JPH09315980A - エイズ発症予防薬および進行抑制薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 効果の高い抗ＡＩＤ治療薬および予防薬を提
供する。 【解決手段】 次式（Ａ）で示されるα−グリコシルセ
ラミドまたはその塩の少なくとも１種を有効成分として
含んでなる、エイズ発症予防薬もしくは進行抑制薬。 【化１】 上記式（Ａ）中、Ｒ_１〜Ｒ_９は特定の基（好ましくはＲ
_１、Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_８がＨで、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ
_７がＯＨで、Ｒ_９がＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ_２が−ＣＨ
（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ＹＣＨ_３、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ
Ｈ_２）_ＹＣＨ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ
_２）_ＹＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３（ここでＹは５〜１
７のいずれかの整数））を表し、Ｘは７〜２５のいずれ
かの整数である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】〔発明の背景〕

【発明の属する技術分野】本発明は、特定の構造を有す
るスフィンゴ糖脂質を有効成分とする薬剤に関するもの
であり、更に具体的にはエイズ発症予防薬およびエイズ
進行抑制薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】エイズは、ヒトレトロウイルス（ＨＩ
Ｖ）の感染により末梢血のＣＤ４細胞が減少することに
特徴がある免疫不全症である。ＨＩＶ感染者数は増加の
一途をたどっており、１９９５年度のＷＨＯの報告では
日々の新規感染者数は５０００人にものぼり、効果的な
予防および治療法の開発がなされなければ、５年後の２
０００年には４０００万人以上の感染者の出ることが予
想されており、世界的に大きな社会問題となっている。
このような状況から、ＨＩＶ感染者の病態解析と新しい
予防、治療法の開発は急務となっており、ワクチンを含
めた抗ＨＩＶ物質の開発が進められている。現在、核酸
誘導体であるＡＺＴ（3'-azido-3'-deoxythymidine,Elw
ell,L.P.,Ferone,R.,Freeman,G.A.,Fyfe,J.A.,Hill,J.
A.,Ray,R.H.,Richards,C.A.,Singer,S.C.,Knick,V.B.(1
987)Antimicrob.Agents Chemother.,31,274）、ＤＤＩ
（2'-3'-dideoxyinosine）、ＤＤＣ（2'-3'-dideoxycyt
idine)が認可されており、ある程度の効果が期待されて
いる（Mitsuya,H.,Jarrett,R.F.,Matsukura,M.,DiMarz
o,M.,Veronese,F.,DeViro,A.L.,Sarngadharan,M.G.,Joh
ns,D.G.,Deitz,D.S.,Broder,S.(1987)Proc.Natl.Acad.S
ci.USA,84,2033;Eiseman,J.L.,Yetter,R.A.,Fredrickso
n,T.N.,Shapiro,S.G.,MacAuley,C.,Bilello,J.A.(1991)
Antiviral Res.,16,307）。しかし、上記の核酸誘導体
は、強い骨髄抑制等の副作用も有することが判明してい
る（Bogliolo,G.,Lerza,R.,Mencoboni,M.,Saviane,A.,P
annacciulli,I.(1988)Exp.Hematol.16,936;Molina,J.
M.,Groopman,J.E.(1989)N.Engl.J.Med,321,1478)。さら
に、抗腫瘍剤であるadriamycinやキレート剤であるD-pe
nicillamine も抗エイズ薬として知られている（Mitoma
ya,A.M.,Subramanya,K.S.,Curry,P.T.,Kitchin,R.M.(19
94)Toxicol.Lett,70,171）が、顕著な効果は認められて
いない。上記のように、種々のエイズ治療法および予防
法が検討されているが、いずれも感染者の増加抑制を期
待できるほどのものではなく、その効果は限られたもの
になっている。以上のことから、より優れた、そして、
より安全性の高いエイズ治療剤および予防剤に対して不
断の希求があるのが現状である。

【０００３】〔発明の概要〕

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の希求
に応えるべく、生体にとってきわめて効果の高い抗エイ
ズ治療薬および予防薬を開発し、ＨＩＶ感染者の発症の
予防薬およびエイズ発症後の症状の進行抑制薬を提供す
ることを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】特定のスフィンゴ糖脂質
構造を有するＫＲＮ７０００は免疫賦活作用、特にナチ
ュラルキラー（natural killer,NK)細胞を活性化するこ
とにより、顕著な抗腫瘍作用を発揮する物質である（Ko
bayashi,E.,Motoki,K.,Uchida,T.,Fukushima,H.,Koezuk
a,Y.(1995)Oncology Res.7,529）。ＮＫ細胞は抗腫瘍作
用のみならず、抗ウイルス作用にも重要な役割を果たす
細胞であることが報告されている（Herberman,R.B.,Ort
aldo,J.R.(1981)Science,214,24)。しかし、本発明者等
の知る限り、ＮＫ細胞の活性化と抗エイズ作用との直接
的な関連性を指摘する報告はまだない。また、ＮＫ細胞
活性を増強させ、抗腫瘍活性を有していることが知られ
ているサイトカインであるＩＬ−１２は、ＭＡＩＤＳに
有効であるという報告はある（Gazzinelli,R.T.,Giese,
N.A.,Morse III.H.C.(1994)J.Exp.Med.,180,2199）もの
の、ＮＫ細胞活性を増強させ免疫賦活作用を有する抗腫
瘍剤として利用されているＯＫ４３２やレンチナン等他
のＮＫ活性化化合物がＭＡＩＤＳに有効であるという報
告は本発明者らの知る限りない。本発明者等は、後述す
るＫＲＮ７０００等のα−グリコシル結合を有するスフ
ィンゴ糖脂質（α−グリコシルセラミド）の抗エイズウ
イルス作用に関して、以下に示す実験（詳細は後記実施
例に記載）により検討を行った。小動物を用いたエイズ
治療薬のためのスクリーニング系として、マウスを用い
たＡＩＤＳモデルは、ＨＩＶの全ゲノムを導入したトラ
ンスジェニックマウスと正常マウスとを交配して得られ
るＦ₁ マウスがＡＩＤＳ発症モデル動物として期待され
ており（Leonard,J.M.et al.,(1988) Science,242,166
5）、またＳＣＩＤ（Severe Combined immunodeficienc
y）にヒト胎児肝細胞とともにヒト胎児胸腺とヒト胎児
リンパ節を移植したＳＣＩＤ−ｈｕマウスのヒト胸腺あ
るいはリンパ節に直接ＨＩＶ−１を注入する（Namikaw
a,R.et al.,(1988)Science,242,1684）、あるいはＳＣ
ＩＤ−ｈｕマウスにＨＩＶ−１を静注する（Kaneshima,
et al.,(1991).Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,4523）モデ
ルが知られている。さらに、マウスのレトロウイルス感
染症でヒトのＡＩＤＳに類似した免疫不全症を発症させ
るMurine Aquired Immunodeficiency Syndrome（ＭＡＩ
ＤＳ）感染マウスを用いる方法、ネコを用いたＡＩＤＳ
モデルとしては、ネコのレトロウイルス感染症でヒトの
ＡＩＤＳに類似した免疫不全症を発症させるＦＩＶ感染
ネコを用いる方法（Torten,M.et al.(1991)J.Virol.,6
5,2225 ）、また、霊長類のモデルとしては、チンパン
ジー、ギボンザル、またはマカク属のサルにＨＩＶ−１
を感染させる方法（Alter,H.J.et al.,(1984)Science,2
26,549;Fultz,P.N.et al.,(1986)J.Virol.,58,116;Luss
o,P. et al.,(1988)J.Immunol.,141,2467;Agy,M.B.et a
l.,(1992)Science,257,103）およびアカゲザルにＨＩＶ
−２を感染させる方法（Putkonen,P.et al.,(1991)AIDS
Res.Hum.Retroviruses,7,271;Letvin,N.L.et al.,(198
5)Science,230,71）等が知られている。本発明者等は上
記したような周知の方法の中で、比較的簡便に実験が行
え、しかも、上記のようにヒトのエイズ発症時に認めら
れる免疫不全症が認められるという点でヒトのＡＩＤＳ
に類似しているのみならず、Ｂ細胞やモノサイト(monoc
yte)の増殖に起因するＢ細胞の急激な活性化や高ガンマ
グロブリン血症、さらにＢ細胞やモノサイト(monocyte)
の増殖に起因する頑固なリンパ節腫張（Fauci,A.S.(199
3)Science,262,1011）が観察されるという点（後記実施
例のＭＡＩＤＳステージ分類（ＭＡＩＺ症状の検討）参
照）においても、ヒトのＡＩＤＳに類似しているモデル
であるＭＡＩＤＳ感染モデル（Gazzinelli,R.T.,Giese,
N.A.,Morse III,H.C.(1994)J.Exp.Med.,180,2199および
Morse,H.C,III,Chattopadhyay,S.K.,Makino,M.,Fredric
kson,T.N.,Hugin,A.W.,Hartley,J.W.(1992)AIDS,6,607
）を用いて検討を行った。本発明者等は、ＫＲＮ７０
００に代表されるα−グリコシル結合構造を有する特定
のスフィンゴ糖脂質（α−グリコシルセラミド）をＭＡ
ＩＤＳ感染マウスに投与したところ、この化合物がＭＡ
ＩＤＳの発症および進行を遅らせることを見出した。さ
らに、検討した化合物は安全性にも優れていることを見
出した。本発明は、上述のような知見に基づいて完成さ
れるに到った。すなわち、本発明は、次式（Ａ）で示さ
れるα−グリコシルセラミドまたはその塩の少なくとも
１種を有効成分として含んでなる、エイズ発症予防薬お
よびエイズ症状の進行抑制薬に関するものである。

【化１３】 ［ただし、式中のＲ_１〜Ｒ_９およびＸは、それぞれ後述
する特定の基および特定範囲の整数を表す。］

【０００５】〔発明の具体的な説明〕

【発明の実施の形態】

［式（Ａ）で示される化合物］本発明薬剤で使用される
化合物は、式（Ａ）で示されるα−ガラクトセラミド構
造を有する化合物であることは上記したところであり、
上記式（Ａ）中のＸおよびＲ_１〜Ｒ_９は下記のように定
義されるものである。［式中、Ｒ_１はＨまたはＯＨであ
る；Ｘは７〜２５のいずれかの整数である；Ｒ_２は下記
（ａ）〜（ｅ）で定義される置換基のいずれかである
（ここで、Ｙは５〜１７のいずれかの整数である）。 （ａ）−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ＹＣＨ_３ （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ＹＣＨ_３ （ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ＹＣＨ（ＣＨ_３）_２ （ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_ＹＣＨ_３ （ｅ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ＹＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ
_２ＣＨ_３；およびＲ_３〜Ｒ_９は下記のi)〜v)で定義され
る置換基である。 i) Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_８がＨのときＲ_４はＨ、ＯＨ、
ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３または

【化１４】 である；Ｒ_５はＯＨ、

【化１５】 である；Ｒ_７はＯＨである；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２
ＯＨ、または

【化１６】 である； ii) Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_７がＨのときＲ_４はＨ、ＯＨ、
ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３ または

【化１７】 である；Ｒ_５はＯＨ、

【化１８】 である；Ｒ_８はＯＨ、

【化１９】 である；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨまたは

【化２０】 である。 iii)Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_７がＨのときＲ_３はＨ、ＯＨ、
ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３ または

【化２１】 である；Ｒ_５はＯＨ、

【化２２】 である；Ｒ_８はＯＨまたは

【化２３】 である；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨまたは

【化２４】 である； iv）Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_７がＨのときＲ_３、Ｒ_６および
Ｒ_８はＯＨである；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＨ
である。 v) Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７がＨのときＲ_４、Ｒ_６および
Ｒ_８はＯＨである；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＨ
である。

【０００６】本発明において使用される好ましいα−グ
リコシルセラミド化合物は、式（Ａ）の糖部分において
Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_８がＨを表し、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ
_７がＯＨを表し、Ｒ_９がＣＨ_２ＯＨを表す化合物であ
り、またセラミド部分においてはＲ_２がＯＨを有する置
換基（ｂ）、（ｃ）または（ｅ）、特に（ｂ）を表す化
合物である。上記の好ましい化合物において、セラミド
部分のＲ_１がＨでありＲ_２が（ｂ）である化合物がより
好ましい。更に、セラミド部分のアルキル基におけるメ
チレンのＸは、好ましくは１１〜２５の整数、より好ま
しくは２１〜２５であり、基Ｒ_２におけるＹは好ましく
は９〜１７の整数、より好ましくは１１〜１５である。
本発明において用いられるα−グルコシルセラミドの中
で、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピ
ラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，
４−オクタデカンジオールが特に好ましい化合物であ
り、この化合物を以下ＫＲＮ７０００（構造式は図２を
参照されたい）と呼ぶものとする。

【０００７】式（Ａ）で示される化合物は、酸付加塩が
あり得る。本発明で使用される化合物はこれらの付加塩
をも包含するものである。酸付加塩を形成すべき酸とし
ては、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
など、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マ
レイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハ
ク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン
酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸およびフタ
ル酸などをあげることができる。なお、酸付加塩を医薬
として使用する場合には、酸は薬学上許容されるもので
なければならないことは言うまでもない。

【０００８】本発明で使用される化合物は、α−グリコ
シルセラミドを合成するための合目的的な任意の方法に
より製造することができる。上記α−グリコシルセラミ
ド化合物は、ＷＯ９３／５０５５号、ＷＯ９４／２１６
８号、ＷＯ９４／９０２０号およびＷＯ９４／２４１４
２号の各公報において一部のものが合成方法と共に記載
されており、その合成方法に準じて調製することができ
る。また、好ましい方法として、後記実施例において化
合物ＫＲＮ７０００の合成方法、すなわち、Ｄ−リキソ
ースを出発物質としてセラミド部分を合成し、このセラ
ミドに糖部分のガラクトースを結合させる方法が例示さ
れており（詳細は後記の実施例および図１〜２を参照さ
れたい）、この方法に準じて目的の化合物を合成するこ
とができる。なお、α−グリコシルセラミドの一般的な
合成方法については、例えば、J.Med.Chem.,38,2176(19
95) を参照することができる。

【０００９】［エイズ発症予防薬および進行抑制薬］本
発明によるエイズ発症予防薬および進行抑制薬は、式
（Ａ）で示される化合物またはその塩の少なくとも１種
類を有効成分として含むものであり、ＨＩＶ感染の前ま
たは後に生体に投与することにより、後記実施例の抗Ｍ
ＡＩＳ作用の結果に示されるように、エイズ発症の予防
および症状の進行抑制おいて高い効果を発揮することが
できる。本発明薬剤に使用される化合物は、合目的的な
任意の投与経路、具体的には、動物の場合には、腹腔内
投与、皮下投与、静脈または動脈への血管内投与、注射
による局所投与などの方法が可能であり、また、ヒトの
場合には、静脈内投与、動脈内投与、注射による局所投
与、腹腔または胸腔への投与、皮下投与、筋肉内投与、
舌下投与、経皮吸収または直腸内投与により投与するこ
とができる。

【００１０】本発明薬剤は、投与方法、投与目的によっ
て決まる適当な剤型、具体的には、注射剤、懸濁剤、錠
剤、乳化剤、軟膏剤、顆粒剤、カプセル剤、クリーム剤
等の形態で投与することができる。これらの製剤を製造
するには、製剤上許容される担体あるいは希釈剤等の添
加剤、具体的には、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存
剤、抗酸化剤、賦形剤、結合剤、安定剤等を添加するこ
とができる。溶剤としては、例えば水、生理食塩水等
が、可溶化剤としては、例えばエタノール、ポリソルベ
ート剤が、賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、結
晶セルロース、マンニトール、マルトース、リン酸水素
カルシウム、軟質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が、結
合剤としては、例えばデンプン、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等が、
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等が、安定剤と
しては、例えば乳糖、マンニトール、マルトース、ポリ
ソルベート類、マクロゴール類、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等があげられる。また、必要に応じて、グリ
セリン、ジメチルアセトアミド、７０％乳酸ナトリウ
ム、界面活性剤、塩基性物質（例えば、エチレンジアミ
ン、エタノールアミン、炭酸ナトリウム、アルギニン、
メグルミン、トリスアミノメタン）を添加することもで
きる。これらの成分を用いて、注射剤、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤等の剤型に製造することができる。

【００１１】本発明薬剤の有効成分の投与量は、個々の
状況を勘案して、連続的または間欠的に投与したときに
総投与量が一定量を越えないように定められる。具体的
な投与量は、投与方法、患者等の状況、例えば年齢、体
重、性別、感受性、食事（食餌）投与時間、併用する薬
剤、患者またはその病気の程度に応じて変化することは
言うまでもなく、また一定の条件のもとにおける適量と
投与回数は、上記指針をもとにして専門医の適量決定試
験によって決定されなければならない。上記有効成分の
活性の発現に必要な投与量は、例えば、静脈内投与の場
合、ヒト成人に対して、１日あたり０．０１〜１０ｍｇ
程度である。

【００１２】

【実施例】以下は、本発明の実施例を示すものである
が、これによって本発明が限定されるものではない。 ［薬理試験：α−グリコシルセラミドのＭＡＩＤＳに対
する作用］以下の実験は、牧野らの方法（Makino,M.,Yo
shimatsu,K.,Azuma,M.,Okada,Y.,Hitoshi,Y.,Yagita,
H.,Takatsu,K.,Komuro,K.(1995)J.Immunol.,155,974)に
基づいて行った。また、α−グリコシルセラミド化合物
の代表例としてＫＲＮ７０００について検討を行った。 （１）ＬＰ−ＢＭ５ ＭｕＬＶ（murine leukemia viru
s)の調製 ＬＰ−ＢＭ５ ＭｕＬＶ（Laterjet,R.,Duplan,J.F.(19
62)Int.J.Radiat.Biol.,5,339 ）は、慢性感染ＳＣ−１
（clone G6）細胞と非感染ＳＣ−１細胞を共培養するこ
とにより得た(Chattopadhyay,S.K.,Morse,H.C.,III Mak
ino,M.,Ruscetti,S.K.,Hartley,J.W.(1989).Proc.Natl.
Acad.Sci.USA,86,3862）。エコトロピックウイルスの力
価は、ＳＣ−１細胞を用いたＸＣプラーク法で検定した
（Cloyd.M.W.et al.,(1980)J.Exp.Med.,151,542 ）。１
ｍｌ当たり１０^5.2 −１０^5.6 ＸＣプラーク形成単位
（ＰＦＵ）のウイルスを含むＬＰ−ＢＭ５ ＭｕＬＶ液
を調製した。

【００１３】（２）ＫＲＮ７０００の抗ＭＡＩＤＳ作用
の検討 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雌、５週令）に上記のＬＰ−Ｂ
Ｍ５ ＭｕＬＶ液０．２ｍｌを腹腔内投与した。 実験１：ＫＲＮ７０００（１００μｇ／ｋｇ）を、ＬＰ
−ＢＭ５ ＭｕＬＶ液投与３日前からマウス屠殺前日ま
で、週５回（月曜日から金曜日）腹腔内投与した。ＬＰ
−ＢＭ５ ＭｕＬＶ液投与４週間後にマウスを殺し、以
下に示す検討を行なった。結果を表１に示す。 実験２：ＫＲＮ７０００（１０，１００，２００，５０
０μｇ／ｋｇ）を、ＬＰ−ＢＭ５ ＭｕＬＶ液投与３日
前からマウス屠殺前日まで、週５回腹腔内投与した。Ｌ
Ｐ−ＢＭ５ ＭｕＬＶ液投与８週間後にマウスを殺し、
以下に示す検討を行なった。結果を表２に示す。

【００１４】（３）ＭＡＩＤＳ症状の検討 マウスに麻酔を行い末梢血を採取した。その後、屠殺し
たマウスの脾臓を摘出し、重量を測定後、脾臓細胞を調
製して、細胞表面抗原のＦＡＣＳ解析に供した。ＦＡＣ
Ｓ解析は、蛍光標識したＣＤ１１ｂ（Ｍａｃ−１）、Ｉ
ｇκ−ｃｈａｉｎ、ＩｇＧ、Ｔｈｙ１，２、ＣＤ４５Ｒ
（Ｂ２２０）、ＣＤ３２（ＩｇＧ ＦｃＲ）モノクロー
ナル抗体を用いて行ない、ＭＡＩＤＳのステージ分類
は、以前に報告されているStaging criteria(Hartley,
J.W.,Fredrickson,T.N.,Yetter,R.A.,Makino,M.,Morse
III,H.C.(1989)J.Virol.,63,1223;Makino,M.,Morse II
I,H.C.,Fredrickson,T.N.,Hartley,J.W.(1990)J.Immuno
l.,144,4347)に従って行った。すなわち、Ｎ、変化な
し；Ｒ、リンパ球の増殖、免疫学的促進が認められるも
のの、それらはＭＡＩＤＳ（ステージ１：Ｂ細胞芽球の
増殖を伴った初期ＭＡＩＤＳ症状が明確に認められる；
ステージ２：Ｂ細胞芽球の持続的な増殖、および休止Ｂ
細胞の減少；ステージ３：休止Ｂ細胞の消失、およびリ
ンパ系器官へのリンパ芽球の浸潤）に特有のものではな
い。

【００１５】結果： 表１ α−グリコシルセラミド（ＫＲＮ７０００）の抗ＭＡＩＤＳ作用 KRN7000 脾蔵重量 MAIDS の LP-MulV (100μg/kg) （ｍｇ） ステージ マウス−１ − − ９０ Ｎ マウス−２ ＋ − １９０ Ｉ マウス−３ ＋ − ２００ １ マウス−４ ＋ ＋ １９０ Ｒ マウス−５ ＋ ＋ １８０ Ｒ マウス−６ ＋ ＋ ２２０ Ｒ 表１に示すように、ＬＰ−ＢＭ５ＭｕＬＶを感染させた
マウスは、移植４週間後には、脾蔵重量の顕著な増加が
認められ、全例がＭＡＩＤＳの初期症状であるステージ
１の段階に達した。これに対し、ＫＲＮ７０００（１０
０μｇ／ｋｇ）を投与したマウスは、脾蔵重量に関して
は、コントロール群と同様、顕著な増加が認められたも
のの、全例Ｒ（リンパ球の増殖）の段階であった。以上
の結果は、ＫＲＮ７０００は、ＭＡＩＤＳの発症を遅ら
せる作用を有することを示す。

【００１６】 表２ α−グリコシルセラミド（ＫＲＮ７０００）の抗ＭＡＩＤＳ作用 KRN7000 脾蔵重量 MAIDS の LP-MulV (μg/kg) （ｍｇ） ステージ マウス− １ ＋ ０ ５００ ２ マウス− ２ ＋ ０ ４６０ ２ マウス− ３ ＋ １０ ３９０ １ マウス− ４ ＋ １０ ３７０ １〜２ マウス− ５ ＋ １００ ３１０ １ マウス− ６ ＋ １００ ４２０ １〜２ マウス− ７ ＋ ２００ １９０ Ｒ マウス− ８ ＋ ２００ ３７０ １〜２ マウス− ９ ＋ ５００ ３７０ １〜２ マウス−１０ ＋ ５００ ２６０ １ さらに、ＫＲＮ７０００の用量依存性を検討するため、
４種類の用量（１０，１００，２００，５００μｇ／ｋ
ｇ）のＫＲＮ７０００の腹腔内投与を行なった。表２に
示すように、ＬＰ−ＭｕＬＶを感染させたマウスは、移
植８週間後には、非常に顕著な脾蔵重量の増加（平均４
８０ｍｇ）が観察され、全例がＭＡＩＤＳのステージ２
（Ｂ細胞芽球の持続的な増殖および休止Ｂ細胞の減少）
の段階に達した。これに対し、ＫＲＮ７０００を投与し
た群では、いずれの群でもコントロール群に比べ、明ら
かな腫蔵重量の増加抑制作用が認められ、しかも、いず
れの群でも、ＭＡＩＤＳのステージは２より下であっ
た。この結果は、ＫＲＮ７０００はＭＡＩＤＳのステー
ジの進行を遅せる作用を有することを示す。

【００１７】以上の結果より、ＫＲＮ７０００は、広い
範囲（１０〜５００μｇ／ｋｇ）の用量で、ＭＡＩＤＳ
の発症および進行を遅らせる作用を有することが判明し
た。さらに、ＫＲＮ７０００の１０ｍｇ／ｋｇをマウス
に投与した場合にも、明らかな毒性は認められていな
い。ヒトの場合、ＨＩＶ感染からＡＩＤＳの発症まで通
常５〜１０年の長い年月を要する。一方、今回実験に用
いた、ＭＡＩＤＳの系では、感染からＭＡＩＤＳの発症
まで、４週間（表１参照）であり、ヒトの場合に比べる
と非常に短い。このように急激な発症を招くＭＡＩＤＳ
の系に対してさえ、ＫＲＮ７０００は、前述のごとく、
明らかにＭＡＩＤＳの発症を遅らせることから、発症ま
でに長時間を有するヒトのＡＩＤＳに対しては、その潜
伏期間中にＫＲＮ７０００を投与することにより、ＡＩ
ＤＳの発症をより確実に遅らせることが推察される。さ
らに、エイズ発症後に投与した場合、エイズの症状の悪
化を抑制することも期待できる。以上のことから、本発
明で用いられるα−グリコシル結合を有するスフィンゴ
糖脂質（α−グリコシルセラミド化合物）は、有用なエ
イズ発症予防薬、およびエイズ症状の進行抑制薬である
ということができる。

【００１８】［化合物の製造例］α−グリコシルセラミドの製造 以下は、α−グリコシルセラミドの代表例としてＫＲＮ
７０００の合成例を示すものである（図１および２を参
照されたい）。 （１）化合物Ｇ１の合成 Ｄ−リキソース（２００ｇ、１．３３ｍｏｌ）に塩化カ
ルシウムで乾燥したアセトン溶液（３．０Ｌ）に硫酸
（０．５ｍＬ）を加え、１８時間室温で攪拌した。モレ
キュラーシーブス４Ａの粉末（１００ｇ）を加え、反応
液を中和後、セライト濾過し、残渣をアセトンで洗浄し
た。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮し、Ｇ１の粗生成物
を得た。収量２４０ｇ（９５％）。これ以上の精製を行
わずに次の工程に用いた。分析用のサンプルは、ヘキサ
ン：アセトン（９：１）を溶出溶媒としてシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製した。 ｍｐ７６−７８℃；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ １９１（Ｍ＋
１）⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．８３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．５Ｈｚ），４．６４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２７−４．３０（１
Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（２Ｈ，ｍ），１．４８
（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ）。

【００１９】（２）化合物Ｇ２の合成 化合物Ｇ１（２３９ｇ、約１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン溶液（１６８ｍｌ）に、ピリジン（１０ｍｌ）、
塩化トリチル（３９．０ｇ）を加え、３２℃で４時間攪
拌した。エタノール（８ｍｌ）を滴下し、室温で２時間
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残
渣は酢酸エチルに溶解し、０℃に冷却して結晶化した。
収量５０１ｇ（Ｄ−リキソースより８７％）。 ｍｐ１７４−１７６℃；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ４３２
Ｍ⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
７．２１−７．４９（１５Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．７，６．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），４．３１−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），３．３９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．８Ｈｚ），１．２９
（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ）。

【００２０】（３）化合物Ｇ３の合成 トリデカントリフェニルホスホニウムブロミド（９６２
ｇ、１．１６ｍｏｌ；１−ブロモトリデカン、トリフェ
ニルホスフィンを４．５時間、１４０℃に加熱して調製
した）のＴＨＦ溶液（１５００ｍｌ）に、アルゴン雰囲
気下、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（４
６２ｍＬ；３６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。滴下終
了後、１５分間攪拌し、化合物Ｇ２（２５０ｇ、５７９
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５０ｍｌ）を滴下した。室
温まで、徐々に温度を上げつつ１８時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣にヘキサン：メタノール：水（１
０：７：３、１０００ｍｌ）の混液を加え、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液で洗浄した。水層はヘキサン（５００
ｍｌ）で抽出し、すべての有機層をあわせて無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、Ｇ３の粗生成物を得
た。これ以上の精製を行わずに次の工程に用いた。収量
３３９ｇ（９８％）。分析用のサンプルは、ヘキサン：
酢酸エチル（９：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製した。 ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ５９８Ｍ⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２１−７．４５（１５Ｈ，
ｍ），５．４８−５．５９（２Ｈ，ｍ），４．９１
（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４４（０．３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６（０．３Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．３，７．３Ｈｚ），４．２１（０．７Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．３，６．７Ｈｚ），３．７５（０．７
Ｈ，ｍ），３．６９（０．３Ｈ，ｍ），３．２４（０．
３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），３．１７
（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），３．０
９−３．１４［１Ｈ，（３．１１，ｄｄ，Ｊ＝４．９，
９．２Ｈｚ），Ｈ１ｂＥoverlapped］，１．７５−２．
０３（２Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．３９ａ
ｎｄ１．３８（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），１．２１−１．
３４（２０Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ）。

【００２１】（４）化合物Ｇ４の合成 化合物Ｇ３（３３８ｇ、約５６５ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン溶液（１５００ｍｌ）にピリジン（５００ｍｌ）を
加え、塩化メタンスルホニル（４９ｍｌ、６３３ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、３１℃で２４時間攪拌した。エタノール
（４０ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃
縮後、残渣にヘキサン：メタノール：水（１０：７：
３、１０００ｍｌ）の混液を加え、分液した。水層はヘ
キサン（２００ｍｌ）で３回抽出し、すべての有機層を
あわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
Ｇ４の粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに次の
工程に用いた。収量３６３ｇ（９５％）。分析用のサン
プルは、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を溶出溶媒と
してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ６７６Ｍ⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２１−７．４７（１５Ｈ，
ｍ），５．４１（０．７Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，９．
２，１１．０Ｈｚ），５．３２（０．７Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝
１１．０Ｈｚ），５．２２（０．３Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝
９．２，１５．０Ｈｚ），５．０２（０．３Ｈ，ｄｔ，
Ｊ_t ＝７．３Ｈｚ，Ｊ_d ＝１５．０Ｈｚ），４．８
（０．７Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，５．５，７．９Ｈ
ｚ），４．７３（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．８
Ｈｚ），４．６４−４．６７（０．３Ｈ，ｍ），４．６
１（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．２Ｈｚ），４．
４８（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．９Ｈｚ），
４．２２（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．２Ｈ
ｚ），３．５５（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．
６Ｈｚ），３．４５（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１
１．０Ｈｚ），３．０６−３．１２［４Ｈ，（３．１
２，ｓ），（３．１１，ｓ），（３．０９，ｄｄ，Ｊ＝
３．１，１１．０Ｈｚ）］，１．６６−１．８２（２
Ｈ，ｍ），１．４７ａｎｄ１．４６（３Ｈ，ｅａｃｈ
ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．１３−１．３５（２
０Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

【００２２】（５）化合物Ｇ５の合成 化合物Ｇ４（３６２ｇ、約５３６ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン溶液（１５００ｍｌ）にメタノール（３５０ｍｌ）
を加え、これに濃塩酸（２００ｍｌ）を滴下し、５ｈ室
温で攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて中
和後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
を加え、食塩水で洗浄した。水層は酢酸エチルで抽出
し、すべての有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。ヘキサンより結晶化した。収量
１６１ｇ（Ｇ２より７０％）。 ｍｐ６６−６７℃；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ３７７（Ｍ−Ｈ
_２Ｏ）⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋
Ｄ_２Ｏ）δ５．８６（０．３Ｈ，ｄｔ，Ｊ_t ＝７．３Ｈ
ｚ，Ｊ_d ＝１４．７Ｈｚ），５．７７（０．７Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ_t ＝７．３，Ｊ_d ＝１０．４Ｈｚ），５．５５
（０．３Ｈ，ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．７Ｈ
ｚ），５．４９（０．７Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），
４．９１−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．５１（０．７
Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．１１（０．３Ｈ，ｂ
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９４−４．０３（２Ｈ，
ｍ），３．６７−３．７３［１Ｈ，（３．７０，ｄｄ，
Ｊ＝３．１，６．７Ｈｚ），（３．６９，ｄｄ，Ｊ＝
３．１，７．３Ｈｚ）］，３．２０ａｎｄ３．１９（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），２．０５−２．２２（２Ｈ，
ｍ），１．２２−１．４３（２０Ｈ，ｍ），０．８８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

【００２３】（６）化合物Ｇ６の合成 化合物Ｇ５（１６０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
（７８０ｍｌ）に５％パラジウム−硫酸バリウム（１６
ｇ）を加え、反応容器を水素ガスで置換後、室温にて２
０時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、クロロホル
ム：メタノールの混液（１：１）で洗浄した。濾液と洗
液をあわせ、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルより結晶
化した。収量１４６ｇ（９１％）。 ［α］²³ _Ｄ＋１２°（ｃ１，ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝
１：１）；ｍｐ１２４−１２６℃；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ
３９７（Ｍ＋１）⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ＝１：１）δ４．９３−４．９６
（１Ｈ，ｍ，Ｈ２），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
７，１２．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
９，１２．２Ｈｚ），３．５４−３．６０（１Ｈ，
ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈ
ｚ），３．１９（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．８３（１
Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．２１
−１．４５（２４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）。

【００２４】（７）化合物Ｇ７の合成 化合物Ｇ６（１４５ｇ、３６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液
（１０００ｍｌ）にアジ化ナトリウム（４７ｇ、７３０
ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で４時間攪拌した。反応液を
濃縮し、残渣に酢酸エチル（４５０ｍｌ）を加え、水洗
した。水層は酢酸エチルで再抽出した。すべての有機層
をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮し、Ｇ７の粗生成物を得た。収量１２２ｇ
（９７％）。これ以上の精製を行わずに次の工程に用い
た。収量１２６ｇ（９５％）。分析用のサンプルは、ヘ
キサン：酢酸エチル（９：１）を溶出溶媒としてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。 ［α］²³ _Ｄ＋１６．５°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ_３−Ｍｅ
ＯＨ，１：１）；ｍｐ９２−９３℃；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ
３４４（Ｍ＋１）⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ）δ３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１
１．６Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１
１．６Ｈｚ），３．４９−３．６１（３Ｈ，ｍ），１．
５０−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．４６（２
４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

【００２５】（８）化合物Ｇ８の合成 化合物Ｇ７（１２１ｇ、約３５２ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン溶液（７５０ｍｌ）にピリジン（２５０ｍｌ）、塩
化トリチル（１２４ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１６時間攪拌した。エタノール（３０ｍｌ）を滴下
し、室温で３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣
は、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を溶出溶媒とし
てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量
３４．４ｇ（Ｇ６より５２％）。 ［α］²⁴ _Ｄ＋１１．９°（ｃ０．９，ＣＨＣｌ_３），Ｆ
ＤＭＳ ｍ／ｚ ５８５Ｍ⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ７．２４−７．６１（１
５Ｈ，ｍ），３．６２−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５
１−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．０，１０．４Ｈｚ），１．２３−１．５６（２６
Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

【００２６】（９）化合物Ｇ９の合成 化合物Ｇ８（３３．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
溶液（３００ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム（５．５
ｇ、ＮａＨとして約１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４
０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、臭化ベンジル
（１５ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで徐
々に温度をあげながら１８時間攪拌した。反応液に氷水
（１００ｍｌ）を加えて、反応を停止した後、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。抽出液は食塩水で３回洗浄し、す
べての有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、Ｇ９の粗生成物を得た。これ以上の精
製を行わずに次の工程に用いた。収量４２．２ｇ（９６
％）。分析用のサンプルは、ヘキサン：酢酸エチル（１
００：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製した。 ［α］²⁴ _Ｄ＋９．８°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ_３），ＦＤ
ＭＳ ｍ／ｚ ７３８（Ｍ−Ｎ_２）⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０７−７．４８
（２５Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．
４１（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），
３．４６−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，１０．４Ｈｚ），１．２０−１．６４
（２６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）。

【００２７】（10）化合物Ｇ１０およびＧ１１の合成 化合物Ｇ９（４１．２ｇ、約５４ｍｍｏｌ）の１−プロ
パノール溶液（２５０ｍｌ）にメタノール（３０ｍｌ）
を加え、更に５％パラジウム炭素（４．１ｇ）、蟻酸ア
ンモニウム（２７．１ｇ、４．３ｍｏｌ）を加えた。室
温で１６時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、セライト濾
過した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで溶解後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で３回洗浄し、すべ
ての有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、Ｇ１０の粗生成物を得た。収量３８．９ｇ
（９８％）。得られたＧ１０は、これ以上の精製を行わ
ずに次の工程に用いた。化合物Ｇ１０の塩化メチレン溶
液（３００ｍｌ）に、ヘキサコサン酸（２２．４ｇ、５
６．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（１２．６ｇ、６４．
６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで冷
却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５００ｍｌ）
を加え、０．５Ｍ塩酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、更に食塩水で洗浄した。すべての有機
層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、Ｇ１１の粗生成物を得た。収量５３．２ｇ（８８
％）。得られたＧ１１は、これ以上の精製を行わずに次
の工程に用いた。分析用のサンプルは、ヘキサン：酢酸
エチル（１００：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製した。 ［α］²⁴ _Ｄ＋５．３°（ｃ０．４，ＣＨＣｌ_３）；ＦＤ
ＭＳ ｍ／ｚ １１１８Ｍ⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２０−７．３８（２５Ｈ，
ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．８
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４８−４．５
０（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．３２（１Ｈ，ｍ），
３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．７Ｈｚ），
３．４３−３．５１（２Ｈ，ｍ，Ｈ１ａ），３．２９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．８Ｈｚ），１．９２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８−１．６０
（７２Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）。

【００２８】（11）化合物Ｇ１２の合成 化合物Ｇ１１（５２．２ｇ、約４７ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン溶液（１８０ｍｌ）にメタノール（３６ｍｌ）を
加え、次いで１０％塩酸メタノール溶液（３．０ｍｌ）
を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液は粉状の炭酸
水素ナトリウム（１８ｇ）で中和し、セライト濾過し
た。残渣は塩化メチレンで洗浄した。濾液と洗液をあわ
せ、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトンに加熱溶解し、
０℃に冷却して沈殿化により精製した。収量３８．６ｇ
（Ｇ９より７７％）。 ［α］²⁴ _Ｄ−２９．７°（ｃ０．７，ＣＨＣｌ_３）；ｍ
ｐ７５−７６．５℃；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ ８７６Ｍ⁺ ；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０
−７．４７（１０Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．
６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．１２−４．１７（１
Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ_t ＝４．３，Ｊ_d
＝７．３Ｈｚ），３．６７−３．７２（２Ｈ，ｍ），
３．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６，１１．
６Ｈｚ），１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．１５
−１．６９（７２Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ）。

【００２９】（12）化合物Ｇ１３の合成 1) ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラ
クトピラノシルアセテート（７９．８ｇ）をトルエン
（１６０ｍｌ）およびイソプロピルエーテル（５２０ｍ
ｌ）の混液に溶解し、−１０〜０℃に冷却した。これ
に、２．０等量のＨＢｒを含むイソプロピルエーテル溶
液を加えた（２．８ｍｍｏｌ／ｍｌ、約１００ｍｌ）。
−１０〜０℃で約９０分間攪拌後、反応液に５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌して過剰のＨＢｒを中
和した。全量を分液ロートに移して分液後、水層を廃棄
し、１０％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。減圧
濃縮して２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−
Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド（Ｇａ１Ｂｒ）のシロ
ップを得た。 2) 化合物Ｇ１２（６０．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）、
テトラヘキシルアンモニウムブロミド（８９．４ｇ、２
０６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（６０ｇ）
のトルエン溶液（４２０ｍｌ）に、ＤＭＦ（１４０ｍ
ｌ）次いで、Ｇａ１Ｂｒ（約１３７ｍｍｏｌ）のトルエ
ン溶液（２５０ｍｌ）を加え、室温で７２時間攪拌し
た。反応液にメタノール（１２ｍｌ）を加え、２時間攪
拌した。セライト濾過後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣にアセトニトリルを加え、２時間攪
拌し、沈殿を得た。得られた沈殿を減圧乾燥し、乾燥粉
体を得た。これをヘキサン：酢酸エチル（８：１）を溶
出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。収量７０．９ｇ（７４％）。 ［α］²⁴ _Ｄ＋１８．８°（ｃ０．９，ＣＨＣｌ_３）；ｍ
ｐ７４−７５℃；ＦＤＭＳ ｍ／ｚ １３９９（Ｍ＋
１）⁺ ；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
７．２１−７．３７（３０Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．６Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ），４．７２−４．８０（４Ｈ，ｍ），４．３５−
４．６５（７Ｈ，ｍ），４．１２−４．１８（１Ｈ，
ｍ），３．９９−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．８４−
３．９３（４Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．７，１１．０Ｈｚ），３．４７−３．５１（２Ｈ，
ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．１Ｈ
ｚ），１．８７−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．１８−
１．７０（７２Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）。

【００３０】（13）化合物ＫＲＮ７０００の合成 化合物Ｇ１３（６０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（９６０ｍｌ）に加えて懸濁させ、これに２０％
水酸化パラジウム（６．０ｇ）のエタノール懸濁液を加
えた。更に水素源となる４−メチルシクロヘキセン（１
２０ｍｌ、９３．５ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流
した後、濾過し、触媒を除いた。残渣は加温したエタノ
ールで洗浄した。濾液を室温放置することによって得た
白色沈殿を濾過、減圧乾燥した。得られた粉体をエタノ
ール：水（９２：８、３．５Ｌ）に懸濁し、攪拌しなが
ら加熱溶解後、室温放置することによって再度沈殿化し
た。沈殿液を濾過し、濾取したケーキを減圧乾燥し、白
色粉末を得た。収量３５．０ｇ（９５％）。 ［α］²³ _Ｄ＋４３．６°（ｃ１．０，pyridine）；ｍｐ
１８９．５−１９０．５℃；negativeＦＡＢＭＳ ｍ／
ｚ ８５７（Ｍ−Ｈ）^- ；ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）３３
００，２９３０，２８５０，１６４０，１５４０，１４
７０，１０７０；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ_５Ｄ
_５Ｎ）δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．
５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，
ｍ），４．６３−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．５６（１
Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
４．３７−４．４７（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，
ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２
５−２．３４（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９７（２
Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６２
−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．４５（６６
Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），¹³
Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃ_５Ｄ_５Ｎ）δ１７３．２
（ｓ），１０１．５（ｄ），７６．７（ｄ），７３．０
（ｄ），７２．５（ｄ），７１．６（ｄ），７１．０
（ｄ），７０．３（ｄ），６８．７（ｔ），６２．７
（ｔ），５１．４（ｄ），３６．８（ｔ），３４．４
（ｔ），３２．１（ｔ），３０．４（ｔ），３０．２
（ｔ），３０．０３（ｔ），３０．００（ｔ），２９．
９３（ｔ），２９．８７（ｔ），２９．８１（ｔ），２
９．７６（ｔ），２９．６（ｔ），２６．５（ｔ），２
６．４（ｔ），２２．９（ｔ），１４．３（ｑ）。

【００３１】［エイズ発症予防薬および進行抑制薬の配
合例］製剤例１（注射剤） １ ＫＲＮ７０００ １ｍｇ ２ ポリソルベート １００ｍｇ ３ 注射用蒸留水 適量 計 １ｍｌ 上記の処方に従って、３に１、２を溶解し、無菌濾過後
バイアルあるいはアンプルに充填し注射剤とする。また
は、上記注射剤を輸液（生理食塩液、あるいはブドウ糖
輸液）と混合し点滴静注剤とする。製剤例２（注射剤） １ ＫＲＮ７０００ ２００μｇ ２ ポリソルベート ５ｍｇ ３ 注射用蒸留水 適量 計 １ｍｌ 上記の処方に従って、３に１、２を溶解し、無菌濾過後
バイアルあるいはアンプルに充填し注射剤とする。また
は、上記注射剤を輸液（生理食塩液、あるいはブドウ糖
輸液）と混合し点滴静注剤とする。製剤例３（錠剤） １ ＫＲＮ７０００ １ｍｇ ２ 乳糖 ８０ｍｇ ３ トウモロコシデンプン ３０ｍｇ ４ ヒドロキシプロピルセルロース ３ｍｇ ５ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １１５ｍｇ 上記の処方に従って１〜４を混合、造粒し、打錠用顆粒
とする。この顆粒に５を加え均一な粉体として打錠機に
て圧縮成形して錠剤とする。

【００３２】

【発明の効果】本発明によるエイズ発症予防薬および進
行抑制薬に使用される化合物は、α−グリコシル結合を
有するスフィンゴ糖脂質であり、強いＮＫ細胞活性増強
作用もしくは免疫賦活作用を有すると共に抗ＭＡＩＳ作
用が強く、ＨＩＶ感染の前または後に生体に投与するこ
とにより、エイズ発症の予防およびエイズ症状の進行抑
制において高い効果を発揮することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明で使用するα−グリコシルセラミド化合
物の代表例（ＫＲＮ７０００）の合成反応経路を示す説
明図である。反応経路中、ｐｙｒはピリジン、ＢｒＰＰ
ｈ_３（ＣＨ_２）₁₂ＣＨ_３はトリデカントリフェニルホス
ホニウムブロミド、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウ
ム、ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニル、ＢｎＢｒは臭化
ベンジル、１−ＰｒＯＨはプロピルアルコールを表す。

【図２】図１に続く合成反応経路を示す説明図である。
反応経路中、ＷＳＣ−ＨＣｌは１−エチル−３−（３′
−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸
塩、ＭＳ４Ａはモレキュラーシーブス４Ａ、Ｈｅｘ_４Ｎ
Ｂｒはテトラヘキシルアンモニウムブロミドである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ａ）で示されるα−グリコシルセラ
   ミドまたはその塩の少なくとも１種を有効成分として含
   んでなる、エイズ発症予防薬もしくは進行抑制薬。 【化１】 ［式中、Ｒ_１はＨまたはＯＨである；Ｘは７〜２５のい
   ずれかの整数である；Ｒ_２は下記（ａ）〜（ｅ）で定義
   される置換基のいずれかである（ここで、Ｙは５〜１７
   のいずれかの整数である）。 （ａ）−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ＹＣＨ_３ （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ＹＣＨ_３ （ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ＹＣＨ（ＣＨ_３）_２ （ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_ＹＣＨ_３ （ｅ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ＹＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ
   _２ＣＨ_３；およびＲ_３〜Ｒ_９は下記のi)〜v)で定義され
   る置換基である。 i) Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_８がＨのときＲ_４はＨ、ＯＨ、
   ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３または 【化２】 である；Ｒ_５はＯＨ、 【化３】 である；Ｒ_７はＯＨである；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２
   ＯＨ、または 【化４】 である； ii) Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_７がＨのときＲ_４はＨ、ＯＨ、
   ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３ または 【化５】 である；Ｒ_５はＯＨ、 【化６】 である；Ｒ_８はＯＨ、 【化７】 である；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨまたは 【化８】 である。 iii)Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_７がＨのときＲ_３はＨ、ＯＨ、
   ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３ または 【化９】 である；Ｒ_５はＯＨ、 【化１０】 である；Ｒ_８はＯＨまたは 【化１１】 である；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨまたは 【化１２】 である； iv）Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_７がＨのときＲ_３、Ｒ_６および
   Ｒ_８はＯＨである；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＨ
   である。 v) Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_７がＨのときＲ_４、Ｒ_６および
   Ｒ_８はＯＨである；Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＨ
   である。
2. 【請求項２】α−グリコシルセラミドのＲ_３、Ｒ_６およ
   びＲ_８がＨであり、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_７がＯＨであ
   り、かつＲ_９がＣＨ_２ＯＨである、請求項１記載のエイ
   ズ発症予防薬もしくは進行抑制薬。
3. 【請求項３】α−グリコシルセラミドのＲ_２が置換基
   （ｂ）、（ｃ）または（ｅ）である、請求項１または２
   記載のエイズ発症予防薬もしくは進行抑制薬。
4. 【請求項４】α−グリコシルセラミドのＲ_１がＨであ
   り、かつＲ_２が置換基（ｂ）である、請求項３記載のエ
   イズ発症予防薬もしくは進行抑制薬。
5. 【請求項５】アルキル基におけるメチレンのＸが２１〜
   ２５の整数であり、基Ｒ_２におけるＹが１１〜１５であ
   る、請求項４記載のエイズ発症予防薬もしくは進行抑制
   薬。
6. 【請求項６】α−グリコシルセラミドが（２Ｓ，３Ｓ，
   ４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）２
   −ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオ
   ールである、請求項５記載のエイズ発症予防薬もしくは
   進行抑制薬。