JP2008530180A - 菊酸のエナンチオマーの取得方法 - Google Patents
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Abstract
Description
d体が豊富なChAのスカルミックな混合物の場合:
a)上記の混合物を、この混合物に存在するより少ないエナンチオマー(l体)に相対して2当量の量の1S,2S−(+)−DMPPで処理する;p1n1型の塩を沈殿物として得る;cis−ChAとともに塩化された元の液体も含有しており、過剰量のエナンチオマー(d体)は、DMPPと反応しない。
c)上記の混合物を、この混合物に存在するより少ないエナンチオマー(d体)に相対して2当量の量の1R,2R−(−)−DMPPで処理する;p1n1型の塩を沈殿物として得る;cis−ChAとともに塩化された元の液体も含有しており、過剰量のエナンチオマー(l体)は、DMPPと反応しない。
下記のDMPPとのp1n1型の塩:
dl−trans−ChA・1S,2S−(+)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;
dl−trans−ChA・1R,2R−(−)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;
下記のDMPPとのn型の塩:
l−trans−ChA・1S,2S−(+)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;
d−trans−ChA・1R,2R−(−)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;
下記のMTDPとのn型の塩:
l−trans−ChA・1S,2S−(+)−2−ジメチルアミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1,3−ジオール;
d−trans−ChA・1R,2R−(−)−2−ジメチルアミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1,3−ジオール。
産物として利用され且つ得られた菊酸及びその塩基について、GC、HPLC、TLC及びIR、1HNMR、13CNMR並びに質量分光光度技術を用いて、特徴付けを行った。
1.1)dl−trans−ChA・1S,2S−(+)−DMPP(p1n1型塩)
[(1S,2S)−(+)−1,3−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−フェニルプロパン−2−アミノ d,l−trans−2,2−ジメチル−3−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート]:
[(1R,2R)−(−)−1,3−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−フェニルプロパン−2−アミノ d,l−trans−2,2−ジメチル−3−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート]
この塩は、先のp1n1型塩の左旋性のエナンチオマーであり、物理化学的及び分光光度的特徴は、上記と同様である。
[(1S,2S)−(+)−1,3−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−フェニルプロパン−2−アミノ (1S,3S)−(−)−2,2−ジメチル−3−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート]
[(1R,2R)−(−)−1,3−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−フェニルプロパン−2−アミノ(1R,3R)−(+)−2,2−ジメチル−3−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート]
この塩は、先のn型の塩の左旋性のエナンチオマーであり、物理化学的及び分光光度的特徴は、上記と同様である。
{(1S,2S)−(+)−1,3−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−2−アミノ (1S,3S)−(−)−2,2−ジメチル−3−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート}
{(1R,2R)−(−)−1,3−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−2−アミノ(1R,3R)−(+)−2,2−ジメチル−3−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート}:
この塩は、先のn型の塩の左旋性のエナンチオマーであり、物理化学的及び分光光度的特徴は、上記と同様である。
trans:cisのジアステレオ型の比率が65:35であるラセミ菊酸からの、(1S,2S)−(+)−DMPPを用いたd,l−trans−菊酸の分離
41.0gの(1S,2S)−(+)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール[(1S,2S)−(+)−DMPP](0.21モル)を、200mLのイソプロピルエーテルに添加する。この混合物を、還流下、加熱し(65℃)、これを、trans:cisのジアステレオ型の比率が65:35であるラセミ菊酸50.5g(0.30モル)を有する100mLのイソプロピルエーテルの溶液に、緩徐に添加する。
trans:cisのジアステレオ型の比率が65:35であるラセミ菊酸からの、(1R,2R)−(−)−DMPPを用いたd,l−trans−菊酸の分離
菊酸のdl−cis異性体からのdl−trans異性体の分離は、塩基である(1R,2R)−(−)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール[(1R,2R)−(−)−DMPP]を用いた以外は、例1と同様の方法に従って、行った。l−p1n1型の塩、つまり、dl−trans−ChA・1R,2R−(−)−DMPPの形成は、このように誘導した:
融点=110〜111.5℃
[α]D=−26.4℃(c:1.032、クロロホルム)、d−p1n1型のエナンチオマー
trans:cisのジアステレオ型の比率が80:20であるラセミ菊酸からの、(1S,2S)−(+)−DMPPを用いたd,l−trans−菊酸の分離
例1で述べたのと同様に、46.9gの(1S,2S)−(+)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール[(1S,2S)−(+)−DMPP](0.24モル)を有する250mLのイソプロピルエーテルを、trans:cisのジアステレオ型の比率が80:20であるラセミ菊酸50g(0.30モル)を溶解した50mLのイソプロピルエーテルの溶液と反応する。添加の後、しばらくした後、対応する塩の沈殿物が観察された。
trans:cisのジアステレオ型の比率が80:20であるラセミ菊酸からの、(1R,2R)−(−)−DMPPを用いたd,l−trans−菊酸の分離
菊酸のdl−cis異性体からのdl−trans異性体の分離は、塩基である(1R,2R)−(−)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール[(1R,2R)−(−)−DMPP]を用いた以外は、例1と同様の方法に従って、行った。l−p1n1型の塩、つまり、dl−trans−ChA・1R,2R−(−)−DMPPの形成は、このように誘導した:
融点=110〜111.5℃
[α]D=−26.4℃(c:1.032、クロロホルム)、d−p1n1型のエナンチオマー
(1R,2R)−(−)−MTDP及び(1S,2S)−(+)−MTDPとのn型の塩の形成による、ラセミのtrans−菊酸の形成能
480mLのイソプロピルエーテルを、67.6g(0.28モル)の(1R,2R)−(−)−2−ジメチルアミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,3−プロパンジオール[(1R,2R)−(−)MTDP]に添加する。この混合物を、完全に溶解するまで、還流下で加熱し、220mLのイソプロピルエーテルに、例1及び2で述べたように調製した、90.8g(0.54モル)のラセミのtrans−菊酸を添加した。
融点=138〜140℃;
[α]D=−10.5°(c:0.986、クロロホルム)。
ee=60%のスカルミックな混合物からの、d−p1n1型の塩の形成及び(1S,2S)−(+)−DMPPの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のd−trans−ChAの回収
(1S,2S)−(+)−DMPP(2.34g、0.012モル)を、熱条件下で、40mLのイソプロピルエーテルに溶解し、この溶液を、4:1の比率(ee=60%)のd−trans/l−transの菊酸のスカルミックな混合物5.0g(0.03モル)を有する40mLのイソプロピルエーテルに添加する。この混合物を、65℃で、攪拌しながら30分間加熱し、その後周囲温度に冷却する。固形の沈殿物が観察される。
ee=60%のスカルミックな混合物からの、l−p1n1型の塩の形成及び(1R,2R)−(−)−DMPPの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のl−trans−ChAの回収
4:1の比率(ee=60%)のl−trans/d−transの菊酸のスカルミックな混合物5.0g(0.03モル)を、例4で述べたように、(1R,2R)−(−)−DMPP(2.34g、0.012モル)で処理して、l−p1n1型の塩、つまり、dl−trans−ChA・1R,2R−(−)−DMPP3.27gを得る:融点=110〜111.5℃;[α]D=−26.3℃(c:1.026、クロロホルム)。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、dl−trans−ChAを得、上記の塩基を回収し得る。
ee=80%のスカルミックな混合物からの、d−p1n1型の塩の形成及び(1S,2S)−(+)−DMPPの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のd−trans−ChAの回収
例4で述べたのと同様に、35mLのイソプロピルエーテルに溶解した1.17g(0.006モル)の(1S,2S)−(+)−DMPPを、90:10の比率(ee=80%)を有するd−trans/l−transの菊酸5.0g(0.03モル)を溶解した20mLのイソプロピルエーテルと反応する。
ee=80%のスカルミックな混合物からの、l−p1n1型の塩の形成及び(1R,2R)−(−)−DMPPの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のl−trans−ChAの回収
90:10の比率(ee=80%)のl−trans/d−transの菊酸のスカルミックな混合物(5.0g、0.03モル)を、例4で述べたように、(1R,2R)−(−)−DMPP(1.16g、0.006モル)で処理して、l−p1n1型の塩、つまり、dl−trans−ChA・1R,2R−(−)−DMPP1.95gを得る:融点=110〜111.5℃;[α]D=−26.4℃(c:1.029、クロロホルム)。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、dl−trans−ChAを得、上記の塩基を回収し得る。
ee=60%のスカルミックな混合物からの、l−n型の塩の形成及び(1R,2R)−(−)−DMPPの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のd−trans−ChAの回収
(1R,2R)−(−)−DMPP(3.51g、0.018モル)を、熱条件下で、40mLのイソプロピルエーテルに溶解する。この溶液に、4:1の比率(ee=60%)のd−trans/l−transの菊酸のスカルミックな混合物5.0g(0.03モル)を有する40mLのイソプロピルエーテルを添加する。この混合物を、30分間、攪拌しながら、65℃に加熱し、その後、周囲温度に冷却する。固形の沈殿が観察される。
ee=60%のスカルミックな混合物からの、d−n型の塩の形成及び(1S,2S)−(+)−DMPPの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のl−trans−ChAの回収
4:1の比率(ee=80%)のd−trans/l−transの菊酸のスカルミックな混合物(5.0g、0.03モル)を、例6に述べたように、(1S,2S)−(+)−DMPP(4.69g、0.024モル)で処理し、6.47gのd−n型の塩、つまり、l−trans−ChA・1S,2S−(+)−DMPPを得る:融点=133〜135℃;[α]D=+12.2°(c:1.021、クロロホルム)。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、2.87gのl−trans−ChA(ee>95%)を得、上記の塩基を回収し得る。
ee=80%のスカルミックな混合物からの、l−n型の塩の形成及び(1R,2R)−(−)−DMPPの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のd−trans−ChAの回収
(1R,2R)−(−)−DMPP(4.68g、0.024モル)を、熱条件下で、40mLのイソプロピルエーテルに溶解する。この溶液に、9:1の比率(ee=80%)のd−trans/l−transの菊酸のスカルミックな混合物5.0g(0.03モル)を有する40mLのイソプロピルエーテルを添加する。この混合物を、例6に記載の通りに処理した。
ee=80%のスカルミックな混合物からの、d−n型の塩の形成及び(1S,2S)−(+)−DMPPの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のl−trans−ChAの回収
9:1の比率(ee=80%)のl−trans/d−transの菊酸のスカルミックな混合物(5.0g、0.03モル)を、例7に述べたように、(1S,2S)−(+)−DMPP(4.68g、0.024モル)で処理し、8.63gのd−n型の塩、つまり、l−trans−ChA・1S,2S−(+)−DMPPを得る:融点=133〜135℃;[α]D=+12.2°(c:1.021、クロロホルム)。上記の例に述べたように塩の成分を置き換えて、3.92gのl−trans−ChA(ee>95%)を得、上記の塩基を回収し得る。
ee=80%のスカルミックな混合物からの、l−n型の塩の形成、及びdl−cis−ChA(20%)の存在する(1R,2R)−(−)−DMPPの使用を介した、鏡像異性体的に過剰量のd−trans−ChAの回収
(1R,2R)−(−)−DMPP(12.5g、0.064モル)を、熱条件下で、80mLのイソプロピルエーテルに溶解する。この溶液に、20%のdl−cis−ChA(0.02モル)と80%のtrans−ChA(0.08モル、ee=80%:d−trans0.072モル;l−trans0.008モル)とからなる菊酸16.8g(0.1モル)を有する40mLのイソプロピルエーテルを添加する。この混合物を、例6に記載の通りに処理した。
dl−cis−ChA(20%)の存在するee=80%のスカルミックな混合物からの、(1S,2S)−(+)−DMPPを使用したl−n型の塩の形成、及び(1R,2R)−(−)−DMPPを使用したl−n型の塩の形成を介した、鏡像異性体的に過剰量のd−trans−ChAの回収
(1S,2S)−(+)−DMPP(3.12g、0.016モル)を、熱条件下で、80mLのイソプロピルエーテルに溶解する。この溶液に、20%のdl−cis−ChA(0.02モル)と80%のtrans−ChA(0.08モル、ee=80%:d−trans0.072モル;l−trans0.008モル)とからなる菊酸16.8g(0.1モル)を有する40mLのイソプロピルエーテルを添加する。この混合物を、例6に記載の通りに処理した。
(1S,2S)−(+)−2−ジメチルアミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,3−プロパンジオール[(1S,2S)−(+)−MTDP]の合成
(1S,2S)−(+)−2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,3−プロパンジオール(42.7g、0.2モル)を、少量、32.2g(0.7モル)のギ酸に0℃で添加し、その後、35%のホルムアルデヒド水溶液43mL(0.05モル)を添加した。その後、この溶液を、24時間、90℃に加熱した。冷却した後、17mLの6NのHClを添加し、この混合物を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。このように精製した水相に、pHが塩基性となるまで、20%のNaOH水溶液を添加した。このアルカリ性の水を、ジクロロメタンで抽出する。その有機溶液を、MgSO4上で乾固し、濾取し、減圧下で蒸留して、41.40g(収率86%)のN,N−ジメチル誘導体を得る:融点89〜91.5℃;[α]19 D=+24.0°(c:1.52、アセトン);[α]19 D=+39.9°(c:1.36、アセトン)
(1R,2R)−(−)−2−ジメチルアミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,3−プロパンジオール[(1R,2R)−(−)−MTDP]の合成
(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,3−プロパンジオール(42.0g、0.197モル)、31.7g(0.69モル)のギ酸、及び42.4mL(0.49モル)の35%ホルムアルデヒド水溶液を、例15に述べたように、処理し、47.5gのN,N−ジメチル誘導体(収率88%)を得た:融点89〜91.5℃;[α]19 D=−22.7°(c:1.49、アセトン);[α]19 D=−37.6°(c:1.30、クロロホルム)。
Claims (20)
- 菊酸(ChA)の異性体の混合物から出発する、d−trans−菊酸(d−trans−ChA)及び/又はl−trans−菊酸(l−trans−ChA)の単離方法であって、
キラル選択剤として、2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール(DMPP)及び2−ジメチルアミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1,3−ジオール(MTDP)を使用するステップを有することを特徴とする方法。 - trans−ChAからcis−ChAを単離する、請求項1に記載の方法であって、ChAを、該ChAに存在するtrans−ChAの量に相対して1当量の量を利用した1S,2S−(+)−DMPP又は1R,2R−(−)DMPPと反応するステップを有することを特徴とする方法。
- trans−ChAのラセミ混合物を、そのd−trans及びl−transの異性体に分離する、請求項1に記載の方法であって、前記混合物を、該混合物に存在するtrans−ChAに相対して0.5当量の量の1S,2S−(+)−MTDP又は1R,2R−(−)−MTDPと反応するステップを有することを特徴とする方法。
- trans−ChAのスカルミックな混合物を分離する、請求項1に記載の方法であって、前記混合物を、1S,2S−(+)−DMPP又は1R,2R−(−)−DMPPと反応するステップを有することを特徴とする方法。
- 前記のスカルミックな混合物は、d体が鏡像異性体的に豊富であり、
より少ないl体のエナンチオマーに相対して2当量の量で1S,2S−(+)−DMPPが利用され、又は
過剰なd体のエナンチオマーに相対して1当量の量で1R,2R−(−)−DMPPが利用されることを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 前記のスカルミックな混合物は、l体が鏡像異性体的に豊富であり、
過剰なl体のエナンチオマーに相対して1当量の量で1S,2S−(+)−DMPPが利用され、又は
より少ないd体のエナンチオマーに相対して2当量の量で1R,2R−(−)−DMPPが利用されることを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 前記のDMPP及びMTDPとの反応産物は、p1n1型又はn型の塩であることを特徴とする請求項1乃至6のいずれか一項に記載の方法。
- 必要なtrans−ChAのエナンチオマーは、塩を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、有機相を回収且つ蒸留し、蒸留で得た固形物を適当な溶媒に溶解し、及び得た溶液を1S,2S−(+)−MTDP又は1R,2R−(−)−MTDPと、存在するtrans−ChAに相対した0.5当量の量で反応することにより、前記のp1n1型の塩から回収されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 必要なtrans−ChAのエナンチオマーは、塩を酸性溶液に溶解し、有機溶媒で抽出し、及び有機相を回収且つ蒸留することにより、前記のn型の塩から回収されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 酸性化し且つ抽出した後に残存する水性溶液は、塩基性化され、
溶液に存在するDMPP又はMTDPを、鏡像異性体的に純粋な沈殿物として、後の塩化サイクルにおいて再利用し得るように、回収することを特徴とする請求項7又は8に記載の方法。 - DMPP又はMTDPとの反応で得た元の液体は、溶液に残存する前記ChAから必要なエナンチオマーを回収するように、さらに処理されることを特徴とする請求項1乃至10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の元の液体は、ジアステレオ型異性体であるcis−ChAを含有し、
必要なエナンチオマー(d−trans又はl−trans)は、cis−ChAをtrans−ChAに変換し、ルイス酸で処理し、及び得たtrans−ChAを、請求項3乃至9のいずれか一項に記載の方法によって処理することで、得られることを特徴とする請求項10に記載の方法。 - 前記の元の液体は、ジアステレオ型であるtrans−ChAを含有し、
必要な異性体(d−trans又はl−trans)は、請求項3乃至9のいずれか一項に記載の方法に従って、回収されることを特徴とする請求項10に記載の方法。 - 前記の元の液体は、d−trans−ChAのエナンチオマー又はl−transのエナンチオマーを含有し、
該d体又はl体のエナンチオマーは、関連する元の液体を乾燥し蒸留することにより、回収されることを特徴とする請求項10に記載の方法。 - 分離されるChAの異性体の混合物は、30/70〜99/1のtrans−ChA/cis−ChAの比率であることを特徴とする請求項1乃至14のいずれか一項に記載の方法。
- 分離されるChAの異性体の混合物は、65/35、80/20又は92/8から選択されたtrans−ChA/cis−ChAの比率であることを特徴とする請求項1乃至14のいずれか一項に記載の方法。
- DMPP及びMTDPとの塩化反応は、イソプロピルアルコール中で実行されることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- dl−trans−ChA・1S,2S−(+)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;
dl−trans−ChA・1R,2R−(−)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;
l−trans−ChA・1S,2S−(+)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;
d−trans−ChA・1R,2R−(−)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;
d−trans−ChA・1S,2S−(+)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;及び
l−trans−ChA・1R,2R−(−)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール;
から選択された、1S,2S−(+)−DMPP、又は1R,2R−(−)−DMPPとの菊酸の塩。 - l−trans−ChA・1S,2S−(+)−2−ジメチルアミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1,3−ジオール;及び
d−trans−ChA・1R,2R−(−)−MTDP−2−ジメチルアミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1,3−ジオール;
から選択された、1S,2S−(+)−MTDP、又は1R,2R−(−)−MTDPとの菊酸の塩。 - 2−ジメチルアミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1,3−ジオール。
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