JP2008526714A - Ｈｃｖ障害の処置 - Google Patents

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Abstract

Ｓ１ＰレセプターアゴニストはＣ型肝炎または慢性Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）の処置に有用である。

Description

本発明はＣ型肝炎または慢性Ｃ型肝炎におけるＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストの使用に関する。
Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストは典型的には、スフィンゴシンアナログ、例えば２−置換２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、例えば式Ｘ
Figure 2008526714
 〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ＯＨによって置換されたフェニル；ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨによって置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；またはＲ４ｚがＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）
Figure 2008526714
 （式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚの各々は独立して、Ｈ、または所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−４アルキルである）
の基である、ＣＨ２−Ｒ４ｚであり；
Ｒ１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の基であり；そして
Ｒ２ｚおよびＲ３ｚの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕
の基を含む化合物である。
式Ｘの基は末端基として基に結合する官能基であり、親水性または親油性であってよく、そしてＺおよびＲ１ｚの少なくとも１個が式（ａ）の残基であるかまたはこれを含む得られた分子が、１個以上のスフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターのアゴニストとしてシグナルを伝達するように、脂肪族、脂環式、芳香族性および／またはヘテロ環式残基の１個以上を含む。
Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストは、１個以上のスフィンゴシン−１ホスフェートレセプターのアゴニストとしてシグナルを伝達する化合物、例えばＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ８である。Ｓ１Ｐレセプターと結合するアゴニストは、例えば細胞内ヘテロトリマーＧ−タンパク質をＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰに分離させることができ、および／またはアゴニスト占有レセプターのリン酸化の増加および下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化をもたらし得る。
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストまたは調節剤の個々のヒトＳ１Ｐレセプターへの結合親和性を、下記アッセイで測定することができる：
化合物のＳ１Ｐレセプターアゴニストまたは調節活性をヒトＳ１ＰレセプターであるＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５で試験する。機能的レセプター活性化を適当な安定的にヒトＳ１Ｐレセプターを発現するトランスフェクトされたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から製造した膜タンパク質と結合している化合物誘導性ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］を定量することによって評価する。使用するアッセイ技術はＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）である。簡単に説明すると、化合物を溶解したＤＭＳＯを連続的に希釈し、Ｓ１Ｐレセプター発現膜タンパク質（１０〜２０μｇ／ウェル）を固定したＳＰＡビーズ（Amersham-Pharmacia）に、Ｈｅｐｅｓ ５０ｍＭ、ＮａＣｌ １００ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＧＤＰ １０μＭ、無脂肪ＢＳＡ ０．１％およびＧＴＰ［γ−３５Ｓ］ ０．２ｎＭ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で加える。室温で１２０分間、９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベーションした後、未結合のＧＴＰ［γ−３５Ｓ］を遠心分離工程によって分離する。膜結合ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］によって引き起こされるＳＰＡビーズの蛍光をＴＯＰカウントプレートリーダー（Packard）で定量する。ＥＣ５０を標準曲線適合ソフトフェアを使用して計算する。このアッセイで、Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストは、好ましくはＳ１Ｐレセプターに対して＜５０ｎＭの結合親和性を有する。
好ましいＳ１Ｐレセプターアゴニストまたは調節剤は、例えばそれらのＳ１Ｐ結合特性に加えて、加速したリンパ球帰巣特性をも有する化合物、例えば全身性免疫抑制を引き起こすことなしに、循環系から２次的リンパ管へのリンパ球の、好ましくは可逆性の、再分散がもたらすリンパ球減少を引き起こす化合物である。未感作細胞を隔離し；血液由来のＣＤ４Ｔ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞ならびにＢ細胞を刺激して、リンパ節（ＬＮ）およびパイアー斑（ＰＰ）に移動させる。
リンパ球帰巣特性を下記血中リンパ球減少アッセイで測定する：
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストもしくは調節剤またはビークルを経口的に、胃管栄養法でラットに投与する。血液学観察のための尾部血液を１日目に採取し基底線個人値を得て、そして投与後２、６、２４、４８および７２時間でも採取する。このアッセイで、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストまたは調節剤を、例えば＜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したとき、末梢血リンパ球を例えば５０％減少させる。
適当なＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストの例は、例えば：
−ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｉ
Figure 2008526714
 〔式中、Ｒ１は直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１２−２２）鎖であり、
−これは、鎖中に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、アシルまたは（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、および／または
−これはＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルコキシ）−カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを置換基として有していてもよく；または
Ｒ１は
−アルキルが直鎖状または分枝鎖状（Ｃ６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキル；または
−アルキルが直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキルであり、ここで当該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンによって置換された直鎖状または分枝鎖状（Ｃ６−２０）炭素鎖、
−所望によりハロゲンによって置換された直鎖状または分枝鎖状（Ｃ６−２０）アルコキシ鎖、
−直鎖状または分枝鎖状（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
−フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはフェノキシ−Ｃ１−４アルキル、
−Ｃ６−２０アルキルによって置換されたシクロアルキルアルキル、
−Ｃ６−２０アルキルによって置換されたヘテロアリールアルキル、
−ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキル、または
−Ｃ２−２０アルキルによって置換されたヘテロ環式アルキル
であり、ここでアルキル基は、
−炭素鎖に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６（ここで、Ｒ６は上記定義のとおりである）から選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、そして
−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを置換基として有していてもよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
−ＥＰ １００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式ＩＩ
Figure 2008526714
 〔式中、ｍは１〜９であり、そしてＲ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはアシルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
−ＥＰ０７７８２６３ Ａ１に記載の化合物、例えば式ＩＩＩ
Figure 2008526714
 〔式中、ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；非置換もしくはＯＨによって置換されたフェニル；Ｒ’’４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨによって置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＸはＨまたは、例えばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換された、ｐ個の炭素原子を有する置換もしくは非置換直鎖状アルキルもしくは（ｐ−１）個の炭素原子を有する置換もしくは非置換直鎖状アルコキシであり；
ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｚ２は単結合または１個もしくはｑ個の炭素原子を有する直鎖状アルキレンであり；
ｐおよびｑの各々は独立して、１〜２０の整数であるが、６≦ｐ＋ｑ≦２３であり、ｍ’は１、２または３であり、ｎは２または３であり；
Ｒ’’１、Ｒ’’２、Ｒ’’３およびＲ’’４の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
−ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば
式ＩＶａ
Figure 2008526714
 または式ＩＶｂ
Figure 2008526714
 〔式中、ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは非置換であるかもしくは基が１〜４個のハロゲンによって置換された、ｎａが１または２である−（ＣＨ２）ｎａ−基であり；
Ｒ１ｓはＨまたは非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンによって置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかもしくは１〜３個のハロゲンによって置換されており；
Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンによって置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２ａの各々は独立してＨまたは非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンによって置換された（Ｃ１−４）アルキルから選択され；
Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンまたはハロゲンによって置換されたＯ（Ｃ１−４）アルキルであり；そして
Ｒ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、非置換であるかもしくはアルキルがヒドロキシによって置換された（Ｃ１−４）アルキル、または非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンによって置換されたＯ（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そして
Ｒ４ａは（Ｃ４−１４）アルキルまたは（Ｃ４−１４）アルケニルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
−ＷＯ ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば式Ｖ
Figure 2008526714
 〔式中、
ｍｃは１、２または３であり；
ＸｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンによって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨによって置換されたフェニルであり；
Ｒ２ｃは
Figure 2008526714
 （式中、Ｒ５ｃはＨまたは所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−４アルキルであり、そしてＲ６ｃはＨまたは所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルである）
であり；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃの各々は独立して、Ｈ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは所望により鎖中に酸素原子を有していてもよく、かつ所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されていてもよいＣ１３−２０アルキル；または式（ａ）
Figure 2008526714
 （式中、Ｒ７ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ８ｃは置換Ｃ１−２０アルカノイル、所望によりＣ１−１４アルキルがハロゲンもしくはＯＨによって置換されたフェニルＣ１−１４アルキル；所望によりシクロアルキルもしくはフェニル環がハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシによって置換されているシクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ；フェニルＣ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキル）
の基であり；
Ｒｃはまた、Ｒ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８ｃがＣ１−１４アルコキシである式（ａ）の基である〕
の化合物；
または式ＶＩ
Figure 2008526714
 〔式中、
ｎｘは２、３または４であり
Ｒ１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンによって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨによって置換されたフェニルであり；
Ｒ２ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり；
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘの各々は独立して、Ｈ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルまたはアシルであり；
Ｒ５ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
Ｒ６ｘはシクロアルキルによって置換されたＣ１−２０アルカノイル；所望によりシクロアルキル環がハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシによって置換されたシクロアルキルＣ１−１４アルコキシ；所望によりフェニル環がハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシによって置換されたフェニルＣ１−１４アルコキシであり；
Ｒ６ｘはまた、Ｒ１ｘがＯＨによって置換されたＣ２−４アルキルであるときＣ４−１４アルコキシであるか、またはＲ１ｘがＣ１−４アルキルであるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシであるが；
Ｒ５ｘがＨであるかまたはＲ１ｘがメチルであるとき、Ｒ６ｘはフェニル−ブチレンオキシ以外である〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
−ＷＯ０２／０６２６８ＡＩに記載の化合物、例えば式ＶＩＩ
Figure 2008526714
 〔式中、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄの各々は独立してＨまたはアミノ保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ保護基または式
Figure 2008526714
 の基であり；
Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルであり；
ｎｄは１〜６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−（式中、Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ、ＳまたはＮである）を有する基、アリールまたは下記定義のグループａから選択される３個までの置換基によって置換されたアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中央もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレン、または炭素鎖の中央もしくは末端にＯもしくはＳを有し、かつグループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの各々は独立して、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄの各々は独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はＣ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基であり、各々は所望によりグループａから選択される３個までの置換基によって置換されているが；
Ｒ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直鎖状Ｃ１−１０アルキレンである〕
の化合物、その薬理学的に許容される塩、エステルまたは水和物；
−ＪＰ−１４３１６９８５（ＪＰ２００２３１６９８５）に記載の化合物、例えば式ＶＩＩＩ
Figure 2008526714
 〔式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅはＪＰ−１４３１６９８５に記載の通りである〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エステルまたは水和物；
−ＷＯ ０３／２９１８４およびＷＯ ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式ＩＸ
Figure 2008526714
 〔式中、ＸｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノであるか、または各フェニル基が所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されたフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの各々は独立して、Ｈまたは式
Figure 2008526714
 （式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆは各々独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルである）
の基であり；そして
ｎｆは１〜４の整数である〕
の化合物、例えば２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオール、またはその薬理学的な塩、溶媒和物もしくは水和物；
−ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｘ
Figure 2008526714
 〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；
ｍｇおよびｎｇの各々は独立して、０または１であり；
ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（Ｃ１−３アルキル）ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは各々独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンもしくはＯＨによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｇは各々独立してハロゲンであるか、または所望によりハロゲン置換されたＣ１−４アルキルもしくはＣ１−３アルコキシであり；そして
ＲｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に各々ＢおよびＣと示されている意義の１個を有する〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物；
−ＷＯ ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式ＸＩ
Figure 2008526714
 〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；
ｎは２、３または４であり；
ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ（Ｒ５ｈ）ＯＨであり、ここでＲ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルから選択され、ここで前記フェニルまたはフェニル基は所望により置換されており；
Ｒ１ｈおよびＲ２ｈの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲン置換されたＣ１−６アルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／ＯＨによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｈは各々独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）０、１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシであり、ここでアルキル基は所望により１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよく；そして
ＲｈおよびＭの各々は独立してＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に各々ＢおよびＣと示されている意義の１個を有する〕
の化合物；
−ＷＯ ０４／０２６８１７Ａに記載の化合物、例えば式ＸＩＩ
Figure 2008526714
 〔式中、
Ｒ１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されたフェノキシまたはアラルキルオキシであり、
Ｒ２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロ−メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、
Ｒ３ｊはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、
Ｒ４ｊはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されたベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり、
Ｒ５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり、
Ｒ６ｊおよびＲ７ｊの各々は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＸｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そして
ｎｊは１〜４の整数である〕
の化合物、例えば２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オールまたは２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール；
−ＷＯ ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ ０５／０００８３３、ＷＯ ０５／１０３３０９またはＷＯ ０５／１１３３３０に記載の化合物、たとえば式ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂ
Figure 2008526714
 〔式中、
ＡｋはＣＯＯＲ５ｋ、ＯＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＳＯ２ＯＲ５ｋ、ＰＯＲ５ｋＯＲ５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５ｋはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｗｋは結合、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｙｋは所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されたＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり；
ＺｋはＷＯ ０４／１０３３０６Ａに示されているヘテロ環式基、例えばアゼチジンであり；
Ｒ１ｋは所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ３−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキルによって置換されたＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリール；ここで、Ｒ１ｋのいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ２ｋはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり：そして
Ｒ３ｋまたはＲ４ｋの各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ置換−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６アルコキシである〕
の化合物およびそのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物；
である。
本発明の更なる態様によると、本発明に使用するＳ１Ｐレセプターアゴニストまたは調節剤はまた、選択的Ｓ１Ｐ１レセプター、例えばＳ１Ｐ３レセプターよりもＳ１Ｐ１レセプターに、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価したＳ１Ｐ３レセプターのＥＣ５０に対するＳ１Ｐ１レセプターのＥＣ５０の比によって測定したとき、少なくとも２０倍、例えば１００、５００、１０００または２０００倍の選択性を有する化合物であってもよく、、当該化合物は３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価したとき、Ｓ１Ｐ１レセプターへの結合について１００ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。代表的なＳ１Ｐ１レセプターアゴニストまたは調節剤は、例えばＷＯ ０３／０６１５６７に列記されている化合物（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）例えば式ＸＩＶまたはＸＶ
Figure 2008526714
 の化合物である。
式Ｉ〜ＸＶの化合物が分子内に１個以上の不斉中心を有するとき、本発明は様々な光学異性体を包含するものとして理解すべきであり、そしてラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む。式ＩＩＩまたはＩＶｂの化合物は、アミノ基を有する炭素原子が不斉であるとき、この炭素原子について好ましくはＲ−立体配置を有する。
式Ｉ〜ＸＶの化合物は遊離形または塩形で存在していてもよい。式Ｉ〜ＸＶの化合物の薬学的に許容される塩の例には、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、あるいは、適当であるとき、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、トリエチルアミンのようなアミンとの塩、ならびにリシンのような二塩基性アミノ酸との塩を含む。本発明の組合わせの化合物および塩のいずれもが水和物および溶媒和物形を含む。
上記アシルはＲｙがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである基Ｒｙ−ＣＯ−であり得る。他に指示がない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖状または分枝鎖状であってもよい。
アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。
式Ｉの化合物において炭素鎖Ｒ１が置換されているとき、好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されている。炭素鎖が所望によって置換されているフェニレンによって分断されているとき、炭素鎖は好ましくは置換されていない。フェニレン基が置換されているとき、好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されている。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が所望によってニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシによって置換されているＣ１３−２０アルキルであるもの、より好ましくはＲ１が所望によりハロゲンによって置換されたＣ６−１４−アルキル鎖によって置換されたフェニルアルキルであり、アルキル基が所望によりヒドロキシによって置換されたＣ１−６アルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ１は直鎖状または分枝鎖状、好ましくは直鎖状Ｃ６−１４アルキル鎖によってフェニルが置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖はオルト、メタまたはパラ、好ましくはパラであり得る。
好ましくはＲ２〜Ｒ５の各々はＨである。
上記式ＶＩＩで、「ヘテロ環式基」はＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員ヘテロ環式基を意味する。かかるヘテロ環式基の例には、上記ヘテロアリール基、および部分的もしくは完全水素化ヘテロアリール基に対応するヘテロ環式化合物、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルが含まれる。好ましいヘテロ環式基は、５−もしくは６−員ヘテロアリール基であり、最も好ましいヘテロ環式基はモルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。
好ましい式Ｉの化合物は２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオールである。とりわけ好ましい式ＩのＳ１ＰレセプターアゴニストはＦＴＹ７２０、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ａ）であり、例えば下記塩酸塩
Figure 2008526714
 である。
好ましい式ＩＩの化合物はＲ’２〜Ｒ’５の各々がＨであり、ｍが４であるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（以下、化合物Ｂ）であり、例えばその塩酸塩である。
好ましい式ＩＩＩの化合物は、ＷがＣＨ３であり、Ｒ’’１〜Ｒ’’３の各々がＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨであるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール（以下、化合物Ｃ）であり、例えばその塩酸塩である。Ｒエナンチオマーがとりわけ好ましい。
好ましい式ＩＶａの化合物はＦＴＹ７２０リン酸塩（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである）である。好ましい式ＩＶｂの化合物は化合物Ｃのリン酸塩（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである）である。好ましい式Ｖの化合物は化合物Ｂのリン酸塩である。
好ましい式Ｖの化合物はリン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステルである。
好ましい式ＶＩＩＩの化合物は（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールである。
好ましい式ＸＩＩＩａの化合物は、例えば１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはそのプロドラッグである。
本発明において、Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストがＣ型肝炎感染またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘導性障害に有利な効果を有することが見出された。
更なる一連の具体的または選択的な態様において、本発明は以下のものを提供する：
１．１ 対象に治療上有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニスト、例えば式ＶＩＩ〜ＸＶの化合物を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＨＣＶ感染またはＨＣＶ誘導性障害の予防法または処置法。
ＨＣＶ誘導性障害は例えば肝臓細胞毒性、例えば肝臓細胞壊死、または肝臓機能の異常であり得る。
１．２ 培地に有効量のＳ１Ｐ１レセプター調節剤またはアゴニスト、例えば式Ｉ〜ＸＶの化合物を投与することを含む、培地におけるＨＣＶ複製の阻害法。
１．３ 対象に治療上有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニスト、例えば式Ｉ〜ＸＶの化合物を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＨＣＶ複製の阻害法。
１．４ 対象に治療上有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニスト、例えば式Ｉ〜ＸＶの化合物を投与することを含む、免疫抑制治療を受けているそれを必要とする対象におけるＨＣＶ複製の阻害法。
免疫抑制治療を受けている対象とは、移植片被提供者においてその体の、例えば細胞、組織または臓器同種−もしくは異種−移植片（例えば、心臓、肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、島細胞、幹細胞、皮膚もしくは角膜移植、または移植片対宿主病）に対する免疫応答、あるいは自己免疫性疾患または障害、例えば多発性硬化症、乾癬、喘息、狼瘡腎炎、リウマチ性関節炎もしくは炎症性腸疾患を有する対象の自己抗原を予防ないし低減するために、１種以上の免疫抑制剤で処置を受けている対象を意味する。
１．５ 患者に治療上有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストを投与することを含む、免疫抑制治療を受けているそれを必要とする対象におけるＨＣＶ感染またはＨＣＶ誘導性障害の再発の予防法。
免疫抑制治療を受けている対象は、上記定義の通りであり得る。好ましい方法は、移植患者におけるＨＣＶ感染またはＨＣＶ誘導性障害の再発の予防のための方法である。
１．６ 患者に治療上有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニスト、例えば式Ｉ〜ＸＶの化合物を投与することを含む、それを必要とする対象における肝臓細胞のＣ型肝炎ウイルス性細胞毒性を阻害、減少または予防する方法。
２． 上記方法のいずれかにおいて使用する医薬組成物の製造における、Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストの使用。
３． Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストを、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、上記方法のいずれかにおいて使用する医薬組成物。
本発明のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストは単独の有効成分として、または他の薬剤、例えば抗ＨＣＶ活性を有する薬剤、例えば下記のものとの組合せで投与することができる：
（１）インターフェロン
（ａ） Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンα−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｂ） ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロン（peginteferon）α−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｃ） Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組み換えインターフェロンα−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｄ） Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｅ） Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、インターフェロンα２、入手可能（available）（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT）；
（ｆ） Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然αインターフェロンの精製混合物（Sumitomo, Japan）
（ｇ） Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽インターフェロンαｎ１（GlaxoSmithKline）；
（ｈ） Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスαインターフェロン（InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA）；
（ｉ） Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然αインターフェロンの混合物（Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT）；
（ｊ） Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ） コンセンサスαインターフェロン（Amgen, Inc., Newbury Park, CA,）
（ｍ） 他の形態のインターフェロンには：インターフェロンβ、γ、τおよびω、例えばSeronoのＲｅｂｉｆ（インターフェロンβ１ａ）、ViragenのＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然インターフェロン）、Ares-SeronoのＲＥＢＩＦ（インターフェロンβ−１ａ）、BioMedicinesまたはIntarciaのＯｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ；Amarillo Biosciencesの経口Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ；水溶性ポリマーまたはヒトアルブミンとのインターフェロン結合体、例えばＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（Human Genome Sceince）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（Alfa Wassermann SpA, ）、インターフェロンαｃｏｎ−１（ＷＯ０５０６７４５４、Amgen）、ＡＥＲＸ（Aradigmの吸入インターフェロンα−２ｂ）、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（Aventis）、放出制御インターフェロンα（Biolex／Octoplus）、放出制御インターフェロンα−２ｂ（Flamel Technologies）、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（Genentech）、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎα−ｎ１（Glaxo Wellcome）、ヒドロキソコバラミン（Transition Therapeutics）が含まれる；
（ｎ） インターフェロンと水溶性ポリマーの結合体には、とりわけポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチルポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーとの結合体が含まれる。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代えて、事実上の非抗原性物質、例えばデキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマー等を使用することができる。ポリマー修飾は抗原応答を減少させるので、外来インターフェロンは完全に同種系（autologous）である必要はない。ポリマー結合体を製造するのに使用するインターフェロンを、哺乳類抽出物、例えばヒト、反すう動物またはウシインターフェロンから、あるいは組み換え的に製造することができる。ポリエチレングリコールとインターフェロンの結合体（ペグ化インターフェロンとしても知られている）が好ましい。
インターフェロンの結合体の例は、例えばペグ化α−インターフェロン、例えばペグ化インターフェロン−α−２ａ、ペグ化インターフェロン−α−２ｂ；ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α生成物である。ペグ化インターフェロン−α−２ａは、例えば欧州特許５９３，８６８に記載されており、例えばＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）の商標名で商業的に入手可能である。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許９７５，３６９に記載されており、例えばＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）（Schering Plough）の商標名で商業的に入手可能である。ペグ化コンセンサスインターフェロンはＷＯ ９６／１１９５３に記載されている。
（２）抗ウイルス剤
抗ウイルス剤は、哺乳類内のウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効な化合物または生物製剤であり得る。これには哺乳類内のウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスの機構を妨げる薬剤が含まれる。抗ウイルス剤には、例えば、Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）（Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA）；Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）、およびＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；および開発中の新規リバビリンアナログ、例えばＬＥＶＯＶＩＲＩＮおよびＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ（Valeant）、アマンタジン、ＶＸ−４９７（MERIMEPODIB, Vertex Pharmaceuticals）、ＶＸ−４９８（Vertex Pharmaceuticals）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（ヒスタミンジクロライド、Maxim）、ＸＴＬ−００１およびＸＴＬ−００２（XTL Biopharmaceuticals）、Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ（ＷＯ００１６０３７９）、ヒト白血球誘導性αインターフェロン（ViraNative AB）；ラミブジン；米国特許６，８１２，２１９およびＷＯ ２００４／００２４２２ Ａ２（これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）；ＨＣＶの阻害剤または他のＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスコード化因子、例えばＮＳ３／４Ａプロテアーゼが含まれる；
（３）逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて、ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質とＮＳ５Ａ／５Ｂ基質で目的とする阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、とりわけ長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３；
（４）Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220； Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246に記載のチアゾリジンおよびベンズアニリド；
（５）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対する活性を有し、Streptomyces sp.の発酵培養液から単離したフェナントレンキノン、Ｓｃｈ ６８６３１（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232）、およびシンチレーション近接アッセイで活性を示す真菌Penicillium griseofulvumから単離したＳｃｈ ３５１６３３（Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
（６）プロテアーゼ阻害剤
例えば基質依存性のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives、ＰＣＴ ＷＯ ９８／２２４９６、１９９８； Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273； Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents、ドイツ特許公報ＤＥ １９９１４４７４； Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease； ＰＣＴ ＷＯ ９８／１７６７９）を含み、αケトアミドおよびヒドラジノウレアを含み、そしてボロン酸またはホスホネートのような求電子試薬を停止させる阻害剤（Llinas-Brunet et al. hepatitis C inhibitor peptide analogs、ＰＣＴ ＷＯ ９９／０７７３４）が研究されている。
基質非依存性ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばＲＤ３−４０８２（アミドが１４炭素鎖で置換されている）およびＲＤ３−４０７８（パラフェノキシフェニル基で処理されている）を含む２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Sudo K. et al., Biochemiscal and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647； Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）も研究されている。
Ｓｃｈ ６８６３１（フェナントレンキノン）はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である（Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）。同じ著者の他の例では、真菌Penicillium grieofulvumから単離したＳｃｈ ３５１６３３がプロテアーゼ阻害剤と同定された（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモル力価（nanomolar potency）が、マクロ分子ｅｇｌｉｎ ｃに基づく選択的阻害剤の設計によって得られた。ヒルから単離したｅｇｌｉｎ ｃはS. griseusプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、キマーゼおよびサブチリシンのような様々なセリンプロテアーゼの強力な阻害剤である。Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997。
ＨＣＶの処置のためのプロテアーゼ阻害剤を開示している米国特許には、例えばＨＣＶエンドペプチターゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラスを開示しているSpruceらの米国特許 6,004,933（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）；Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３の合成阻害剤を開示するZhangらの米国特許 5,990,276（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）；Reyesらの米国特許 5,538,865（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）が含まれる。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、Corvas International, Inc.のＷＯ ０２／００８２５１、並びにSchering CorporationのＷＯ ０２／０８１８７およびＷＯ ０２／００８２５６に開示されている（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドはBoehringer Ingelheimの米国特許 6,534,523、6,410,531および6,420,380、ならびにBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／０６０９２６に開示されている（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドはSchering CorporationのＷＯ ０２／４８１７２に開示されている（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）。
ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering CorporationのＷＯ ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１５７に開示されている（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。Vertex PharmaceuticalsのＷＯ ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１１６もＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を開示している（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。
ＢＩＬＮ ２０６１（Boehringer Ingelheim）を含むＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤、ＷＯ ９９／０７７３３、ＷＯ ９９／０７７３４、ＷＯ ００／０９５５８、ＷＯ ００／０９５４３、ＷＯ ００／５９９２９またはＷＯ ０２／０６０９２６に記載の化合物、およびVertex／Eli Lillyの開発前候補化合物である、ＷＯ ０２／０６０９２６のＶＸ−９５０またはＬＹ−５７０３１０と示された化合物、ＳＣＨ ６／７（Schering-Plough）、および現在前臨床開発中の他の化合物；
アルファケトアミドおよびヒドラジノウレアを含む基質依存性ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびボロン酸またはホスホネートのような求電子試薬を停止させる阻害剤；基質非依存性ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばＲＤ３−４０８２（アミドが１４炭素鎖で置換されている）およびＲＤ３−４０７８（パラフェノキシフェニル基を有する）を含む２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体；およびＳｃｈ５０３０３４（２０２００５０８７７２１、Schering Plough）。
真菌Penicillium griseofulvumから単離したＳｃｈ ３５１６３３はプロテアーゼ阻害剤として同定された。ヒルから単離したｅｇｌｉｎ ｃはS. griseusプロテアーゼＡおよびＢ、ａ−キモトリプシン、キマーゼおよびサブチリシンのような様々なセリンプロテアーゼの強力な阻害剤である。
米国特許 6004933（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）はＨＣＶエンドペプチターゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラス；ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤（ｐａｔ）、ＨＣＶ阻害剤トリペプチド（ｐａｔ）、ジアリールペプチド、例えばＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（ｐａｔ）、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジンジオン（Imidazolidindiones）（ｐａｔ）を開示する。
逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて、ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質とＮＳ５Ａ／５Ｂ基質で目的とする阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、とりわけ長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有するＲＤ−１６２５０、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３。
（７）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えばＷＯ ２００４／００２４２２ Ａ２に開示されている２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン（Idenix Pharmaceuticals）（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。Idenix Pharmaceuticalsは、フラビ・ウイルス（ＨＣＶを含む）およびペスチ・ウイルスの処置における分枝鎖状ヌクレオシドの使用も開示している（ＷＯ ０１／９０１２１およびＷＯ ０１／９２２８２、出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。具体的には、ヒトおよび他の宿主動物のＣ型肝炎感染（およびフルビ・ウイルスおよびペスチ・ウイルス）の処置法は、生物学的に活性な１’，２’，３’または４’−分枝鎖状Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、所望により薬学的に許容される担体中で、単独または抗ウイルス剤との組合せで投与することを含むことが、これらの公報に開示されている。他のヌクレオシドアナログにはＷＯ ０２／０５７２８７ Ａ２、ＷＯ ０２／０５７４２５ Ａ２、ＷＯ ０１／９０１２１およびＵＳ ６８１２２１９に記載のものが含まれる。
他の非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤には、米国出願10/198,680, 米国出願10/198,384, 米国出願10/198,259（全てBoehringer Engelheim）；ＷＯ ０２／１００８４６ Ａ１およびＷＯ ０２／１００８５１ Ａ２（いずれもShire）、ＷＯ ０１／８５１７２ Ａ１およびＷＯ ０２／０９８４２４ Ａ１（いずれもGSK）、ＷＯ ００／０６５２９およびＷＯ ０２／０６２４６ Ａ１（いずれもMerck）、ＷＯ ０１／４７８８３およびＷＯ ０３／０００２５４（いずれもJapan Tobacco）そしてＥＰ １ ２５６ ６２８ Ａ２（Agouron）に記載のものが含まれる。
Ｃ型肝炎ウイルスの処置のためのあるヌクレオシドアナログの使用を開示している他の特許出願には：BioChem Pharma, Inc.（現在のShire Biochem, Inc.）が出願したＰＣＴＣＡ００／０１３１６（ＷＯ ０１／３２１５３；出願日２０００年１１月３日）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ ０１／６０３１５；出願日２００１年２月１９日）；Merck ＆ Co., Inc.が出願したＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ ０２／０５７４２５；出願日２００２年１月１８日）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ ０２／０５７２８７；出願日２００２年１月１８日）、Rocheが出願したＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ ０２／１８４０４；公開日２００１年８月２１日）、ならびにPharmasset, Ltd.が出願したＰＣＴ公開 ＷＯ ０１／７９２４６（出願日；２００１年４月１３日）、ＷＯ ０２／３２９２０（出願日；２００１年１０月１８日）およびＷＯ ０２／４８１６５（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）が含まれる。
Emory UniversityのＰＣＴ公開 ＷＯ ９９／４３６９１（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）、表題「2'-Fluoronucleosides」は、ＨＣＶを処置するための２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。
Eldrupら（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)）は、２’−修飾ヌクレオシドのＨＣＶ阻害に関する構造と活性の関係について記載した。
Bhatら（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Viral, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga); p A75）は、ＨＣＶのＲＮＡ複製の有力な阻害剤としてのヌクレオシドアナログの、合成および薬物動力学的特徴について記載している。著者は２’−修飾ヌクレオシドが細胞を利用したレプリコン（replicon）アッセイにおいて強力な阻害活性を示すことを報告している。
Olsenら（Oral Session V, Hepatitis Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research(April 27, 2003, Savannah, Ga)p A76）はまた、２’−修飾ヌクレオシドの、ＨＣＶのＲＮＡ複製に対する効果を記載した。
（８）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン（Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、ならびに天然生成物セルレニン（Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118）。
（９）ヘリカーゼ阻害剤
ヘテロ環式置換カルボキサミン阻害剤（Diana G.D. et al., U.S. 5,633,388）およびピペリジン誘導体（ＷＯ ９７／３６５５４）；ViroPhamaのＶＰ−５０４０６およびVertexの前臨床化合物。
（１０）アンチセンス
配列に相補的なホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）は、ウイルスの５’非コード領域（ＮＣＲ）（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）、ＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８、およびＨＣＶのＲＮＡの核コード領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257）で伸展する；例えば、Isis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、Hybridonのアンチセンス、AVI bioPharmaのアンチセンス、ＡＶＩ−４０６５（AVI BioPharma）、または治療効果を増大させるＨＣＶゲノムのある部分と相補的なアンチセンス配列。
（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、AnadysのＩＲＥＳ阻害剤、ImmusolのＩＲＥＳ阻害剤、PTC Therapeuticsの標的ＲＮＡ化学。
（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイムのようなリボザイム（Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）ならびに、Barberらの米国特許 6,043,077、およびDraper らの米国特許 5,869,253および5,610,054（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）に記載のもの、例えば、ＲＰＩのＨＥＰＴＡＺＹＭＥ。
（１３）レセプターアゴニスト、例えばＴＯＬＬ様レセプターアゴニスト（U.S. 5,041,426および4,880,784）、ＣｐＧ−１０１０１（ＴＬＲ−９アゴニスト、Coley Pharmaceuticals）である、イサトリビン（isatoribine）（ＡＮＡ９７５およびＡＮＡ２４５）ヌクレオシドアナログ。
（１４）置換チオアリールウレア誘導体、例えば１−（４−ペンチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（ピリジン−３−カルボニル）チオウレア、（米国特許公開2004/0138205、米国出願 10/716,175）。
（１５）免疫調節剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、またはその塩もしくはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、あるいはＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ（ＶＸ−４９７）；チモシンα−１（SciCloneのＺａｄａｘｉｎ）；またはＳ１Ｐレセプターアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０または所望によりリン酸化されたそのアナログ。
（１６）抗繊維化剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、IndevusのＩＰ−５０１、およびInterMuneのインターフェロンγ１ｂ。
（１７）Intercellの治療ワクチン、Ｅｐｉｍｍｕｎｅ／Ｇｅｎｅｃｏｒ、Ｍｅｒｉｘ、Ｔｒｉｐｅｐ（Ｃｈｒｏｎ−ＶａｃＣ）、Avantの免疫治療（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、CellExSysのＴ細胞治療、STLのモノクローナル抗体 ＸＴＬ−００２、AnadysのＡＮＡ ２４６およびＡＮＡ ２４６、ＧＩ−５００５（GlobeImmune Inc）、ＩｎｎｏＶａｃ−Ｃ（ＷＯ ９９６７２８５、Innogenetics）、ＩＣ−４１（Intercell）、インターフェロンα−ｎ３（Interferon Sciences）、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（SmithKline Beecham）。
（１８）他の様々な化合物または前臨床化合物には、Ｕｒｓｏｄｉｏｌ（ＥＰ００２６９５１６、Axcan Pharma）、ＨＥ−２０００（ＤＨＥＡアナログ、Colthurst Ltd）、ＥＨＣ−１８（免疫調節剤、Enzo biochem）、ヒスタミンジヒドロクロライド（Ｈ２アゴニスト、ＷＯ０９１０４０３７、Estero-Anstalt）、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Goldらの米国特許 6,034,134）、Ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ（αグルコシダーゼ、Hoechst Mario RousselのＷＯ０２０８９７８０）、ＫＰＥ−２００３００２（植物化学物質誘導体、Kemin Pharma Europe）、ＫＰＥ００００１１３３（二環式炭水化物誘導体、Kemin Pharma Europe）、ＫＲＮ７０００（ＪＰ−０９３１５９８０、Kirin Brewery）、Ｃｉｖａｃｉｒ（抗体、Nabi Biopharmaceuticals）、抗ホスファチジルセリン（University of Texas）、ＮＯＶ−２０５（Novelos）、Ｖｉｒｏｓｔａｔ（メチレンブルー、Oklahoma Medical Research Foundation）、ＵＴ−２３１Ｂ（αガラクトシダーゼ阻害剤、Oxford University）、ＰＹＮ−１７（植物化学物質誘導体、ＷＯ２００５０７９８２３、Phynova Ltd）、チモシンアルファ（RegeneRx Biopharmaceuticals）、プロパゲルマニウム（Sanwa Kagaku Kenkyusho Co）、Chen et al, Expert Opin. Ther. Patents 15(8):1027-1039(2005)に記載の化合物、ＳＣＶ−０７（免疫調節剤、ＷＯ９９３３７９９）、アルキル脂質（Chojkier らの米国特許5,922,757）、ビタミンＥおよび他の抗毒性剤（antitoxidant）（Chojkierらの米国特許 5,922,757）、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉらの米国特許 5,846,99964）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、（Dianaの米国特許 5,830,905）、ベンゼンジカルボキサミド（Dianaの米国特許 5,633,388）、ポリアデニル酸誘導体（Wangらの米国特許 5,496,546）、２’３’−ジデオキシイノシン（Yarchoan らの米国特許 5,026,687）、ベンズイミダゾール（Colacino らの米国特許 5,891,874）、植物抽出物（Tsai らの米国特許 5,837,257、Omer らの米国特許 5,725,859、および米国特許 6,056,961)およびピペリジン（Diana らの米国特許 5,830,905）；出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする。またスクアレン、テルビブジン、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド、ポリアデニル酸誘導体、糖化阻害剤、およびウイルス感染による細胞障害を阻害する非特異的な細胞保護剤が含まれる。
（１９）他の化合物にはまた、ＨＣＶの処置用に現在開発中の前臨床または臨床化合物が含まれ、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０（Schering-Plough）、Endo Labs SolvayのＳＹＭＭＥＴＲＥＬ、Idun Pharmaのカスパーゼ阻害剤 ＩＤＮ−６５５６、ChironのＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ（Ｃ型肝炎イムノグロブリン、NABI）、Idun PharmのＩＤＮ−６５５６、Ｔ６７（βチューブリン阻害剤、Tularik）、Ｅ２を標的とする治療ワクチン（Innogenetics）、ＦＫ７８８（Fujisawa Healthcare）、ＩｄＢ１０１６（Siliphos、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、融合阻害剤（Trimeris）、Ｄｉｃａｔｉｏｎ（Immtech）、血液浄化剤（Aethlon Medical）、ＵＴ ２３１Ｂ（United Therapeutics）、Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３、ＪＴＫ−００２およびＪＴＫ−１０９（全てJapan Tobacco）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）、ＩＳＩＳ−１４８０３（ISIS Pharmaceuticals）、ＧＳ−９１３２（ポリメラーゼ阻害剤、Achillion Pharmaceuticals）、ＨＣＶ−７９３（ポリメラーゼ阻害剤、ViroPharma）、ＨｅｐｅＸ−Ｃ（抗体、XTL Biopharmaceuticals）、ＰＳＩ−６１３０（PharmassetおよびRoche）、Ｒ１６２６（Roche）、ならびに治験情報および各会社のプレスリリース情報から当業者が容易に得ることができる現在開発中のその他の前臨床化合物が含まれる。
上記の通り、本発明はさらに別の局面を提供する：
４． Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニスト、例えば式Ｉ〜ＸＶの化合物である第１の薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば上記定義の第２の薬剤を含む医薬組合せ剤。
５． 治療上有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニスト、例えば式Ｉ〜ＸＶの化合物、および共薬剤、例えば上記定義の第２の薬剤を、例えば同時にまたは連続的に共投与することを含む、上記定義の方法。
６． ａ）Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニスト、例えば式Ｉ〜ＸＶの化合物、およびｂ）少なくとも１種の上記定義の第２の薬剤物質を含む治療組合せ剤、例えばキット。成分ａ）および成分ｂ）は同時に、または連続的に使用することができる。キットはその投与についての指示書を含んでいてもよい。
「共投与」または「組合せ投与」などの本明細書で使用されている用語は、選択された複数の治療薬剤を１人の患者に投与することを包含する意味であり、そして薬剤が必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
本発明の医薬組合せ剤の投与は有利な効果、例えば薬学的に有効な成分の１種のみを投与する単独治療と比較して相乗的治療効果をもたらす。好ましい相乗的組合せ剤は、ペグ化α−インターフェロンとＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストの組合せ剤である。
特許出願の記述がある場合、当該化合物に関する主題は引用により本明細書の一部とする。同様に、その薬学的に許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、ならびに上記化合物の対応する結晶変態、存在する場合、例えば記載されている溶媒和物、水和物および多形体も含む。本発明の組合せ剤で有効成分として使用する化合物は、各々記載の文献のとおりに製造および投与することができる。また、本発明の技術的範囲には、上記２種以上の別々の有効成分の組合せ剤が含まれ、すなわち、本発明の技術的範囲には３種以上の有効成分を含む医薬組合せ剤が含まれる。
上記疾患および状態の処置におけるＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストの有用性は、標準的な動物試験または臨床試験で、例えば下記方法によって示すことが出来る。
Ａ．アッセイ
Ａ１．ルシフェラーゼ利用ＨＣＶレプリコンアッセイ：
ＨＣＶレプリコン細胞株、Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴをReBlikon GmbHから得る。細胞を１０％熱不活性化胎児ウシ血清（ＦＢＳ、Gibco）、Ｌ−グルタミン ２ｍＭ、１×非必須アミノ酸（Gibco）およびＧ４１８ ０．２５ｍｇ／ｍｌ（Invitrogen, Carlsbad, CA）を含むダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ、Gibco）で培養する。この細胞株で、ルシフェラーゼの発現をＨＣＶ ＲＮＡ複製および翻訳の制御下にし、したがって抗ウイルス活性を、細胞のルシフェラーゼ活性の減少を測定することによって測定することができる。ＨＣＶレプリコン（Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ）を１０％ＦＢＳおよび０．５％ＤＭＳＯを補ったＤＭＥＭで連続的に希釈した試験化合物で、４８時間処理する。次いで、ルシフェラーゼ活性を、ＢｒｉｇｈｔＧｌｏ試薬（Promega）およびＬＭａｘＩＩプレートリーダー（Molecular Probe）を使用して測定する。試験化合物の細胞毒性効果を観察するために、化合物処理の４８時間後のレプリコン細胞の生存率を、テトラゾリウム化合物（ＭＴＳ）利用アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標） AQueous One Solution Cell Proliferation Assay、Promega, Madison, WI）を使用して測定する。ＣＣ５０は、細胞の生存率が５０％に減少した時の化合物の濃度である。
Ａ．２ Ｃ型肝炎ウイルスを植菌によって感染させたマウスのグループに、試験化合物を５日間経口的に投与する。対照群のマウスには蒸留水を与える。５日後、肝臓を採取し、肝臓細胞壊死を既知の方法で計測し、対照動物と比較する。
Ｂ．臨床試験
Ｃ型肝炎感染、とりわけ慢性ＨＣＶ感染を有する患者は、１個以上の下記徴候または症状を示し得る：（ａ）ＡＬＴの上昇、（ｂ）抗ＨＣＶ抗体試験陽性、（ｃ）ＨＣＶ−ＲＮＡ試験陽性によって示されるような、ＨＣＶの存在、（ｄ）慢性肝臓疾患の臨床的徴候、（ｅ）肝臓細胞の損傷。かかる基準はＣ型肝炎を診断するだけでなく、薬剤処置に対する患者の応答を評価するためにも使用することができる。
血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の上昇およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の上昇は、非制御Ｃ型肝炎に発生することが知られており、そして処置に対する完全応答は、これらの血清酵素、とりわけＡＬＴの正常化として一般的に定義される（Davis et al., 1989, New Eng. J. Med. 321:1501-1506）。ＡＬＴは肝臓細胞が破壊されると放出される酵素であり、ＨＣＶ感染の症状である。インターフェロンは酵素２’，５’−オリゴアデニル酸シンセターゼ（２’５’ＯＡＳ）の合成を引き起こし、これは次に、ウイルス性ｍＲＮＡの分解をもたらす。Houglum, 1983, Clinical Pharmacology 2:20-28。２’５’ＯＡＳの血清レベルの増加は、ＡＬＴレベルの減少と同時に起こる。
薬剤処置に応答の対象におけるＨＣＶ複製のコースを追跡するために、ＨＣＶ ＲＮＡを、血清試料、例えばＨＣＶゲノムのＮ５３およびＮ５４非構造遺伝子領域に由来する２セットのプライマーを使用するネストポリメラーゼ連鎖反応アッセイで測定することができる。Farci et al., 1991, New Eng. J. Med. 325:98-104. Ulrich et al., 1990, J. Clin. Invest., 86:1609-1614。
肝臓生検の組織学的試験を評価のための第２の基準として使用することができる。例えば、Knodell et al., 1981, Hepatology 1:431-435参照、その組織学的活性指標（門脈炎症、断片もしくは架橋壊死、小葉障害および線維症）が疾患活性を計測する方法を提供する。試験化合物は、例えば化合物Ａ、式ＩＸ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩａもしくはＸＩＩＩｂの化合物であり得る。
Ｃ．組合せ処置
好適な臨床試験は、例えば、患者におけるオープンラベル用量漸増試験である。かかる試験はとりわけ、本発明の組合せ剤の有効成分の相乗効果を明らかにする。有利な効果を、当業者に自体公知のこれらの試験の結果から、直接測定することができる。かかる試験は、とりわけ有効成分を使用した単独治療と、本発明の組合せ剤の効果を比較するのに適している。好ましくは、薬剤（ａ）の用量を最大耐量に達するまで漸増し、薬剤（ｂ）を固定用量で投与する。あるいは、薬剤（ａ）を固定用量で投与し、薬剤（ｂ）の用量を漸増する。各患者は薬剤（ａ）を毎日あるいは断続的に投与される。処置の有効性をかかる試験で、例えば１２、１８または２４週後、６週毎に症状スコアーを評価して測定することができる。
あるいは、プラセボ対照２重盲検試験を、本明細書に記載の本発明の組合せ剤の利点を証明するために、例えば臓器、組織または細胞、例えばランゲルハンス島細胞の移植において使用することができる。
より具体的には、下記臨床試験Ｂ１〜Ｂ４を、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストとペグ化インターフェロンの組合せの利点を証明するために使用することができる。
Ｂ１：ウイルス量（ＨＣＶ−ＲＮＡ）、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）ならびに標準的な安全性パラメーター（例えば他の肝臓機能試験、血液細胞計測および生化学）を測定するパイロット試験を、Ｈ０、Ｈ８、Ｈ１２、Ｈ２４、Ｄ２、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ１４、Ｄ２１、Ｄ２８（Ｈは時間、Ｄは日、０は処置の最初の投与の時点である）を４つの患者群でおこなう：
グループ１：２分割用量で化合物Ａ、例えば１〜３０ｍｇ／日
グループ２：４分割用量で化合物Ａ、例えば１〜３０ｍｇ／日
グループ３：２分割用量で化合物Ａ＋ペグ化インターフェロン
グループ４：４分割用量で化合物Ａ＋ペグ化インターフェロン。
全患者はＣ型肝炎ウイルスに感染した患者であり、肝臓機能試験で異常、とりわけＡＬＴ異常を有する。全員が「未感作」患者であり、すなわち誰も既に何らかのＣ型肝炎に対する抗ウイルス処置（インターフェロンおよび／またはリバビリン）を受けていない。
Ｂ２：Ｂ１と同様の試験を、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンとリバビリンの組合せ処置に応答しなかった患者について行う。
Ｂ３：ペグ化インターフェロンと化合物Ａの組合せ剤を、ペグ化インターフェロンとリバビリンの標準的な組合せと比較する試験を行う。化合物Ａの用量はパイロット試験の結果によって定められる。評価基準は２４（ＨＣＶ遺伝子型２−３）週または４８（ＨＣＶ遺伝子型１）週処置終了後の、持続的ウイルス学的応答である。試験は「未感作」患者に対して行う。
Ｂ４：試験をインターフェロンまたはペグ化インターフェロンとリバビリンの組合せ処置に応答しなかった患者について行う。この試験は、ペグ化インターフェロンと化合物Ａの組合せ剤および、ペグ化インターフェロンとリバビリンの組合せから得られるウイルス学的応答の比を比較する。化合物Ａの用量はパイロット試験の結果によって定められる。
上記手法を式ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂの化合物について繰り返すことができる。
本発明の医薬組合せ剤の投与によって、本発明の組合せ剤に使用されている１種のみの医薬組成物を投与する単独治療と比較すると、有利な効果、例えば相乗的治療効果、たとえば症状の軽減、進行の遅延、または阻害のみならず、さらなる驚くべき有利な効果、例えばより少ない副作用、生活の質の改善、または罹患率の減少をももたらす。
更なる利点は本発明の組合せ剤の有効成分の用量をより少なくすることができ、例えば、必ずしも投与量を少なくするだけでなく、より少ない頻度で投与することができ、これは副作用の出現または重症度を減少させることができる。これは処置を受ける患者の希望および要求に沿うものである。
「共投与」または「組合せ投与」などの本明細書で使用されている用語は、選択された複数の治療薬剤を１人の患者に投与することを包含する意味であり、そして薬剤が必ずしも同じ投与経路または同時に投与されるない処置レジメンを含むことを意図する。
移植片拒絶もしくは自己免疫性疾患、またはそれらに関連した障害に共同的に治療上有効量である量で、本発明の組合せ剤を含む医薬組成物を提供することは、本発明の１つの目的である。この組成物で、薬剤ａ）および薬剤（ｂ）を一緒に、連続的に、１個の合一された単位投与形態で別々に、または２個の別々の単位投与形態で別々に投与することができる。単位投与形態はまた、固定された組合せ剤であってもよい。
薬剤ａ）およびｂ）を別々に投与するための医薬組成物、または固定された組合せ剤で投与するための医薬組成物、すなわち少なくとも２種の組合せパートナーａ）およびｂ）を含む１個のガレヌス製剤を、本発明によって、自体公知の方法で製造することができ、そしてヒトを含む哺乳類（温血動物）に経腸的に、例えば経口もしくは直腸投与、または非経腸投与に好適であり、かつ治療上有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、例えば上記の通り、または１種以上の薬学的に許容される、とりわけ経腸または非経腸投与に好適な担体もしくは希釈剤との組合せを含む。
好適な医薬組成物は、例えば約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の有効成分を含む。経腸または非経腸投与による組合せ治療のための医薬製剤は、例えば単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤、もしくは座薬、またはアンプルのものである。他に指示がない限り、これらは自体公知の方法、例えば常套の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥方法によって製造する。必要な有効量を複数の投与ユニットを投与することで達成することができるため、各投与形態に含まれる組合せパートナーの単位成分の個々の用量それ自体が有効量を構成する必要はない。
とりわけ、本発明の組合せ剤の組合せパートナー各々の治療上有効量を同時または連続的に、そして任意の順序で投与することができ、そして成分を別々に、または固定された組合せ剤として投与することができる。例えば、本発明の移植片拒絶または自己免疫性疾患を予防法または処置法には、遊離形または薬学的に許容される塩形の第１の薬剤ａ）を投与すること、そして（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の薬剤ｂ）を、同時または連続的に、任意の順序で、共同的に治療上有効量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば本明細書に記載の量に対応する用量で毎日または間隔をあけて、投与することを含んでいてもよい。本発明の組合せ剤の個々の組合せパートナーを、別々に治療コース中の異なる時点で、または別々にもしくは１個の組合せ剤形態で同時に投与することができる。さらに、投与なる用語はまた、インビボで組合せパートナーそれ自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を含む。したがって、本発明はすべてのかかる同時もしくはその他の処置レジメンを包含するものと理解され、「投与」なる用語はそのように理解すべきである。
本発明の組合せ剤で使用される組合せパートナーの各々の有効量は、使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組合せ剤の用量レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な要素にしたがって選択される。通常の知識を有する医師、臨床医、または獣医は、状態の進行を緩解、逆転または阻害するのに必要な１種の有効成分の有効量を、容易に決定および予測することができる。毒性を示さずに効果を得る範囲内の有効成分の濃度を達成する正確な予測には、有効成分の標的部位での利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。
薬剤ａ）またはｂ）の１日投与量は、もちろん様々な要素、例えば選択した化合物、処置する具体的な状態、および所望の効果に依存して変化する。しかしながら、一般的に満足のいく結果が、薬剤ａ）を１日あたり約０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１日あたり０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇのオーダーの１日用量で、１回用量または分割用量として、投与することによって達成される。Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニスト、例えば式Ｉ〜ＸＶの化合物を、任意の常套の経路で、とりわけ経腸、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、内用液の形態で、あるいは非経腸的に、例えば注射溶液もしくは懸濁液の形態で、投与することができる。経口投与に好適な単位投与形態は、約０．０２〜５０ｍｇ、通常０．１〜３０ｍｇの有効成分、例えば化合物ＡまたはＢを、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
薬剤ｂ）は０．５〜１０００ｍｇの日用量の範囲でヒトに投与することができる。経口投与に好適な単位投与形態は、約０．１〜５００ｍｇの有効成分を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。例えば、ラミブジンは１００ｍｇの１日用量で投与することができる。リバビリンは、１．０〜１．５ｇの１日用量で投与することができる。ミコフェノール酸ナトリウムは、１８０ｍｇ〜７２０ｍｇの１日用量で投与することができる。ペグ化インターフェロンは、非経腸的に、１週間に１〜３回、好ましくは１週間に１回、１週間あたりの合計用量が２００万〜１０００万ＩＵ、より好ましくは５００万〜１０００万ＩＵ、最も好ましくは８００万〜１０００万ＩＵの範囲で投与することができる。使用することができる共薬剤が様々なタイプであるため、量は大きく、例えば１日あたり０．０００１〜５，０００ｍｇ／ｋｇに変化し得る。
本発明の医薬組合せ剤の投与によって、本発明の組合せ剤に使用されている１種のみの医薬組成物を投与する単独治療と比較すると、有利な効果、例えば相乗的治療効果、たとえば移植患者における移植片拒絶の阻害または自己免疫性障害の遅延もしくは阻害のみならず、さらなる驚くべき有利な効果、例えばより少ない副作用、生活の質の改善、または罹患率の減少をももたらす。
更なる利点は本発明の組合せ剤の有効成分の用量をより少なくすることができ、例えば、必ずしも投与量を少なくするだけでなく、より少ない頻度で投与することができ、これは副作用の出現または重症度を減少させることができる。これは処置を受ける患者の希望および要求に沿うものである。

Claims (11)

  1. 対象に治療上有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストを投与することを含む、それを必要とする対象におけるＨＣＶ複製の阻害法。
  2. 対象に治療上有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストを投与することを含む、免疫抑制治療を受けているそれを必要とする対象におけるＨＣＶ複製の阻害法。
  3. 患者に治療上有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストを投与することを含む、免疫抑制治療を受けているそれを必要とする対象における、ＨＣＶ感染またはＨＣＶ誘導性障害の再発の予防法。
  4. 培地に有効量のＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストを加えることを含む、培地におけるＨＣＶ複製の阻害法。
  5. 必要とする対象におけるＨＣＶ感染またはＨＣＶ誘導性障害の予防法または処置法であって、該対象に治療上有効量の、
    −式ＶＩＩ
    Figure 2008526714
     〔式中、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄの各々は独立してＨまたはアミノ保護基であり；
    Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ保護基または式
    Figure 2008526714
     の基であり；
    Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルであり；
    ｎｄは１〜６の整数であり；
    Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−（式中、Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ、ＳまたはＮである）を有する基、アリールまたは下記定義のグループａから選択される３個までの置換基によって置換されたアリールであり；
    Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中央もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレン、または炭素鎖の中央もしくは末端にＯもしくはＳを有し、かつグループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたＣ１−１０アルキレンであり；
    Ｒ５ｄは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されたヘテロ環式基であり；
    Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの各々は独立して、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
    Ｒ８ｄおよびＲ９ｄの各々は独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
    ＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
    ＜グループｂ＞はＣ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基であり、各々は所望によりグループａから選択される３個までの置換基によって置換されているが；
    Ｒ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直鎖状Ｃ１−１０アルキレンである〕
    の化合物；
    −式ＶＩＩＩ
    Figure 2008526714
     〔式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅはＪＰ−１４３１６９８５に記載の通りである〕
    の化合物；
    −式ＩＸ
    Figure 2008526714
     〔式中、ＸｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
    Ｒ１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロもしくはシアノであるか、または各フェニル基が所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されたフェニル、フェニルＣ１−４アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり；
    Ｒ２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
    Ｒ３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
    Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの各々は独立して、Ｈまたは式
    Figure 2008526714
     （式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆは各々独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルである）
    の基であり；そして
    ｎｆは１〜４の整数である〕
    の化合物；
    −式Ｘ
    Figure 2008526714
     〔式中、
    Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；
    ｍｇおよびｎｇの各々は独立して、０または１であり；
    ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（Ｃ１−３アルキル）ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；
    Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは各々独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンもしくはＯＨによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４ｇは各々独立してハロゲンであるか、または所望によりハロゲン置換されたＣ１−４アルキルもしくはＣ１−３アルコキシであり；そして
    ＲｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に各々ＢおよびＣと示されている意義の１個を有する〕
    の化合物；
    −ＷＯ ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式ＸＩ
    Figure 2008526714
     〔式中、
    Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；
    ｎは２、３または４であり；
    ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ（Ｒ５ｈ）ＯＨであり、ここでＲ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルから選択され、ここで前記フェニルまたはフェニル基は所望により置換されており；
    Ｒ１ｈおよびＲ２ｈの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲン置換されたＣ１−６アルキルもしくはフェニルであり；
    Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／ＯＨによって置換されたＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４ｈは各々独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）０、１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシであり、ここでアルキル基は所望により１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよく；そして
    ＲｈおよびＭの各々は独立してＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に各々ＢおよびＣと示されている意義の１個を有する〕
    の化合物；
    −式ＸＩＩ
    Figure 2008526714
     〔式中、
    Ｒ１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されたフェノキシまたはアラルキルオキシであり、
    Ｒ２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロ−メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、
    Ｒ３ｊはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、
    Ｒ４ｊはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されたベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり、
    Ｒ５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり、
    Ｒ６ｊおよびＲ７ｊの各々は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
    ＸｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そして
    ｎｊは１〜４の整数である〕
    の化合物、例えば２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オールまたは２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール；
    −式ＸＩＩＩａまたはＸＩＩＩｂ
    Figure 2008526714
     〔式中、
    ＡｋはＣＯＯＲ５ｋ、ＯＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＳＯ２ＯＲ５ｋ、ＰＯＲ５ｋＯＲ５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５ｋはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｗｋは結合、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
    Ｙｋは所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個の基によって置換されたＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり；
    ＺｋはＷＯ ０４／１０３３０６Ａに示されているヘテロ環式基であり；
    Ｒ１ｋは所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ３−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキルによって置換されたＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリール；ここで、Ｒ１ｋのいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されていてもよく；
    Ｒ２ｋはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり：そして
    Ｒ３ｋまたはＲ４ｋの各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ置換−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ１−６アルコキシである〕
    の化合物およびそのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ；
    −式ＸＩＶまたはＸＶ
    Figure 2008526714
     の化合物；
    またはそれらの薬理学的に許容される塩、エステル、溶媒和物または水和物である、Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストを投与することを含んでなる方法。
  6. Ｓ１Ｐ１レセプター調節剤またはアゴニストが
    −式Ｉ
    Figure 2008526714
     〔式中、Ｒ１は直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１２−２２）鎖であり、
    −これは、鎖中に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、アシルまたは（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、および／または
    −これはＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルコキシ）−カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを置換基として有していてもよく；または
    Ｒ１は
    −アルキルが直鎖状または分枝鎖状（Ｃ６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキル；または
    −アルキルが直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキルであり、ここで当該フェニルアルキルは
    −所望によりハロゲンによって置換された直鎖状または分枝鎖状（Ｃ６−２０）炭素鎖、
    −所望によりハロゲンによって置換された直鎖状または分枝鎖状（Ｃ６−２０）アルコキシ鎖、
    −直鎖状または分枝鎖状（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
    −フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはフェノキシ−Ｃ１−４アルキル、
    −Ｃ６−２０アルキルによって置換されたシクロアルキルアルキル、
    −Ｃ６−２０アルキルによって置換されたヘテロアリールアルキル、
    −ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキル、または
    −Ｃ２−２０アルキルによって置換されたヘテロ環式アルキル
    であり、ここでアルキル基は、
    −炭素鎖に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６（ここで、Ｒ６は上記定義のとおりである）から選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、そして
    −Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを置換基として有していてもよく、そして
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕
    の化合物；
    −式ＩＩ
    Figure 2008526714
     〔式中、ｍは１〜９であり、そしてＲ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはアシルである〕
    の化合物；
    −式ＩＩＩ
    Figure 2008526714
     〔式中、ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；非置換もしくはＯＨによって置換されたフェニル；Ｒ’’４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨによって置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
    ＸはＨまたは、例えばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換された、ｐ個の炭素原子を有する置換もしくは非置換直鎖状アルキルもしくは（ｐ−１）個の炭素原子を有する置換もしくは非置換直鎖状アルコキシであり；
    ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｚ２は単結合または１個もしくはｑ個の炭素原子を有する直鎖状アルキレンであり；
    ｐおよびｑの各々は独立して、１〜２０の整数であるが、６≦ｐ＋ｑ≦２３であり、ｍ’は１、２または３であり、ｎは２または３であり；
    Ｒ’’１、Ｒ’’２、Ｒ’’３およびＲ’’４の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである〕
    の化合物；
    −式ＩＶａ
    Figure 2008526714
     または式ＩＶｂ
    Figure 2008526714
     〔式中、ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは非置換であるかもしくは基が１〜４個のハロゲンによって置換された、ｎａが１または２である−（ＣＨ２）ｎａ−基であり；
    Ｒ１ｓはＨまたは非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンによって置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかもしくは１〜３個のハロゲンによって置換されており；
    Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンによって置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ２ａの各々は独立してＨまたは非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンによって置換された（Ｃ１−４）アルキルから選択され；
    Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンまたはハロゲンによって置換されたＯ（Ｃ１−４）アルキルであり；そして
    Ｒ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、非置換であるかもしくはアルキルがヒドロキシによって置換された（Ｃ１−４）アルキル、または非置換であるかもしくはアルキルがハロゲンによって置換されたＯ（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そして
    Ｒ４ａは（Ｃ４−１４）アルキルまたは（Ｃ４−１４）アルケニルである〕
    の化合物；
    −式Ｖ
    Figure 2008526714
     〔式中、
    ｍｃは１、２または３であり；
    ＸｃはＯまたは直接結合であり；
    Ｒ１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンによって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨによって置換されたフェニルであり；
    Ｒ２ｃは
    Figure 2008526714
     （式中、Ｒ５ｃはＨまたは所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−４アルキルであり、そしてＲ６ｃはＨまたは所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルである）
    であり；
    Ｒ３ｃおよびＲ４ｃの各々は独立して、Ｈ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
    Ｒｃは所望により鎖中に酸素原子を有していてもよく、かつ所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されていてもよいＣ１３−２０アルキル；または式（ａ）
    Figure 2008526714
     （式中、Ｒ７ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
    Ｒ８ｃは置換Ｃ１−２０アルカノイル、所望によりＣ１−１４アルキルがハロゲンもしくはＯＨによって置換されたフェニルＣ１−１４アルキル；所望によりシクロアルキルもしくはフェニル環がハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシによって置換されているシクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ；フェニルＣ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキル）
    の基であり；
    Ｒｃはまた、Ｒ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８ｃがＣ１−１４アルコキシである式（ａ）の基である〕
    の化合物；
    −式ＶＩ
    Figure 2008526714
     〔式中、
    ｎｘは２、３または４であり
    Ｒ１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンによって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨによって置換されたフェニルであり；
    Ｒ２ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり；
    Ｒ３ｘおよびＲ４ｘの各々は独立して、Ｈ、所望によりハロゲンによって置換されたＣ１−４アルキルまたはアシルであり；
    Ｒ５ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；そして
    Ｒ６ｘはシクロアルキルによって置換されたＣ１−２０アルカノイル；所望によりシクロアルキル環がハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシによって置換されたシクロアルキルＣ１−１４アルコキシ；所望によりフェニル環がハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシによって置換されたフェニルＣ１−１４アルコキシであり；
    Ｒ６ｘはまた、Ｒ１ｘがＯＨによって置換されたＣ２−４アルキルであるときＣ４−１４アルコキシであるか、またはＲ１ｘがＣ１−４アルキルであるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシであるが；
    Ｒ５ｘがＨであるかまたはＲ１ｘがメチルであるとき、Ｒ６ｘはフェニル−ブチレンオキシ以外である〕
    の化合物；および
    請求項５に定義の式ＶＩＩ〜ＸＶの化合物、またはそれらの薬理学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  7. 請求項１〜４のいずれかに定義の方法に使用するための医薬組成物の製造におけるＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストの使用。
  8. 請求項５に定義の方法に使用するための医薬組成物の製造における、請求項５に定義の式ＶＩＩ〜ＸＶのＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストの使用。
  9. Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストを、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、請求項１〜４のいずれかに定義の方法に使用するための医薬組成物。
  10. 請求項５に定義の式ＶＩＩ〜ＸＶのＳ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストを、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、請求項５に定義の方法に使用するための医薬組成物。
  11. ａ）Ｓ１Ｐレセプター調節剤またはアゴニストである第１の薬剤と、ｂ）抗ＨＣＶ活性を有する共薬剤または抗ウイルス剤を含む医薬組合せ剤。
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