JP2008525492A - 産褥由来細胞を用いた脳卒中および他の急性神経変性障害の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】臍帯および胎盤などの産褥組織に由来する細胞、神経組織を再生、修復および改善するため、ならびに脳卒中患者における挙動および神経機能を改善するためのそれらの使用方法が開示される。
【選択図】図1
Description
本明細書は、2003年6月27日に出願された米国仮出願第60/483,264号の利益を請求する、2004年6月25日の出願された米国出願第10/877,269号の一部継続出願であり、両出願の全開示内容は参照して本明細書に組み入れる。本明細書はまた、2004年12月23日の出願された米国仮出願60/638,966号の利益を請求するものであり、その全開示内も参照して本明細書に組み入れる。
本発明は、脳卒中患者の細胞に基づく治療、または再生治療の分野に関する。詳しくは、本発明は、脳卒中患者または他の形態の急性神経ストレスまたは損傷に苦しんでいる患者において神経組織を再生、修復、および改善し、挙動および神経機能を改善する能力を有する産褥組織(postpartum tissue)由来の細胞を、ならびにこのような個体において神経組織を再生、修復、および改善し、挙動および神経機能を改善するためにこのような産褥由来細胞を使用する方法を提供する。
本明細書には特許、公開出願、技術論文および学術論文を含む様々な刊行物が引用されている。引用されているこれらの各刊行物は参照してそのまま本明細書に組み入れる。
本発明の一態様は、急性神経変性症状を有する患者を治療する方法において、神経変性症状を治療するのに有効な量の産褥由来細胞を患者に投与することを含み、前記産褥由来細胞は実質的に血液を含まないヒト胎盤組織またはヒト臍帯組織に由来し、前記細胞は自己再生および拡大培養が可能であり、かつ、少なくとも神経表現型の細胞へと分化する能力を有し、前記細胞は増殖にL−バリンを必要とし、かつ、少なくとも約5%の酸素中で増殖可能であり、前記細胞は次の特徴:(a)培養において少なくとも約40回の倍加能;(b)コートまたは非コート組織培養容器における接着および拡大培養(該コート組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、またはフィブロネクチンのコーティングを含む);(c)組織因子、ビメンチン(vimentin)、およびα−平滑筋アクチンのうち少なくとも1つの産生;(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−α、PD−L2およびHLA−A、B、Cのうち少なくとも1つの産生;(e)フローサイトメトリーにより検出されるCD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、およびHLA−DR、DP、DQのうち少なくとも1つの産生の欠如;(f)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜(ileac crest)骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、インターロイキン8;レチクロン(reticulon)1;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(黒色腫(melonoma)増殖刺激活性α);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3;腫瘍壊死因子α誘導タンパク質3;C型レクチンスーパーファミリーメンバー2;ウィルムス腫瘍1;アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2;レニン(renin);酸化低密度リポタンパク質受容体1;ヒト(Homo sapiens)クローンIMAGE:4179671;プロテインキナーゼCζ;機能未知タンパク質DKFZp564F013;卵巣癌1においてダウンレギュレーション;およびクローンDKFZp547k1113由来のヒト(Homo sapiens)遺伝子をコードする遺伝子の少なくとも1つが増大されている遺伝子発現;(g)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜(ileac crest)骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、低身長ホメオボックス2;熱ショック27kDaタンパク質2;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1);エラスチン(大動脈弁上部狭窄症、ウィリアムス−ビューレン症候群);ヒト(Homo sapiens)mRNA;cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022);間充織ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス);sine oculisホメオボックスホモログ1(ショウジョウバエ(Drosophila));クリスタリン(crystallin)αB;形態形成のdisheveled関連アクチベーター2;DKFZP586B2420タンパク質;ニューラリン(neuralin)1に類似;テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質);src homology three(SH3)およびシステイン豊富ドメイン;コレステロール25−ヒドロキシラーゼ;runt関連転写因子3;インターロイキン11受容体α;プロコラーゲンC−エンドペプチダーゼエンハンサー;frizzledホモログ7(ショウジョウバエ(Drosophila));機能未知遺伝子BC008967;VIII型コラーゲンα1;テネイシンC(hexabrachion);iroquoisホメオボックスタンパク質5;hephaestin;インテグリンβ8;シナプス小胞糖タンパク質2;神経芽腫、腫瘍形成抑制1;インスリン様増殖因子結合タンパク質2、36kDa;ヒト(Homo sapiens)cDNA FLJ12280 fis、クローンMAMMA1001744;サイトカイン受容体様因子1;カリウム中間体/低コンダクタンスカルシウム依存性チャネルサブファミリーNメンバー4;インテグリンβ7;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;sine oculisホメオボックスホモログ2(ショウジョウバエ(Drosophila));KIAA1034タンパク質;小胞関連膜タンパク質5(myobrevin);EGF含有fibulin様細胞外マトリックスタンパク質1;初期成長応答3;distal-lessホメオボックス5;機能未知タンパク質FLJ20373;アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3αヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼII);ビグリカン;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;フィブロネクチン1;プロエンケファリン;インテグリンβ様1(EGF様リピートドメイン);ヒト(Homo sapiens)mRNA全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE 1968422;EphA3;KIAA0367タンパク質;ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(atrionatriureticペプチド受容体C);機能未知タンパク質FLJ14054;ヒト(Homo sapiens)mRNA;cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222由来);BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様;AE結合タンパク質1;シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉);ニューラリン(neuralin)1と類似;B細胞輸送遺伝子1;機能未知タンパク質FLJ23191;およびDKFZp586L151をコードする遺伝子の少なくとも1つが低減されている遺伝子発現;(h)MCP−1、IL−6、IL−8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、およびTIMP1のうち少なくとも1つの分泌;ならびに(i)ELISAにより検出されるTGF−β2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、およびVEGFのうち少なくとも1つの分泌の欠如、のうち少なくとも1つをさらに含む。
定義
本明細書および特許請求の範囲では、本発明の方法およびその他の態様に関する様々な用語が使用されている。このような用語は特に断りのない限り、当技術分野での通常の意味を示すものとする。他の特に定義された用語は、ここに示される定義に即して解釈される。
多様な原因を持つ急性、慢性および進行性障害および疾患を包含する神経変性症状は、神経細胞の特定群または易損群の機能不全または損失を共通の特徴として有する。この共通性から、易損神経組織または損傷神経組織の修復および再生のための、類似の治療アプローチの開発が可能となり、その1つが細胞に基づく療法である。本明細書に記載のその様々な実施形態において、本発明は、産褥組織に由来する前駆細胞および細胞集団を利用する神経修復および再生のための方法および医薬組成物を特徴とする。本発明はいずれの神経変性症状にも適用可能であるが、脳卒中の治療に特に好適であると思われる。
本明細書に記載の方法によれば、哺乳類胎盤および臍帯は、満期妊娠または早産妊娠の終了時または終了後短時間のうちに、例えば、誕生後の娩出の後に回収する。産褥組織は、フラスコ、ビーカー、培養皿またはバッグなどの無菌容器にて、分娩室から研究室に移送することができる。この容器には、限定されるものではないが、例えば、ダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)(ダルベッコの最少必須培地としても知られる)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)などの塩溶液、またはウイスコンシン大学溶液またはペルフルオロ化学溶液などの、移植に用いる器官の輸送に用いる溶液をはじめとする、溶液または媒体を入れればよい。限定されるものではないが、ペニシリン、ストレプトマイシン、アムホテリシンB、ゲンタマイシン、およびナイスタチンなどの1種類以上の抗生剤および/または抗真菌剤を培地またはバッファーに添加してもよい。この産褥組織をヘパリン含有溶液などの抗凝固溶液ですすげばよい。この組織はPPDCの抽出まで約4〜10℃で維持するのが好ましい。この組織はPPDCの抽出まで冷凍しないことがさらにより好ましい。
PPDCは、例えば、増殖の特徴(例えば、集団倍加力、倍加時間、老化までの継代培養回数)、核型分析(例えば、正常な核型;母体系統または新生児系統)、フローサイトメトリー(例えば、FACS分析)、免疫組織化学および/または免疫細胞化学(例えば、エピトープの検出のためのもの)、遺伝子発現プロファイリング(例えば、遺伝子チップアレイ;ポリメラーゼ連鎖反応(例えば、逆転写酵素PCR、リアルタイムPCR、および従来のPCR))、タンパク質アレイ、タンパク質分泌(例えば、血漿凝固アッセイまたはPDC細胞馴化培地の分析によるもの、例えば、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)によるもの)、混合リンパ球反応(例えば、PBMCの刺激の測定)、および/または当技術分野で公知の他の方法により特性決定することができる。
本発明の別の態様は、前記PPDCの集団を特徴とする。いくつかの実施形態では、細胞集団は不均質である。本発明の不均質な細胞集団は、本発明の少なくとも約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または95%のPPDCを含み得る。本発明の不均質な細胞集団は、幹細胞、または神経前駆細胞などの他の前駆細胞をさらに含み得るし、あるいは完全に分化した神経細胞もさらに含み得る。いくつかの実施形態では、この集団は実質的に均質であり、すなわち、実質的にPPDCのみ(好ましくは、少なくとも約96%、97%、98%、99%またはそれを超えるPPDC)を含む。本発明の均質な細胞集団は臍由来細胞または胎盤由来細胞を含み得る。臍由来細胞の均質な集団は好ましくは母体系の細胞を含まない。胎盤由来細胞の均質な集団は、新生児系または母体系のものであり得る。細胞集団の均質性は、例えば、細胞選別(例えば、フローサイトメトリー)によるか、または公知の方法に従ったクローン拡大によるなど、当業者に公知のいずれかの方法により達成することができる。よって、好ましい均質PPDC集団は、産褥由来細胞のクローン細胞系統を含み得る。このような集団は、極めて望ましい機能性を有する細胞クローンが単離された場合に特に有用である。
別の態様では、本発明は、脳卒中を治療するための種々の方法においてPPDC、PPDC集団、PPDCの成分および産物を用いる医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態は、生細胞(PPDC単独または他の細胞種と混合したもの)を含む医薬組成物を包含する。他の実施形態は、PPDC細胞成分(例えば、細胞溶解物、可溶性細胞画分、細胞馴化培地、ECM、または前記のいずれかの成分)または産物(例えば、PPDCにより本来産生される、または遺伝的改変から産生された栄養因子または他の生物因子、PPDC培養物由来の細胞馴化培地)を含む医薬組成物を包含する。いずれの場合でも、当該医薬組成物は、当技術分野で公知の抗炎症薬、抗アポトーシス薬、抗酸化薬、増殖因子、神経栄養因子、前脈管形成因子、または神経産生薬もしくは神経保護薬などの他の活性剤をさらに含んでもよい。
PPDC、PPDCの一部、またはPPDCを含む細胞集団、またはPPDCの成分もしくはPPDCにより産生される産物は、神経細胞および組織の修復および再生を補助および促進するため、また、神経機能および挙動を改善するための様々な方法で使用することができる。このような利用にはインビトロ法、エキソビボ法およびインビボ法が包含される。
一実施形態では、PPDCは多様な化合物を医薬の有効性と細胞傷害性、増殖因子、調節因子などに関してスクリーニングするためインビトロで使用することができる。例えば、このようなスクリーニングは、脳卒中の治療に関し、PPDCともに処方され、PPDCと同時投与される候補化合物の有効性または毒性を評価するために、実質的に均質なPPDC集団に対して行うことができる。あるいは、このようなスクリーニングは、新規な医薬候補の有効性を評価する目的で、神経細胞または神経前駆細胞へと分化するよう刺激されたPPDCに対して行ってもよい。この実施形態では、PPDCをインビトロで維持し、供試化合物に曝す。細胞傷害性である可能性のある化合物の活性は、培養細胞を損傷または死滅させるその能力によって測定することができる。これは活性染色法により容易に評価することができる。増殖因子または調節因子の効果は、それらの因子に曝されていない細胞と比較して、培養細胞の数または強さを分析することにより評価することができる。これは、タイプ特異的細胞抗原を規定する抗体を用いる免疫組織化学法の使用を含む、標準的な細胞学的および/または組織学的技術を用いて達成することができる。
実施例16〜19に示されるように、PPDCは体内に有効に移植されること、およびヒトにおける有効性の予測可能性に関して受け入れられている動物モデルにおいて喪失した神経機能を提供することが示されている。これらの結果は、脳卒中患者において神経組織を修復することにより脳卒中を治療するための細胞療法においてPPDCが用いられる場合、脳卒中患者において神経組織を再生することにより脳卒中を治療するための細胞療法においてPPDCが用いられる場合、脳卒中患者において神経機能または挙動を改善することにより脳卒中を治療するための細胞療法においてPPDCが用いられる場合の本発明の好ましい実施形態を裏付けるものである。一実施形態では、PPDCは体内の標的神経部位に移植され、とりわけ、そこで当該PPDCは1以上の神経表現型へ分化可能であるか、または当該PPDCはその部位で神経前駆体および神経細胞の栄養的支持体となり得るか、または当該PPDCはこれらの両方の様式で有益な効果を発揮し得る。
別の態様では、本発明は、神経の再生および修復のための様々な方法、ならびに前記のように神経機能または挙動を改善するための方法において、PPDC、PPDC集団、PPDCの成分および産物を利用するキットを提供する。脳卒中の治療または他の計画治療に用いる場合、当該キットは、少なくともPPDCと製薬上許容される担体(液体、半固体または固体)を含む1以上の細胞集団を含み得る。当該キットはまた、所望により、例えば注射などの細胞を投与する手段を含み得る。当該キットはさらに細胞の使用説明書を含んでもよい。軍用など野戦病院向けに製造されるキットは、組織スキャフォールド、外科用縫合糸などを含む全処置用提供を含んでもよく、そこでは、細胞は急性傷害の修復と併用される。本明細書に記載のようなアッセイおよびインビトロ法向けのキットは、(1)PPDC、またはPPDCの成分もしくは産物、(2)インビトロ法を実施するための試薬、(3)必要であれば、他の細胞または細胞集団、および(4)インビトロ法を行うための説明書のうち1以上を含み得る。
産褥組織からの誘導
本実施例では、胎盤および臍帯組織からの産褥由来細胞の調製を記載する。産褥臍帯および胎盤は、満期妊娠または早産妊娠のいずれかの出産時に得た。細胞を臍および胎盤組織の別の5ドナーから採取した。種々の細胞単離法を、1)幹細胞に共通の特徴である、表現型の異なる細胞へ分化する能力、または2)他の細胞および組織に有用な栄養因子を提供する能力、を有する細胞を得る能力に関して試験した。
臍帯細胞の単離。臍帯はNational Disease Research Interchange (NDRI, Philadelphia, PA)から入手した。これらの組織を通常分娩から得られたものであった。細胞単離プロトコールを層流フード内で無菌的に行った。血液および残渣を除去するため、臍帯を、抗真菌剤および抗生剤(100単位/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、0.25μg/mLアムホテリシンB)の存在下、リン酸緩衝生理食塩水(PBS;Invitrogen, Carlsbad, CA)で洗浄した。次に、これらの組織を、150cm2の組織培養プレート中、50mLの培地(DMEM−低グルコースまたはDMEM−高グルコース;Invitrogen)の存在下で、組織が微細パルプ(fine pulp)状に細断されるまで機械的に解離させた。細断した組織を50mLのコニカルチューブ(1本当たり組織約5g)を移した。次に、この組織を、それぞれ前記のような抗真菌剤および抗生剤を含有するDMEM−低グルコース培地またはDMEM高グルコース培地のいずれかの中で消化した。ある実験では、コラゲナーゼおよびディスパーゼの酵素混合物を用いた(DMEM−低グルコース培地中、「C:D;」コラゲナーゼ(Sigma, St. Louis, MO)500単位/mL;およびディスパーゼ(Invitrogen)50単位/mL)。また別の実験では、コラゲナーゼ、ディスパーゼおよびヒアルロニダーゼ(「C:D:H」)の混合物を用いた(DMEM−低グルコース培地中、コラゲナーゼ500単位/mL;ディスパーゼ50単位/mL;およびヒアルロニダーゼ(Sigma)5単位/mL)。この組織と培地と消化酵素を含むコニカルチューブを、37℃、オービタルシェーカー(Environ, Brooklyn, NY)にて225rpmで2時間インキュベートした。
種々の酵素の組合せを用いた細胞の単離。C:D:Hの組合せは、単離後に最良の細胞収量をもたらし、他の条件よりも培養でより多い世代拡大される細胞を生じた(表1)。コラゲナーゼまたはヒアルロニダーゼ単独を用いても拡大培養可能な細胞集団は得られなかった。この結果が供試したコラーゲンに特異的なものであるかどうかを決定する試みは行わなかった。
産褥由来細胞の増殖の特徴
産褥由来細胞(PPDC)の細胞拡大培養能を、単離された幹細胞の他の集団と比較した。老化までの細胞拡大培養過程はヘイフリック限界(Hayflick L. 1974a, 1974b)と呼ばれる。産褥由来細胞は、十分な細胞数まで容易に拡大培養できることから、治療使用に極めて適している。
ゼラチンコーティングフラスコ。組織培養プラスチックフラスコは、20分間室温でT75フラスコ(Corning, Corning, NY)に2%(w/v)ブタゼラチン(タイプB:225 Bloom;Sigma, St. Louis, MO)20mLを添加することによりコーティングした。ゼラチン溶液を除去した後、10mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Invitrogen, Carlsbad, CA)を加え、その後、吸引した。
PPDCと他の細胞および非幹細胞集団との培養拡大能の比較。臍帯由来細胞と胎盤由来細胞の双方を40代以上拡大培養すると、60日で細胞収量は>1E17細胞となった。これに対し、MSCおよび繊維芽細胞はそれぞれ<25日後および<60日後に老化した。脂肪由来細胞はほぼ60日間拡大培養したが、全細胞収量は4.5E12であった。従って、用いた実験条件下、5000細胞/cm2で播種すると、産褥由来細胞は同じ条件下で増殖した他の細胞種よりもはるかに良好に拡大培養された(表2−1)。
胎盤由来細胞の増殖培地の評価
いくつかの細胞培養培地を胎盤由来細胞の増殖を補助する能力に関して評価した。通常(20%)および低(5%)酸素における胎盤由来細胞の増殖を、MTS比色定量アッセイを用い、3日後に評価した。
継代培養8代目(P8)の胎盤由来細胞を、96ウェルプレートにて、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む増殖培地中、1×103細胞/ウェルで播種した。8時間後、下記のように培地を交換し、細胞を37℃、5%CO2下で48時間、通常酸素(大気)または低(5%v/v)酸素中でインキュベートした。MTSを培養培地(CELLTITER 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega, Madison, WI)に3時間加え、490nmで吸光度を測定した(Molecular Devices, Sunnyvale CA)。
MTSアッセイの標準曲線は、吸光度増加と細胞数増加の間に直線的な相関を確立した。得られた吸光度値を推定細胞数に変換し、最初の播種に対する変化率(%)を算出した。
D−バリンを含有する培地での産褥由来細胞の増殖
通常のL−バリンイソ型の代わりにD−バリンを含有する培地を用いると、培養繊維芽細胞様細胞の増殖を選択的に阻害できることが報告されている(Hongpaisan, 2000; Sordilloら, 1988)。産褥由来細胞がD−バリンを含有する培地で増殖可能かどうかはこれまでは知られていなかった。
胎盤由来細胞(P3)、繊維芽細胞(P9)および臍帯由来細胞(P5)をゼラチンコートT75フラスコ(Corning, Corning, NY)に5×103細胞/cm2で播種した。24時間後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Gibco, Carlsbad, CA)で洗浄して残留する培地を除去した。この培地を改変増殖培地(D−バリン(特注品Gibco)、15%(v/v)透析済みウシ胎児血清(Hyclone, Logan, UT)、0.001%(v/v)βメルカプトエタノール(Sigma)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)を含むDMEM)に交換した。
このD−バリン含有培地に播種した胎盤由来細胞、臍帯由来細胞、および繊維芽細胞は、透析済み血清を含有する増殖培地に播種した細胞とは違い、増殖しなかった。繊維芽細胞は形態学的に変化し、サイズが大きくなり、形状も変化した。全ての細胞が死滅し、やがて4週間後、フラスコ表面から剥離した。これらの結果は、D−バリンを含有する培地が産褥由来細胞を選択的に増殖させるのに適さないことを示す。
胎盤由来細胞用の低温保存培地
胎盤由来細胞の低温保存用の低温保存培地を評価した。
ゼラチンコートT75フラスコの増殖培地中で増殖させた胎盤由来細胞をPBSで洗浄し、1mLのトリプシン/EDTA(Gibco)を用いてトリプシン処理した。トリプシン処理を、10mLの増殖培地を添加することで停止させた。これらの細胞を150xgで遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを1mLの増殖培地に再懸濁させた。細胞懸濁液のアリコート60μLを取り出し、60μLのトリパンプルー(Sigma)に加えた。血球計を用い、生細胞数を評価した。この細胞懸濁液を4等分したところ、各アリコートは88×104細胞を含んだ。細胞懸濁液を遠心分離し、下記の各培地1mLに再懸濁させ、クリオバイアル(Cryovial)(Nalgene)に移した。
1.)増殖培地+10%(v/v)DMSO(Hybrimax, Sigma, St. Louis, MO)
2.)細胞凍結剤w/DMSO、w/メチルセルロース、血清フリー(C6295,Sigma, St. Louis, MO)
3.)細胞凍結剤血清フリー(C2639,Sigma, St. Louis, MO)
4.)細胞凍結剤w/グリセロール(C6039,Sigma, St. Louis, MO)
低温保存する細胞の最初の生存率をトリパンプルー染色により評価したところ100%であった。低温保存する細胞の最初の生存率をトリパンプルー染色により評価したところ100%であった。
産褥由来細胞の核型分析
細胞療法に用いる細胞系統は均質であり、夾雑細胞種を含まないことが好ましい。細胞療法に用いる細胞は、通常の染色体数(46本)と構造を持っていなければならない。均質であり、かつ、非産褥組織起源の細胞を含まない胎盤および臍由来細胞系統を同定するため、細胞サンプルの核型分析を行った。
新生男児の産褥組織由来のPPDCを、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有する増殖培地で培養した。新生児由来細胞と母体由来細胞(X,X)間の識別が可能となるよう新生男児(X,Y)由来の産褥組織を選択した。細胞を、T25フラスコ(Corning, Corning, NY)の増殖培地に5,000細胞/cm2で播種し、集密度80%まで拡大培養した。細胞を含むT25フラスコは、頚の部分まで増殖培地で満たされていた。サンプルを臨床細胞遺伝学研究所に特別便で配送した(研究所間の推定輸送時間は1時間である)。染色体が最もよく見える分裂中期に細胞を分析した。計数した分裂中期の20細胞のうち5細胞を正常な均質な核型数(2)であるかどうか分析した。細胞サンプルは、2つの核型が見られた場合に均質と特定した。2を超える核型が見られた場合を不均質と特定した。不均質な核型数(4)が見られた場合には、さらなる分裂中期細胞を計数し、分析した。
染色体分析に送られた全ての細胞サンプルは、正常な様相を呈していると解釈された。16の細胞系統のうち3系統は不均質な表現型(XXとXY)を示したが、このことは新生児起源と母体起源の双方に由来する細胞の存在を示す(表6−1)。組織胎盤−N由来の細胞を胎盤の新生児相から単離された。継代培養0代目において、この細胞系統は均質XYを呈していた。しかしながら、継代培養9代目で、この細胞系統は不均質(XX/XY)となったが、これは前には検出されなかった母体起源の細胞が存在していたことを示す。
フローサイトメトリーによるヒト産褥由来細胞表面マーカーの評価
フローサイトメトリーによる細胞表面タンパク質または「マーカー」の同定を用い、細胞系統の属性を決定することができる。複数のドナーからの、また、種々の処理および培養条件に曝された細胞における発現の一貫性を判定することができる。胎盤および臍から単離された産褥由来細胞(PPDC)系統が同定され(フローサイトメトリーによる)、これらの細胞系統の同定に関するプロフィールが得られた。
培地および培養容器。細胞を、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む増殖培地(Gibco Carlsbad, CA)で培養した。細胞を、血漿処理したT75、T150、およびT225組織培養フラスコ(Corning, Corning, NY)で密集するまで培養した。これらのフラスコの増殖面は、2%(w/v)ゼラチン(Sigma, St. Louis, MO)とともに室温で20分間インキュベートすることによりゼラチンコートした。
胎盤と臍の比較。胎盤由来細胞および臍由来細胞をフローサイトメトリーにより分析したところ、IgG対照に対する蛍光値の増大により示される、CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−αおよびHLA−A、B、Cの陽性発現が示された。これらの細胞は、IgG対照に匹敵する蛍光値により示される、CD31、CD34、CD45、CD117、CD141、およびHLA−DR、DP、DQの検出可能な発現に関して陰性であった。陽性曲線の蛍光値の変動を考慮した。陽性曲線の平均(すなわち、CD13)および範囲(すなわち、CD90)はいくらかの変動を示したが、これらの曲線は正常であるものと思われ、均質な集団であることが確認された。両曲線ともそれぞれIgG対照よりも高い値を示した。
産褥組織表現型の免疫組織化学的同定
ヒト産褥組織、すなわち、臍帯および胎盤内で見られる細胞の表現型を免疫組織化学により分析した。
組織の調製。ヒト臍帯および胎盤組織を採取し、4℃にて一晩、4%(w/v)パラホルムアルデヒドに浸漬固定した。免疫組織化学は、次のエピトープ:ビメンチン(1:500;Sigma, St. Louis, MO)、デスミン(desmin)(1:150、ウサギで作製;Sigma;または1:300、マウスで作製;Chemicon, Temecula, CA)、α−平滑筋アクチン(SMA;1:400;Sigma)、サイトケラチン18(CK18;1:400;Sigma)、フォン・ウィルブランド因子(vWF;1:200;Sigma)、およびCD34(ヒトCD34クラスIII;1:100;DAKOCytomation, Carpinteria, CA)に対する抗体を用いて行った。さらに、次のマーカーも試験した:抗ヒトGROα−PE(1:100;Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)、抗ヒトGCP−2(1:100;Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, CA)、抗ヒト酸化LDL受容体1(ox−LDL R1;1:100;Santa Cruz Biotech)、および抗ヒトNOGO−A(1:100;Santa Cruz Biotech)。固定標本をメスでトリミングし、エタノールを含むドライアイス浴上、OCT包理化合物(Tissue−Tek OCT;Sakura, Torrance, CA)内に入れた。次に、凍結したブロックを標準的なクリオスタット (Leica Microsystems)を用いて切片とし(10μm厚)、染色のためスライドグラスに置いた。
臍帯の特性決定。ビメンチン、デスミン、SMA、CK18、vWF、およびCD34マーカーは臍帯内に見られた細胞のサブセットで発現された。特に、vWFおよびCD34の発現は臍帯内に含まれる血管に限定されていた。CD34+細胞は最内層(管腔側)に存在した。ビメンチンの発現は臍帯のマトリックスおよび血管の全域に見られた。SMAはマトリックスおよび動脈と静脈の外壁に限定されたが、血管それ自体には含まれていなかった。CK18およびデスミンは血管内だけに見られ、デスミンは中層と外層に限定されていた。
オリゴヌクレオチドアレイを用いた産褥組織由来細胞の分析
Affymetrix GENECHIPアレイを用い、臍由来細胞および胎盤由来細胞の遺伝子発現プロフィールを、繊維芽細胞、ヒト間葉幹細胞、およびヒト骨髄由来の別の細胞系統の場合と比較した。この分析により産褥由来細胞の特性決定ができ、これらの細胞に独特な分子マーカーが同定された。
細胞の単離および培養。ヒト臍帯および胎盤は、National Disease Research Interchange (NDRI, Philadelphia, PA)から、患者の同意を得て正常な満期分娩のものを入手した。これらの組織を受け取り、実施例1に記載のように細胞を単離した。細胞を、ゼラチンコート組織培養プラスチックフラスコの増殖培地(DMEM−LGを使用)で培養した。これらの培養物を37℃、5%CO2でインキュベートした。
14の異なる細胞集団を分析した。これらの細胞を、継代培養情報、培養支持体、および培養培地とともに表9−1に挙げる。
産褥由来細胞の細胞マーカー
前記の実施例では、ヒト胎盤およびヒト臍帯由来の細胞における類似性および相違を、他の供給源に由来する細胞と遺伝子発現プロフィールを比較することによって評価した(オリゴヌクレオチドアレイを使用)。6つの「シグネチャー」遺伝子:酸化LDL受容体 1、インターロイキン−8、レニン、レチクロン、ケモカイン受容体リガンド3(CXCリガンド3)、および顆粒球走化性タンパク質2(GCP−2)を同定した。これらの「シグネチャー」遺伝子は産褥由来細胞では比較的高レベルで発現した。
細胞。ゼラチンコートT75フラスコにて、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む増殖培地で増殖させた胎盤由来細胞(3つの単離物、核型分析により同定したところ、主として新生児の単離物1つを含む)、臍由来細胞(4つの単離物)、および正常ヒト表皮繊維芽細胞(NHDF;新生児および成人)。間葉(Mesechymal幹細胞(MSC)を間葉幹細胞 増殖培地ブリットキット(MSCGM;Cambrex, Walkerville, MD)で増殖させた。
ヒト胎盤、成体および新生児繊維芽細胞および間葉幹細胞(MSC)由来の細胞のcDNA に対して行った、選択された「シグネチャー」遺伝子に関するリアルタイムPCRの結果は、他の細胞に比べて胎盤由来細胞では、酸化LDL受容体とレンニンの双方が高レベルで発現されたことを示す。リアルタイムPCRから得られたデータをΔΔCT法により分析し、対数スケールで表した。レチクロンおよび酸化LDL受容体の発現レベルは、他の細胞よりも臍由来細胞で高かった。産褥由来細胞と対照の間では、CXCリガンド3およびGCP−2の発現レベルにおいて有意差は見られなかった。リアルタイムPCRの結果を従来のPCRにより確認した。さらに、PCR産物の配列決定によってもこれらの知見が確認された。前記に挙げた従来のPCR CXCリガンド3プライマーを用いたところ、産褥由来細胞と対照の間では、CXCリガンド3に発現レベルに有意差は見られなかった。
産褥由来細胞のインビトロ免疫学的評価
産褥由来細胞(PPDC)を、存在すれば、これらの細胞がインビボ移植の際に誘発する免疫応答を推定する試みにおいてそれらの免疫学的特徴に関してインビトロで評価した。PPDCを、HLA−DR、HLA−DP、HLA−DQ、CD80、CD86、およびB7−H2の存在に関してフローサイトメトリーにより評価した。これらのタンパク質は抗原提示細胞(APC)により発現され、ナイーブCD4+T細胞の直接刺激に必要とされる(Abbas & Lichtman, CELLULAR AND MOLECULAR IMMUNOLOGY, 5th Ed. (2003) Saunders, Philadelphia, p. 171)。これらの細胞系統をまた、HLA−G(Abbas & Lichtman, 2003,前掲)、CD178(Coumansら, (1999) Journal of Immunological Methods 224, 185-196)、およびPD−L2(Abbas & Lichtman, 2003,前掲; Brownら (2003) The Journal of Immunology 170, 1257-1266)の発現に関してもフローサイトメトリーにより分析した。胎盤組織に残留する細胞によるこれらのタンパク質の発現は、子宮内の胎盤組織の免疫特権状態を媒介すると考えられる。胎盤由来細胞系統および臍由来細胞系統がインビボで免疫応答を誘発する程度を推定するため、これらの細胞系統を一元配置混合リンパ球反応(MLR)で検定した。
細胞培養。細胞を、2%ゼラチン(Sigma, St. Louis, MO)でコートされたT75フラスコ(Corning, Corning, NY)中、ペニシリン/ストレプトマイシンを含有する増殖培地で、密集するまで培養した。
混合リンパ球反応−胎盤由来細胞。7人のヒトボランティア血液ドナーを、他の6人の血液ドナーとの混合リンパ球反応において旺盛な増殖反応を示す1人の同種異系ドナーを特定するためスクリーニングした。このドナーは同種異系陽性対照ドナーとして選択された。残りの6人の血液ドナーをレシピエントとして選択した。同種異系陽性対照ドナーおよび胎盤由来細胞系統をマイトマイシンCで処理し、6人の個々の同種異系受容者との混合リンパ球反応において培養した。反応は、2枚の細胞培養プレートを用い、プレート1枚当たり3人の受容者として3反復で行った(表11−2)。平均刺激指数は1.3(プレート2)〜3(プレート1)の範囲であり、同種異系ドナー陽性対照は46.25(プレート2)〜279(プレート1)の範囲であった(表11−3)。
産褥由来細胞による栄養因子の分泌
胎盤由来細胞および臍由来細胞からの選択された栄養因子の分泌を測定した。検出のために選択された因子としては、(1)肝細胞増殖因子(HGF)(Rosenら(1997) Ciba Found. Symp. 212:215-26)、単球走化性タンパク質1(MCP−1)(Salcedoら(2000) Blood 96;34-40)、インターロイキン−8(IL−8)(Liら(2003) J. Immunol. 170:3369-76)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)(Hughesら(2004) Ann. Thorac. Surg. 77:812-8)、マトリックスメタロプロテイナーゼ1(TIMP1)、アンギオポエチン2(ANG2)、血小板由来増殖因子(PDGF−bb)、トロンボポエチン(TPO)、ヘパリン結合上皮細胞増殖因子(HB−EGF)、間質由来因子1α(SDF−1α)などの脈管形成活性を有することが知られているもの;(2)脳由来神経栄養因子(BDNF)(Chengら(2003) Dev. Biol. 258;319-33)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、トランスフォーミング増殖因子β2(TGFβ2)などの神経栄養/神経保護活性を有することが知られているもの;および(3)マクロファージ炎症性タンパク質1α(MIP1a)、マクロファージ炎症性タンパク質1β(MIP1b)、単球走化性因子−1(MCP−1)、Rantes(regulated on activation, normal T cell expressed and secreted)、I309、胸腺および活性化調節ケモカイン(TARC)、エオタキシン、マクロファージ由来ケモカイン(MDC)、IL−8)などのケモカイン活性を有することが知られているものが含まれた。
細胞培養。胎盤および臍由来のPPDCならびにヒト新生児包皮に由来するヒト繊維芽細胞を、ゼラチンコートT75フラスコ中、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む増殖培地で培養した。細胞を継代培養11代目に低温保存し、液体窒素中で保存した。細胞を解凍した後、それらの細胞に増殖培地を加えた後、15mL容の遠沈管に移し、細胞を150xgで5分間遠心分離した。上清を廃棄した。細胞ペレットを4mLの増殖培地に再懸濁させ、細胞を計数した。細胞を、15mLの増殖培地を含有する75cm2容のフラスコにつき375,000細胞で播種し、24時間培養した。この培地を血清フリー培地(DMEM−低グルコース(Gibco)、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン(Sigma)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco))と8時間交換した。インキュベーションの終了時に、14,000xgで5分間遠心分離することにより細胞馴化血清フリー培地を回収し、−20℃で保存した。各フラスコ内の細胞数を評価するため、細胞をPBSで洗浄し、2mLトリプシン/EDTAを用いて解離させた。トリプシン活性を、8mLの増殖培地を加えることで阻害した。細胞を150xgで5分間遠心分離した。上清を除去し、細胞を1mLの増殖培地に再懸濁させた。細胞数は血球計を用いて評価した。
ELISAアッセイ。MCP−1およびIL−6は、胎盤由来細胞および臍由来細胞ならびに皮膚繊維芽細胞により分泌された(表12−1)。SDF−1αは、5%O2中で培養された胎盤由来細胞により、および繊維芽細胞により分泌された。GCP−2およびIL−8は、臍由来細胞により、およびBMEまたは5%O2の存在下で培養された胎盤由来細胞により分泌された。また、GCP−2は、ヒト繊維芽細胞により分泌された。TGF−β2はELISAアッセイでは検出できなかった。
産褥由来細胞の短期的神経分化
胎盤由来細胞および臍由来細胞(ひとまとめにして産褥由来細胞またはPPDC)の、神経系統細胞へ分化する能力を調べた。
産褥細胞の単離および増殖。実施例1に記載のように、胎盤組織および臍帯組織からPPDCを単離し、拡大培養した。
ウッドバリー−ブラックプロトコール。(A)この神経誘導組成物中でインキュベーションすると、全ての細胞種が双極性の形態と突起の延長を伴う細胞へ形質転換した。他のより大きな非双極性形態も見られた。さらに、これらの誘導細胞集団は、多分化能性神経幹細胞および前駆体細胞のマーカーであるネスチンに関して陽性染色された。
産褥由来細胞の長期神経分化
臍由来細胞および胎盤由来細胞(ひとまとめにして産褥由来細胞またはPPDC)が神経系統細胞へと長期的に分化を受ける能力を評価した。
PPDCの単離および増殖。従前の実施例に記載のように、PPDCを単離し、拡大培養した。
NPE+bFGF+EGF培地はPPDCの増殖を遅くし、形態を変化させる。プレーティング直後、PPDCの一部は、ラミニンコートした培養フラスコに接着した。これは凍結/解凍に関する細胞死のため、または新たな増殖条件のためであると考えられた。接着した細胞は増殖条件中に見られるものとは異なる形態をとっていた。
神経前駆体支持体のPPDC栄養因子
非接触依存性(栄養性)機構による成体神経幹細胞および前駆細胞の生存および分化に対する臍由来細胞および胎盤由来細胞(ひとまとめにして産褥由来細胞またはPPDC)の影響を調べた。
成体神経幹細胞および前駆細胞の単離。Fisher 344成体ラットをCO2窒息とその後の頸脱臼により犠牲にした。骨鉗子を用いて全脳を無傷な状態で取り出し、脳の運動および体性感覚領域後方の冠状切開により海馬組織を摘出した(Paxinos, G. & Watson, C. 1997. THE RAT BRAIN IN STEREOTAXIC COORDINATES)。組織を、B27(B27サプリメント;Invitrogen)、L−グルタミン(4mM;Invitrogen)、およびペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)を含有するNeurobasal−A培地(Invitrogen, Carlsbad, CA) (これらの組合せを本明細書では神経前駆体拡大(NPE)培地と呼ぶ)で洗浄した。NPE培地にはさらにbFGF(20ng/mL,Peprotech, Rocky Hill, NJ)およびEGF(20ng/mL,Peprotech, Rocky Hill, NJ)を添加し、これを本明細書ではNPE+bFGF+EGFと呼ぶ。
(1)トランスウェル(増殖培地200μL中の臍由来細胞)+神経前駆体(NPE+bFGF+EGF,1mL)
(2)トランスウェル(増殖培地200μL中の胎盤由来細胞)+神経前駆体(NPE+bFGF+EGF,1mL)
(3)トランスウェル(成体ヒト皮膚繊維芽細胞[増殖培地200μL中の1F1853;Cambrex, Walkersville, MD]P12)+神経前駆体(NPE+bFGF+EGF,1mL)
(4)対照:神経前駆体単独(NPE+bFGF+EGF,1mL)
(5)対照:神経前駆体単独(NPE単独,1mL)
PPDC共存培養は成体神経前駆体分化を刺激する。臍由来細胞または胎盤由来細胞とともに培養した後、成体ラット海馬由来の共存培養神経前駆細胞は、中枢神経系の主要な3つの系統全てへ有意な分化を示した。この効果は共存培養5日後に明らかに見られ、多くの細胞が複雑な突起を作り出し、分裂中の前駆細胞の特徴である色相の明るさが失われていた。bFGFおよびEGFの不在下で単独で増殖した神経前駆体は健康さを欠き、生存も限られていた。
産褥由来細胞の移植
産褥臍および胎盤由来の細胞は、再生治療に有用である。SCIDマウスに生分解性材料とともに移植された産褥由来細胞(PPDC)によって産生された組織を評価した。評価した材料は、不織ビクリル(Vicryl non-woven)(VNW)、35/65 PCL/PGA発泡体、およびRAD 16自己集合ペプチドヒドロゲルであった。
細胞培養。胎盤由来細胞および臍由来細胞をゼラチンコートフラスコの増殖培地(DMEM−低グルコース(Gibco, Carlsbad CA)、15%(v/v)ウシ胎児血清(カタログ番号SH30070.03;Hyclone, Logan, UT)、0.001%(v/v)βメルカプトエタノール(Sigma, St. Louis, MO)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco))中で増殖させた。
30日後、SCIDマウスに皮下移植された発泡体(細胞を含まない)には最小の組織内植しか見られなかった。これに対し、臍帯由来細胞または胎盤由来細胞とともに移植された発泡体には著しい組織充填が見られた。VNWスキャフォールドでは、ある程度の組織の内植が見られた。臍由来細胞または胎盤由来細胞を播種した不織スキャフォールドは、高いマトリックス接着と成熟血管を示した。
神経修復における産褥由来細胞の使用
網膜神経節細胞(RGC)病巣は、成体哺乳類CNSにおける様々な修復戦略のモデルとして広く用いられている。成体齧歯類RGC軸策の眼球後切片では、出芽不全が起こり(Zengら, 1995)、親細胞集団の死滅が進行する(Villegas-Perezら, 1993)ことが示されている。多くの研究が、軸策切断されたRGCの生存およびそれらの軸策の再生に対する種々の外因性および内因性因子の刺激作用が証明している(YipおよびSo, 2000; Fischerら, 2001)。さらに、細胞移植を用いて、断裂した神経軸策の再生を促進することができることを実証した研究もある(Liら, 2003; Ramon-Cuetoら, 2000)。よって、これら、および他の研究は、脊髄、末梢神経、陰部神経、視神経に影響を及ぼす神経障害、または神経の損傷が起こり得る傷害による他の疾病/外傷の治療のために、細胞に基づく方法を使用することができることを実証した。
細胞。ヒト成体PPDC(臍および胎盤)および繊維芽細胞(継代培養10代目)を1継代の間拡大培養した。まず、全細胞を、ゼラチンコートT75フラスコの、100単位/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、0.25μg/mLアムホテリシンB(Invitrogen, Carlsbad, CA)を含む増殖培地中に5,000細胞/cm2で播種した。継代培養11代目に細胞をトリプシン処理し、トリパンプルー染色を用いて生存率を決定した。要するに、50μLの細胞懸濁液を0.04%w/vのトリパンプルー(Sigma, St. Louis, MO)50μLと合わせ、血球計を用い、生細胞数を評価した。次に、細胞をサプリメントフリーのLeibovitzのL−15培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)で3回洗浄した。その後、細胞を、製造業者の奨励に従って緩衝させ、等張とした25μLのRAD−16(3DM Inc., Cambridge, MA)中に200,000細胞の密度で懸濁させた。100μLのサプリメントフリーLeibovitzのL−15培地をこの細胞/マトリックス懸濁液の上に加え、使用まで湿潤状態を維持させた。これらの細胞/マトリックス培養は、移植を行うまで、標準的大気条件下で維持した。移植の時点で余分な培地を除去した。
傷害単独。視神経の眼球後(retrotubular)切片後1か月、網膜に付着した神経セグメントにおいて複数のCTB標識された軸策が確認された。切断部に最も近い200μmでは、軸策は、主軸と直角にいくつかの分枝を出しており、切断面は神経腫状の絡み合った状態で終わっているのが見られた。近位端と遠位端の間のこの切断部では、ギャップは、血管化した結合組織の2〜3mmのセグメントにより段階的に架橋されているのが見られたが、この架橋領域への軸策の進展は見られなかった。よって、傷害だけを受けた動物では、遠位端に達するような軸策の成長は見られなかった。
一過性中大脳動脈閉塞脳卒中に対するPPDC処置の効果
産褥由来細胞を、2時間中大脳動脈閉塞(MCAo)を受けたラットで評価した。機能回復に関する挙動試験を種々の時点で行い、ビヒクルおよび間葉幹細胞対照と比較した。改善ならびに組織および細胞レベルの評価を行うため、犠牲時に組織学的研究を行った。
細胞の調製および移植。産褥臍由来細胞およびヒト間葉幹細胞(Cambrex, PT2501)を自家培養した後、研究施設に送り、移植当日にそれらを解凍および処理した。細胞を37℃の水浴で解凍し、15mL試験管内の10mLのPBSで洗浄し、4℃、1000rpmで5分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞をPBSに再懸濁させた。細胞は移植まで氷上で維持し、トリパンプルー染色により生存率を調べた。この研究では、細胞の生存率はPPDCでは平均80%、MSCでは92%であった。
神経機能の転帰。脳卒中から1日後の全ての動物において重篤な挙動欠陥が明らかであった。MCAoを施した全てのラットは、MCAo後28日まで経時的に進行する挙動回復を示した(表18−1)。全ての機能試験において、MCAo前の群間では、挙動試験における有意差は検出されなかった。MCAo後28日では、mNSS損傷は軽度から中度へ進行し、PBS対照に比べ、細胞処理群ではmNSSに統計学的に有意な改善が見られた(U1に対してはp=0.01、U3に対してはp=0.1、およびMSCに対してはp=0.02)。また、記録されたフットフォールトのパーセンテージも、細胞療法を受けたラットにおいては統計学的に有意なように減少した(U1に対してはp=0.02、U3に対してはp=0.06、およびMSCに対してはp=0.01)。
内皮細胞ネットワーク形成アッセイ
脈管形成、すなわち、新たな血管の形成は、新しい組織の増殖に必要である。脈管形成の誘導は、多くの病態において重要な治療目標である。本研究はインビトロアッセイにおいて産褥由来細胞の潜在的脈管形成活性の同定をねらいとした。本研究は基底膜抽出物であるMATRIGEL(BD Discovery Labware, Bedford, MA)でコートした培養プレートに内皮細胞を播種するという十分確立された方法に従った(NicosiaおよびOttinetti (1990) In Vitro Cell Dev. Biol. 26(2): 119-28)。MATRIGEL(BD Discovery Labware, Bedford, MA)上の内皮細胞を脈管形成因子で処理すると、毛細管に類似するネットワークを形成するよう細胞が刺激される。このことは、血管形成の刺激剤および阻害剤を試験するためのインビトロアッセイで一般的である(Itoら(1996) Int. J. Cancer 67(1): 148-52)。本研究では、培養ウェルインサート上に播種された産褥由来細胞との共存培養系を用いた。これらの透過性インサートは、内皮細胞培養培地と産褥由来細胞培養培地の間の培地成分の受動的交換を可能とする。
細胞培養。
産褥組織由来細胞。ヒト臍帯および胎盤を受け取り、従前に記載したように細胞を単離した(実施例1)。細胞を、ゼラチンコート組織培養プラスチックフラスコの増殖培地(ダルベッコの改変必須培地(DMEM;Invitrogen, Carlsbad, CA)、15%(v/v)ウシ胎児血清(Hyclone, Logan UT)、100単位/mLペニシリン、100mg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)、0.001%(v/v)2−メルカプトエタノール(Sigma, St. Louis, MO))で培養した。培養物は37℃、5%CO2でインキュベートした。実験に用いた細胞は継代培養4代〜12代の間のものであった。
胎盤由来細胞または臍帯由来細胞との共存培養系では、HUVECは細胞ネットワークを形成する(データは示されていない)。HUVEC細胞は、hMSCおよび10nM bFGFとの共存培養実験では限られた細胞ネットワークしか形成しない(データは示されていない)。いずれの処理も伴わないHUVEC細胞は、極めてわずかなネットワークしか形成しないか、または全く形成しない(データは示されていない)。これらの結果は、産褥由来細胞が、HUVECを刺激する脈管形成因子を放出することを示唆する。
RavBioおよびBD Powerblotサイトカインアレイ
RayBio(登録商標)ヒトサイトカイン抗体アレイCシリーズ1000を用い、産褥由来細胞および溶解物中の120のタンパク質の発現を分析した。この分析により、PPDCが同定され、これらの細胞にとって重要な栄養因子の発現スペクトルが確認された。
細胞増殖および採取。臍由来細胞を、増殖培地を含むゼラチンコートフラスコにて5,000細胞/cm2として播種し、3〜4日間拡大培養した(目標採取密度は25,000細胞/cm2)。細胞を、トリプシンを用いて採取し、集め、300rcfで5分間遠心分離した。トリプシン/培地を吸引除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄した。
全部で10の異なるPPDC集団を分析した。48タンパク質を定性的に同定し、表20−1に一覧化している。全てのサンプルで比較的高濃度で発現するタンパク質もあるが、ある特定のサンプルで発現したものものある。
RayBioアレイにより、遺伝子アレイおよび/またはELISA分析によって従前に同定されたタンパク質の発現が確認される。特定の疾病の治療に有益な種々の栄養因子が同定されている。例えば、PPDCにおいてはFGF、TGF−b、およびGCSFが同定され、これらの増殖因子は、急性脳卒中および脳卒中の回復の動物モデルにおける改善とともにこれまでに同定されたものである。さらに、パーキンソン病に明らかに関連しているBDNF、BMP−4、BMP−6、およびTGF−b1がPPDCにおいて同定された。示されているデータは全て定性的に評価し、目的のタンパク質の発現のレベルの定量分析は未決定である。
一過性中大脳動脈閉塞脳卒中における種々のPPDC用量の効果
産褥細胞を、2時間中大脳動脈閉塞(MCAo)を受けたラットにおいて種々の用量で評価した。種々の用量:0.3×106、1×106、3×106、および10×106細胞/用量−ラットでのPPC処置を、60日の試験でPBS対照および間葉幹細胞対照と比較した。
細胞調製物。産褥由来細胞およびヒト間葉幹細胞(Cambrex, PT2501)を自家培養した後、研究施設に送り、そこで移植当日にそれらを解凍および処理した。細胞を37℃の水浴で解凍し、15mL試験管内の10mLのPBSで洗浄し、4℃、1000rpmで5分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞をPBSに再懸濁させた。細胞は移植まで氷上で維持し、トリパンプルー染色により生存率を調べた。細胞の生存率はPPDCおよびMSCで平均85%であった。
神経機能の転帰。脳卒中から1日後の全ての動物において重篤な挙動欠陥が明らかであった。MCAoを施した全てのラットは、MCAo後60日まで経時的に進行する挙動回復を示した。PPDC処置を受けた動物は、全ての試験で機能回復に向かう傾向が示された。全体として、試験期間中、細胞療法の有益な効果が持続され、高まった。
PPDCは、齧歯類MCAoモデルにおいて脳卒中の治療に有効性を示した。同等の機能改善転帰を示した2つの最高PPDC用量まで、用量応答性が見られた。細胞処置動物は60日間安定した改善を続けた。
本発明の実施態様は以下の通りである。
(1)急性神経変性症状を有する患者を治療する方法において、
神経変性症状を治療するのに有効な量の産褥由来細胞を患者に投与するステップ、
を含み、
前記産褥由来細胞は、実質的に血液を含まないヒト胎盤組織またはヒト臍帯組織に由来し、
前記細胞は、自己再生および拡大培養が可能であり、かつ、少なくとも神経表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記細胞は、増殖にL−バリンを必要とし、かつ、少なくとも約5%の酸素中で増殖可能であり、
前記細胞は、次の特徴:
(a)培養において少なくとも約40回の倍加能;
(b)コートまたは非コート組織培養容器における接着(attachment)および拡大培養(expansion)であって、前記コート組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、またはフィブロネクチンのコーティングを含む、接着および拡大培養;
(c)組織因子、ビメンチン(vimentin)、およびα−平滑筋アクチンのうち少なくとも1つの産生;
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−α、PD−L2およびHLA−A、B、Cのうち少なくとも1つの産生;
(e)フローサイトメトリーにより検出されるCD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、およびHLA−DR、DP、DQのうち少なくとも1つの産生の欠如;
(f)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜(ileac crest)骨髄細胞であるヒト細胞(human cell)に比べ、インターロイキン8;レチクロン(reticulon)1;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(黒色腫(melonoma)増殖刺激活性α);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3;腫瘍壊死因子α誘導タンパク質3;C型レクチンスーパーファミリーメンバー2;ウィルムス腫瘍1;アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2;レニン(renin);酸化低密度リポタンパク質受容体1;ヒト(Homo sapiens)クローンIMAGE:4179671;プロテインキナーゼCζ;機能未知タンパク質DKFZp564F013;卵巣癌1においてダウンレギュレーション;およびクローンDKFZp547k1113由来のヒト(Homo sapiens)遺伝子、をコードする遺伝子の少なくとも1つが増大(increase)されている遺伝子発現;
(g)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜(ileac crest)骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、低身長ホメオボックス2;熱ショック27kDaタンパク質2;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1);エラスチン(大動脈弁上部狭窄症、ウィリアムス−ビューレン症候群);ヒト(Homo sapiens)mRNA;cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022);間充織ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス);sine oculisホメオボックスホモログ1(ショウジョウバエ(Drosophila));クリスタリン(crystallin)αB;形態形成のdisheveled関連アクチベーター2;DKFZP586B2420タンパク質;ニューラリン(neuralin)1に類似;テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質);src homology three(SH3)およびシステイン豊富ドメイン;コレステロール25−ヒドロキシラーゼ;runt関連転写因子3;インターロイキン11受容体α;プロコラーゲンC−エンドペプチダーゼエンハンサー;frizzledホモログ7(ショウジョウバエ(Drosophila));機能未知遺伝子BC008967;VIII型コラーゲンα1;テネイシンC(hexabrachion);iroquoisホメオボックスタンパク質5;hephaestin;インテグリンβ8;シナプス小胞糖タンパク質2;神経芽腫、腫瘍形成抑制1;インスリン様増殖因子結合タンパク質2、36kDa;ヒト(Homo sapiens)cDNA FLJ12280 fis、クローンMAMMA1001744;サイトカイン受容体様因子1;カリウム中間体/低コンダクタンスカルシウム依存性チャネルサブファミリーNメンバー4;インテグリンβ7;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;sine oculisホメオボックスホモログ2(ショウジョウバエ(Drosophila));KIAA1034タンパク質;小胞関連膜タンパク質5(myobrevin);EGF含有fibulin様細胞外マトリックスタンパク質1;初期成長応答3;distal-lessホメオボックス5;機能未知タンパク質FLJ20373;アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3αヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼII);ビグリカン;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;フィブロネクチン1;プロエンケファリン;インテグリンβ様1(EGF様リピートドメイン);ヒト(Homo sapiens)mRNA全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE 1968422;EphA3;KIAA0367タンパク質;ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(atrionatriureticペプチド受容体C);機能未知タンパク質FLJ14054;ヒト(Homo sapiens)mRNA;cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222由来);BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様;AE結合タンパク質1;シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉);ニューラリン(neuralin)1と類似;B細胞輸送遺伝子1;機能未知タンパク質FLJ23191;およびDKFZp586L151、をコードする遺伝子の少なくとも1つが低減されている遺伝子発現;
(h)MCP−1、IL−6、IL−8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、およびTIMP1のうち少なくとも1つの分泌;ならびに、
(i)ELISAにより検出されるTGF−β2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、およびVEGFのうち少なくとも1つの分泌の欠如、
のうち少なくとも1つの特徴を含む、方法。
前記急性神経変性症状は、虚血性脳卒中に起因する、方法。
(3)実施態様1に記載の方法において、
前記急性神経変性症状は、出血性脳卒中に起因する、方法。
(4)実施態様1に記載の方法において、
前記細胞は、投与前にインビトロで神経系統細胞へと分化するように誘導される、方法。
(5)実施態様1に記載の方法において、
前記細胞は、前記神経変性症状の治療を促進する遺伝子産物を産生するように遺伝的に操作される、方法。
(6)実施態様1に記載の方法において、
前記細胞は、少なくとも1つの他細胞種とともに投与される、方法。
(7)実施態様6に記載の方法において、
前記他の細胞種は、星状細胞、乏突起神経膠細胞、ニューロン、神経前駆体、神経幹細胞、遺伝子操作細胞、または他の多分化能性(multipotent)もしくは多能性(pluripotent)幹細胞である、方法。
(8)実施態様6に記載の方法において、
前記少なくとも1つの他の細胞種は、前記産褥由来細胞と同時、または前、または後に投与される、方法。
(9)実施態様1に記載の方法において、
前記細胞は、少なくとも1種類の他の薬剤とともに投与される、方法。
(10)実施態様9に記載の方法において、
前記少なくとも1種類の他の薬剤は、前記産褥由来細胞と同時、または前、または後に投与される、方法。
(11)実施態様1に記載の方法において、
前記細胞は、患者の中枢神経系または末梢神経系の所定の部位に投与される、方法。
(12)実施態様1に記載の方法において、
前記細胞は、注射または注入により投与される、方法。
(13)実施態様1に記載の方法において、
前記細胞は、移植可能なデバイス内に封入されて投与される、方法。
(14)実施態様1に記載の方法において、
前記細胞は、当該細胞を含むマトリックスまたはスキャフォールドの移植により投与される、方法。
(15)実施態様1に記載の方法において、
前記細胞は、患者の神経系に対して栄養作用を示す、方法。
製薬上許容される担体と、
前記神経変性症状を治療するのに有効な産褥由来細胞と、
を含み、
前記産褥由来細胞は、実質的に血液を含まないヒト胎盤組織またはヒト臍帯組織に由来し、
前記細胞は、自己再生、および培養増殖が可能であり、かつ、少なくとも神経表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記細胞は、増殖にL−バリンを必要とし、かつ、少なくとも約5%の酸素中で増殖可能であり、
前記細胞は、次の特徴:
(a)培養において少なくとも約40回の倍加能;
(b)コートまたは非コート組織培養容器における接着および拡大培養であって、前記該コート組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、またはフィブロネクチンのコーティングを含む、接着および拡大培養;
(c)組織因子、ビメンチン(vimentin)、およびα−平滑筋アクチンのうち少なくとも1つの産生;
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−α、PD−L2およびHLA−A、B、Cのうち少なくとも1つの産生;
(e)フローサイトメトリーにより検出されるCD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、およびHLA−DR、DP、DQのうち少なくとも1つの産生の欠如;
(f)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜(ileac crest)骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、インターロイキン8;レチクロン(reticulon)1;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(黒色腫(melonoma)増殖刺激活性α);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3;腫瘍壊死因子α誘導タンパク質3;C型レクチンスーパーファミリーメンバー2;ウィルムス腫瘍1;アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2;レニン(renin);酸化低密度リポタンパク質受容体1;ヒト(Homo sapiens)クローンIMAGE:4179671;プロテインキナーゼCζ;機能未知タンパク質DKFZp564F013;卵巣癌1においてダウンレギュレーション;およびクローンDKFZp547k1113由来のヒト(Homo sapiens)遺伝子、をコードする遺伝子の少なくとも1つが増大されている遺伝子発現;
(g)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜(ileac crest)骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、低身長ホメオボックス2;熱ショック27kDaタンパク質2;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1);エラスチン(大動脈弁上部狭窄症、ウィリアムス−ビューレン症候群);ヒト(Homo sapiens)mRNA;cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022);間充織ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス);sine oculisホメオボックスホモログ1(ショウジョウバエ(Drosophila));クリスタリン(crystallin)αB;形態形成のdisheveled関連アクチベーター2;DKFZP586B2420タンパク質;ニューラリン(neuralin)1に類似;テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質);src homology three(SH3)およびシステイン豊富ドメイン;コレステロール25−ヒドロキシラーゼ;runt関連転写因子3;インターロイキン11受容体α;プロコラーゲンC−エンドペプチダーゼエンハンサー;frizzledホモログ7(ショウジョウバエ(Drosophila));機能未知遺伝子BC008967;VIII型コラーゲンα1;テネイシンC(hexabrachion);iroquoisホメオボックスタンパク質5;hephaestin;インテグリンβ8;シナプス小胞糖タンパク質2;神経芽腫、腫瘍形成抑制1;インスリン様増殖因子結合タンパク質2、36kDa;ヒト(Homo sapiens)cDNA FLJ12280 fis、クローンMAMMA1001744;サイトカイン受容体様因子1;カリウム中間体/低コンダクタンスカルシウム依存性チャネルサブファミリーNメンバー4;インテグリンβ7;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;sine oculisホメオボックスホモログ2(ショウジョウバエ(Drosophila));KIAA1034タンパク質;小胞関連膜タンパク質5(myobrevin);EGF含有fibulin様細胞外マトリックスタンパク質1;初期成長応答3;distal-lessホメオボックス5;機能未知タンパク質FLJ20373;アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3αヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼII);ビグリカン;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;フィブロネクチン1;プロエンケファリン;インテグリンβ様1(EGF様リピートドメイン);ヒト(Homo sapiens)mRNA全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE 1968422;EphA3;KIAA0367タンパク質;ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(atrionatriureticペプチド受容体C);機能未知タンパク質FLJ14054;ヒト(Homo sapiens)mRNA;cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222由来);BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様;AE結合タンパク質1;シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉);ニューラリン(neuralin)1と類似;B細胞輸送遺伝子1;機能未知タンパク質FLJ23191;およびDKFZp586L151をコードする遺伝子の少なくとも1つが低減されている遺伝子発現;
(h)MCP−1、IL−6、IL−8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、およびTIMP1のうち少なくとも1つの分泌;ならびに、
(i)ELISAにより検出されるTGF−β2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、およびVEGFのうち少なくとも1つの分泌の欠如、
のうち少なくとも1つの特徴をさらに含む、医薬組成物。
前記急性神経変性症状は、虚血性脳卒中または出血性脳卒中に起因する、医薬組成物。
(18)実施態様16に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、前記組成物の処方前にインビトロで神経系統細胞へと分化するように誘導される、医薬組成物。
(19)実施態様16に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、前記神経変性症状の治療を促進する遺伝子産物を産生するように遺伝的に操作される、医薬組成物。
(20)実施態様16に記載の医薬組成物において、
少なくとも1つの他の細胞種、
を含む、医薬組成物。
(21)実施態様16に記載の医薬組成物において、
前記他の細胞種は、星状細胞、乏突起神経膠細胞、ニューロン、神経前駆体、神経幹細胞、遺伝子操作細胞、または他の多分化能性(multipotent)もしくは多能性(pluripotent)幹細胞である、医薬組成物。
(22)実施態様16に記載の医薬組成物において、
少なくとも1種類の他の薬剤、
を含む、医薬組成物。
(23)実施態様16に記載の医薬組成物において、
注射または注入による投与のために処方される、医薬組成物。
(24)実施態様16に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、移植可能なデバイスに封入される、医薬組成物。
(25)実施態様16に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、マトリックスまたはスキャフォールド(scaffold)内に含まれる、医薬組成物。
(26)実施態様16に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、患者の神経系に対して栄養作用を示す、医薬組成物。
(27)実施態様16に記載の医薬組成物において、
前記神経変性症状は、脳卒中である、医薬組成物。
神経変性症状を治療するのに有効な量の、実施態様1に記載の産褥由来細胞から製造された調製物を患者に投与するステップ、
を含み、
前記調製物は、前記産褥由来細胞の細胞溶解物、前記産褥由来細胞の細胞外マトリックス、または前記産褥由来細胞が増殖された細胞馴化培地を含む、方法。
(29)急性神経変性症状を有する患者を治療するための医薬組成物において、
製薬上許容される担体と、
実施態様1に記載の産褥由来細胞から得られる調製物と、
を含み、
前記調製物は、前記産褥由来細胞の細胞溶解物、前記産褥由来細胞の細胞外マトリックス、または前記産褥由来細胞が増殖された細胞馴化培地を含む、医薬組成物。
治療上有効な量の細胞調製物を患者に投与するステップ、
を含み、
前記細胞調製物は、実質的に血液を含まないヒト胎盤組織またはヒト臍帯組織に由来する細胞を含む単離された産褥由来細胞を含み、
前記細胞は、自己再生および培養増殖が可能であり、かつ、神経表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記細胞は、増殖にL−バリンを必要とし、かつ、少なくとも約5%の酸素中で増殖可能であり、
前記細胞は、次の特徴:
(a)培養において少なくとも約40回の倍加能;
(b)コートまたは非コート組織培養容器における接着および拡大培養であって、前記コート組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、またはフィブロネクチンのコーティングを含む、接着および拡大培養;
(c)組織因子、ビメンチン(vimentin)、およびα−平滑筋アクチンのうち少なくとも1つの産生;
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−α、PD−L2およびHLA−A、B、Cのうち少なくとも1つの産生;
(e)フローサイトメトリーにより検出されるCD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、およびHLA−DR、DP、DQのうち少なくとも1つの産生の欠如;
(f)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜(ileac crest)骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、インターロイキン8;レチクロン(reticulon)1;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(黒色腫(melonoma)増殖刺激活性α);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3;腫瘍壊死因子α誘導タンパク質3;C型レクチンスーパーファミリーメンバー2;ウィルムス腫瘍1;アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2;レニン(renin);酸化低密度リポタンパク質受容体1;ヒト(Homo sapiens)クローンIMAGE:4179671;プロテインキナーゼCζ;機能未知タンパク質DKFZp564F013;卵巣癌1においてダウンレギュレーション;およびクローンDKFZp547k1113由来のヒト(Homo sapiens)遺伝子、をコードする遺伝子の少なくとも1つが増大されている遺伝子発現;
(g)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜(ileac crest)骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、低身長ホメオボックス2;熱ショック27kDaタンパク質2;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1);エラスチン(大動脈弁上部狭窄症、ウィリアムス−ビューレン症候群);ヒト(Homo sapiens)mRNA;cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022);間充織ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス);sine oculisホメオボックスホモログ1(ショウジョウバエ(Drosophila));クリスタリン(crystallin)αB;形態形成のdisheveled関連アクチベーター2;DKFZP586B2420タンパク質;ニューラリン(neuralin)1に類似;テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質);src homology three(SH3)およびシステイン豊富ドメイン;コレステロール25−ヒドロキシラーゼ;runt関連転写因子3;インターロイキン11受容体α;プロコラーゲンC−エンドペプチダーゼエンハンサー;frizzledホモログ7(ショウジョウバエ(Drosophila));機能未知遺伝子BC008967;VIII型コラーゲンα1;テネイシンC(hexabrachion);iroquoisホメオボックスタンパク質5;hephaestin;インテグリンβ8;シナプス小胞糖タンパク質2;神経芽腫、腫瘍形成抑制1;インスリン様増殖因子結合タンパク質2、36kDa;ヒト(Homo sapiens)cDNA FLJ12280 fis、クローンMAMMA1001744;サイトカイン受容体様因子1;カリウム中間体/低コンダクタンスカルシウム依存性チャネルサブファミリーNメンバー4;インテグリンβ7;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;sine oculisホメオボックスホモログ2(ショウジョウバエ(Drosophila));KIAA1034タンパク質;小胞関連膜タンパク質5(myobrevin);EGF含有fibulin様細胞外マトリックスタンパク質1;初期成長応答3;distal-lessホメオボックス5;機能未知タンパク質FLJ20373;アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3αヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼII);ビグリカン;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;フィブロネクチン1;プロエンケファリン;インテグリンβ様1(EGF様リピートドメイン);ヒト(Homo sapiens)mRNA全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE 1968422;EphA3;KIAA0367タンパク質;ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(atrionatriureticペプチド受容体C);機能未知タンパク質FLJ14054;ヒト(Homo sapiens)mRNA;cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222由来);BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様;AE結合タンパク質1;シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉);ニューラリン(neuralin)1と類似;B細胞輸送遺伝子1;機能未知タンパク質FLJ23191;およびDKFZp586L151をコードする遺伝子の少なくとも1つが低減されている遺伝子発現;
(h)MCP−1、IL−6、IL−8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、およびTIMP1のうち少なくとも1つの分泌;ならびに、
(i)ELISAにより検出されるTGF−β2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、およびVEGFのうち少なくとも1つの分泌の欠如、
のうち少なくとも1つの特徴をさらに含む、方法。
前記細胞は、患者に投与する前にインビトロで神経系統細胞へと分化するように誘導される、方法。
(32)実施態様30に記載の方法において、
前記細胞は、脳卒中の治療を促進する遺伝子産物を産生するよう遺伝的に操作される、方法。
(33)実施態様30に記載の方法において、
前記細胞調製物は、少なくとも1種類の他の細胞種をさらに含む、方法。
(34)実施態様33に記載の方法において、
前記他の細胞種は、星状細胞、乏突起神経膠細胞、ニューロン、神経前駆体、神経幹細胞、または他の多分化能性(multipotent)もしくは多能性(pluripotent)幹細胞である、方法。
(35)実施態様30に記載の方法において、
前記細胞調製物は、少なくとも1種類の他の薬剤をさらに含む、方法。
(36)実施態様30に記載の方法において、
前記細胞調製物は、未分画細胞溶解物を含む、方法。
(37)実施態様30に記載の方法において、
前記細胞調製物は、膜不含細胞溶解物(membrane-free cell lysate)を含む、方法。
(38)実施態様30に記載の方法において、
前記細胞調製物は、注射または注入による投与のために処方される、方法。
(39)実施態様30に記載の方法において、
前記細胞は、移植可能なデバイスに封入される、方法。
(40)実施態様30に記載の方法において、
前記細胞調製物は、マトリックスまたはスキャフォールド内に含まれる、方法。
(41)実施態様30に記載の方法において、
前記細胞調製物は、患者の神経系に対して栄養作用を示す、方法。
Claims (14)
- 急性神経変性症状を有する患者を治療する方法において、
神経変性症状を治療するのに有効な量の産褥由来細胞を患者に投与するステップ、
を含み、
前記産褥由来細胞は、実質的に血液を含まないヒト胎盤組織またはヒト臍帯組織に由来し、
前記細胞は、自己再生および拡大培養が可能であり、かつ、少なくとも神経表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記細胞は、増殖にL−バリンを必要とし、かつ、少なくとも約5%の酸素中で増殖可能であり、
前記細胞は、次の特徴:
(a)培養において少なくとも約40回の倍加能;
(b)コートまたは非コート組織培養容器における接着および拡大培養であって、前記コート組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、またはフィブロネクチンのコーティングを含む、接着および拡大培養;
(c)組織因子、ビメンチン、およびα−平滑筋アクチンのうち少なくとも1つの産生;
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−α、PD−L2およびHLA−A、B、Cのうち少なくとも1つの産生;
(e)フローサイトメトリーにより検出されるCD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、およびHLA−DR、DP、DQのうち少なくとも1つの産生の欠如;
(f)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、インターロイキン8;レチクロン1;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(黒色腫増殖刺激活性α);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3;腫瘍壊死因子α誘導タンパク質3;C型レクチンスーパーファミリーメンバー2;ウィルムス腫瘍1;アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2;レニン;酸化低密度リポタンパク質受容体1;ヒトクローンIMAGE:4179671;プロテインキナーゼCζ;機能未知タンパク質DKFZp564F013;卵巣癌1においてダウンレギュレーション;およびクローンDKFZp547k1113由来のヒト遺伝子、をコードする遺伝子の少なくとも1つが増大されている遺伝子発現;
(g)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、低身長ホメオボックス2;熱ショック27kDaタンパク質2;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1);エラスチン(大動脈弁上部狭窄症、ウィリアムス−ビューレン症候群);ヒトmRNA;cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022);間充織ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス);sine oculisホメオボックスホモログ1(ショウジョウバエ);クリスタリンαB;形態形成のdisheveled関連アクチベーター2;DKFZP586B2420タンパク質;ニューラリン1に類似;テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質);src homology three(SH3)およびシステイン豊富ドメイン;コレステロール25−ヒドロキシラーゼ;runt関連転写因子3;インターロイキン11受容体α;プロコラーゲンC−エンドペプチダーゼエンハンサー;frizzledホモログ7(ショウジョウバエ);機能未知遺伝子BC008967;VIII型コラーゲンα1;テネイシンC(hexabrachion);iroquoisホメオボックスタンパク質5;hephaestin;インテグリンβ8;シナプス小胞糖タンパク質2;神経芽腫、腫瘍形成抑制1;インスリン様増殖因子結合タンパク質2、36kDa;ヒトcDNA FLJ12280 fis、クローンMAMMA1001744;サイトカイン受容体様因子1;カリウム中間体/低コンダクタンスカルシウム依存性チャネルサブファミリーNメンバー4;インテグリンβ7;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;sine oculisホメオボックスホモログ2(ショウジョウバエ);KIAA1034タンパク質;小胞関連膜タンパク質5(myobrevin);EGF含有fibulin様細胞外マトリックスタンパク質1;初期成長応答3;distal-lessホメオボックス5;機能未知タンパク質FLJ20373;アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3αヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼII);ビグリカン;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;フィブロネクチン1;プロエンケファリン;インテグリンβ様1(EGF様リピートドメイン);ヒトmRNA全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE 1968422;EphA3;KIAA0367タンパク質;ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(atrionatriureticペプチド受容体C);機能未知タンパク質FLJ14054;ヒトmRNA;cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222由来);BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様;AE結合タンパク質1;シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉);ニューラリン1と類似;B細胞輸送遺伝子1;機能未知タンパク質FLJ23191;およびDKFZp586L151、をコードする遺伝子の少なくとも1つが低減されている遺伝子発現;
(h)MCP−1、IL−6、IL−8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、およびTIMP1のうち少なくとも1つの分泌;ならびに、
(i)ELISAにより検出されるTGF−β2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、およびVEGFのうち少なくとも1つの分泌の欠如、
のうち少なくとも1つの特徴を含む、方法。 - 急性神経変性症状を有する患者を治療するための医薬組成物において、
製薬上許容される担体と、
前記神経変性症状を治療するのに有効な産褥由来細胞と、
を含み、
前記産褥由来細胞は、実質的に血液を含まないヒト胎盤組織またはヒト臍帯組織に由来し、
前記細胞は、自己再生、および培養増殖が可能であり、かつ、少なくとも神経表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記細胞は、増殖にL−バリンを必要とし、かつ、少なくとも約5%の酸素中で増殖可能であり、
前記細胞は、次の特徴:
(a)培養において少なくとも約40回の倍加能;
(b)コートまたは非コート組織培養容器における接着および拡大培養であって、前記コート組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、またはフィブロネクチンのコーティングを含む、接着および拡大培養;
(c)組織因子、ビメンチン、およびα−平滑筋アクチンのうち少なくとも1つの産生;
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr−α、PD−L2およびHLA−A、B、Cのうち少なくとも1つの産生;
(e)フローサイトメトリーにより検出されるCD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7−H2、HLA−G、およびHLA−DR、DP、DQのうち少なくとも1つの産生の欠如;
(f)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、インターロイキン8;レチクロン1;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1(黒色腫増殖刺激活性α);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド6(顆粒球走化性タンパク質2);ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド3;腫瘍壊死因子α誘導タンパク質3;C型レクチンスーパーファミリーメンバー2;ウィルムス腫瘍1;アルデヒドデヒドロゲナーゼ1ファミリーメンバーA2;レニン;酸化低密度リポタンパク質受容体1;ヒトクローンIMAGE:4179671;プロテインキナーゼCζ;機能未知タンパク質DKFZp564F013;卵巣癌1においてダウンレギュレーション;およびクローンDKFZp547k1113由来のヒト遺伝子、をコードする遺伝子の少なくとも1つが増大されている遺伝子発現;
(g)繊維芽細胞、間葉幹細胞、または腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に比べ、低身長ホメオボックス2;熱ショック27kDaタンパク質2;ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド12(間質細胞由来因子1);エラスチン(大動脈弁上部狭窄症、ウィリアムス−ビューレン症候群);ヒトmRNA;cDNA DKFZp586M2022(クローンDKFZp586M2022);間充織ホメオボックス2(成長停止特異的ホメオボックス);sine oculisホメオボックスホモログ1(ショウジョウバエ);クリスタリンαB;形態形成のdisheveled関連アクチベーター2;DKFZP586B2420タンパク質;ニューラリン1に類似;テトラネクチン(プラスミノーゲン結合タンパク質);src homology three(SH3)およびシステイン豊富ドメイン;コレステロール25−ヒドロキシラーゼ;runt関連転写因子3;インターロイキン11受容体α;プロコラーゲンC−エンドペプチダーゼエンハンサー;frizzledホモログ7(ショウジョウバエ);機能未知遺伝子BC008967;VIII型コラーゲンα1;テネイシンC(hexabrachion);iroquoisホメオボックスタンパク質5;hephaestin;インテグリンβ8;シナプス小胞糖タンパク質2;神経芽腫、腫瘍形成抑制1;インスリン様増殖因子結合タンパク質2、36kDa;ヒトcDNA FLJ12280 fis、クローンMAMMA1001744;サイトカイン受容体様因子1;カリウム中間体/低コンダクタンスカルシウム依存性チャネルサブファミリーNメンバー4;インテグリンβ7;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;sine oculisホメオボックスホモログ2(ショウジョウバエ);KIAA1034タンパク質;小胞関連膜タンパク質5(myobrevin);EGF含有fibulin様細胞外マトリックスタンパク質1;初期成長応答3;distal-lessホメオボックス5;機能未知タンパク質FLJ20373;アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3(3αヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼII);ビグリカン;PDZ結合モチーフ(TAZ)を有する転写コアクチベーター;フィブロネクチン1;プロエンケファリン;インテグリンβ様1(EGF様リピートドメイン);ヒトmRNA全長インサートcDNAクローンEUROIMAGE 1968422;EphA3;KIAA0367タンパク質;ナトリウム利尿ペプチド受容体C/グアニル酸シクラーゼC(atrionatriureticペプチド受容体C);機能未知タンパク質FLJ14054;ヒトmRNA;cDNA DKFZp564B222(クローンDKFZp564B222由来);BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3様;AE結合タンパク質1;シトクロムcオキシダーゼサブユニットVIIaポリペプチド1(筋肉);ニューラリン1と類似;B細胞輸送遺伝子1;機能未知タンパク質FLJ23191;およびDKFZp586L151、をコードする遺伝子の少なくとも1つが低減されている遺伝子発現;
(h)MCP−1、IL−6、IL−8、GCP−2、HGF、KGF、FGF、HB−EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、およびTIMP1のうち少なくとも1つの分泌;ならびに、
(i)ELISAにより検出されるTGF−β2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、およびVEGFのうち少なくとも1つの分泌の欠如、
のうち少なくとも1つの特徴をさらに含む、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
前記急性神経変性症状は、虚血性脳卒中または出血性脳卒中に起因する、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、前記組成物の処方前にインビトロで神経系統細胞へと分化するように誘導される、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、前記神経変性症状の治療を促進する遺伝子産物を産生するように遺伝的に操作される、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
少なくとも1つの他の細胞種、
を含む、医薬組成物。 - 請求項6に記載の医薬組成物において、
前記他の細胞種は、星状細胞、乏突起神経膠細胞、ニューロン、神経前駆体、神経幹細胞、遺伝子操作細胞、または他の多分化能性もしくは多能性幹細胞である、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
少なくとも1種類の他の薬剤、
を含む、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
注射または注入による投与のために処方される、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、移植可能なデバイスに封入される、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、マトリックスまたはスキャフォールド内に含まれる、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
前記細胞は、患者の神経系に対して栄養作用を示す、医薬組成物。 - 請求項2に記載の医薬組成物において、
前記神経変性症状は、脳卒中である、医薬組成物。 - 急性神経変性症状を有する患者を治療するための医薬組成物において、
製薬上許容される担体と、
請求項1に記載の産褥由来細胞から得られる調製物と、
を含み、
前記調製物は、前記産褥由来細胞の細胞溶解物、前記産褥由来細胞の細胞外マトリックス、または前記産褥由来細胞が増殖された細胞馴化培地を含む、医薬組成物。
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