JP2008509656A - Tag−72に対するヒト化モノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌特異抗原TAG−72に特異的なヒト化抗体、及び前記ヒト化抗体を含む抗癌組成物に関する。
腫瘍特異糖タンパク質−72(tumor-associated glycoprotein-72、以下「TAG−72」という)は、一種のムチン(mucin)タンパク質であって、例えば大腸癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、卵素癌などといった広範囲なヒト癌腫(humancarcinomas)に発現する癌特異抗原である。TAG−72に特異的な抗体としては、1980年代初め、米国NIH国立癌研究所(NIH National Cancer Institute)のJeffrey Schlom博士グループによって、ヒト乳癌組織の膜分画を免疫原として用いて製造したB72.3マウスモノクローナル抗体が最初報告された(Colcher et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78(5):3199-3203)。その後、B72.3より抗原結合親和度の高い2世代抗体であるCC49とCC82などが同研究グループによって開発された(Muraro et al., 1988, Cancer Res., 48(16):4588-4596)。
本発明の目的は、(i)配列番号1のアミノ酸配列において100番〜103番のアミン酸残基の少なくとも一つが置換できる重鎖可変領域、及び(ii)配列番号21または配列番号22で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域を有する、TAG−72(tumor-associated glycoprotein-72)に対するヒト化抗体を提供することにある。
一つの様態として、本発明は、(i)配列番号1のアミノ酸配列において100番〜103番のアミノ酸残基が下記配列式1で表される配列を持つアミノ酸配列の重鎖可変領域、及び(ii)配列番号21または配列番号22で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域を有する、TAG−72に対するヒト化抗体に関する。
−X100−X101−X102−X103−
式中、X100はロイシン(Leu)またはトリプトファン(Trp)アミノ酸残基であり、
X101はイソロイシン(Ile)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)またはアラニン(Ala)アミノ酸残基であり、
X102はメチオニン(Met)またはグルタミン(Gln)アミノ酸残基であり、
X103はアラニン(Ala)、グルタミン(Gln)またはグリシン(gly)アミノ酸残基である。
ヒト化抗体AKA/HzKの重鎖可変領域は、配列番号1で表されるアミノ酸配列から構成されており、1番〜30番のFR1部位、31番〜35番のCDR1、36番〜49番のFR2、50番〜66番のCDR2、67番〜98番のFR3、99番〜104番のCDR3、及び105番〜115番のFR4からなっている。その中でも、CDR3部位を任意の他のアミノ酸に突然変異させ、元来のAKA/HzK抗体よりTAG−72に対する抗原結合能に優れた新規抗体を製造した。
ヒト化抗体AKAより抗原結合親和度が増加した新規なヒト化抗体を製造するために、まず、配列番号1で表されるAKA抗体のヒト化重鎖HCDR3アミノ酸配列のうち、1番目の99番セリン(Ser)、2番目の100番ロイシン(Leu)、3番目の101番アスパラギン(Asn)、4番目の102番メチオニン(Met)及び5番目の103番アラニン(Ala)を無作為に突然変異させた(図1)。
TAG−72に結合する新規ヒト化抗体を探し出すために、前記実施例1で製造したライブラリ細胞をコロニーリフトアッセイ方法(Radosevic et al,. J. Immunol. Methods, 2003, 272(1-2), 219-233)で検索を行った(図2)。
前記検索過程で選択された各クローンFabの抗原結合能を分析するために、変異体クローンを37℃で振とう培養しながら600nmにおけるO.D値が0.5〜1.0となるように成長させた後、1mM IPTG溶液で30℃で一晩培養してFabの発現を誘導した。細胞を収去し、TES(0.2M Tris HCl、pH8.0、0.5mM EDTA、0.5M スクロース緩衝溶液)を用いて浸透圧衝撃(osmotic shock)を与え、ペリプラズム抽出物(periplasmic extract)に在る、溶解された変異体Fab抗体を確保した。
抗原結合能に最も優れたFab変異体3E8から全IgG型の抗体を製造するために、抗体遺伝子の信号配列、前記Fab変異体の可変領域、ヒト抗体の不変領域を組み換えPCR方法を用いて合成した(図4)。
前記で製造された抗体の抗原結合能及び抗原結合親和度を決定するために、まず、前記実施例4で製造した本発明の発現プラスミドを動物細胞内に導入させて全IgG型の抗体を製造した。
前記3E8抗体を生産するために、3E8抗体の発現ベクターであるpdCMV−dhfr−3E8で形質転換されたCHO細胞株を製造した。
前記実施例6で製造した9E8細胞株を無血清培地(Gibco、CHO−S−SFMII)で培養した後、前記培養液をProtein G−Sepharose 4Bカラム(Pharmacia社製)を通過させ、カラムに結合した抗体を0.1Mグリシン溶液(pH7.0)で溶出させた後、1.0M Tris溶液(pH9.0)で中和させ、PBS緩衝溶液(pH7.0)で透析した。精製された3E8抗体を10%SDS−ポリアクリルアミドゲル相で電気泳動(SDS−PAGE)した。
前記の3E8ヒト化抗体よりHAMA反応の可能性が少なく且つ抗原結合能はそのまま保有した、新規な抗体を製造しようとした。このために、3E8抗体のヒト化軽鎖をヒト軽鎖で代替するために、まず、Hofman等の方法(Hofman et al., 1982, Am. J. Clin. Pathol., 77(6):710-713)を用いて分離したヒトPBL(peripheral blood lymphocytes)からヒト軽鎖ライブラリを製作した。
実施例8で製造したライブラリ細胞からTAG−72に結合する新規抗体を探し出すために、前記実施例2と同様にコロニーリフトアッセイを行った。抗原結合能を示す細胞クローンの結合能が野性型3E8 Fabに比べて優れるかを調べるために、前記実施例2と同様に、ビオチン結合3E8 Fab抗体を用いて競争的ELISAを行った。その結果、対照群である3E8 Fabを入れた値よりELISA値をさらに低く示す変異体クローンを得た。
前記3E8/BSM22のヒト軽鎖を含む全IgG型の3E8/BSM22抗体を製造するために、本発明のヒト化抗体3E8の発現ベクターpdCMV−dhfr−3E8の軽鎖遺伝子のクローニング位置に前記ヒト軽鎖遺伝子をクローニングした。
本発明の3E8/BSM22抗体の抗原結合親和度を決定するために、本発明の発現プラスミドpdCMV−dhfrC−3E8/BSM22を前記実施例5と同様にCOS7細胞に導入させて全IgGを製造した後、細胞培養液に存在する本発明の3E8/BSM22抗体の抗原結合親和度を競争的ELISAによって測定した。その結果、3E8/BSM22抗体のKDは約4.5×10−10Mであるが、3E8抗体のKDは6.5×10−10Mと決定され、3E8/BSM22抗体が3E8抗体より約1.5倍さらに高い抗原結合親和度を持つことを確認した(図9)。
前記3E8/BSM22抗体を生産するために、前記実施例6と同様に、発現ベクターであるpdCMV−dhfr−3E8/BSM22で形質転換されたCHO細胞株を製造した。
ヒト大腸癌を異種移植した胸腺欠損マウス(athymic mice)の3E8及びAKA/HzK抗体の生体内分布及び癌ターゲッティング能力を研究した。精製された3E8及びAKA/HzKを125I−放射性同位元素で標識し、放射化学的(radiochemical)純度をTLC(Thin layer chromatography)を用いて測定した結果、99%以上であった。125Iで標識されたAKA/HzKまたは3E8をマウスモデルに静脈内注射し、125I−AKA/HzKまたは3E8の生体内分布を、注射4、24、48及び72時間後に調査した。各癌または分化された組織における%ID/gは、図10及び表1に示した。AKA/HzK(図10のA)及び3E8(図10のB)は、癌にターゲッティングすることを示し、24時間で最大を示し、全ての調査時点で、癌は3E8をAKA/HzKより高く吸収した。ところが、125I−3E8は、試験期間中に、癌において大抵には維持されるが、癌に蓄積された125I−AKA/HzKは、時間依存的方式で減少した。その結果、注射24、48または72時間後、癌の125I−3E8吸収は125I−AKA/HzKに比べてそれぞれ約167%、224%または236%であった。これは、3E8がAKA/HzKより親和度が高くて癌に対する結合力が高いことを意味する。
3E8抗体の抗癌効果を試験するために、2つの方法、すなわち癌成長阻害効果の分析と生存率の分析によって試験した。まず、癌成長阻害効果を分析するために、ヒト大腸癌を異種移植した8匹の胸腺欠損マウス(athymic mice)の静脈に131I−3E8(20mg/7.4MBq、200mCi)で週1回ずつ6回投与した。対照群のマウス(8匹)では、131I−3E8の代わりに3E8を使用した。その結果、131I−3E8で投与されたマウスは癌の成長が遅延することが分かった(図11)。治療したマウスにおける癌のTd(tumor doubling time)13.2日は、対照群マウス(unlabeled 3E8)5.6日より著しく長かった。対照群マウスの体重は時間経過に伴って102%程度であり、治療したマウスの体重は元体重の87%に減少したことからみて、体重の変化は激しくないことが分かった。
本発明のAKA/HzKの重鎖を突然変異させ、抗原に対する親和度の増加したヒト化抗体、及び前記ヒト化抗体の軽鎖をヒト軽鎖で置換して抗原結合親和度が増加したヒト化抗体を提供することにより、このような抗体またはこれを含む抗癌組成物は、既存のAKA/HzK抗体よりTAG−72抗原に対する結合親和度が高く、既存のTAG−72に対するヒト化抗体より癌の診断及び治療に有用に使用できる。
Claims (15)
- (i)配列番号1のアミノ酸配列において100番〜103番のアミノ酸残基が下記配列式1で表される配列を持つアミノ酸配列の重鎖可変領域、及び(ii)配列番号21または配列番号22で表されるアミノ酸配列の軽鎖可変領域を有する、TAG−72(tumor-associated glycoprotein-72)に対するヒト化抗体。
[配列式1]
−X100−X101−X102−X103−
(式中、X100はロイシン(Leu)またはトリプトファン(Trp)アミノ酸残基であり、
X101はイソロイシン(Ile)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)またはアラニン(Ala)アミノ酸残基であり、
X102はメチオニン(Met)またはグルタミン(Gln)アミノ酸残基であり、
X103はアラニン(Ala)、グルタミン(Gln)またはグリシン(gly)アミノ酸残基である。) - X101がイソロイシン(Ile)、バリン(Val)またはロイシン(Leu)である、請求項1に記載のヒト化抗体。
- 重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号2〜6で表されるアミノ酸配列よりなる群から選択される、請求項1に記載のヒト化抗体。
- 請求項1に記載の重鎖可変領域をコードする核酸配列。
- 配列番号22で表される軽鎖可変領域をコードする核酸配列。
- 請求項1に記載の重鎖可変領域をコードする核酸配列及び軽鎖可変領域をコードする核酸配列を含む、組み換えベクター。
- プラスミドpC3−Q−3C4、pC3−Q−3D5、pC3−Q−3E8、pC3−Q−NV、pC3−Q−NIまたはpC3−Q−3E8/BSM22である、請求項6に記載の組み換えベクター。
- プラスミドpdCMV−dhfr−3C4、pdCMV−dhfr−3D5、pdCMV−dhfr−3E8、pdCMV−dhfr−NV、pdCMV−dhfr−NIまたはpdCMV−dhfrC−3E8/BSM22である、請求項6に記載の組み換えベクター。
- 請求項6に記載の組み換えベクターで形質転換された形質転換体。
- KCTC 1040BPで寄託された、請求項9に記載の形質転換体。
- KCTC 10646BPで寄託された、請求項9に記載の形質転換体。
- 請求項9に記載の形質転換体を培養して請求項1に記載のヒト化抗体を製造する方法。
- 請求項1に記載の抗体及び薬剤学的に許容される担体を含む抗癌組成物。
- 請求項1に記載の抗体を用いて癌を治療する方法。
- 請求項1に記載の抗体を用いて癌を診断する方法。
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