600B (nl) | 1971-02-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3766162A (en) | 1971-08-24 | 1973-10-16 | Hoffmann La Roche | Barbituric acid antigens and antibodies specific therefor |
US4233402A (en) | 1978-04-05 | 1980-11-11 | Syva Company | Reagents and method employing channeling |
NZ201918A (en) | 1981-09-18 | 1987-04-30 | Genentech Inc | N-terminal methionyl analogues of bovine growth hormone |
CA1247080A (en) | 1983-03-08 | 1988-12-20 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Antigenically active amino acid sequences |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US5981216A (en) | 1985-04-01 | 1999-11-09 | Alusuisse Holdings A.G. | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4873192A (en) | 1987-02-17 | 1989-10-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US4843155A (en) | 1987-11-19 | 1989-06-27 | Piotr Chomczynski | Product and process for isolating RNA |
US5879936A (en) | 1988-04-18 | 1999-03-09 | Aluguisse Holding A.G. | Recombinant DNA methods, vectors and host cells |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5800992A (en) | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
US6040138A (en) | 1995-09-15 | 2000-03-21 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays |
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5891693A (en) | 1990-01-25 | 1999-04-06 | Alusuisse Holdings A.G. | Recombinant DNA methods vectors and host cells |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
US5756096A (en) | 1991-07-25 | 1998-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
IE922437A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
EP0773227A1 (en) | 1991-09-18 | 1997-05-14 | Affymax Technologies N.V. | Diverse collections of oligomers in use to prepare drugs, diagnostic reagents, pesticides or herbicides |
US5962406A (en) | 1991-10-25 | 1999-10-05 | Immunex Corporation | Recombinant soluble CD40 ligand polypeptide and pharmaceutical composition containing the same |
CA2122473C (en) | 1991-10-31 | 2001-01-23 | Lee Anne Beausang | Nuclear matrix protein fluid assay |
ATE262374T1 (de) | 1991-11-22 | 2004-04-15 | Affymetrix Inc | Kombinatorische strategien für polymersynthese |
US5384261A (en) | 1991-11-22 | 1995-01-24 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths |
US5397703A (en) | 1992-07-09 | 1995-03-14 | Cetus Oncology Corporation | Method for generation of antibodies to cell surface molecules |
US5874082A (en) | 1992-07-09 | 1999-02-23 | Chiron Corporation | Humanized anti-CD40 monoclonal antibodies and fragments capable of blocking B cell proliferation |
US5540926A (en) | 1992-09-04 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble and its use in B cell stimulation |
WO1994012520A1 (en) | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
US20020086321A1 (en) | 1993-02-02 | 2002-07-04 | Craig Ruth W. | Myeloid cell leukemia associated gene MCL-1 |
DE614989T1 (de) | 1993-02-17 | 1995-09-28 | Morphosys Proteinoptimierung | Verfahren für in vivo Selektion von Ligandenbindende Proteine. |
DK0721469T3 (da) | 1993-09-02 | 2000-05-01 | Dartmouth College | Anti-gp39-antistoffer og anvendelse deraf |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
NZ278740A (en) | 1993-12-23 | 1998-05-27 | Immunex Corp | Treating disease characterised by neoplastic cells expressing cd40 using a cd40 binding protein |
EP0750458B1 (en) | 1994-03-03 | 2003-08-27 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Terminal complement inhibitor fusion genes and proteins |
US5556752A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-17 | Affymetrix, Inc. | Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA |
US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US5545531A (en) | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Affymax Technologies N.V. | Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays |
US5856174A (en) | 1995-06-29 | 1999-01-05 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device |
US6156535A (en) | 1995-08-04 | 2000-12-05 | University Of Ottawa | Mammalian IAP gene family, primers, probes, and detection methods |
US5854033A (en) | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
GB9601108D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Univ Ottawa | Neuronal apoptosis inhibitor protein (NAIP) |
EP0880598A4 (en) | 1996-01-23 | 2005-02-23 | Affymetrix Inc | RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM |
AU2232597A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of screening apoptosis inducing substances |
ATE414149T1 (de) | 1996-11-20 | 2008-11-15 | Univ Yale | Survivin, ein protein das zelluläre apoptosis hemmt, und dessen modulation |
US5830698A (en) | 1997-03-14 | 1998-11-03 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Method for integrating genes at specific sites in mammalian cells via homologous recombination and vectors for accomplishing the same |
CA2290485C (en) | 1997-05-21 | 2008-08-05 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
CN1261285A (zh) | 1997-06-20 | 2000-07-26 | 拜奥根有限公司 | 治疗性蛋白抑制剂综合症的cd154阻断治疗 |
DE69829402T2 (de) | 1997-10-31 | 2006-04-13 | Affymetrix, Inc. (a Delaware Corp.), Santa Clara | Expressionsprofile in adulten und fötalen organen |
US6051228A (en) * | 1998-02-19 | 2000-04-18 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antibodies against human CD40 |
US6020135A (en) | 1998-03-27 | 2000-02-01 | Affymetrix, Inc. | P53-regulated genes |
NZ507791A (en) * | 1998-05-19 | 2003-12-19 | Res Dev Foundation | Triterpene compositions from Acacia victoriae and methods for use thereof |
ES2278463T3 (es) | 1998-12-08 | 2007-08-01 | Biovation Limited | Metodo para reducir la inmunogenicidad de proteinas. |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
MY133346A (en) | 1999-03-01 | 2007-11-30 | Biogen Inc | Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90 |
US20020102208A1 (en) | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
AU3966200A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nucleic acids encoding cd40/cd40l chimeric polypeptides, methods for their production and uses thereof |
US6946129B1 (en) | 1999-06-08 | 2005-09-20 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof |
US6849425B1 (en) | 1999-10-14 | 2005-02-01 | Ixsys, Inc. | Methods of optimizing antibody variable region binding affinity |
CN101130078A (zh) * | 2000-04-25 | 2008-02-27 | 拜奥根Idec公司 | 瑞图希单抗的鞘内施用,用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗 |
US20030059427A1 (en) | 2000-04-28 | 2003-03-27 | Force Walker R. | Isolation and characterization of highly active anti-CD40 antibody |
US7063845B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-06-20 | Gemini Science, Inc. | Human anti-CD40 antibodies |
EP1399435A2 (en) | 2000-09-01 | 2004-03-24 | Biogen, Inc. | Pyridine derivatives useful as cd40:cd154 binding interruptors and use thereof to treat immunological complications |
WO2002028480A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b-cell malignancies |
EP2009027B1 (en) | 2001-04-27 | 2014-05-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anti-CD40 monoclonal antibody |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20070254850A1 (en) * | 2002-10-30 | 2007-11-01 | Judy Lieberman | Methods for Treating and Preventing Apoptosis-Related Diseases Using Rna Interfering Agents |
GB0301566D0 (en) * | 2003-01-23 | 2003-02-26 | Eirx Therapeutics Ltd | Kinasaes and GPCRs involved in apoptosis |
EP1682178B8 (en) | 2003-11-04 | 2010-09-01 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Methods of therapy for cancers expressing the cd40 antigen |
US8277810B2 (en) * | 2003-11-04 | 2012-10-02 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Antagonist anti-CD40 antibodies |
EP1718602A4 (en) * | 2004-01-30 | 2007-12-12 | Peplin Biolipids Pty Ltd | THERAPEUTIC AND CARRIER MOLECULES |
US20070292439A1 (en) * | 2004-04-27 | 2007-12-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use |
-
2006
- 2006-05-18 WO PCT/US2006/019325 patent/WO2006125117A2/en active Application Filing
- 2006-05-18 CA CA002608750A patent/CA2608750A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-18 EP EP06770605.1A patent/EP1889065B1/en active Active
- 2006-05-18 PL PL06770605T patent/PL1889065T3/pl unknown
- 2006-05-18 EP EP10187778A patent/EP2312315A1/en not_active Withdrawn
- 2006-05-18 DK DK06770605.1T patent/DK1889065T3/da active
- 2006-05-18 ES ES06770605T patent/ES2429564T3/es active Active
- 2006-05-18 AU AU2006247134A patent/AU2006247134B2/en not_active Ceased
- 2006-05-18 US US11/914,710 patent/US8333970B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-18 PT PT67706051T patent/PT1889065E/pt unknown
- 2006-05-18 JP JP2008512518A patent/JP5421590B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-05-21 HK HK08105607.6A patent/HK1110942A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-09-11 HR HRP20130852TT patent/HRP20130852T1/hr unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005508176A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-03-31 | ファイザー・プロダクツ・インク | Cd40に対する抗体 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN6011060084; 臨床免疫 Vol.40, 2003, p.487-493 * |
JPN6011060085; 遺伝子医学 Vol.3, 1999, p.64-69 * |
JPN6011064278; Journal of Immunology, 2001, Vol.167, No.5,p.2942-2949 * |
JPN6011064280; International Immunopharmacology(2001), Vol. 1, p. 277-294 * |
JPN6011064286; Journal of Clinical Investigation, (1999), Vol. 103, No. 2, p. 281-290 * |
JPN7012004764; International Immunology, (2002), Vol. 14, No. 9, p. 973-982 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014197013A (ja) * | 2008-12-30 | 2014-10-16 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 強直性脊椎炎を有する患者における抗−TNFα抗体に対する臨床応答を予測する血清マーカー |
JP2010210290A (ja) * | 2009-03-06 | 2010-09-24 | Olympus Corp | Dnaが断片化されたアポトーシス細胞の検出方法、細胞画像解析装置、プログラム、及びアポトーシスのステージの評価方法 |
JP2012523838A (ja) * | 2009-04-18 | 2012-10-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd40抗体を用いる治療に対するb細胞性リンパ腫の応答性を評価するための方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1889065T3 (da) | 2013-09-02 |
PL1889065T3 (pl) | 2013-12-31 |
EP2312315A1 (en) | 2011-04-20 |
HK1110942A1 (en) | 2008-07-25 |
US8333970B2 (en) | 2012-12-18 |
EP1889065A2 (en) | 2008-02-20 |
HRP20130852T1 (en) | 2013-10-25 |
JP5421590B2 (ja) | 2014-02-19 |
PT1889065E (pt) | 2013-09-27 |
EP1889065B1 (en) | 2013-07-10 |
WO2006125117A3 (en) | 2007-01-18 |
AU2006247134B2 (en) | 2012-05-10 |
CA2608750A1 (en) | 2006-11-23 |
WO2006125117A2 (en) | 2006-11-23 |
ES2429564T3 (es) | 2013-11-15 |
AU2006247134A1 (en) | 2006-11-23 |
US20080274118A1 (en) | 2008-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5421590B2 (ja) | 自己免疫および/または炎症性成分を有する疾患の診断および治療のための方法 | |
JP5208730B2 (ja) | Cd40シグナル伝達によって媒介される増殖性障害の診断および治療のための方法 | |
RU2442606C2 (ru) | Применение анти-cd40-антител | |
ES2848052T3 (es) | Anticuerpos de unión dual anti-PD-L1 y PD-L2 de agente individual y métodos de uso | |
JP2012504245A (ja) | リンホトキシンアンタゴニストに対する関節リウマチの応答性を予測する生物学的マーカー | |
KR20100014588A (ko) | 길항제 ox40 항체 및 염증성 및 자가면역 질환의 치료에서의 이의 용도 | |
KR101092173B1 (ko) | A33 항원 및 jam-it의 용도 | |
US20080305121A1 (en) | Agents for Regulating the Activity of Interferon-Producing Cells | |
US11492403B2 (en) | Anti-phosphotyrosinylated programmed death 1 (PD-1) monoclonal antibodies, methods of making and methods of using thereof | |
JP2008502368A (ja) | Siglec−6関連疾患の診断および処置 | |
MX2008005658A (en) | Uses of anti-cd40 antibodies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090515 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100506 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20120305 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130220 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130321 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131122 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |