JP2008526990A - 水溶性テトラゾリウム塩 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
[0001] 本発明は、医学目的のための生物学的サンプルの解析に関する。
[0002] 生物学的サンプルの解析は、しばしば、色がサンプル中の分析物の量に比例して発色される方法に関する。たとえば、酵素を使用して、目的とする分析物を酸化し、そして反応の程度が、指示薬化合物の色の変化により示される。本明細書中で特に興味深いことは、指示薬として使用されるテトラゾリウム塩のファミリーである。そのような塩は、還元されて、基質を還元することによりホルマザン色素となる。分析物を測定するため、酵素(たとえば、NAD-依存性デヒドロゲナーゼ酵素)が分析物を酸化して、還元型(たとえば、NADH)を形成し、それがテトラゾリウム塩と反応して、発色ホルマザンを生成する。メディエータは、反応を促進するために必要とされる可能性がある。分析物反応により生成されるNADHの量が生成されるホルマザンの量に比例するため、分析物の量を形成された色により間接的に測定することができる。
[0008] 本発明には、新規チアゾリルテトラゾリウム塩が含まれる。いくつかは、特許にかかる関連するチアゾリルテトラゾリウム塩よりも、より高い水溶性を有していることが乱された。可溶性を向上させることは、生物学的サンプル中の分析物(たとえば、血液サンプル中のグルコース)を測定するために使用される試験ストリップに対して、それらをより容易に適応させる。テトラゾリウム塩は、可溶性を高めるアルキルアンモニウムアルコキシ置換基を有することにより特徴づけられる。一態様に従って、テトラゾリウム塩は、以下の式により定義される:
A=対イオン
X=1〜6 Cアルキルまたはヘテロアルキル
a=1〜3
b=0〜3
R1=1〜6 Cアルキル
R2およびR3の一方がアルキルであり、そして他方がXN+Hb(R1)3-bであるか、R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4またはR5の一方がハロゲンであり、そして他方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、R4およびR5の一方または両方がXN+Hb(R1)3-bであるか、または
R4およびR5は一緒になって、芳香環またはヘテロ芳香環、または置換芳香環または置換ヘテロ芳香環を形成する。
定義
以下の定義は、本発明のチアゾリルテトラゾリウム塩の置換基に対して適用される。
“1〜6 C” - 1〜6個の炭素原子を有する基を意味する。
“アルキル” - 一般式がCnH2n+1である直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
“ヘテロアルキル” - 隣接する炭素原子に結合するヘテロ原子を含有する、直鎖および分岐鎖炭化水素基を意味する。
“アルコキシ” - 基-OR〔式中、Rはアルキルである〕を意味する。
“メチレンジオキシ” - 式-O-CH2-O-の二価の基を意味する。
“ハロゲン” - フッ素、塩素、ヨウ素、および臭素を意味する。
“芳香環” - ベンゼン環またはナフタレン環を意味する。
“ヘテロ芳香環” - ピリジン環またはキノリン環を意味する。
“対イオン” - テトラゾリウム塩(たとえば、ニトレート、ホスフェート、ハイドロゲン・ホスフェート、ダイハイドロゲン・ホスフェート、ハイドロゲン・サルフェート、サルフェート、ハイドロゲン・カーボネート、カーボネート、メタンスルホネート、フルオロホウ酸、臭化物、塩化物、ヨウ化物、またはこれらの組み合わせ)を調製する際に使用される試薬に由来するイオン基を意味する。
“tet塩” - テトラゾリウム塩の略語を意味する。
[00016] U.S.特許5,126,275中に開示されるように、チアゾリルテトラゾリウム塩由来のホルマザンは、約600〜650 nmより高い広範囲のプラトーを示す反射スペクトルを有することにより特徴づけられ、それはLEDを光源として使用する装置において有用である。サンプルを、サンプル中に存在する分析物の量を示す色を生成する反応システムと接触させる。被検領域から戻ってくるを検出し、そして光分析物含量と相関させた。一つの重要な例において、NADの存在下におけるグルコースデヒドロゲナーゼは、血液サンプル中のグルコースの酸化を触媒する。還元されたNADHは、テトラゾリウム塩のホルマザンへの還元を触媒する、ジアホラーゼなどの酵素メディエータにより、再酸化される。生成される色の変化は、グルコースの酸化から生成されるNADHの量に対して比例し、そしてサンプル中に存在するグルコースの量に間接的に比例する。チアゾリルテトラゾリウム塩から発色ホルマザンへの変換に由来する色の変化は、それを光源に対して暴露することにより測定することができる。発色試験領域から戻ってくる光が検出され、そして適切なアルゴリズムにより、サンプル中の分析物の量に変換される。NAD-NADHに関してここで記載されたが、本発明のテトラゾリウム塩は、その他の補因子(たとえば、PQQおよびFAD)を有するデヒドロゲナーゼ酵素とともにそれらを使用することを含む、幅広い用途を有する。
A=対イオン
X=1〜6 Cアルキルまたはヘテロアルキル
a=1〜3
b=0〜3
R1=1〜6 Cアルキル
R2およびR3の一方がアルキルであり、そして他方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成する
R4またはR5の一方がハロゲンであり、そして他方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、R4およびR5の一方または両方がXN+Hb(R1)3-bであるか、または
R4およびR5が一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成するか、または置換芳香環または置換ヘテロ芳香環を形成する。
A=対イオン
X=1〜6 Cアルキル
a=1〜3
b=0〜3
R1=1〜3 Cアルキル
R2およびR3の一方が1〜4 Cアルキルであり、そして他方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基として一緒になる
R4=CHF2
R5=ハロゲンである。
X=1〜6 Cアルキル
a=1〜3
b=0〜3
R1=1〜3 Cアルキル
R2およびR3の一方が1〜4 Cアルキルであり、そして他方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基として一緒になる
R4およびR5がH3であるか、またはR4およびR5が一緒になって芳香環を形成する
R6=1〜4 Cアルコキシ、水素、またはハロゲンである。
[00020] U.S.特許5,126,275において、チアゾリルテトラゾリウム塩を製造する方法が記載される。この方法は、ヒドラゾンをジアゾ化アニリンと反応させて、ホルマザンを生成し、それがその後酸化されてテトラゾリウム塩となることが関連している。本発明の化合物を生成するための記載された新たな方法は、化合物IおよびIIの好ましいテトラゾリウム塩中に、1つの極性基(スキーム1)または2つの極性基(スキーム2)を導入する様に開発された。図1および2は、これら2種類の方法を記載する。以下の実施例は、この発明をさらに説明する。
5-ベンゾ[1,3ジオキソル-5-イル]-3-[2-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-フェニル]-2-(5-クロロ-4-ジフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-2 H-テトラゾリウムブロモ亜硝酸塩の調製
[00025] スキーム1において示される様に、o-ニトロフェノールを3-ブロモプロピルトリメチルアンモニウム臭化物と反応させて、3-(2-ニトロフェノキシ)プロピルトリメチルアンモニウム臭化物を形成し、次いで、それに水素付加をして等量のアニリンとする。アニリンをメチレンジオキシ置換基を有する置換チアゾリル環およびフェニル環を含有するヒドラジンと反応させ、ホルマザンを生成する。次いで、ホルマザンを酸化してテトラゾリウム塩とする。このプロセスは、以下の実施例においてより完全に記載される:窒素下、乾燥した250 mLの一口丸底フラスコ中、DMF(150 mL)中のo-ニトロフェノールの黄色溶液に対して(Aldrich、6.3 g、45 mmol)、炭酸カリウムを添加した(6.6 g、48 mmol)。混合物は、オレンジ色に変わった。10分間攪拌した後、3-ブロモプロピルトリメチルアンモニウム臭化物(Aldrich、12.9 g、45 mmol)を添加した。得られた混合物を125℃にて3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、基を濾過し、そして沈殿物をDMFを用いて洗浄した(2×20 mL)。濾過物をゆっくりとEtOAc(750 mL)に対して添加し、沈殿物を形成させた。得られた混合物を30分間攪拌させた。沈殿物を濾過し、そしてEtOAc:DMF、5:1の溶液で洗浄し(3×100 mL)、次いでEtOAc(100 mL)およびヘキサン(100 mL)で洗浄した。淡黄色固体を5分間風乾した後、生成物をEtOAc:DMF、10:1の溶液(550 mL)に対して添加し、そして1時間攪拌した。固体を濾過し、EtOAc(100 mL)およびヘキサン(100 mL)で洗浄した。得られた固体を濾過して、以下の特性により特定される、淡いベージュ色の生成物を得た(14.54 g、>100%)、mp(178℃〜181℃)。
5-ベンゾ[1,3ジオキソル-5-イル]-3-[2-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-フェニル]-2-(5-クロロ-4-ジフルオロメチル-チアゾール-2-イル)2 H-テトラゾリウムブロモテトラフルオロボレート塩の調製
[00029] 同一のホルマザンを有する48%テトラヒドロフルオロホウ酸を使用して、所望のオレンジ色のテトラゾリウム塩を得ること以外は、塩を、実施例1に示す様に調製した。
5-ベンゾ[1,3ジオキソル-5-イル]-3-[2-(3-ジメチル水素アンモニウム)プロポキシ-フェニル]-2-(5-クロロ-4-ジフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-2 H-テトラゾリウムブロモ亜硝酸塩の調製
[00030] 窒素下の乾燥した100 mLの一つ口丸底フラスコ中、DMF(50 mL)中のo-ニトロフェノール(Aldrich、2.1 g、45 mmol)の黄色溶液に対して、炭酸カリウム(4.4 g、32 mmol)を添加した。混合物はオレンジ色に変化した。10分間攪拌した後、3-クロロプロピルジメチルアンモニウム塩化水素(Aldrich、2.4 g、16.5 mmol)を添加した。得られた混合物を125℃で1日加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、残渣を濾過し、そして沈殿物をMeOH(2×10 mL)で洗浄した。濾過物を、5 mLとなるまで、減圧下にて40℃で、濃縮した。次いで、EtOAc(100 mL)を添加した。沈殿物が形成され、そして濾過された。水(100 mL)およびEtOAc(150 mL)を濾過物に対して添加し、レイヤーを混合しそして分離した。水層をEtOAc(3×25 mL)で抽出した。あわせたEtOAc抽出物を飽和食塩水(25 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(5 g)上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物(2.55 g、81%)を得た。
5-ベンゾ[1,3ジオキソル-5-イル]-3-[2-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-フェニル]-2(ベンゾチアゾール-2-イル)-2 H-テトラゾリウムブロモ亜硝酸塩の調製
[00032] ピペロナール-ベンゾチアゾール-2-イルヒドラジンを、実施例1と同様に3-(2-アミノフェノキシ)プロピルトリメチルアンモニウム臭化物と反応させ、ホルマザンを作製し、それを次いで対応するテトラゾリウム塩に変換した。
5-ベンゾ[1.3ジオキソル-5-イル]-3-[2-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-フェニル1-2-(6-メトキシナフチルチアゾール-2-イル)-2 H-テトラゾリウムブロモ亜硝酸塩の調製
[00035] 6-メトキシ-2-ヒドラジノ-ナフチルチアゾールを、実施例4における2-ヒドラジノ-ベンゾチアゾールの代わりに使用して、適切なヒドラゾンを作製した。次いで、ヒドラジンを同一の条件に供して、所望のホルマザン(44%全体)を得た。
5-[4-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-3-メトキシ-フェニル]-3-[2-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-フェニル]-2-(5-クロロ-4-ジフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-2 H-テトラゾリウムジブロモ亜硝酸塩の調製
[00037] 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドを、3-ブロモプロピルトリメチルアンモニウム臭化物と反応させて、別のトリメチルアンモニウムプロポキシ置換基を導入した。生成物を5-クロロ-4-ジフルオロメチル-2-ヒドラジノ-チアゾールと反応させて、ヒドラゾンを生成した。ヒドラジンを実施例1に記載したのと同様に、3-(2-アミノフェノキシ)プロピルトリメチルアンモニウム臭化物と反応させて、ホルマザンを生成し、それを対応するテトラゾリウム塩に変換する。4-ヒドロキシ3メトキシ-ベンズアルデヒド(Vanillin、Aldrich、4.56 g、30 mmol)を、実施例1において使用した条件と同一の条件下で、3-ブロモプロピルトリメチルアンモニウム臭化物(8.8 g、34 mmol)でアルキル化し、以下のスペクトル特性により特定される、オフホワイトの生成物(9.73 g、97%)を調製した。
5-[4-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-3-メトキシ-フェニル])-3-[2-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-フェニル]-2-(6-エトキシ-ベンゾチアゾール-2イル)-2 H-テトラゾリウムジブロモ亜硝酸塩の調製
[00041] 6-エトキシ-2-ヒドラジノ-ベンゾチアゾールを、実施例6において作製したアルキル化ベンズアルデヒドと反応させて、ヒドラゾンを形成し、それを次いで、実施例1において作製した置換アニリンと反応させて、ホルマザンを作製した。ホルマザンは、対応するテトラゾリウム塩へと変換された。
5-[4-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-3-メトキシ-フェニル]-3-[2-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-フェニル]-2-(6-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-2 H-テトラゾリウムジブロモ亜硝酸塩の調製
[00045] 6-ブロモ-2-ヒドラジノ-ベンゾチアゾールを、実施例8における6-エトキシ-2-ヒドラジノ-ベンゾチアゾールの代わりに使用して、適切なヒドラゾンを作製した。次いで、ヒドラジンを同一の条件に供して、所望のホルマザン(44%全体)を得た。
5-[4-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-3-メトキシ-フェニル]-3-[2-(3-トリメチルアンモニウム)プロポキシ-フェニル]-2-(6-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-2 H-テトラゾリウムトリ臭化物塩の調製
[00047] アセトニトリル(15 mL)中のホルマザン(実施例7由来、1.18 gr、1.43 mmol)のスラリーに対して、n-ブロモスクシンイミド(300 mg、1.69 mmol)を室温で添加した。1時間後、すべてが溶解した。3時間後、オレンジ色の沈殿物が形成された。反応物を一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、そしてアセトニトリル(3×5 mL)で洗浄した。得られたオレンジ色の生成物を、減圧下にて一晩乾燥させた(1.07 g、83%)。
[00057] テトラゾリウム塩が多くの用途のために有用な指示薬である一方、それらは生物学的サンプル中の分析物を測定するために使用される試験ストリップにおいて使用される場合に、特に有益である。一つの重要な用途は、血液のグルコース含量を測定する際の用途である。
[00060] 代替実施形態A
以下の式:
A=対イオンであり、
a=1〜3であり、
b=0〜3であり、
X=1〜6 Cアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R1=1〜6 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方がアルキルであり、そして他方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4およびR5の一方がハロゲンであり、そして他方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、R4およびR5の一方または両方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR4およびR5が一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環、または置換芳香環または置換ヘテロ芳香環を形成する〕
を有する、化合物。
以下の式:
A=対イオンであり、
X=1〜6 Cアルキルであり、
a=1〜3であり、
b=0〜3であり、
R1=1〜3 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方が1〜4 Cアルキルであり、そして他方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4=CHF2であり
R5=ハロゲンである〕
を有する、代替実施形態Aに記載の化合物。
式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
代替実施形態Bに記載の化合物。
式中、
Xがプロピルであり、
bが1であり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
代替実施形態Bに記載の化合物。
式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメトキシであり、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
代替実施形態Bに記載の化合物。
以下の式
a=1〜3であり、
A=対イオンであり、
X=1〜6 Cアルキルであり、
b=0〜3であり、
R1=1〜3 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方がアルキルであり、そして他方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4およびR5の一方がハロゲンであり、そして他方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、またはR4およびR5が水素であり、
R6=1〜4 Cアルコキシ、水素、またはハロゲンである〕
を有する、代替実施形態Aに記載の化合物。
式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメトキシであり、
R4、R5、およびR6が水素である、
代替実施形態Fに記載の化合物。
式中、
Xがプロピルであり、
R1がメチルであり、
bがゼロであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が芳香環を形成し、
R6がメトキシである、
代替実施形態Fに記載の化合物。
式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が水素であり、
R6がエトキシである、
代替実施形態Fに記載の化合物。
式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が水素であり、
R6がブロムである、
代替実施形態Fに記載の化合物。
少なくとも1つの対イオンが、ニトレート、ホスフェート、ハイドロゲン・ホスフェート、ダイハイドロゲン・ホスフェート、ハイドロゲン・サルフェート、サルフェート、ハイドロゲン・カーボネート、カーボネート、メタンスルホネート、フルオロボレート、臭化物、塩化物、ヨウ化物、またはこれらの組み合わせである、代替実施形態Aに記載の化合物。
以下の式
A=対イオンであり、
a=1〜3であり、
b=0〜3であり、
X=1〜6 Cアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R1=1〜6 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方がアルキルであり、もう一方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4およびR5の一方がハロゲンであり、もう一方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、R4およびR5の一方または両方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR4およびR5が一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環または置換芳香環または置換ヘテロ芳香環を形成する〕
を有するテトラゾリウム塩を指示薬として提供すること;そして
生体液中の分析物の濃度を、指示薬としてのテトラゾリウム塩を用いて決定すること;
を含む、生体液中に含有される、反応に際して比例する色の変化を生成する様に構成される分析物を測定する方法。
分析物がグルコースである、代替プロセスLに記載の方法。
[00073] 代替プロセスN
生体液が全血液である、代替プロセスMに記載の方法。
テトラゾリウム塩が以下の式:
A=対イオンであり、
X=1〜6 Cアルキルであり、
a=1〜3であり、
b=0〜3であり、
R1=1〜3 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方が1〜4 Cアルキルであり、そして他方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4=CHF2であり、
R5=ハロゲンである〕
を有する、代替プロセスMに記載の方法。
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
代替プロセスOに記載の方法。
Xがプロピルであり、
bが1であり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
代替プロセスOに記載の方法。
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメトキシであり、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
代替プロセスOに記載の方法。
以下の式
a=1〜3であり、
A=対イオンであり、
X=1〜6 Cアルキルであり、
b=0〜3であり、
R1=1〜3 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方がアルキルであり、そして他方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4およびR5の一方がハロゲンであり、そして他方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、またはR4およびR5が水素であり、
R6=1〜4 Cアルコキシ、水素、またはハロゲンである〕
を有する、代替プロセスLに記載の方法。
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメトキシであり、
R4、R5、およびR6が水素である、
代替プロセスSに記載の方法。
Xがプロピルであり、
R1がメチルであり、
bがゼロであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が芳香環を形成し、
R6がメトキシである、
代替プロセスSに記載の方法。
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が水素であり、
R6がエトキシである、
代替プロセスSに記載の方法。
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が水素であり、
R6が臭素である、
代替プロセスSに記載の方法。
少なくとも1つの対イオンが、ニトレート、ホスフェート、ハイドロゲン・ホスフェート、ダイハイドロゲン・ホスフェート、ハイドロゲン・サルフェート、サルフェート、ハイドロゲン・カーボネート、カーボネート、メタンスルホネート、フルオロボレート、臭化物、塩化物、ヨウ化物、またはこれらの組み合わせである、代替プロセスLに記載の方法。
少なくとも1つの置換基としてのトリアルキルアンモニウムアルコキシ基を、チアゾリルテトラゾリウム塩に対して付加することを含む、テトラゾリウム環の第3の窒素原子で結合したチアゾリル基を有するチアゾリルテトラゾリウム塩の可溶性を増大させる方法。
チアゾリルテトラゾリウム塩が、テトラゾリウム環の第3の窒素原子および炭素原子において、フェニル置換基を有する、代替プロセスYに記載の方法。
少なくとも1つのトリアルキルアンモニウムアルコキシ基が、トリメチルアンモニウムプロポキシ基である、代替プロセスZに記載の方法。
少なくとも1つのトリアルキルアンモニウムアルコキシ基が、フェニル基の置換基である、代替プロセスZに記載の方法。
少なくとも1つのトリアルキルアンモニウムアルコキシ基が、両方のフェニル置換基の置換基である、代替プロセスZに記載の方法。
チアゾリル基が、ベンゾチアゾリル基である、代替プロセスZに記載の方法。
[00090] 代替プロセスEE
チアゾリルテトラゾリウム塩が、ニトレート、ホスフェート、ハイドロゲン・ホスフェート、ダイハイドロゲン・ホスフェート、ハイドロゲン・サルフェート、サルフェート、ハイドロゲン・カーボネート、カーボネート、メタンスルホネート、フルオロボレート、臭化物、塩化物、ヨウ化物、またはこれらの組み合わせの対イオンを有する、代替プロセスZに記載の方法。
対イオンが、ブロモニトレート、ジブロモニトレート、またはトリ臭化物である、代替プロセスEEに記載の方法。
Claims (32)
- 式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
請求項2に記載の化合物。 - 式中、
Xがプロピルであり、
bが1であり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
請求項2に記載の化合物。 - 式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメトキシであり、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
請求項2に記載の化合物。 - 式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメトキシであり、
R4、R5、およびR6が水素である、
請求項6に記載の化合物。 - 式中、
Xがプロピルであり、
R1がメチルであり、
bがゼロであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が芳香環を形成し、
R6がメトキシである、
請求項6に記載の化合物。 - 式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が水素であり、
R6がエトキシである、
請求項6に記載の化合物。 - 式中、
Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が水素であり、
R6がブロムである、
請求項6に記載の化合物。 - 少なくとも1つの対イオンが、ニトレート、ホスフェート、ハイドロゲン・ホスフェート、ダイハイドロゲン・ホスフェート、ハイドロゲン・サルフェート、サルフェート、ハイドロゲン・カーボネート、カーボネート、メタンスルホネート、フルオロボレート、臭化物、塩化物、ヨウ化物、またはこれらの組み合わせである、請求項1に記載の化合物。
- 以下の式
A=対イオンであり、
a=1〜3であり、
b=0〜3であり、
X=1〜6 Cアルキルまたはヘテロアルキルであり、
R1=1〜6 Cアルキルであり、
R2およびR3の一方がアルキルであり、もう一方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4およびR5の一方がハロゲンであり、もう一方がハロゲン置換1〜6 Cアルキルであるか、R4およびR5の一方または両方がXN+Hb(R1)3-bであるか、またはR4およびR5が一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環または置換芳香環または置換ヘテロ芳香環を形成する〕
を有するテトラゾリウム塩を指示薬として提供すること;そして
生体液中の分析物の濃度を、指示薬としてのテトラゾリウム塩を用いて決定すること;
を含む、生体液中に含有される、反応に際して比例する色の変化を生成する様に構成される分析物を測定する方法。 - 分析物がグルコースである、請求項12に記載の方法。
- 生体液が全血液である、請求項13に記載の方法。
- Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
請求項15に記載の方法。 - Xがプロピルであり、
bが1であり、
R1がメチルであり、
R2およびR3がメチレンジオキシ基を形成し、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
請求項15に記載の方法。 - Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメトキシであり、
R4がCHF2であり、
R5がClである、
請求項15に記載の方法。 - Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメトキシであり、
R4、R5、およびR6が水素である、
請求項19に記載の方法。 - Xがプロピルであり、
R1がメチルであり、
bがゼロであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が芳香環を形成し、
R6がメトキシである、
請求項19に記載の方法。 - Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が水素であり、
R6がエトキシである、
請求項19に記載の方法。 - Xがプロピルであり、
bがゼロであり、
R1がメチルであり、
R2がトリメチルアンモニウムプロピルであり、
R3がメチルであり、
R4およびR5が水素であり、
R6が臭素である、
請求項19に記載の方法。 - 少なくとも1つの対イオンが、ニトレート、ホスフェート、ハイドロゲン・ホスフェート、ダイハイドロゲン・ホスフェート、ハイドロゲン・サルフェート、サルフェート、ハイドロゲン・カーボネート、カーボネート、メタンスルホネート、フルオロボレート、臭化物、塩化物、ヨウ化物、またはこれらの組み合わせである、請求項12に記載の方法。
- 少なくとも1つの置換基としてのトリアルキルアンモニウムアルコキシ基を、チアゾリルテトラゾリウム塩に対して付加することを含む、テトラゾリウム環の第3の窒素原子で結合したチアゾリル基を有するチアゾリルテトラゾリウム塩の可溶性を増大させる方法。
- チアゾリルテトラゾリウム塩が、テトラゾリウム環の第3の窒素原子および炭素原子において、フェニル置換基を有する、請求項25に記載の方法。
- 少なくとも1つのトリアルキルアンモニウムアルコキシ基が、トリメチルアンモニウムプロポキシ基である、請求項26に記載の方法。
- 少なくとも1つのトリアルキルアンモニウムアルコキシ基が、フェニル基の置換基である、請求項26に記載の方法。
- 少なくとも1つのトリアルキルアンモニウムアルコキシ基が、両方のフェニル置換基の置換基である、請求項26に記載の方法。
- チアゾリル基が、ベンゾチアゾリル基である、請求項25に記載の方法。
- チアゾリルテトラゾリウム塩が、ニトレート、ホスフェート、ハイドロゲン・ホスフェート、ダイハイドロゲン・ホスフェート、ハイドロゲン・サルフェート、サルフェート、ハイドロゲン・カーボネート、カーボネート、メタンスルホネート、フルオロボレート、臭化物、塩化物、ヨウ化物、またはこれらの組み合わせの対イオンを有する、請求項25に記載の方法。
- 対イオンが、ブロモニトレート、ジブロモニトレート、またはトリ臭化物である、請求項31に記載の方法。
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