JP2008530565A - 誤って折り畳まれたタンパク質およびプリオンを検出する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年2月15日に出願された米国特許仮出願第60/652,733号に依拠し、米国特許仮出願第60/652,733号の出願日の恩典を主張するものである。この開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、多くの神経変性疾患および障害と関連するコンホメーション変化タンパク質、例えば、プリオンを検出する方法およびキットを提供することによって、検出感度の増大を含む当技術分野の要望に応える。コンホメーション依存性ペプチド、例えば、PrPCをPrPScに変換する折り畳み反応を模倣するように設計された標識ペプチドであるコンホメーション依存性ペプチド(PrPTSEとも知られ、等価に用いられる)は、PrPScなどの誤って折り畳まれたタンパク質の高感度診断アッセイ法の基礎となっている。標識ペプチドなどの添加ペプチドが同様のコンホメーション変化を受けるように標的濃縮溶液に入れられると、シグナル増幅によって優れた感度が得られる。それによって、誤って折り畳まれたタンパク質を含有する動物およびヒト、例えば、ある特定のPrPSc関連疾患に感染している動物およびヒトまたはアルツハイマー病にかかっているヒトの血液または他の組織において、PrPScなどの誤って折り畳まれたタンパク質の効果的な検出が可能になる。
本開示は、試料中の、誤って折り畳まれたタンパク質を検出するための方法およびキットについて述べる。特別の定めのない限り、本明細書で使用する全ての用語は、バイオテクノロジー、タンパク質生化学、および医学診断の分野の従来どおりの意味を有する。
である。固相は、試料中のペプチドと誤って折り畳まれたタンパク質の複合体の濃度を高めるのに有効な、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズである。検出-増幅ペプチドは両端がピレンで標識されている。
ピレンなどの外部蛍光は、一般的な蛍光検出法を用いたコンホメーション変化の検出を可能にする。任意に、このペプチドの一端には、ピレン標識の有効性を高めるために余分なリジン残基が存在する。
今から、以下の実施例において本発明をさらに説明する。実施例は本発明の好ましい態様の例示であり、いかようにも本発明を限定すると考えてはならない。
マウス脳試料中のプリオンタンパク質のコンホメーション増殖アッセイ法を、本質的に米国特許出願公開第2005/0026265A1号に記載のように行い、図1に図示した。このアッセイ法は、両端をピレン標識で標識した下記のマウス特異的パリンドローム33マープローブ(配列番号:49)を用いて行った。ヒト/ハムスタープリオンおよびヒツジ/ウシプリオン用の他のプローブも以下に示し、これらの種におけるプリオンの検出に使用することができる。
(マウス配列; 配列番号:53)
(ヒト/ハムスター配列; 配列番号:54)
(ヒツジ/ウシ配列; 配列番号:55)
スクレイピー感染動物および健常動物からのマウス脳組織を入手し、ショ糖勾配によって分画した。実施例1のMPDアッセイ法は、沈殿試薬としてリンタングステン酸を使用し、その後に、マウス特異的ペプチドプローブを添加して行った。混合物は、図2のx軸に示した時間経過に従ってTris:TFE(50:50)混合物中で反応させた。結果から、試料中のプリオンタンパク質は適切に検出され、正常脳組織のバックグラウンドレベルを超えていることがわかる。
ヒツジ血清を入手し、ヒツジ特異的ペプチドプローブ(前記の配列を参照されたい)と混合し、混合物を、プローブと血清中のプリオンタンパク質が会合するのに十分な時間インキュベートした。混合物をSepharose 4Bカラムに直接アプライし、画分を集めた。350nmで励起し、発光プレートリーダーで350〜600nmをスキャニングすることによって、画分の蛍光を分析した。健常血清および感染血清からの各画分の発光を図3に図示した。このデータは、カラムからの反応画分の溶出を視覚化する。理解できるように、本発明の方法を使用すると、感染性血清を健常血清と区別できるだけでなく、「リアルタイム」で行うことができる。分画前にペプチドを試料とインキュベートしたので、誤って折り畳まれたタンパク質のアッセイ法は分画の間に行う。
MPDアッセイ法を以下のように行った。正常ヒツジ血清およびプリオン感染ヒツジ血清を入手し、Sepharose 4Bカラムに直接アプライし、画分を集めた。負の対照のために、PBS溶液もSepharose 4Bカラムに流した。本質的に、この手順は、Sepharose 4Bカラムによる分画の前にプローブを血清に添加しなかったことを除けば、図3に記載のものと同一であった。
sCJDまたは正常プールのヒト血漿試料200μlをビオチン標識ペプチドと一晩インキュベートした。ストレプトアビジンでコーティングしたDynal磁気ビーズを、25:100、25:200、50:100、または0:100のビオチンペプチド対ビーズ比で添加した。磁石を用いて、濃縮した標的材料を血漿試料から取り出した。洗浄および再懸濁の後に、二重標識(ピレン)フルオロフォアペプチドを添加し、インキュベーション後に、発光スキャンを取り込んだ。図5は、sCJD血漿試料と正常プールヒト血漿(NHP)との首尾よいシグナル分離を示す。
sCJD85-137試料を正常ヒト血漿で1:2、1:4、および1:8に希釈したことを除けば、実施例5と同じプロトコールに従った(図6)。未希釈のヒトsCJD血漿を正常血漿で希釈すると、予想されたように選択的捕捉MPDアッセイ法において比例して、および用量反応的に蛍光シグナルが減少した。sCJD85-137出発試料に存在する実際のPrPTSEレベルは分かっていないが、臨床標本として、予想される最大レベルは20〜30IU/mlであろう。この近似値と200μlの試験体積を用いると、未希釈試料は4〜6IUを含有し、1:2、1:4、および1:8の2倍段階希釈液は、それぞれ、2〜3、1〜1.5、および0.5〜0.75IUを含有していた。これらの結果は、1IUに近いLOD(検出レベル)を反映している。
試験試料が2種類の異なるスクレイピーヒツジ血清試料および2種類の正常な健常ヒツジ血清試料であったことを除けば、実施例5と同じプロトコールに従った(図7)。この選択的捕捉MPDプロトコールはヒツジ血清試料に十分なものである。正常ヒツジ血清と感染スクレイピー(PrPScまたはPrPTSE)ヒツジ血清との間のシグナル対ノイズ比は優れている。
図8は、PrPTSE (sCJD85-137)基質とビオチン標識捕捉ペプチドが結合し、固相(磁気ビーズ)と有効に相互作用したという直接的な証拠を示す。PBSで繰り返し洗浄すると、PrPTSEは解離する。この実験は、二重標識フルオロフォアペプチドの相互作用が、磁気ビーズ上にある「プルダウン」材料との会合に依存することを証明している。標的(PrPTSE)材料はビオチン標識ペプチドによって捕捉される。ビオチン標識ペプチド自体は、磁気ビーズの表面を覆っているストレプトアビジンと会合する。この材料は、後のPBS洗浄によって洗い流すことができる。図8は、洗浄回数が増加するにつれて、フルオロフォア標識検出ペプチドのエキシマーピークと関連するシグナル、すなわち、430〜530nmがsCJD試料では非常に減少するが、正常プールヒト血漿試料では減少しないことを証明している。具体的には、図8Aおよび8Bは、洗浄を行わない場合の、2種類の試料のエキシマー:単量体比(図8A)および2種類の試料のピーク発光を示す蛍光スキャン(図8B)を示すのに対して、図8Cおよび8Dは、試料を3回洗浄した後の同じアッセイ法からのデータを示し、図8Eおよび8Fは、試料を5回洗浄した後の同じアッセイ法からのデータを示す。
Claims (34)
- 試料中の、誤って折り畳まれたタンパク質の存在または量を検出するための方法であって、以下の工程を含む方法:
誤って折り畳まれたタンパク質を含有する試料または誤って折り畳まれたタンパク質を含有すると疑われる試料を準備する工程、
少なくとも1種類のコンホメーション捕捉ペプチドを準備する工程、
試料とコンホメーション捕捉ペプチドを組み合わせて、混合物を作成する工程、
誤って折り畳まれたタンパク質の少なくとも1つの分子と、捕捉ペプチドの少なくとも1つの分子とが会合するのに十分な時間、混合物をインキュベートして、複合体を形成する工程、
混合物中に少なくとも1種類の他の物質が存在する場合に、その物質から複合体を少なくとも部分的に分離する条件に、混合物を曝露する工程、および
少なくとも1種類の捕捉ペプチドと誤って折り畳まれたタンパク質との会合の存在または非存在を検出する工程。 - 曝露工程と検出工程の間に、少なくとも1種類の二重標識ペプチドを添加する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- インキュベート工程および曝露工程が同時に行われる、請求項1または2記載の方法。
- 少なくとも1種類のコンホメーション捕捉ペプチドが配列番号:1である、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1種類の二重標識ペプチドが配列番号:2または配列番号:3である、請求項2記載の方法。
- プリオンタンパク質を検出する、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1種類のコンホメーション捕捉ペプチドが配列番号:4〜35からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- Aβに関連する疾患を診断するための診断方法である、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1種類のコンホメーション捕捉ペプチドが配列番号:44〜52からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- 少なくとも1種類の二重標識ペプチドが配列番号:36〜43からなる群より選択される、請求項2記載の方法。
- 少なくとも1種類のコンホメーションペプチドが、2-イミノビオチン、ジアミノビオチン、または選択された固相の表面と有効な相互作用を形成する他のビオチン誘導体であるビオチン類似体を含む、請求項4、7または9記載の方法。
- 少なくとも1種類の二重標識ペプチドが、酪酸ピレン、スクシンイミジル1-ピレン、リボフラビン、ロゾール酸、4-アセトアミド-4'-イソチオシアナトスチルベン-2,2'-二スルホン酸、アクリジン、4-アミノ-N-[3-ビニルスルホニル)フェニル]ナフタルイミド-3,5ジスルホネート、アントラニルアミド、クマリン、シアノシン、4',6-ジアミニジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、ジエチレントリアミン五酢酸、4,4'-ジイソチオシアナトジ-ヒドロ-スチルベン-2,2'-二スルホン酸、エオシン、エオシンイソチオシアネート、エリトロシン、エリトロシンB、イソチオシアネート、エチジウム、フルオレセイン、5-カルボキシフルオレセイン(FAM)、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、フルオレスカルニン、ニトロチロシン、パラローザニリン、フェノールレッド、B-フィコエリトリン、またはo-フタルジアルデヒドからなる群より選択される部分を含む、請求項5または10記載の方法。
- 曝露工程が、セルロース、修飾セルロース、リグノセルロースバイオマス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ乳酸、ポリアクリルアミド、ケイ素、ゴム、多糖、ラテックス、ポリフッ化ビニル、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、デンプン、デキストラン、キチン、砂、シリカ、軽石、アガロース、ガラス、および金属からなる群より選択される1種類または複数の種類の材料を含む固相によって行われる、請求項2記載の方法。
- 固相が、曝露工程中の所望の分離を高めるように改変され、このような改変が、粗面処理、極性誘導、酸性部位または塩基性部位の生成、磁気誘導、熱処理、疎水性の改変、および固体表面への化学的に活性なコーティングまたは生物学的に活性なコーティングの配置からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
- 固相が、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズを含む、請求項14記載の方法。
- 誤って折り畳まれたタンパク質に関連する疾患を診断する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 動物製品のスクリーニング方法である、請求項16記載の方法。
- ヒト血液製剤、ヒト組織、またはヒト器官のスクリーニング方法である、請求項16記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載の方法を含み、病原性の誤って折り畳まれたタンパク質の除去を少なくとも1つの時点でモニタリングする工程をさらに含む、病原性の誤って折り畳まれたタンパク質を試料から除去する方法。
- 病原性の誤って折り畳まれたタンパク質の少なくとも25%が試料から除去される、請求項19記載の方法。
- 病原性の誤って折り畳まれたタンパク質の少なくとも50%が試料から除去される、請求項19記載の方法。
- 病原性の誤って折り畳まれたタンパク質の実質的に全てが試料から除去される、請求項19記載の方法。
- 誤って折り畳まれたタンパク質と会合することができ、配列番号:1〜58からなる群より選択される1種類または複数の種類のペプチドを含む、キット。
- 少なくとも1種類のコンホメーション捕捉ペプチドおよび少なくとも1種類の二重標識検出ペプチドを含むキットであって、該コンホメーション捕捉ペプチドが配列番号:1、配列番号:4〜35、および配列番号:44〜52からなる群より選択され、該二重標識検出ペプチドが配列番号:2〜3および配列番号:36〜43からなる群より選択される、請求項23記載のキット。
- セルロース、修飾セルロース、リグノセルロースバイオマス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ乳酸、ポリアクリルアミド、ケイ素、ゴム、多糖、ラテックス、ポリフッ化ビニル、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、デンプン、デキストラン、キチン、砂、シリカ、軽石、アガロース、ガラス、および金属からなる群より選択される1種類または複数の種類の材料を含む固相をさらに含む、請求項24記載のキット。
- 固相が、曝露工程中の所望の分離を高めるように改変され、このような改変が、粗面処理、極性誘導、酸性部位または塩基性部位の生成、磁気誘導、熱処理、疎水性の改変、および固体表面への化学的に活性なコーティングまたは生物学的に活性なコーティングの配置からなる群より選択される、請求項25記載のキット。
- 固相が、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズを含む、請求項26記載のキット。
- 誤って折り畳まれたタンパク質に関連する疾患を診断することができる、請求項23〜27のいずれか一項記載のキット。
- 動物製品のスクリーニング方法を含む、請求項28記載のキット。
- ヒト血液製剤、ヒト組織、またはヒト器官のスクリーニング方法である、請求項28記載のキット。
- 病原性の誤って折り畳まれたタンパク質を試料から除去することができる、請求項23〜27のいずれか一項記載のキット。
- 病原性の誤って折り畳まれたタンパク質の少なくとも25%が試料から除去される、請求項31記載のキット。
- 病原性の誤って折り畳まれたタンパク質の少なくとも50%が試料から除去される、請求項31記載のキット。
- 病原性の誤って折り畳まれたタンパク質の実質的に全てが試料から除去される、請求項31記載のキット。
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