JPH04321685A - 置換２−チアゾリルテトラゾリウム塩指示薬 - Google Patents

置換２−チアゾリルテトラゾリウム塩指示薬

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JPH04321685A
JPH04321685A JP3265393A JP26539391A JPH04321685A JP H04321685 A JPH04321685 A JP H04321685A JP 3265393 A JP3265393 A JP 3265393A JP 26539391 A JP26539391 A JP 26539391A JP H04321685 A JPH04321685 A JP H04321685A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、還元物質、特にニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）の測定に
有用な色原性テトラゾリウム塩指示薬化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】テトラゾリウム塩は、還元物質に反応す
る色原指示試薬として十分公知である。還元に際して、
テトラゾリウム塩はホルマザン染料生成物に変換される
。これらの指示試薬は、種々の広範な分野、特に細胞染
色並びに体液中の分析対象物、たとえば尿、乳汁、血清
、及び血漿の測定にとりわけ適用されてきた医学的診断
の分野における使用が知られている。一般に、体液分析
対象物の測定は、試験される試料中に存在する分析対象
物の量の関数としてＮＡＤＨが形成される、ＮＡＤ−依
存性酵素反応を包含する。その場合、生成したＮＡＤＨ
の量は、適切なテトラゾリウム塩指示試薬をそのホルマ
ザン染料生成物に還元的に変換することによって、測定
し得る。
【０００３】医学診断試験の分野では、テトラゾリウム
塩指示試薬は、種々の異なる種類の製品に有用である。 その中で特定されるものは試薬ストリップである。この
製品は、特定の分析対象物、例えばグルコース又はコレ
ステロールに反応する化学試薬を含浸され、又は別の方
法で混和された紙又はその他の多孔質担体を包含する固
体状態用具である。混和された試薬系は、マトリックス
に塗布される試料中の分析対象物の量の関数として発色
又は変色する色原性指示薬を含有する。その結果生じる
測色反応は肉眼で観察され、定性的又は半定量的に読み
取られる。定量的結果は、適切な計器（反射率メーター
）を用いて、一つ又はそれ以上の特定の波長で、マトリ
ックス表面の反射率を読み取ることにより観察できる。
【０００４】試験試料中に存在し得る主な妨害物質の吸
光度より長い波長で強力な吸光度を有するテトラゾリウ
ム指示試薬を開発する必要性が認識されている。たとえ
ば、ヘモグロビンの色による妨害は、試料が全血である
場合に特に問題である。約６４０ｎｍを超える有意の吸
収を示す指示試薬が、ヘモグロビン妨害を実質的に克服
するために必要である。一般に用いられるテトラゾリウ
ム塩指示試薬は、塩化２−（４−ヨードフェニル）−３
−（４−ニトロフェニル）−５−フェニルテトラゾリウ
ム（ＩＮＴ）、塩化３−（４，５−ジメチルチアゾール
−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（Ｍ
ＴＴ）、及び塩化２，２’，５，５’−テトラフェニル
−３，３’−（３，３’−ジメトキシ−４，４’−ジフ
ェニレン）ジテトラゾリウム（ＮＢＴ）である。これら
の化合物は、４６５〜６０５ｎｍの範囲で最大吸収（Ｕ
Ｖｍａｘ）を示す。
【０００５】慣用的に用いられる従来技術のテトラゾリ
ウム塩指示試薬の別の欠点は、それらの測色反応を測定
するために用いられる計測の進展に関する。より小型で
、安価な反射率メーターの開発は、急速に進歩しつつあ
る。このような計量器のより高価な構成分の一つは、光
源、入射光又は反射光の波長を選択又は限定するための
フィルター又はその他の分光要素、及びセンサーから成
る光学系である。光学系要素の機能を削除するか、又は
組み合わせるか、あるいはより安価な要素、たとえば照
明光源にＬＥＤを用いることによって、原価の顕著な節
減を実現することができる。しかしながら、市販のＬＥ
Ｄは、製造のばらつき及び温度依存性により、有意に変
化し得る中心波長を有する光を発する。慣用的に用いら
れるテトラゾリウム塩指示試薬ＩＮＴ、ＭＴＴ、及びＮ
ＢＴは、それらのＵＶｍａｘを超える領域で強く傾斜す
る反射スペクトルを有する。したがって、ＬＥＤの製造
のばらつきを修正するために各計器を個々に検量しなけ
れば、そして温度によるばらつきを修正するためにテス
トランを行わねば、検定結果に大きな誤差が生じ得る。
【０００６】以下は、測色分析における種々のテトラゾ
リウム塩の使用に関して教示している従来の技術の代表
的なものである。Ｔａｎａｋａらの特開昭６１−８４号
（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．１０４：２０３４６９ｙ）は、
ニッケル（ＩＩ）の存在下における２−（２−ベンゾチ
アゾリル）−３−（カルボキシフェニル）−５−フェニ
ル−２Ｈ−テトラゾリウムハロゲン化物の還元によって
得られるホルマザンキレートを用いるグルコースの検出
を記載している。Ｌｉｍｂａｃｈらの西独特許第３，２
４７，８９４号（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．１０１：１２５
９２９ｖは、グルコース検定におけるＩＮＴの使用に関
する。Ｒｉｔｔｅｒｓｄｏｒｆらの西独特許第２，１４
７，４６６号は、還元物質、たとえば還元糖、アスコル
ビン酸、及びケトステロイドの測定における７種の２−
（２−ベンゾチアゾリル）−３−フェニル−５−（４−
［トリメチルアンモニオ］フェニル）テトラゾリウム塩
の使用を記載している。
【０００７】文献で公知の種々の２−チアゾリルテトラ
ゾリウム塩及び／又はそれらの対応するホルマザンの代
表的なものを以下に示す。Ｓｅｒｅｂｒｙａｋｏｖａら
，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．
１０：１４０３−１４０５（１９７０）は、ベンゾチア
ゾリル−３−フェニル−（メチル）−５−ｐ−ニトロ（
ジメチルアミノ）フェニルホルマザンの合成及び染色特
性を記載している。著者らは、５−フェニルのパラ位置
の電子求引性のニトロ基及び１−位置のベンゾチアゾリ
ル基がともに深色移動を示すと記載している。Ｌｉｐｕ
ｎｏｖａら，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏ
ｅｄｉｎ．（１９７１）８３１−８３５は、Ｎ−１−ベ
ンゾチアゾリルホルマザンの可視スペクトルに及ぼす５
−ナフチル又はｏ−トリル基の深色効果を比較している
。Ｊｏｈｎｅら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　　３４：７９０
−７９４（１９７９）は、化合物１−（４−メチル−５
−カルボエトキシチアゾール−２−イル−３−（３−ピ
リジル）−５−（２−カルボキシフェニル）ホルマザン
及び１−（４−メチル−５−カルボエトキシチアゾール
−２−イル−３−（２−ピリジル）−５−（２−カルボ
キシフェニル）ホルマザンを記載している。
【０００８】
【本発明の要約】本発明は、還元によって、新規で改良
された光学的性質を有するホルマザンを得るチアゾリル
テトラジリウム塩を提供する。本発明の化合物は、一般
式Ａのものである。
【０００９】
【化８】
【００１０】（式中、（ａ）Ｒ１　はカルボキシル、カ
ルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルバモリル
、又はシアノであり、Ｒ２　はアルキル又はクロロであ
るか、あるいは（ｂ）Ｒ１　はアルキル又はアリールで
あり、Ｒ２　はカルボキシル、カルボアルコキシ、カル
ボアリールオキシ、カルバモリル、又はシアノであるか
、あるいは（ｃ）Ｒ１　はフルオロ置換基が式中のチア
ゾリル残基に隣接する炭素上にあるジ又はフルオロアル
キルであり、Ｒ２　はクロロであり；Ｒ３　は（ａ１　
）式Ｂ：
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｑは一重結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−
であり、 （ｉ）Ｙ１　はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル
、アミド、アルキルアミド、アリールアミド、アルキル
チオ、アリールチオ、ハロ、又は水素であり、Ｙ２　は
アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アミド、アル
キルアミド、アリールアミド、アルキルチオ、アリール
チオ、アミノ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カル
ボキシル、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、スルホ、スル
ホンアミド、スルファモイル、トリアルキルアンモニオ
、又はウレイドであり、Ｙ３　はアルコキシ、アリール
オキシ、アルキル、アミド、アルキルアミド、アリール
アミド、アルキルチオ、アリールチオ、カルバモイル、
カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシ
ル、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スル
ホ、スルホンアミド、スルファモイル、トリアルキルア
ンモニオ、又はウレイドであり、Ｙ４　はアルコキシ、
ハロ、又は水素であるか、あるいは （ｉｉ）Ｙ２　及びＹ３　が一緒になってメチレンジオ
キシ又はイミダゾを形成し、Ｙ１　及びＹ４　が水素で
ある）、（ｂ１　）２−、３−、又は４−ピリジル、（
ｃ１　）２−又は３−チエニル、及び（ｄ１　）２−又
は３−フラニルから選択され、そしてＲ４　は： （ａ２　）式Ｃ：
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、Ｙ５　はアルコキシ、アリールオ
キシ、アルキル、アミド、アルキルアミド、アリールア
ミド、アルキルチオ、アリールチオ、ハロ、水素、ニト
ロ、又はウレイドであり、Ｙ６　はアルコキシ、アリー
ルオキシ、アルキル、アミド、アルキルアミド、アリー
ルアミド、アルキルチオ、アリールチオ、カルバモイル
、カルボアルコキシ、カルボキシル、シアノ、ハロ、水
素、ニトロ、スルホ、スルホンアミド、スルファモイル
、トリアルキルアンモニオ、又はウレイドであり、Ｙ７
　はアルコキシ、アリールオキシ、アミド、アルキルア
ミド、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、
カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシル、シア
ノ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルアゾ、スル
ホ、スルホンアミド、スルファモイル、又はウレイドで
あり、Ｙ８　はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル
、ハロ、水素又はニトロである）、 （ｂ２　）式Ｄ：
【００１５】
【化１１】
【００１６】（式中、Ｙ９　はアルコキシ、アリールオ
キシ、アルキル、アミド、アルキルアミド、アリールア
ミド、アルキルチオ、アリールチオ、カルバモイル、カ
ルボアルコキシ、カルボキシル、シアノ、ハロ、水素、
ニトロ、フェニルアゾ、スルホ、スルホンアミド、スル
ファモイル、トリアルキルアンモニオ、又はウレイドで
ある）、（ｃ２　）２−、４−、６−、又は８−キノリ
ル、あるいは２−メチルキノリル、及び（ｄ２　）アン
トラニルから選択され；Ｘは対陰イオンである。
【００１７】本発明の化合物は、約６００ｎｍを超える
、好ましくは約６５０ｎｍを超える広範なプラトーを示
す反射スペクトルを特徴とする。このような反射率プラ
トーにより、反射率を読む試薬ストリップによる分析検
定、特に光学測定系が種々の中心波長を有するときの分
析検定の精度を向上させる。
【００１８】
【好ましい態様の説明】以下の定義が対象の開示に適用
される： ”Ｃ１−４　”　　−　　残基を、たとえば炭素原子を
含めた適切な１〜４個の原子を含有する形態に限定する
ために用いられる。たとえばＣ１−４アルキル。 ”アルキル”　　−　　一般式Ｃｎ　Ｈ２ｎ＋１の直鎖
及び分枝鎖炭化水素残基、好ましくは”低級アルキル”
、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルの
Ｃ１−４　アルキル、ならびに高級アルキル、たとえば
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等。 ”アルコキシ”　　−　　残基−ＯＲ（式中、Ｒはアル
キルである）。 ”アルキルアミド”　　−　　残基−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ
’（式中、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なってもよ
く、アルキルである）。 ”アルキルチオ”　　−　　残基−ＳＲ（式中、Ｒはア
ルキルである）。 ”アミド”　　−　　残基−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ。 ”アミノ”　　−　　残基−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ
’は同一であっても異なってもよく、水素又はアルキル
である）。 ”アリール”　　−　　芳香族炭素環式又は複素環式環
又は環系からこのような環又は環系に結合する水素原子
を除去することにより誘導される有機残基、たとえばフ
ェニル、ナフチル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル
、チアゾリル、チエニル、及びフラニルなど。 ”アリールアミド”　　−　　残基−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ
’（式中、Ｒ及びＲ’は同一であっても異なってもよく
、アリールである）。 ”アリールオキシ”　　−　　残基−ＯＲ（式中、Ｒは
アリールである）。 ”アリールチオ”　　−　　残基−ＳＲ（式中、Ｒはア
リールである）。 ”カルボアルコキシ”−残基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、
Ｒはアルキルである）。 ”カルバボアリールオキシ”−残基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（
式中、Ｒはアリールである）。 ”カルバモイル”　　−　　残基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’
（式中、Ｒ及びＲ’は同一であっても異なってもよく、
水素又はアルキルである）。 ”カルボキシル”　　−　　残基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。 ”ハロ”　　−　　フルオロ、クロロ、及びブロモ。 ”イミダゾ”　　−　　二価残基−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−。 ”メチレンジオキシ”　　−　　式−Ｏ−ＣＨ２　−Ｏ
−の二価残基。 ”フェニルアゾ”　　−　　残基−Ｎ＝Ｎ−フェニル。 ”スチリル”　　−　　残基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ（式中、
Ｒはアリールである）。 ”スルホ”　　−　　残基−ＳＯ３　。 ”スルファミド”　　−　　残基−ＮＲＳＯ２　Ｒ’（
式中、Ｒ及びＲ’は同一であっても異なってもよく、ア
ルキル、アリール、又は水素である）。 ”スルファモイル”　　−　　残基−ＳＯ２　ＮＲＲ’
（式中、Ｒ及びＲ’は同一であっても異なってもよく、
アルキル、アリール、又は水素である）。 ”トリアルキルアンモニオ”　　−　　残基−ＮＲ３＋
（式中、Ｒはアルキルである）。 ”ウレイド”　　−　　残基−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ’（
式中、Ｒ及びＲ’は同一であっても異なってもよく、ア
ルキル、アリール、又は水素である）。
【００１９】特に別記しない限り、置換されることもあ
る残基、例えばアルキル、アリール、フェニルアゾ、及
びスチリルの場合における上記の用語の使用は、このよ
うな残基の合理的に置換された形態、ならびにそれらの
非置換形態を包含するように意図されると理解されるべ
きである。本発明の有用な化合物を生成する合理的な置
換は、当業者には明らかであって、いくつか名前を挙げ
ると、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、カルボアル
コキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、スルホ、及びスルフ
ァモイルといった置換基を含むが、これらに限定される
ものではない。
【００２０】好ましいＲ１　及びＲ２　残基合成及びホ
ルマザンの反射スペクトル特性の観点からは、好ましい
化合物は、（ａ）Ｒ１　がカルボ（Ｃ１−４　）アルコ
キシであり、Ｒ２　がアルキル又はクロロであるか、あ
るいは（ｂ）Ｒ１　がＣ１−４　アルキル又はフェニル
であり、Ｒ２　がカルボ（Ｃ１−４　）アルコキシであ
るか、あるいは（ｃ）Ｒ１　がジ−又はトリフルオロメ
チルであり、Ｒ２　がクロロである化合物である。
【００２１】好ましいＲ３　及びＲ４　残基合成及びホ
ルマザンの反射スペクトル特性の見地から、Ｒ３　は好
ましくは： （ａ１　）式Ｅ：
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、（ｉ）Ｙ２　、Ｙ３　及びＹ４　
は各々Ｃ１−４　アルコキシであり、（ｉｉ）Ｙ４　が
水素であり、Ｙ２　及びＹ３　がいずれもＣ１−４　ア
ルコキシであるか、又は一緒になってメチレンジオキシ
を形成し、あるいは（ｉｉｉ）Ｙ２　及びＹ４　がいず
れも水素であり、Ｙ３　がＣ１−４　アルコキシ、Ｃ１
−４　アルキル、Ｃ１−４　アルキルアミド、Ｃ１−４
　アルキルチオ、カルバモイル、カルボ（Ｃ１−４　）
アルコキシ、カルボキシル、シアノ、ハロ、水素、ニト
ロ、トリ（Ｃ１−４　）アルキルアンモニオ、又はウレ
イドである）であり、及び（ｂ１　）２−又は３−チエ
ニルから選択されるものである。
【００２４】製造された化合物の特性及び合成に基づけ
ば、Ｒ３　が： ３，４，５−トリメトキシフェニル、 ３，４−ジメトキシフェニル、 ３，４−メチレンジオキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−アセトアミドフェニル、 ４−メチルチオフェニル、 ４−フェニル、 ４−ハロフェニル、 ４−シアノフェニル、 ４−ニトロフェニル、 ２−チエニル、及び ３−チエニル から選択されるのが最も好ましい。
【００２５】好ましいＲ４　残基は、：（ａ２　）上記
の式Ｃ（式中、（ｉ）Ｙ５　は水素であり、Ｙ６　、Ｙ
７　、及びＹ８　は各々Ｃ１−４　アルコキシであり、
（ｉｉ）Ｙ５　及びＹ８　はともに水素であり、Ｙ６　
及びＹ７　はともにＣ１−４　アルコキシであるか、又
は一緒になってメチレンジオキシを形成し、（ｉｉｉ）
Ｙ５　、Ｙ６　及びＹ８　は各々水素であり、Ｙ７　は
Ｃ１−４　アルコキシ、Ｃ１−４　アルキルアミド、Ｃ
１−４　アルキルチオ、ベンズアミド、カルバモイル、
カルボ（Ｃ１−４　）アルコキシ、カルボキシル、シア
ノ、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルアゾ、スルホ、ス
ルホンアミド、スルファモイル、又はウレイドであり、
（ｉｖ）Ｙ５　はアルコキシ又はアルキルであり、Ｙ６
　及びＹ８　はいずれも水素であり、Ｙ７　はＣ１−４
　アルコキシ、Ｃ１−４　アルキルアミド、Ｃ１−４　
アルキルチオ、ベンズアミド、カルバモイル、カルボ（
Ｃ１−４　）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、水素
、ニトロ、フェニルアゾ、又はウレイドであり、（ｖ）
Ｙ５　及びＹ８　はＣ１−４　アルコキシであり、ある
いは（ｖｉ）Ｙ５　及びＹ８　はＣ１−４　アルコキシ
であり、Ｙ７　はＣ１−４　アルキルアミド又はベンズ
アミドである）、及び（ｂ２　）上記の式Ｄ （式中、Ｙ９　はＣ１−４　アルコキシ、Ｃ１−４　ア
ルキル、Ｃ１−４　アルキルアミド、Ｃ１−４　アルキ
ルチオ、ベンズアミド、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、
スルホ、スルホンアミド、又はウレイドである）、及び
（ｃ２　）８−キノリルである。
【００２６】製造された化合物の特性及び合成に基づけ
ば、Ｒ４　が： ３，４，５−トリメトキシフェニル、 ３，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェ
ニル、 ３，４−メチレンジオキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、４
−メチルチオフェニル、４−カルボキシフェニル、４−
ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ
−４−カルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニ
ル、 ２，５−ジメトキシフェニル−４−ベンズアミドフェニ
ル、 １−ナフチル、４−ニトロ−１−ナフチル、４−メトキ
シ−１−ナフチル、８−キノリル、２−メチル−４−カ
ルボキシフェニル、４−カルボメトキシフェニル、 ４−シアノフェニル、及び ４−シアノ−１−ナフチルから選択されるのが最も好ま
しい。
【００２７】対陰イオン 対陰イオンの選択は、主として特定のテトラゾリウム塩
の安定性及び溶解性の考察に基づく。概して、塩化物、
臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、フルオロホウ酸塩、過塩素
酸塩、及び硫酸塩などの無機陰イオン；ならびに酢酸塩
、シュウ酸塩、酒石酸塩、及びアリールスルホン酸塩（
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）な
どの有機陰イオンのような対陰イオンから選択される。
【００２８】合成方法 テトラゾリウム塩は、文献で十分公知の方法によって合
成される（Ｈｏｏｐｅｒ，Ｗ．Ｄ．，Ｒｅｖ．Ｐｕｒｅ
　　ａｎｄ　　Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１９
，２２１；Ｐｕｔｔｅｒ，Ｒ．，ｉｎ　　Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎ　　ｄｅｒ　　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅ
ｍｉｅ，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｕｌｌｅｒ　　編
，Ｔｈｉｅｍｅ　　Ｖｅｒｌａｇ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
，１９６５，Ｂｄ．１０／３，ｐ．６３３；Ｎｉｎｅｈ
ａｍ，Ａ．Ｗ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９５５，ｐｐ．
３５５−４８３）。一般に、本発明のテトラゾリウム塩
は、まず２−ヒドラジノチアゾールをアルデヒドと反応
させ、次にその結果生じたヒドラゾンをジアゾ化アニリ
ンで処理して合成する。その結果生じたホルマザンを、
次に十分公知の方法によって酸化して、テトラゾリウム
塩にする。その結果として、合成は３つの主な出発原料
、すなわちアルデヒド、アニリン、及び２−ヒドラジノ
チアゾールを包含する。
【００２９】
【化１３】
【００３０】２−ヒドラジノチアゾールの合成既知の２
−クロロ−４−メチルチアゾール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９１９，ｐｐ．１０７１−１０９０）を１００℃
で塩素化すると、主として２，５−ジクロロ−４−ジク
ロロメチルチアゾール（６）が生じ、１６０℃では２，
５−ジクロロ−４−トリクロロメチルチアゾール（１）
が生じる。
【００３１】４−カルボアルコキシ−５−クロロチアゾ
ールは、４−トリクロロメチル−２，５−ジクロロチア
ゾール（１）を加水分解してカルボン酸（２）とするこ
とにより合成する（欧州特許公告第３４８，７３５号）
。塩化チオニルのような試薬で処理すると、酸塩化物を
生じ、それはアルコール又はアミンと反応して、４−カ
ルボアルコキシ（３）又はＮ−アルキルカルバモイル（
４）チアゾールを生じる。４−カルバモイル−２，５−
ジクロロチアゾールの脱水は、文献で十分公知の方法に
より達成されて、４−シアノ−２，５−ジクロロチアゾ
ール（５）を生じる（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　Ｔｈ
ｉｒｄ　　Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　
　ａｎｄ　　Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ，１９８５
，ｐｐ．９３２−９３３）。
【００３２】
【化１４】
【００３３】４−ジ及びトリフルオロメチル−５−クロ
ロ−２−ヒドラジノチアゾールの合成には、それぞれ中
間物質４−ジクロロメチル−２，５−ジクロロチアゾー
ル（６）及びトリクロロメチル化合物（１）を用いる。 各々をフッ化水素で処理すると、フルオロメチル化合物
（７及び８）が生じ、これをヒドラジンに暴露すると２
−ヒドラジン誘導体が生じる。
【００３４】
【化１５】
【００３５】チアゾール、４−アルキル又はアリール−
５−カルボアルコキシ、アミド、あるいはシアノ−２−
置換チアゾールは、適切なβ−ケトエステルをハロゲン
化し、それをチオウレア又はチオセミカルバゾンと反応
させることによって合成する（Ｍｅｔｚｇｅｒ．Ｊ．Ｖ
．，　　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　　Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚ
ｋｙ，Ａ．Ｒ．，Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編；Ｐｅｒａｇａ
ｍｏｎ：Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ，１９８５；ｖｏｌ．６，
Ｐａｒｔ　　４　　ｐ．２９７；Ｂｅｙｅｒ，Ｈ．，Ｂ
ｕｌｋａ，Ｅ．，Ｚ．Ｃｈｅｍ．，１９６２，２，３２
１−３２８）。
【００３６】
【化１６】
【００３７】アルデヒドの合成 アルデヒドは、市販品を購入するか、あるいは当業者に
よく知られた方法で合成することもできる。
【００３８】たとえば、アリールメタンのベンジル酸化
（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ　　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　Ｔｈｉｒｄ　　Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　ａｎｄ　　Ｓｏ
ｎｓ：Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ，１９８５；ｐ．１０７９）
、アリール酸塩化物（同書　　ｐ．３９６）、又はアリ
ール酸誘導体の還元（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍ
ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　　ＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆ
ｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ：Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ，１
９８９；ｐｐ．６０４−６０５）により、アルデヒドを
合成する。
【００３９】アルデヒドを合成するために、アリールハ
ロゲン化物を用いてもよい。この方法では、金属転位反
応は、アルデヒドを生成するために、種々の試薬、例え
ばジメチルホルムアミドで処理できるアリール金属種を
生じる（同書　　ｐ．６８１−６８３）。
【００４０】前述のアリールアルデヒド、酸、メタン、
及びハロゲン化合物は、テトラゾリウム塩に転換される
前に種々の官能基で誘導される。これは、芳香族求核性
置換（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ　　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＴｈｉｒｄ　　Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　ａｎｄ　　Ｓｏ
ｎｓ：Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ，１９８５；ｐｐ．５７６−
６０７）、芳香族求電子性置換（同書　　ｐｐ．４４７
−５１１）、又はヘテロ原子向性金属化反応（Ｇｓｃｈ
ｗｅｎｄ，Ｈ．Ｗ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｈ，Ｒ．，
　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ
　　Ｗｉｌｅｙ　　ａｎｄ　　Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ　　Ｙ
ｏｒｋ，１９７９；Ｖｏｌ．２６，１）によって達成さ
れる。
【００４１】テトラゾリウム塩のアルデヒド部分がフェ
ノール又はアミンを含有する場合は、この基は、これら
とテトラゾリウム塩を合成するために用いられるジアゾ
化アニリン又は酸化剤との間の反応が起きないよう、保
護されねばならない。
【００４２】これは、酢酸塩としてヒドロキシアリール
アルデヒドを保護し、ホルマザンを生成するための一連
の反応を実施し、ついでｐＨ１０で酢酸塩を加水分解す
ることによって達成される。ｐＨ５に酸性化し、ついで
濾過すると、所望のホルマザンが生じる。
【００４３】テトラゾリウム塩の合成に際して、その結
果生じたホルマザンを酸化剤と反応させる場合は、フェ
ノールをジヒドロピランのような酸性で不安定な基によ
って保護し（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　ａｎｄ
　　Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ；１９８１，ｐｐ．
８７−１１３）、これを酸性条件下でテトラゾリウム塩
を攪拌することにより除去する。
【００４４】同様に、アルデヒド部分におけるアミンは
、それらの反応を阻止するために保護されねばならない
。これは、酸性で不安定なカルバミド酸塩を用いること
によって、最もよく成し遂げられ（同書　　ｐｐ．２１
８−２４７）、そのカルバミド酸塩は、酸性条件下でテ
トラゾリウム塩を攪拌することにより、後に除去される
。
【００４５】アリールアミンの合成 アリールアミンは、対応するニトロ又はアジド化合物の
還元（Ｌａｒｏｃｋ，Ｐ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
ｉｖｅ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔ
ｉｏｎｓ；ＶＣＨ：Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ，１９８９；ｐ
ｐ．４１２−４１５又は４０９−４１０）、アリール金
属化合物と求電子性窒素試薬間との反応（同書ｐｐ．３
９９−４００）、又はアシルアジド又は酸化アミドの転
位（同書　　ｐｐ．４３１−４３２）により合成する。
【００４６】アルデヒドの場合と同様に、求電子性及び
求核性の芳香族置換を用いて、異なる官能基をアリール
アミン又は合成前駆体に導入することができる。
【００４７】化合物の使用 本発明のテトラゾリウム塩化合物の主要な用途は、還元
物質の検出のための色原指示薬である。本化合物はＮＡ
ＤＨの検出に特に有益である。ＮＡＤＨは種々の生化学
物質に特異的な酵素触媒検出反応で生成されるので、本
化合物は医学的診断試験に特に有用である。しかし、一
般に他の還元物質、たとえば硫化水素ガス、ジボラン、
水素化ヒ素、又は水素化リンの検出も可能である。
【００４８】本化合物は、約６００ｎｍを超えるその反
射スペクトルにおいて広範なプラトーを示すことが見出
された。本発明の最も好ましい化合物は、約６５０ｎｍ
を超えるプラトーを有する（すなわち、最も平坦な約５
０ｎｍ幅部分が６４０〜６６０ｎｍで始まる）。このよ
うな反射率プラトーは、試薬ストリップからの反射率の
測定を基準にした分析試験の精度を改良する。
【００４９】試薬ストリップは、当該分析対象物を含有
する液体試験試料と接触させると応答して変色する試験
組成物を包含する固体担体マトリックスからなる分析具
として、当業界で公知である。このような試験組成物は
、本発明の場合、（ａ）分析対象物と反応して還元物質
を生じる単数又は複数の試薬、及び（ｂ）このような還
元物質により還元されて色原性ホルマザン染料物質を生
じ得る、本明細書に記載されているような２−チアゾリ
ルテトラゾリウム塩を包含する。このような試薬ストリ
ップの呈色応答は、肉眼で観察されて半定量的値を示す
が、しかしながら、定量的結果は、あらかじめ確定され
た波長で担体マトリックスの反射率を測定することによ
って得られる。このような測定は、反応した担体マトリ
ックスを光源で照射し、検出器要素で反射光を測定する
ことにより、担体マトリックスの反射率を検知すること
を含む。
【００５０】反射率プラトーを有するテトラゾリウム塩
指示試薬の発見は、その光学系（光源、検出器要素、ス
ペクトル制御要素、たとえばフィルター、及びその他の
部分の組合）の中心波長のばらつきを受けやすい計器を
用いて試薬ストリップからの反射率を読み取る場合に用
いて、特に有益である。光学系の中心波長のばらつきは
、種々の因子、たとえば主照明光源又はフィルターのよ
うなスペクトル制御要素の中心波長のばらつきによって
引き起こされる。たとえば、光源として発光ダイオード
（ＬＥＤ）を用いると、放射される光の波長は、一般に
ひとつの計器内では±４ｎｍ変化し、製造のばらつきの
ために、異なる計器のＬＥＤ間では±８ｎｍまで変化す
る。さらに、ＬＥＤは温度効果によっても、同様に中心
波長の変化を受けやすい。広帯光源をフィルターととも
に用いて中心波長のスペクトル制御を提供する場合、ひ
とつの計器内のばらつきは一般に１ｎｍ以下であるが、
しかしながら計器間では、ばらつきは±６ｎｍという高
さである。したがって、本発明は、計器中の検出要素に
反応する光の中心波長が約±５ｎｍの範囲のばらつきを
受ける場合に適用可能である。
【００５１】本発明に用いるための試薬ストリップを製
造する場合、担体マトリックスの選択、分析対象物と反
応して還元物質を生じる試験試薬、及びこのような試薬
及びテトラゾリウム指示試薬が担体マトリックスに包含
される方法は、試薬ストリップの当業界には十分公知で
ある。ちょうど２〜３の実施例を詳述するために、一般
的担体マトリックスは多孔性かつ吸収性の紙、布、ガラ
ス繊維フィルター、重合性膜及びフィルム等である。組
込み方法には、１つ又はそれ以上の工程での、溶液、懸
濁液、又はその他の液体形態の試験組成物による形成さ
れた担体マトリックスの含浸、その後のマトリックスの
乾燥；たとえば、フィルム又は膜形成処方物の溶液の注
ぎ込み又は層形成による、試験組成物の１つ又はそれ以
上の成分の存在下でのマトリックスの形成が含まれる。
【００５２】
【実施例】以下の実施例で本発明をさらに説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５３】Ａ．化合物合成 ヒドラゾンの合成 アリールアルデヒドの合成 ４−ジ−又はトリフルオロメチル−５−クロロチアゾー
ル−２−イルヒドラゾン １２５ｍｌの無水エタノール中の２５ｍｍｏｌの適切な
アルデヒド及び２５ｍｍｏｌの適切なヒドラジンのスラ
リーを、３時間還流した。ソックレー抽出器中で、モレ
キュラーシーブ３Ａを用いて水を除去した。混合液を室
温に冷却し、ついで濾過して、ヒドラゾンを生成した。
【００５４】アリールアルデヒドの合成４−アルキル又
はアリール−５−カルボアルコキシチアゾール−２−イ
ルヒドラゾン ０．３モル／リットルの３−アルキル又はアリール−３
−オキソ−２−クロロプロピオン酸エステルを、同様の
濃度のエタノール中のセミカルバゾンと、Ｈ．Ｂａｙｅ
ｒ及びＥ．ＢｕｌｋａがＺ．Ｃｈｅｍ．，２，３２１（
１９６２）に記載した方法で、１時間還流することによ
って、４−アルキル又はアリール−５−カルボアルコキ
シチアゾールのヒドラゾン誘導体を合成した。室温に冷
却した後、混合物を濾過してヒドラゾンを得た。
【００５５】アリールアルデヒドの合成４−カルボアル
コキシ−５−アルキル又はアリール−５−チアゾール−
２−イル−ヒドラゾン １−クロロ−１−カルボアルコキシ−２−アルキル又は
アリールオキシラン及び適当なセミカルバゾンから、４
−カルボアルコキシ−５−アルキル又はアリール−５−
チアゾールのヒドラゾン誘導体を合成した。必要なオキ
ソランは、Ａ．ＴａｋａｄａらがＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｊａｐａｎ．，４３，２９９７（１９７０）に
記した方法で合成することができる。３０ｍｍｏｌのオ
キソランと３０ｍｍｏｌのチオセミカルバゾンを１００
ｍｌのエタノールに溶解した溶液を調製し、１時間還流
した。混合物を冷却し、それから濾過して、ヒドラゾン
を得た。
【００５６】ホルマザンの合成 ６０ｍｌの３Ｎ　　ＨＣｌ中の８．５ｍｍｏｌのアミン
のスラリー又は溶液を５℃に冷却することにより、まず
ジアゾニウム塩を合成した。次に、５ｍｌの水に溶解し
た亜硝酸ナトリウム（０．７０ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ
）を滴下した。３０分攪拌後、混合液を、１２０ｍｌの
１：１（容量比）ＤＭＦ−ピリジン混液に溶解した８．
５ｍｍｏｌのヒドラゾンの冷（−２５℃）混合液に滴下
した。 反応は、滴下中は−１５℃より高温にしない。２時間の
攪拌を行いつつ、その混合液を室温まで加温した。濾過
により、黒色固体としてホルマザンを生じた。不純物は
、メタノールで何度も洗浄するか、又はメタノールに溶
解した固体を還流し、熱い間に濾過することにより除去
することができた。
【００５７】テトラゾリウム塩の合成 １．５ｍｍｏｌのホルマザンのスラリーを、２０ｍｌの
酢酸及び４ｍｌの亜硝酸イソアミルとともに１６〜４８
時間攪拌した。次に、その混合液を濾過して、テトラゾ
リウム塩を得た。その塩が沈殿しない場合は、エテール
で希釈すると沈殿を生じた。
【００５８】２，５−ジクロロ−４−ジクロロメチルチ
アゾール 最初は８０℃で、発熱反応が徐々に終了した後は１００
℃で、約１００時間、５８８８ｇ（４２．９ｍｏｌ）９
７．３％２−クロロ−４−メチル−チアゾール中に、塩
素を激しく流し込んだ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９１
９，ｐｐ．１０７１−１０９０）。室温に冷却して一夜
放置後、生じた２，５−ジクロロ−４−ジクロロメチル
チアゾールの結晶沈殿物を濾し取り、セラミッククレー
上で脱水した。収量３９０７ｇ（理論値の３８．４％）
。
【００５９】塩素化混合液の液体画分を、２ｍの充填カ
ラム中で分別蒸留した。１０１〜１０３℃／６ｍｂａｒ
で得られた蒸留物の大部分を結晶化し、ついでセラミッ
ククレー上で脱水した。分別蒸留による２，５−ジクロ
ロ−４−ジクロロメチルチアゾールの収量：２７３３ｇ
（理論値の２６．９％）。
【００６０】総収量６６４０ｇ（理論値の６５．３％）
。融点４２〜４４℃（石油エーテルから再結晶化）。 １　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　中）：δ＝６．７８ｐｐ
ｍ．
【００６１】２，５−ジクロロ−４−トリクロロメ
チルチアゾール 攪拌器、温度計、還流冷却器及びガス導入管を装備した
三つ口フラスコ中で、１０９３ｇ（８．１９ｍｏｌ）の
２−クロロ−４−メチルチアゾールと４リットルの塩化
メチレンの混合液に、室温で塩素ガスを通しはじめた。 発熱反応が止んだ後、塩素を持続的に導入しながら徐々
に温度を上げて、塩化メチレンを留去した；溶融液を約
１６０℃まで徐々に加熱した。約１６０℃で、ガスクロ
マトグラムがほとんど専ら所望の化合物２，５−ジクロ
ロ−４−トリクロロメチルチアゾールを示すまで、余剰
の塩素ガスの大部分（漏出ガスのかすかに緑がかった色
で認知できる）を発泡させた。塩素化の総持続時間は４
０〜５０時間であった。
【００６２】１４ｍｂａｒで１５０℃の頭頂温度までの
粗蒸留により、約９５％の純度の２，５−ジクロロ−４
−トリクロロメチルチアゾール２０５７ｇが生じたが、
これは純生成物における理論収量の８８％に相当する。 銀被覆２２０ｃｍ充填カラムによる精密蒸留で、２，５
−ジクロロ−４−トリクロロメチルチアゾールが得られ
た。１６ｍｂａｒでの沸点は１２３〜１２５℃であった
。
【００６３】２，５−ジクロロ−４−ジフルオロメチル
チアゾール １０１０ｇ（４．２６ｍｏｌ）の２，５−ジクロロ−４
−ジクロロメチルチアゾールを、ＶＡオートクレーブ中
、１４５℃／２５ｂａｒで、１５００ｍｌの無水フッ化
水素酸によりフッ素化した。生成したＨＣｌを連続的に
除去した。反応終了時に、室温、真空下で、余剰のフッ
化水素酸を吸引除去した。残渣を氷水中に注ぎ、ジクロ
ロメタン中に取り出して、硫酸ナトリウム上で脱水し、
蒸留した。
【００６４】収量は７５３ｇ（理論値の８６．６％）の
２，５−ジクロロ−４−ジフルオロメチルチアゾールで
あった。融点７４〜７５℃／１８ｍｂａｒ；ｎＤ２０　
＝１．５１７１。
【００６５】２，５−ジクロロ−４−トリフルオロメチ
ルチアゾール ７５０ｇ（２．７６ｍｏｌ）の２，５−ジクロロ−４−
トリクロロメチルチアゾールを、１３０℃／１９〜２０
ｂａｒのＶＡオートクレーブ中で、１，０００ｍｌの無
水フッ化水素酸でフッ素化した。生成したＨＣｌを連続
的に除去した。反応終了時に室温、真空下で、余剰のフ
ッ化水素酸を吸引除去した。残渣を氷水に注ぎ入れ、ジ
クロロメタン中に取り出して、硫酸ナトリウム上で脱水
し、蒸留した。
【００６６】収量は５７０ｇ（理論値の９３％）の２，
５−ジクロロ−４−トリフルオロメチルチアゾールであ
った。融点１６４℃；ｎＤ２０　＝１．４７７４。
【００６７】５−クロロ−２−ヒドラジノ−４−トリフ
ルオロメチルチアゾール７５ｇ（１．５ｍｏｌ）のヒド
ラジン水和物を、２５℃の反応温度を超えないような速
度で、１１１ｇ（０．５ｍｏｌ）の２，５−ジクロロ−
４−トリフルオロメチルチアゾール及び５００ジオキサ
ンの混合物に添加した。室温でさらに２０時間攪拌後、
反応混合液を２．５リットル氷水中で攪拌した。ついで
濾別し、残渣を水で洗浄して、脱水した。
【００６８】収量は８７．３ｇ（理論値の８０．３％）
の５−クロロ−２−ヒドラジノ−４−トリフルオロメチ
ルチアゾールであった。融点１３６〜１３７℃。
【００６９】５−クロロ−２−ヒドラジノ−４−ジフル
オロメチルチアゾール５−クロロ−２−ヒドラジノ−４
−トリフルオロメチルチアゾールと同様に、２，５−ジ
クロロ−４−ジフルオロメチルチアゾールから５−クロ
ロ−２−ヒドラジノ−４−トリフルオロメチルチアゾー
ルが、収率５１．３％で得られた。融点１３２℃（分解
）（多量のシクロヘキサンからの再結晶化後）。
【００７０】少量の化合物が、７０℃／０．１ｍｂａｒ
で昇華された。
【００７１】Ｂ．試薬ストリップの調製各指示試薬を試
薬ストリップに含浸し、既知量のグルコース、コレステ
ロール、又はＮＡＤＨを含有する溶液で試験した。試薬
ストリップは、単一の試薬パッドが付着するポリスチレ
ンハンドルからなる。試薬パッドは０．２ｘ０．２イン
チ四方で、適切な分析対象物を含有する試料のアリコー
トを用いた場合に計器で読み取れる変色をさせる試薬を
含有する。乾相試薬パッドは、実施例のようにセルロー
ス繊維又はナイロン膜から成る固体支持体である。試薬
パッドをまず、メタノールのような溶剤に溶解した当該
テトラゾリウム塩（０．８Ｍ／リットル）及び洗剤（０
．３％）の溶液で含浸した。試薬パッドに含浸される第
二溶液は、以下の成分を含有した：
【００７２】
【表１】
【００７３】０〜３３ｍＭ／リットルの少なくとも５つ
の異なる分析対象物濃度を有する約０．０１ｍｌのいく
つかの試験溶液（血清、血漿、水溶液）を、乾燥試薬パ
ッドの中央に塗布した。約６０秒の遅滞時間後、各指示
試薬の反射スペクトルを、４００〜１１００ｎｍの波長
範囲にわたって、５ｎｍ増分で測定した。
【００７４】Ｃ．実用性データ 以下は、本発明の種々の合成されたテトラゾリウム塩に
固有のスペクトル及びその他の分析データの表である。 化合物は、それらのチアゾリル残基の形態により、つい
でそれらのＲ４　置換基により、最後にそれらのＲ３置
換基によって、順にまとめられている。たとえば、示さ
れた最初の化合物は、Ａ．１．ａ）であって、式Ａ（式
中、Ｒ１　は４−ジフルオロメチルであり、Ｒ２　は５
−クロロであり、Ｒ４　は４−ニトロフェニルであり、
Ｒ３　は４−（２−（２−（２−エトキシ）エトキシ）
エトキシ）フェニルである）を有し；第二の化合物はＡ
．１．ｂであって、チアゾリル残基に同様の置換基を有
するが、Ｒ３　は４−（２−（２−（２−メトキシ）エ
トキシ）エトキシ）フェニルである；等
【００７５】テトラゾリウム塩の反射スペクトルは、そ
れらが観察又は測定される周囲の状況によるものと理解
される。個々のテトラゾリウム塩を比較するために、以
下のデータは約６００ｎｍより大きい波長での反射スペ
クトルの最も平坦な部分の相対的扁平度の測定値を含み
、スペクトルは上記のパートＢに記載されたように調製
されたグルコース又はコレステロール試薬ストリップを
用いて発生される。スペクトルの相対的扁平度は、下記
のように検出された分析対象物のレベルに関して標準化
されるＫ／Ｓ単位のデータで表される。
【００７６】Ｋ／Ｓは、式：（１−Ｒ）２　／２Ｒ（式
中、Ｒは反射率単位である） で定義される。Ｋ／Ｓのパーセント変化（百分率で表さ
れる）は、５０ｎｍの範囲にわたる変化を、このような
範囲での高及び低Ｋ／Ｓ値の平均で割った値である。
【００７７】本化合物のプラトー特性は、本発明の目的
に関しては、約６００ｎｍを超える波長で始まる３０〜
５０ｎｍ波長スパンにわたる約１７％未満の反射スペク
トルのパーセント変化（上記の段落に記載されているよ
うなＫ／Ｓにより表される）と理解されるべきである。 より好ましい化合物は、約１０％未満のＫ／Ｓのパーセ
ント変化を有するプラトーを示す。最も好ましいものは
、テトラゾリウム塩指示試薬が５０ｎｍ波長スパンにわ
たって約５％又はそれ未満のＫ／Ｓのパーセント変化を
示すものである。より傾斜した反射スペクトルを有する
化合物は、それでもなお、平坦な位置が６５０ｎｍを超
え、より好ましくは６７５ｎｍを超えるときに好ましい
。
【００７８】図面を参照すると、図１〜４は、グルコー
スの種々の濃度で、従来技術のテトラゾリウム塩ＩＮＴ
、ＭＴＴ、及びＮＢＴを還元した場合に生じるホルマザ
ンの反射スペクトルを示す。比較のために、図５〜９は
、本発明の選択された化合物に関する対応スペクトルを
示す。本化合物からのホルマザンのスペクトルにおける
プラトーの存在、及び従来の技術からのホルマザンの場
合のその不在は、容易に明らかである。
【００７９】上記の４つの従来技術の化合物は、以下の
ように６５０〜７００ｎｍの波長範囲にわたるＫ／Ｓの
パーセント変化を示す： ＩＮＴ　　　　　　　　　　　　　　７１％ＭＴＴ　　
　　　　　　　　　　１７８％ＮＢＴ　　　　　　　　
　　　　　　７３％ＵＳＳＲ　　　　　　　　　　　　
２８％
【００８０】ホルマザンに関するパーセントＫ／
Ｓが低いほど、テトラゾリウム塩は反射率の測定に、そ
れゆえ分析対象物濃度の測定に用いる光学系の中心波長
のばらつきに、より多く対応できる。
【００８１】以下の非標準的略語を、以後の文中に用い
る： ”ＵＶ”　　−　　ホルマザンのＵＶ反射スペクトルの
最大反射率ピークの波長（ｎｍ）。吸光係数及び測定中
に用いる溶剤は、括弧内に示される。 ”ｎｍ”　　−　　５０ｎｍ波長スパンにわたるホルマ
ザンの反射スペクトルの最も扁平な部分の位置（開始及
び収量波長（ｎｍ）で表される）。”Ｋ／Ｓ”　　−　
　反射スペクトルの上記の最も平坦な５０ｎｍ部分のＫ
／Ｓにおけるパーセント変化。反射スペクトルを生じる
ために用いられる分析対象物の濃度は、括弧内に示され
る。Ｍｍｏｌは、ｍｍｏｌ／リットルでの濃度を示す。
【００８２】以下は、反射スペクトルが図面の図５〜９
に示される化合物の一覧である。以下の表中のそれらの
簡略参照番号及び所在は、化合物名の前の大括弧中に示
される。
【００８３】表 ［ＬＮＨ５０］［Ａ−１−ａ］　　２−（４−ジフルオ
ロメチル−５−クロロチアゾール−２−イル）−３−（
４−メトキシフェニル）−５−［４−（２−（２−（２
−エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル］テトラゾ
リウム塩 ［ＫＪＥ１６６７］［Ａ−１−ｄ］　　２−（４−ジフ
ルオロメチル−５−クロロチアゾール−２−イル）−３
−（４−メトキシフェニル）−５−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）テトラゾリウム塩 ［ＫＪＥ１７４５］［Ａ−２−ａ］　　２−（４−ジフ
ルオロメチル−５−クロロチアゾール−２−イル）−３
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）テトラゾリウム塩［Ｈ
ＴＣ４５］［Ａ−９−ａ］　　２−（４−ジフルオロメ
チル−５−クロロチアゾール−２−イル）−３−（２−
メトキシフェニル）−５−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル） ［ＫＪＥ１６８９］［Ｂ−４−ａ］　　２−（４−トリ
フルオロメチル−５−クロロチアゾール−２−イル）−
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）テトラゾリウム塩
【
００８４】Ａ．４−ジフルオロメチル−５−クロロチア
ゾール−２−イル １．　　Ｒ４　＝４−メトキシフェニルａ）Ｒ３　＝４
−（２−（２−（２−エトキシ）エトキシ）エトキシ）
フェニル（ＬＮＨ５０）ＵＶ：４８０ｎｍ（１２．８ｘ
１０３　、ジオキサン）ｎｍ：６４５−６９５ｎｍ；Ｋ
／Ｓ：６％（１７．７ｍｍｏｌ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４２、１６１２、１５０４、１４
６４、１４５１、１２６１、１１７８、１１２６、１０
６１、８３７、６５８ｃｍ−１ ＮＭＲ（３００Ｍ　　Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ８
．２４（ｅ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｐｈ−ＯＭｅ）、
７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｐｈ−Ｏ−）、
７．２７−７．３３（ｍ、４Ｈ、ＰｈＨ）、７．２６（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０４Ｈｚ、ＣＨＦ２　）、４．２２
−４．３２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２　Ｏ）、３．９０（ｓ、
３Ｈ、−ＯＭｅ）、３．２０−３．６８（ｍ、１０Ｈ、
−ＯＣＨ２　ＣＨ２　Ｏ−） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０７（１００）、１３５
（６５．４）、５６８（４．５、Ｍ＋　−Ｈ）、５７０
（１．９、Ｍ＋１） ｂ）Ｒ３　＝４−（２−（２−（２−メトキシ）エトキ
シ）エトキシ）フェニル ＵＶ：４６８ｎｍ（１０．２ｘ１０３　、ジオキサン）
ｃ）Ｒ３　＝４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エトキシ）エトキシ）フェニル ＵＶ：４６６ｎｍ（７．６ｘ１０３　、ジオキサン）ｎ
ｍ：６４５−６９５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：５％（１１．１ｍｍ
ｏｌ） ｄ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニル（ＫＪ
Ｅ１６６７） ｎｍ：６５０−７００ｎｍ；Ｋ／Ｓ：７％（１１．１ｍ
ｍｏｌ）
【００８５】２．　　Ｒ４　＝３，４，５−トリメトキ
シフェニル ａ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニル（ＫＪ
Ｅ１７４５） ＵＶ：５００ｎｍ（５．６６ｘ１０３　、水）ｎｍ：６
６５−７１５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：５％（１７．７ｍｍｏｌ） ＮＭＲ（３００Ｍ　　Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ７
．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３
５（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２　）、
７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、２Ｈ）、３．７
９（ｓ、９Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：１６７（７１）、３３０（
３４）、５２４（ｍ＋　、１００） ｂ）Ｒ３　＝４−（２−（２−（２−ヒドロキシ）エト
キシ）エトキシ）フェニル ＵＶ：４９２ｎｍ（３．６２ｘ１０３　、ジオキサン）
ｎｍ：６６０−７１０ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１４％（１１．１
ｍｍｏｌ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３６、１６１１、１４５６、１３
８４、１３０９、１２４１、１１８０、１１２６、１０
５３、９９２ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　、３００Ｍ　　Ｈｚ）：δ８
．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８９、Ｐｈ）、７．４０（
ｓ、２Ｈ、ＰｈＨ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９
０Ｈｚ、Ｐｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５２．３、
（ＨＦ２　）、４．２９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６６、
４．０Ｈｚ、ＣＨ２−ＯＨ）、３．９１（（５．６４、
−ＯＭｅ）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６４
−３．４１（ｍ、１０Ｈ、−ＯＣＨ２Ｏ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：６２８（１３．５）
、６３０（６．０）
【００８６】３．　　Ｒ４　＝１−ナフチルａ）Ｒ３　
＝４−（２−（２−（２−ヒドロキシ）エトキシ）エト
キシ）フェニル ＵＶ：４４０ｎｍ（６．３２ｘ１０３　、ジオキサン）
【００８７】４．　　Ｒ４　＝１−フェニルｂ）Ｒ３　
＝４−（２−（２−（２−エトキシ）エトキシ）エトキ
シ）フェニル ＵＶ：４７４ｎｍ（１３．１ｘ１０３　、ジオキサン）
ｎｍ：６２５−６７５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：２５％（１１．１
ｍｍｏｌ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９７、３００４、２９５０、１６
１２、１４５２、１２６０、１１８０、１１２７、１０
６１、８４２ｃｍ−１ ＮＭＲ（３００Ｍ　　Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ８
．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｏ−）、
８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ、ＰｈＨ）、７
．８８−７．９３（ｍ、１Ｈ、ＰｈＨ）、７．８０（ｄ
、２Ｈ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、ＰｈＨ）、７．３２（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、ＰｈＯ−），７．２２（ｄ，
１Ｈ、Ｊ＝１０４．３Ｈｚ、−ＣＨＦ２　）、４．２６
−４．３０（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨ２　−）、３．７９−
３．８２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ）、３．３
１−３．６２（ｍ、８Ｈ、−ＯＣＨ２　ＣＨ２　Ｏ−）
質量スペクトル（ＦＡＢ）：３０１（１４．２）、４３
４（２３．９）、５３８（３５．７、Ｍ＋　−１）、５
３９（１１．５、Ｍ＋　）、５４０（１５．８、Ｍ＋　
＋１）
【００８８】５．　　Ｒ４　＝４−（２−（２−
（２−ヒドロキシエチル）エトキシ）エトキシ）フェニ
ルａ）Ｒ３　＝３，４，５−トリメトキシフェニルＵＶ
：５１６ｎｍ（９ｘ１０３　、Ｈ２　Ｏ）ｂ）Ｒ３　＝
３，４，メチレンジオキシフェニルＵＶ：５１２ｎｍ（
１３ｘ１０３　、Ｈ２　Ｏ）
【００８９】６．　　Ｒ４
　＝４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル ａ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：
４９２ｎｍ（１２ｘ１０３　、Ｈ２　Ｏ）
【００９０】
７．　　Ｒ４　＝４−（２−（２−ヒドロキシエチル）
エトキシ）フェニル ａ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：
５１４ｎｍ（１１．３ｘ１０３　、Ｈ２　Ｏ）
【００９
１】８．　　Ｒ４　＝３，４−ジメトキシフェニルａ）
Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：４１
０ｎｍ（５．３４ｘ１０３　、水）ｎｍ：６７５−７２
５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１５％（１１．１ｍｍｏｌ）
【００９２】９．　　Ｒ４　＝２−メトキシフェニルａ
）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニル（ＨＴＣ
４５） ＵＶ：６１０−６４０ｎｍ（７．５ｘ１０３　）ｎｍ：
６３５−６８５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：７％（８．２ｍｍｏｌ）
【００９３】Ｂ．４−トリフルオロメチル−５−クロロ
チアゾール−２−イル １．　　Ｒ４　＝４−カルボキシフェニルａ）Ｒ３　＝
４−（２−（２−（２−エトキシ）エトキシ）エトキシ
）フェニル ＵＶ：５６０ｎｍ（５．９ｘ１０３　、ジオキサン）ｎ
ｍ：６３０−６８０ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１８％（１１．１ｍ
ｍｏｌ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６１、１６１２、１４５５、１３
８５、１２６３、１１７８、９９３ｃｍ−１ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ８．２０−８．３
２（ｍ、５Ｈ）、８．０８−８．１４（ｍ、１Ｈ、Ｐｈ
）、７．３２（３、１Ｈ、Ｊ＝８．９２、−ＰｈＨ）、
７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８９、−ＰｈＨ）、４．
１６−４．３２（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨ３　）、３．３９
−３．８２（ｍ、８Ｈ、エチレングリコール）、１．０
９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９９、−ＣＨ３　）質量スペク
トル（ＦＡＢ）：３２０（１５．６）、４３６（１８．
８０）、５８４（１３．９、Ｍ＋　−Ｈ）ｂ）Ｒ３　＝
４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ
）エトキシ）フェニル ＵＶ：４９２ｎｍ（５．４ｘ１０３　、ジオキサン）ｎ
ｍ：６４０−６９０ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１４％（１１．１ｍ
ｍｏｌ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１３、１６１０、１５１８、１４
５０、１２０３、１０５０、９２８、７１７、６６４ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ８．２
４−８．３３（ｍ、４Ｈ、ＰｈＨ）、８．１２（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＰｈＣＯ２Ｈ）、７．３２（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、−ＰｈＣＯ２　Ｈ）、４．２７
−４．２９（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨＣＨ２　−）、３．７９
−３．８２（ｍ、２Ｈ、−ＯＣＨ２　ＣＨ２　Ｏ）、３
．４０−３．６３（ｍ、８Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２　ＣＨ２　
−Ｏ−）質量スペクトル（ＦＡＢ）：１２１（１００）
、１４６（２９．５）、１４９（２６．５）、６００（
９．６、Ｍ＋　−Ｈ）６０２（４．２、Ｍ＋　＋Ｈ）ｃ
）Ｒ３　＝メトキシフェニル ｎｍ：６３０−６８０ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１０％（１１．１
ｍｍｏｌ）
【００９４】２．　　フェニル ａ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：
５２０ｎｍ（水、４．０８ｘ１０３　）ｎｍ：６３５−
６８５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：２１％（１１．１ｍｍｏｌ） ｂ）Ｒ３　＝４−（２（２（２（エトキシ）エトキシ）
エトキシ）フェニル ＵＶ：５８０ｎｍ（７．７ｘ１０３　、ジオキサン）ｎ
ｍ：６２５−６７５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：０．６０％（１１．
１ｍｍｏｌ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５８２、３４６２、１６３６、１６
１４、１４８６、１４５６、１３８４、１１７９、１１
３７、１０５１、９９３、９８６、８４８、７６５、７
４５、６９１ｃｍ−１ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ８．２
６（３、１Ｈ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、Ｐｈ−Ｏ−）、８．
１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４８、ＰｈＯ−）、８．００
−７．７７（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．７３）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６７、
Ｐｈ−）、３．３４−４．２８（ｍ、１０Ｈ、エチレン
グリコール）、１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９２、−
ＣＨ３　） 質量スペクトル−（ＦＡＢ）： ５４０（Ｍ−Ｈ）＋ ｃ）Ｒ３　＝４−（トリメチルアンモニウム）フェニル
ＵＶ：４９６ｎｍ（１１．４ｘ１０３　、ジオキサン）
【００９５】３．　　４−ニトロフェニルａ）Ｒ３　＝
４−（トリメチルアンモニウム）フェニルＵＶ：５９０
ｎｍ（４．７ｘ１０３　、ジオキサン）ｎｍ：５２５−
５７５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１４％（１１．１ｍｍｏｌ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、３０６５、１７５１、１７
２５、１４８６、１４６９、１３０８、１２０９、１１
８２、１１４７、９９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ８．８
５＝８．９５（ｍ、１Ｈ、Ｐｈ−）、８．５９（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＰｈＮＯ２　）、８．４７−８．
５５（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ、ＰｈＮＯ２　）、８．２２−８．３５（ｍ、２Ｈ、
ＰｈＨ）、７．９６−８．０５（ｍ、１Ｈ、ＰｈＨ）、
７．８０−７．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、９Ｈ
） 質量スペクトル（ＦＡＢ）： １６１（１００）、ＮＣＰｈ＋　ＮＭＲ３　）、１８５
（２２．６）、５１１（１２．１、Ｍ＋　）
【００９６
】４．　　Ｒ４　＝３，４，５−トリメトキシフェニル ａ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：
５００ｎｍ（水、１６．６８ｘ１０３　）ｎｍ：６７５
−７２５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：５％（１１．１ｍｍｏｌ） ｂ）Ｒ３　＝４−アセトアミドフェニルＵＶ：４９０ｎ
ｍ（水、７．２４ｘ１０３　）
【００９７】５．　　Ｒ
４　＝４−（３−ジメチルアンモニオ）プロピルアミド
フェニル ａ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：
４００ｎｍ（水）
【００９８】６．　　Ｒ４　＝２−メトキシ−５−トリ
メチルアンモニオフェニル ａ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：
５４０ｎｍ（水）
【００９９】７．　　Ｒ４　＝４−メトキシフェニルａ
）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：５
００ｎｍ（水）
【０１００】８．　　Ｒ４　＝４−メトキシフェニルａ
）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：５
００ｎｍ（水）
【０１０１】９．　　Ｒ４　＝３，５−ジカルボキシフ
ェニル ａ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルｎｍ：
６３５−６８５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１６％（１２．２ｍｍｏ
ｌ）
【０１０２】１０．　　Ｒ４　＝ナフチルａ）Ｒ３　＝
３，４−メチレンジオキシフェニルｎｍ：６８５−７３
５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：５％（９．４ｍｍｏｌ）
【０１０３】Ｃ．４−カルボキシエチル−５−クロロチ
アゾール−２−イル １．　　Ｒ４　＝４−メトキシフェニルａ）Ｒ３　＝３
，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：４９０ｎｍ（４
．９ｘ１０３　、水）
【０１０４】Ｄ．４−カルボメト
キシ−５−クロロチアゾール−２−イル １．　　Ｒ４　＝フェニル ａ）Ｒ３　＝３−チエニル ＵＶ：４６９ｎｍ（７．６６ｘ１０３　、水）ｂ）Ｒ３
　＝３，４−メチレンジオキシフェニルｎｍ：６２０−
６７０ｎｍ；Ｋ／Ｓ：２１％（１１．１ｍｍｏｌ）
【０１０５】Ｅ．４−カルボキシイソプロピル−５−ク
ロロチアゾール−２−イル １．　　Ｒ４　＝フェニル ａ）Ｒ３　＝３−チエニル ＵＶ：４６８ｎｍ（７．８ｘ１０３　、水）
【０１０６
】２．　　Ｒ４　＝フェニルａ）Ｒ３　＝２−チエニル ＵＶ：４９０ｎｍ（７．６ｘ１０３　、水）
【０１０７
】３．　　Ｒ４　＝フェニルａ）Ｒ３　＝３，４−メチ
レンジオキシフェニルｎｍ：６２５−６７５ｎｍ；Ｋ／
Ｓ：６％（９．４ｍｍｏｌ）
【０１０８】Ｆ．４−フェニル−５−カルボメトキシチ
アゾール−２−イル １．　　Ｒ４　＝４−メトキシフェニルａ）Ｒ３　＝３
，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：５００ｎｍ（９
．８２ｘ１０３　、水）
【０１０９】 ２．　　Ｒ４　＝３，４−ジメトキシフェニルａ）Ｒ３
　＝３−チエニル ＵＶ：５１０ｎｍ（９．７６ｘ１０３　、水）
【０１１
０】３．　　Ｒ４　＝４−カルボキシフェニルａ）Ｒ３
　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：５００ｎ
ｍ（５．１０ｘ１０３　、水）ｎｍ：６６０−７１０ｎ
ｍ；Ｋ／Ｓ：１３％（２２ｍｍｏｌ）
【０１１１】４．　　Ｒ４　＝３，４，５−トリメトキ
シフェニル ａ）Ｒ３　＝４−メトキシフェニル ＵＶ：５００ｎｍ（９．４４ｘ１０３　、水）ｎｍ：６
７０−７２０ｎｍ；Ｋ／Ｓ：２０％（２２ｍｍｏｌ）
【０１１２】Ｇ．４−メチル−５−カルボメトキシチア
ゾール−２−イル １．　　Ｒ４　＝４−カルボキシフェニルａ）Ｒ３　＝
３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：５１０ｎｍ（
７．８２ｘ１０３　、水）ｎｍ：６７０−７２０ｎｍ；
Ｋ／Ｓ：１４％（２２ｍｍｏｌ）
【０１１３】２．　　Ｒ４　＝フェニルａ）Ｒ３　＝４
−メトキシフェニル ｎｍ：６５０−７００ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１４％（９．４ｍ
ｍｏｌ） ｂ）Ｒ３　＝３−チエニル ＵＶ：４８０ｎｍ（８．７６ｘ１０３　、水）ｃ）Ｒ３
　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵＶ：５００ｎ
ｍ（６．１８ｘ１０３　、水）
【０１１４】Ｈ．４−カ
ルボメトキシ−５−エチルチアゾール−２−イル １．　　Ｒ４　＝３，４，５−トリメトキシフェニルａ
）Ｒ３　＝３−チエニル ＵＶ：５００ｎｍ（７．３８ｘ１０３　、水）ｎｍ：６
４０−６９０ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１４％（８．３ｍｍｏｌ）
【０１１５】２．　　Ｒ４　＝３，４，５−トリメトキ
シフェニル ａ）Ｒ３　＝４−メトキシフェニル ｎｍ：６２５−６７５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１４％（８．３ｍ
ｍｏｌ）ｂ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニ
ルＵＶ：４９０ｎｍ（７．９６ｘ１０３　、水）ｎｍ：
６５０−７００ｎｍ；Ｋ／Ｓ：８％（８．３ｍｍｏｌ）
【０１１６】３．　　Ｒ４　＝３，４−ジメトキシフェ
ニルａ）Ｒ３　＝３，４−メチレンジオキシフェニルＵ
Ｖ：４９０ｎｍ（５．２６ｘ１０３　、水）ｎｍ：６６
４−７１５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：５％（８．３ｍｍｏｌ） ｂ）Ｒ３　＝３−チエニル ｎｍ：６３５−６８５ｎｍ；Ｋ／Ｓ：１１％（８．３ｍ
ｍｏｌ）
【０１１７】本発明を、上記に特定的に説明し、例示し
た。本発明のその他の変更及び修正は、本発明の精神及
び範囲を逸脱しない限りにおいてなされ得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】種々のグルコース濃度での、テトラゾリウム塩
ＩＮＴを還元した場合に生じたホルマザン反射スペクト
ルを示す図である。
【図２】種々のグルコース濃度での、テトラゾリウム塩
ＭＴＴを還元した場合に生じたホルマザン反射スペクト
ルを示す図である。
【図３】種々のグルコース濃度での、テトラゾリウム塩
ＮＢＴを還元した場合に生じたホルマザン反射スペクト
ルを示す図である。
【図４】種々のグルコース濃度での、２−（ベンゾチア
ゾール−２−イル）−３−（１−ナフチル）−５−フェ
ニルテトラゾリウム塩（ＵＳＳＲ）を還元した場合に生
じたホルマザン反射スペクトルを示す図である。
【図５】本発明の指示薬化合物ＬＮＨ５０からのホルマ
ザンの対応するスペクトルを示す図である。
【図６】本発明の指示薬化合物ＫＪＥ１６６７からのホ
ルマザンの対応するスペクトルを示す図である。
【図７】本発明の指示薬化合物ＫＪＥ１７４５からのホ
ルマザンの対応するスペクトルを示す図である。
【図８】本発明の指示薬化合物ＨＴＣ４５からのホルマ
ザンの対応するスペクトルを示す図である。
【図９】本発明の指示薬化合物ＫＪＥ１６８９からのホ
ルマザンの対応するスペクトルを示す図である。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ａ： 【化１】 （式中、（ａ）Ｒ１　はカルボキシル、カルボアルコキ
    シ、カルボアリールオキシ、カルバモイル、又はシアノ
    であり、Ｒ２　はアルキル又はクロロであるか、あるい
    は（ｂ）Ｒ１　はアルキル又はアリールであり、Ｒ２　
    はカルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオ
    キシ、カルバモイル、又はシアノであるか、あるいは（
    ｃ）Ｒ１　はフルオロ置換基が式中のチアゾリル残基に
    隣接する炭素上にあるジ又はトリフルオロアルキルであ
    り、Ｒ２　はクロロであり；Ｒ３　は： （ａ１　）式Ｂ： 【化２】 （式中、Ｑは一重結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、（ｉ
    ）Ｙ１　はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、ア
    ミド、アルキルアミド、アリールアミド、アルキルチオ
    、アリールチオ、ハロ、又は水素であり、Ｙ２　はアル
    コキシ、アリールオキシ、アルキル、アミド、アルキル
    アミド、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ
    、アミノ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキ
    シル、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、スルホ、スルホン
    アミド、スルファモイル、トリアルキルアンモニオ、又
    はウレイドであり、Ｙ３　はアルコキシ、アリールオキ
    シ、アルキル、アミド、アルキルアミド、アリールアミ
    ド、アルキルチオ、アリールチオ、カルバモイル、カル
    ボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボキシル、
    シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホ、
    スルホンアミド、スルファモイル、トリアルキルアンモ
    ニオ、又はウレイドであり、Ｙ４　はアルコキシ、ハロ
    、又は水素であるか、あるいは（ｉｉ）Ｙ２　及びＹ３
    　が一緒になってメチレンジオキシ又はイミダゾを形成
    し、Ｙ１　及びＹ４　が水素である）、（ｂ１　）２−
    、３−、又は４−ピリジル、（ｃ１　）２−又は３−チ
    エニル、及び（ｄ１　）２−又は３−フラニルから選択
    され、そしてＲ４　は： （ａ２　）式Ｃ： 【化３】 （式中、Ｙ５　はアルコキシ、アリールオキシ、アルキ
    ル、アミド、アルキルアミド、アリールアミド、アルキ
    ルチオ、アリールチオ、ハロ、水素、ニトロ、又はウレ
    イドであり、Ｙ６　はアルコキシ、アリールオキシ、ア
    ルキル、アミド、アルキルアミド、アリールアミド、ア
    ルキルチオ、アリールチオ、カルバモイル、カルボアル
    コキシ、カルボキシル、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、
    スルホ、スルホンアミド、スルファモイル、トリアルキ
    ルアンモニオ、又はウレイドであり、Ｙ７　はアルコキ
    シ、アリールオキシ、アミド、アルキルアミド、アリー
    ルアミド、アルキルチオ、アリールチオ、カルバモイル
    、カルボアルコキシ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキ
    シル、ニトロ、フェニルアゾ、スルホ、スルホンアミド
    、スルファモイル、又はウレイドであり、Ｙ８　はアル
    コキシ、アリールオキシ、アルキル、ハロ、水素又はニ
    トロである）、 （ｂ２　）式Ｄ： 【化４】 （式中、Ｙ９　はアルコキシ、アリールオキシ、アルキ
    ル、アミド、アルキルアミド、アリールアミド、アルキ
    ルチオ、アリールチオ、カルバモイル、カルボアルコキ
    シ、カルボキシル、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、フェ
    ニルアゾ、スルホ、スルホンアミド、スルファモイル、
    トリアルキルアンモニオ、又はウレイドである）、（ｃ
    ２　）２−、４−、６−、又は８−キノリル、あるいは
    ２−メチルキノリル、及び（ｄ２　）アントラニルから
    選択され；Ｘは対陰イオンである化合物。
  2. 【請求項２】　　（ａ）Ｒ１　がカルボ（Ｃ１−４　）
    アルコキシであり、Ｒ２　がアルキル又はクロロである
    か　　、（ｂ）Ｒ１　がＣ１−４　アルキル又はフェニ
    ルであり、Ｒ２　がカルボ（Ｃ１−４　）アルコキシで
    あるか、あるいは（Ｃ）Ｒ１　がジ−又はトリフルオロ
    メチルであり、Ｒ２　がクロロである請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ３　が： （ａ１　）式Ｅ： 【化５】 （式中、（ｉ）Ｙ２　、Ｙ３　及びＹ４　は各々Ｃ１−
    ４　アルコキシであり、（ｉｉ）Ｙ４　が水素であり、
    Ｙ２　及びＹ３　がいずれもＣ１−４　アルコキシであ
    るか、又は一緒になってメチレンジオキシを形成し、あ
    るいは（ｉｉｉ）Ｙ２　及びＹ４　がいずれも水素であ
    り、Ｙ３　がＣ１−４　アルコキシ、Ｃ１−４　アルキ
    ル、Ｃ１−４　アルキルアミド、Ｃ１−４　アルキルチ
    オ、カルバモイル、カルボ（Ｃ１−４　）アルコキシ、
    カルボキシル、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリ（Ｃ
    １−４　）アルキルアンモニオ、又はウレイドである）
    、及び（ｂ１　）２−又は３−チエニルから選択され、
    そしてＲ４　が以下の： （ａ２　）式Ｃ： 【化６】 （式中、（ｉ）Ｙ５　は水素であり、Ｙ６　、Ｙ７　、
    及びＹ８　は各々Ｃ１−４　アルコキシであり、（ｉｉ
    ）Ｙ５　及びＹ８　はいずれも水素であり、Ｙ６　及び
    Ｙ７　はいずれもＣ１−４　アルコキシであるか、又は
    一緒になってメチレンジオキシを形成し、（ｉｉｉ）Ｙ
    ５　、Ｙ６　及びＹ８　は各々水素であり、Ｙ７　はＣ
    １−４　アルコキシ、Ｃ１−４　アルキルアミド、Ｃ１
    −４　アルキルチオ、ベンズアミド、カルバモイル、カ
    ルボ（Ｃ１−４　）アルコキシ、カルボキシル、シアノ
    、ニトロ、フェニルアゾ、スルホ、スルホンアミド、ス
    ルファモイル、又はウレイドであり、（ｉｖ）Ｙ５　は
    アルコキシ又はアルキルであり、Ｙ６　及びＹ８　はい
    ずれも水素であり、Ｙ７　はＣ１−４　アルコキシ、Ｃ
    １−４　アルキルアミド、Ｃ１−４　アルキルチオ、ベ
    ンズアミド、カルバモイル、カルボ（Ｃ１−４　）アル
    コキシ、カルボキシル、シアノ、水素、ニトロ、フェニ
    ルアゾ、又はウレイドであり、（ｖ）Ｙ５　及びＹ８　
    はＣ１−４　アルコキシであり、あるいは（ｖｉ）Ｙ５
    　及びＹ８　はＣ１−４　アルコキシであり、Ｙ７　は
    Ｃ１−４　アルキルアミド又はベンズアミドである）、
    及び （ｂ２　）式Ｄ： 【化７】 （式中、Ｙ９　はＣ１−４　アルコキシ、Ｃ１−４　ア
    ルキル、Ｃ１−４　アルキルアミド、Ｃ１−４　アルキ
    ルチオ、ベンズアミド、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、
    スルホ、スルホンアミド、又はウレイドである）、及び
    （ｃ２　）８−キノリルから選択される請求項２記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｒ１　がカルボ（Ｃ１−４　）アルコ
    キシであり、Ｒ２　がＣ１−４　アルキル又はクロロで
    ある請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　Ｒ３　が： ３，４，５−トリメトキシフェニル、 ３，４−ジメトキシフェニル、 ３，４−メチレンジオキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−アセトアミドフェニル、 ４−メチルチオフェニル、 ４−フェニル、 ４−ハロフェニル ４−シアノフェニル ４−ニトロフェニル ２−チエニル、及び ３−チエニル から選択され、Ｒ４　が： ３，４，５−トリメトキシフェニル、 ３，４−ジメトキシフェニル、 ２，４−ジメトキシフェニル、 ３，４−メチレンジオキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−アセトアミドフェニル、 ４−メチルチオフェニル、 ４−カルボキシフェニル、 ４−ニトロフェニル、 ２−メトキシフェニル、 ２−メトキシ−４−カルボキシフェニル、２，５−ジメ
    トキシフェニル、 ２，５−ジメトキシ−４−ベンズアミドフェニル、１−
    ナフチル、 ４−ニトロ−１−ナフチル、 ４−メトキシ−１−ナフチル、 ８−キノリル、 ２−メチル−４−カルボキシフェニル、４−カルボメト
    キシフェニル、 ４−シアノフェニル、及び ４−シアノ−１−ナフチル から選択される請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　Ｒ１　がＣ１−４　アルキル又はフェ
    ニルであり、Ｒ２　がカルボ（Ｃ１−４　）アルコキシ
    である請求項３記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　Ｒ３　が： ３，４，５−トリメトキシフェニル、 ３，４−ジメトキシフェニル、 ３，４−メチレンジオキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−アセトアミドフェニル、 ４−メチルチオフェニル、 ４−フェニル、 ４−ハロフェニル ４−シアノフェニル ４−ニトロフェニル ２−チエニル、及び ３−チエニル から選択され、Ｒ４　が： ３，４，５−トリメトキシフェニル、 ３，４−ジメトキシフェニル、 ２，４−ジメトキシフェニル、 ３，４−メチレンジオキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−アセトアミドフェニル、 ４−メチルチオフェニル、 ４−カルボキシフェニル、 ４−ニトロフェニル、 ２−メトキシフェニル、 ２−メトキシ−４−カルボキシフェニル、２，５−ジメ
    トキシフェニル、 ２，５−ジメトキシ−４−ベンズアミドフェニル、１−
    ナフチル、 ４−ニトロ−１−ナフチル、 ４−メトキシ−１−ナフチル、 ８−キノリル、 ２−メチル−４−カルボキシフェニル、４−カルボメト
    キシフェニル、 ４−シアノフェニル、及び ４−シアノ−１−ナフチル から選択される請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　Ｒ１　がジ−又はトリフルオロメチル
    であり、Ｒ２　がクロロである請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　Ｒ３　が： ３，４，５−トリメトキシフェニル、 ３，４−ジメトキシフェニル、 ３，４−メチレンジオキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−アセトアミドフェニル、 ４−メチルチオフェニル、 ４−フェニル、 ４−ハロフェニル ４−シアノフェニル ４−ニトロフェニル ２−チエニル、及び ３−チエニル から選択され、Ｒ４　が： ３，４，５−トリメトキシフェニル、 ３，４−ジメトキシフェニル、 ２，４−ジメトキシフェニル、 ３，４−メチレンジオキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−アセトアミドフェニル、 ４−メチルチオフェニル、 ４−カルボキシフェニル、 ４−ニトロフェニル、 ２−メトキシフェニル、 ２−メトキシ−４−カルボキシフェニル、２，５−ジメ
    トキシフェニル、 ２，５−ジメトキシ−４−ベンズアミドフェニル、１−
    ナフチル、 ４−ニトロ−１−ナフチル、 ４−メトキシ−１−ナフチル、 ８−キノリル、 ２−メチル−４−カルボキシフェニル、４−カルボメト
    キシフェニル、 ４−シアノフェニル、及び ４−シアノ−１−ナフチル から選択される請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　２−（４−ジフルオロメチル−５−
    クロロチアゾール−２−イル）−３−（４−メトキシフ
    ェニル）−５−〔４−（２−（２−（２−エトキシ）エ
    トキシ）エトキシ）フェニル〕テトラゾリウム塩。
  11. 【請求項１１】　　２−（４−ジフルオロメチル−５−
    クロロチアゾール−２−イル）−３−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）−５−（３，４−メチレンジオキ
    シフェニル）テトラゾリウム塩。
  12. 【請求項１２】　　２−（４−ジフルオロメチル−５−
    クロロチアゾール−２−イル）−３−（４−メトキシフ
    ェニル）−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
    テトラゾリウム塩。
  13. 【請求項１３】　　２−（４−ジフルオロメチル−５−
    クロロチアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシフ
    ェニル）−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
    テトラゾリウム塩。
  14. 【請求項１４】　　２−（４−トリフルオロメチル−５
    −クロロチアゾール−２−イル）−３−（３，４，５−
    トリメトキシフェニル）−５−（３，４−メチレンジオ
    キシフェニル）テトラゾリウム塩。
  15. 【請求項１５】　　還元物質の検出への請求項１〜１４
    記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】　　還元物質がＮＡＤＨである請求項１
    ５記載の使用。
  17. 【請求項１７】　　還元物質が硫化水素ガス、ジボラン
    、水素化ヒ素又は水素化リンである請求項１５記載の使
    用。
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