JP2008521869A5 - - Google Patents
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ある実施形態では、薬剤融合体または薬剤複合体は、式I:
His7−Xaa8−Xaa9−Gly10−Xaa11−Phe12−Thr13−Xaa14−Asp15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Phe28−Ile29−Xaa30−Xaa31−Xaa32−Xaa33−Xaa34−Xaa35−Xaa36−Xaa37−Xaa38−Xaa39−Xaa40−Xaa41−Xaa42−Xaa43−Xaa44−Xaa45
式I−配列番号172
(ただし、
8位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
9位のXaaは、GluまたはAspであり;
11位のXaaは、Thr、Ala、Gly、Ser、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
14位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
16位のXaaは、Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、TrpまたはLysであり;
17位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
18位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、TyrまたはLysであり;
19位のXaaは、Tyr、Phe、Trp、Glu、Asp、GlnまたはLysであり;
20位のXaaは、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、Asp、Met、Trp、TyrまたはLysであり;
21位のXaaは、Glu、AspまたはLysであり;
22位のXaaは、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
23位のXaaは、Gln、Asn、Arg、Glu、AspまたはLysであり;
24位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Arg、Glu、AspまたはLysであり;
25位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
26位のXaaは、Lys、Arg、Gln、Glu、AspまたはHisであり;
27位のXaaは、Leu、Glu、AspまたはLysであり;
30位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
31位のXaaは、Trp、Phe、Tyr、Glu、AspまたはLysであり;
32位のXaaは、Leu、Gly、Ala、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり、
33位のXaaは、Val、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Glu、AspまたはLysであり;
34位のXaaは、Asn、Lys、Arg、Glu、AspまたはHisであり;
35位のXaaは、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
36位のXaaは、Gly、Arg、Lys、Glu、AspまたはHisであり;
37位のXaaは、Pro、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しており;
38位のXaaは、Ser、Arg、Lys、Glu、AspまたはHisである、あるいは欠失しており;
39位のXaaは、Ser、Arg、Lys、Glu、AspまたはHisである、あるいは欠失しており;
40位のXaaは、Gly、Asp、GluまたはLysである、あるいは欠失しており;
41位のXaaは、Ala、Phe、Trp、Tyr、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しており;
42位のXaaは、Ser、Pro、Lys、GluまたはAspである、あるいは欠失しており;
43位のXaaは、Ser、Pro、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しており;
44位のXaaは、Gly、Pro、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しており;
および45位のXaaは、Ala、Ser、Val、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しているが;
37、38、39、40、41、42、43または44位のアミノ酸が欠失している場合には、そのアミノ酸の下流の各アミノ酸も欠失している)
の配列を含むGLP−1類似体を含む。
His7−Xaa8−Xaa9−Gly10−Xaa11−Phe12−Thr13−Xaa14−Asp15−Xaa16−Xaa17−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Xaa21−Xaa22−Xaa23−Xaa24−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Phe28−Ile29−Xaa30−Xaa31−Xaa32−Xaa33−Xaa34−Xaa35−Xaa36−Xaa37−Xaa38−Xaa39−Xaa40−Xaa41−Xaa42−Xaa43−Xaa44−Xaa45
式I−配列番号172
(ただし、
8位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
9位のXaaは、GluまたはAspであり;
11位のXaaは、Thr、Ala、Gly、Ser、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
14位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
16位のXaaは、Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、TrpまたはLysであり;
17位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
18位のXaaは、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、TyrまたはLysであり;
19位のXaaは、Tyr、Phe、Trp、Glu、Asp、GlnまたはLysであり;
20位のXaaは、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、Asp、Met、Trp、TyrまたはLysであり;
21位のXaaは、Glu、AspまたはLysであり;
22位のXaaは、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
23位のXaaは、Gln、Asn、Arg、Glu、AspまたはLysであり;
24位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Arg、Glu、AspまたはLysであり;
25位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
26位のXaaは、Lys、Arg、Gln、Glu、AspまたはHisであり;
27位のXaaは、Leu、Glu、AspまたはLysであり;
30位のXaaは、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
31位のXaaは、Trp、Phe、Tyr、Glu、AspまたはLysであり;
32位のXaaは、Leu、Gly、Ala、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり、
33位のXaaは、Val、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Glu、AspまたはLysであり;
34位のXaaは、Asn、Lys、Arg、Glu、AspまたはHisであり;
35位のXaaは、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysであり;
36位のXaaは、Gly、Arg、Lys、Glu、AspまたはHisであり;
37位のXaaは、Pro、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しており;
38位のXaaは、Ser、Arg、Lys、Glu、AspまたはHisである、あるいは欠失しており;
39位のXaaは、Ser、Arg、Lys、Glu、AspまたはHisである、あるいは欠失しており;
40位のXaaは、Gly、Asp、GluまたはLysである、あるいは欠失しており;
41位のXaaは、Ala、Phe、Trp、Tyr、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しており;
42位のXaaは、Ser、Pro、Lys、GluまたはAspである、あるいは欠失しており;
43位のXaaは、Ser、Pro、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しており;
44位のXaaは、Gly、Pro、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しており;
および45位のXaaは、Ala、Ser、Val、Glu、AspまたはLysである、あるいは欠失しているが;
37、38、39、40、41、42、43または44位のアミノ酸が欠失している場合には、そのアミノ酸の下流の各アミノ酸も欠失している)
の配列を含むGLP−1類似体を含む。
別の実施形態では、薬剤融合体または薬剤複合体は、式(II):
Xaa7−Xaa8−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Xaa16−Ser−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Glu−Xaa22−Xaa23−Ala−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Phe−Ile−Xaa30−Trp−Leu−Xaa33−Xaa34−Xaa35−Xaa36−Xaa37−Xaa38−Xaa39−Xaa40−Xaa41−Xaa42−Xaa43−Xaa44−Xaa45−Xaa46
式(II)−配列番号173
(ただし、
Xaa7は、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、脱アミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、(3−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα−アセチル−ヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、α−メチル−ヒスチジン、3−ピリジルアラニン、2−ピリジルアラニンまたは4−ピリジルアラニンであり;
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1−アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1−アミノシクロブチル)カルボン酸、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロへキシル)カルボン酸、(1−アミノシクロへプチル)カルボン酸または(1−アミノシクロオクチル)カルボン酸であり;
Xaa16は、ValまたはLeuであり;
Xaa18は、Ser、LysまたはArgであり;
Xaa19は、TyrまたはGlnであり;
Xaa20は、LeuまたはMetであり;
Xaa22は、Gly、GluまたはAibであり;
Xaa23は、Gln、Glu、LysまたはArgであり;
Xaa25は、AlaまたはValであり;
Xaa26は、Lys、GluまたはArgであり;
Xaa27は、GluまたはLeuであり;
Xaa30は、Ala、GluまたはArgであり;
Xaa33は、ValまたはLysであり;
Xaa34は、Lys、Glu、AsnまたはArgであり;
Xaa35は、GlyまたはAibであり;
Xaa36は、Arg、GlyまたはLysであり;
Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、アミドであるか、または存在せず;
Xaa38は、Lys、Ser、アミドであるか、または存在せず;
Xaa39は、Ser、Lys、アミドであるか、または存在せず;
Xaa40は、Gly、アミドであるか、または存在せず;
Xaa41は、Ala、アミドであるか、または存在せず;
Xaa42は、Pro、アミドであるか、または存在せず;
Xaa43は、Pro、アミドであるか、または存在せず;
Xaa44は、Pro、アミドであるか、または存在せず;
Xaa45は、Ser、アミドであるか、または存在せず;
Xaa46は、アミドであるか、または存在しないが;Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45またはXaa46が存在しない場合には、下流の各アミノ酸残基も存在しない)
のアミノ酸配列を含むGLP−1類似体を含む。
Xaa7−Xaa8−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Xaa16−Ser−Xaa18−Xaa19−Xaa20−Glu−Xaa22−Xaa23−Ala−Xaa25−Xaa26−Xaa27−Phe−Ile−Xaa30−Trp−Leu−Xaa33−Xaa34−Xaa35−Xaa36−Xaa37−Xaa38−Xaa39−Xaa40−Xaa41−Xaa42−Xaa43−Xaa44−Xaa45−Xaa46
式(II)−配列番号173
(ただし、
Xaa7は、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、脱アミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、(3−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα−アセチル−ヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、α−メチル−ヒスチジン、3−ピリジルアラニン、2−ピリジルアラニンまたは4−ピリジルアラニンであり;
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、Aib、(1−アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1−アミノシクロブチル)カルボン酸、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロへキシル)カルボン酸、(1−アミノシクロへプチル)カルボン酸または(1−アミノシクロオクチル)カルボン酸であり;
Xaa16は、ValまたはLeuであり;
Xaa18は、Ser、LysまたはArgであり;
Xaa19は、TyrまたはGlnであり;
Xaa20は、LeuまたはMetであり;
Xaa22は、Gly、GluまたはAibであり;
Xaa23は、Gln、Glu、LysまたはArgであり;
Xaa25は、AlaまたはValであり;
Xaa26は、Lys、GluまたはArgであり;
Xaa27は、GluまたはLeuであり;
Xaa30は、Ala、GluまたはArgであり;
Xaa33は、ValまたはLysであり;
Xaa34は、Lys、Glu、AsnまたはArgであり;
Xaa35は、GlyまたはAibであり;
Xaa36は、Arg、GlyまたはLysであり;
Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、アミドであるか、または存在せず;
Xaa38は、Lys、Ser、アミドであるか、または存在せず;
Xaa39は、Ser、Lys、アミドであるか、または存在せず;
Xaa40は、Gly、アミドであるか、または存在せず;
Xaa41は、Ala、アミドであるか、または存在せず;
Xaa42は、Pro、アミドであるか、または存在せず;
Xaa43は、Pro、アミドであるか、または存在せず;
Xaa44は、Pro、アミドであるか、または存在せず;
Xaa45は、Ser、アミドであるか、または存在せず;
Xaa46は、アミドであるか、または存在しないが;Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45またはXaa46が存在しない場合には、下流の各アミノ酸残基も存在しない)
のアミノ酸配列を含むGLP−1類似体を含む。
本発明の別の実施形態では、薬剤融合体または薬剤複合体は、式(III):
Xaa7−Xaa8−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Xaa18−Tyr−Leu−Glu−Xaa22−Xaa23−Ala−Ala−Xaa26−Glu−Phe−lle−Xaa30−Trp−Leu−Val−Xaa34−Xaa35−Xaa36−Xaa37−Xaa38
式(III)−配列番号174
(ただし、
Xaa7は、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、脱アミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、N’1−アセチル−ヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、α−メチル−ヒスチジン、3−ピリジルアラニン、2−ピリジルアラニンまたは4−ピリジルアラニンであり;
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、α−アミノイソ酪酸(Aib)、(1−アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1−アミノシクロブチル)カルボン酸、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロへキシル)カルボン酸、(1−アミノシクロへプチル)カルボン酸または(1−アミノシクロオクチル)カルボン酸であり;
Xaa18は、Ser、LysまたはArgであり;
Xaa22は、Gly、GluまたはAibであり;
Xaa23は、Gln、Glu、LysまたはArgであり;
Xaa26は、Lys、GluまたはArgであり;
Xaa30は、Ala、GluまたはArgであり;
Xaa34は、Lys、GluまたはArgであり;
Xaa35は、GlyまたはAibであり;
Xaa36は、ArgまたはLysであり;
Xaa37は、Gly、Ala、GluまたはLysであり;
Xaa38は、Lys、アミドであるか、または存在しない)
のアミノ酸配列を含むGLP−1ペプチドを含む。
Xaa7−Xaa8−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Xaa18−Tyr−Leu−Glu−Xaa22−Xaa23−Ala−Ala−Xaa26−Glu−Phe−lle−Xaa30−Trp−Leu−Val−Xaa34−Xaa35−Xaa36−Xaa37−Xaa38
式(III)−配列番号174
(ただし、
Xaa7は、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、脱アミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、N’1−アセチル−ヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、α−メチル−ヒスチジン、3−ピリジルアラニン、2−ピリジルアラニンまたは4−ピリジルアラニンであり;
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Lys、α−アミノイソ酪酸(Aib)、(1−アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1−アミノシクロブチル)カルボン酸、(1−アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1−アミノシクロへキシル)カルボン酸、(1−アミノシクロへプチル)カルボン酸または(1−アミノシクロオクチル)カルボン酸であり;
Xaa18は、Ser、LysまたはArgであり;
Xaa22は、Gly、GluまたはAibであり;
Xaa23は、Gln、Glu、LysまたはArgであり;
Xaa26は、Lys、GluまたはArgであり;
Xaa30は、Ala、GluまたはArgであり;
Xaa34は、Lys、GluまたはArgであり;
Xaa35は、GlyまたはAibであり;
Xaa36は、ArgまたはLysであり;
Xaa37は、Gly、Ala、GluまたはLysであり;
Xaa38は、Lys、アミドであるか、または存在しない)
のアミノ酸配列を含むGLP−1ペプチドを含む。
別の実施形態では、GLP−1ペプチドは、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK−アミド−配列番号175である。
別の実施形態では、GLP−1ペプチドは、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX−配列番号176(ただし、X=PもしくはY、またはそれらの断片もしくは類似体)である。
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