JP2008513432A5

JP2008513432A5 -

Info

Publication number: JP2008513432A5
Application number: JP2007531865A
Authority: JP
Filing date: 2005-09-09
Publication date: 2008-10-16

Claims

式Ｉ：
［式中、
ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
各Ｒは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ_1-6アルキル）、ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）（Ｃ_1-6アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）、ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前述の各アルキル基は、３個までのＦ、ＯＨ又はＣ_1-3アルコキシ基で独立して場合により置換されてもよく；
Ｒ^*は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_0-5（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−（ＣＨ₂）_0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり；そして、
Ａｒは、下記の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）：
（Ａ）Ｃ_6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）−Ｗ−（Ｃ_6-10アリール）、（Ｃ_6-10アリール）−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ_6-10アリール）−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（Ｃ_6-10アリール）、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（Ｃ_6-10アリール）、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル｛ここで、Ｗは、−（ＣＨ₂）_0-4−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_0-2−、−Ｎ（Ｒ_N-5）−から選択される｝；
（Ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-10アルキル）｛ここで、アルキルは、場合により、独立して、ＯＨ；Ｃ_1-6アルコキシ；Ｃ_1-6チオアルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_N-8；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_N-2Ｒ_N-3；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_N-4；−ＳＯ₂（Ｃ_1-8アルキル）；−ＳＯ₂ＮＲ_N-2Ｒ_N-3；−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ_N-8；−ＮＲ_N-2Ｒ_N-3；−Ｒ_N-4；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_N-8Ｒ_N-8（ここで、各Ｒ_N-8は、同一であるか又は異なっている）；−Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ_1-6アルキル）（ここで、アルキルは、最大３個のハロゲンで場合により置換される）；−ＨＮＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される最大３個の置換基（「ＳＢ」）で置換される｝；
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）｛ここで、各アルキルは、場合により、独立して、（Ａ）で定義した最大３個の置換基ＳＢで置換される｝；
（Ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）Ｓ（Ｃ_1-6アルキル）｛ここで、各アルキルは、場合により、独立して、（Ａ）で定義した最大３個の置換基ＳＢで置換される｝；
（Ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−（ＣＨ₂）_0-2−Ｏ−Ｒ_N-10）−（ＣＨ₂）_0-2−（Ｃ_6-10アリール）、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−ＣＨ₂）_6-2−Ｏ−Ｒ_N-10−（ＣＨ₂）_6-2−（９〜１２員）ヘテロアリール；あるいは、
（Ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_3-8シクロアルキル）｛ここで、前記シクロアルキルは、場合により、独立して、−（ＣＨ₂）_0-4ＯＨ；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ_1-6アルコキシ；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ_1-6チオアルコキシ；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_N-8；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_N-2Ｒ_N-3；−（ＣＨ₂）_0-4Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_N-4；−（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂−（Ｃ_1-6アルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂−ＮＲ_N-2Ｒ_N-3；−（ＣＨ₂）_0-4ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-6アルキル）；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_N-8；−（ＣＨ₂）_0-4ＮＲ_N-2Ｒ_N-3；−（ＣＨ₂）_0-4Ｒ_N-4；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_1-6アルキル）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_N-8Ｒ_N-8（ここで、各Ｒ_N-8は、同一であるか又は異なっている）；−Ｏ−（Ｃ_1-6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ_1-6アルキル）（ここで、前記アルキルは、場合により、最大３個のハロゲンで置換される）；−ＨＮＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される最大２個の置換基で置換される｝
から選択され；
Ｒ_N-2及びＲ_N-3は、各々、独立して、基（ａ）Ｈ；（ｂ）ＯＨ若しくはＮＨ₂から選択される１個の置換で場合により置換されるＣ_1-6アルキル；（ｃ）最大３個のハロゲンで場合により置換されるＣ_1-6アルキル；（ｄ）Ｃ_3-7シクロアルキル；（ｅ）−（Ｃ_1-2アルキル）（Ｃ_3-7シクロアルキル）；（ｆ）−（Ｃ_1-6アルキル）Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）；（ｇ）１若しくは２個の二重結合を有するＣ_2-6アルケニル；（ｈ）１若しくは２個の三重結合を有するＣ_2-6アルキニル；（ｉ）１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ_1-6アルキル鎖；（ｊ）Ｃ_6-10アリール、又は（ｋ）（５〜１２員）ヘテロアリールから選択され；
Ｒ_N-4は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル及びピロリジニルであり、ここで、各々の基は、場合により、１、２、３又は４個のＣ_1-6アルキルで置換され；
Ｒ_N-5は、（ａ）Ｃ_1-6アルキル、（ｂ）−（ＣＨ₂）_0-2（Ｃ_6-10アリール）、（ｃ）１又は２個の二重結合を含有するＣ_2-6アルケニル、（ｄ）１又は２個の三重結合を含有するＣ_2-6アルキニル、（ｅ）Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｆ）−（ＣＨ₂）_0-2（５〜１２員）ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ_N-8は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル又はフェニルである］
で表される化合物。
式Ｉ：
［式中、
ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
各Ｒは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル及びアルコキシは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン又はＯＨ基で置換されてもよく；
Ｒ^*は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_0-5（Ｃ_6-10アリール）、−（ＣＨ₂）_0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換されてもよく；そして、Ａｒは、下記の（ｉ）、（ｉｉ），（ｉｉｉ）、（ｉｖ）：
｛式中、
Ｘ₁は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ_1-6）アルキル、−ＮＲ₃（Ｃ＝Ｏ）_cＲ₄、−ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄、−（ＣＨ₂）_c（Ｃ＝Ｏ）Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_c（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₅、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ₅、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ₅であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はＮＲ₃（Ｙ）Ｒ₄であり、ここで、Ｙは、ＣＯ又はＳＯ₂であり、並びにＲ₃及びＲ₄は、それらが結合するＹのＮ原子及びＣ原子又はＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
Ｒ₂は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₃、−（Ｃ＝Ｏ）_cＮＲ₃Ｒ₄、−ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄又は−ＯＲ₅であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₅は、上記で定義される通りであり、又はＲ₂は、−ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄であり、ここで、Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合するＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、Ｒ₂のいずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ₁及びＲ₂は、それらが結合するＣ原子と一緒になって、縮合したＣ_5-10シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール又は（５〜１０員）ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、独立して、Ｒ₇及びＲ₈から選択される最大３個の基で置換され、ここで、Ｒ₇は、Ｃ_1-6アルキル（ここで、前記アルキルは、最大３個のＦ、ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシ基で場合により置換される）であり；及び、Ｒ₈は、−（Ｃ＝Ｏ）_dＲ₅（ここで、ｄは、０又は１であり、及びＲ₅は、上記で定義される通りである）である｝；

｛式中、
Ｒ₁及びＲ₂は、（ｉ）で定義される通りであり；及び、Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_0-5（Ｃ_6-10アリール）、−（ＣＨ₂）_0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換されてもよい｝；
｛式中、
Ｘ₂は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｏ又はＳであり；並びにＲ₁及びＲ₂は、上記で定義される通りである｝；あるいは、
｛式中、
ｅは、１又は２であり；及び、各Ｒ₁は、独立して、上記で定義される通りであり、並びにＡｒは、（ｉｖ）である場合、ａは、１である｝
から選択され、Ａｒのいずれかは、場合により、環の炭素原子でＦにより置換されてもよい］
で表される化合物。
ａが、０であり；ｂが、２であり；各Ｒが、独立して、ハロゲンであり；Ａｒが、（ｉ）であり；並びに、Ｒ₂が、−（Ｃ＝Ｏ）_cＮＲ₃Ｒ₄である、請求項２に記載の化合物。
Ｒが、Ｆであり；ｃが、１であり；並びに、Ｒ₃及びＲ₄が、各々、独立して、Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₁が、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、（５〜１２員）ヘテロアリール又はＣ_2-12アルキニルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ₁が、メチル、ブロミン、オキサゾリル又はエチニルである、請求項４に記載の化合物。
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）５−ブロモ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）６−メチル−ピリジン−２，４−ジカルボン酸４−｛［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド｝２−ジプロピルアミド；そして、
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−エチニル−Ｎ’、Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドを含む、請求項５に記載の化合物。
ａが、０であり；ｂが、２であり；Ｒ₂が、−（Ｃ＝Ｏ）_cＮＲ₃Ｒ₄であり；各Ｒが、独立して、ハロゲンであり；及び、Ａｒが、（ｉｉ）である、請求項２に記載の化合物。
Ｒが、Ｆであり；ｃが、１であり；Ｒ₁が、Ｈであり；Ｒ₃及びＲ₄が、各々、Ｃ₃アルキルであり；そして、Ｒ₆が、Ｃ_1-6アルキルである、請求項７に記載の化合物。
Ｒ₈が、Ｃ₂アルキル、Ｃ₄アルキル又はＣ₆アルキルである、請求項８に記載の化合物。
（１Ｓ，２Ｒ）３−アセチル−１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｒ）３−アセチル−１−ヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド；そして、
（１Ｓ，２Ｒ）１−ブチル−３−プロピオニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミドを含む、請求項９に記載の化合物。
式（Ｉｂ）：
［式中、
Ａｒは、下記の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）：
｛式中、
Ｘ₁は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ_1-6）アルキル、−ＮＲ₃（Ｃ＝Ｏ）_cＲ４、−ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄、−（ＣＨ₂）_c（Ｃ＝Ｏ）Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_c（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₅、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ₅、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ₅であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄であり、ここで、Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合するＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
Ｒ₂は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₃、−（Ｃ＝Ｏ）_cＮＲ₃Ｒ₄、−ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄又は−ＯＲ₅であり、ここで、ｃは、０又は１であり、並びにＲ₃、Ｒ₄、及びＲ₅は、上記で定義される通りであり、又はＲ₂は、−ＮＲ₃ＳＯ₂Ｒ₄であり、ここで、Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合しているＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記Ｒ₂のアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、各々、場合により、独立して、最大３個の、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣＮ基であってよく；
あるいは、Ｒ₁及びＲ₂は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、縮合したＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-10アリール又は（５〜１０員）ヘテロアリール基を形成し、前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、独立して、Ｒ₇及びＲ₈から選択される最大３個の基で置換され、ここで、Ｒ₇は、Ｃ_1-6であり、ここで、前記アルキルは、場合により、最大３個のＦ、ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシ基で置換され；そして、Ｒ₈は、−（Ｃ＝Ｏ）_dＲ₅であり、ここで、ｄは、０又は１であり、及びＲ₅は、上記で定義される通りである｝；
｛式中、
Ｒ₁及びＲ₂は、（ｉ）で上記で定義される通りであり；及び、Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_0-5（Ｃ_6-10アリール）、−（ＣＨ₂）_0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換される｝；
｛式中、
Ｘ₂は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｏ又はＳであり；並びに、Ｒ₁及びＲ₂は、上記で定義される通りである｝
から選択される］
で表される化合物。
請求項１、２又は１１に記載の化合物、及び医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
中枢神経系（ＣＮＳ）状態を治療するための、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
前記中枢神経系（ＣＮＳ）状態が、神経変性状態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記神経変性状態が、アルツハイマー病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
ベータ−セクレターゼの阻害が必要とされる状態を治療するための、ベータ−セクレターゼを阻害する量の請求項１、２又は１１に記載の化合物を含む、医薬組成物。