JP2008506675A - ポルフィリン誘導体及び光子活性化療法におけるその使用 - Google Patents
ポルフィリン誘導体及び光子活性化療法におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008506675A JP2008506675A JP2007520882A JP2007520882A JP2008506675A JP 2008506675 A JP2008506675 A JP 2008506675A JP 2007520882 A JP2007520882 A JP 2007520882A JP 2007520882 A JP2007520882 A JP 2007520882A JP 2008506675 A JP2008506675 A JP 2008506675A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- optionally substituted
- compound
- halide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000004913 activation Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 39
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 10
- -1 porphyrin compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006654 (C3-C12) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052686 Californium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 4
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical group C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- HRPGMLWWIABMDI-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O HRPGMLWWIABMDI-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- FVXWJHWNSKJFAH-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NCCO FVXWJHWNSKJFAH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVOMRRWJQOJMPA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trithiane Chemical compound C1CSSSC1 BVOMRRWJQOJMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1C1=CC=CC=C1 JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNTNRNUQVKDIPV-UHFFFAOYSA-N 3h-dithiazole Chemical compound N1SSC=C1 UNTNRNUQVKDIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 0 C*1C=CC(C(C(C(Br)=C2Br)=NC2=C([C@@](C2Br)NC(C(c3ccccc3)=C3N=C4C(Br)=C3Br)=C2Br)C(C=CC=C)=C*)=C(C([C@]2Br)Br)NC2=C4C2=CCCC=C2)=CC=C1 Chemical compound C*1C=CC(C(C(C(Br)=C2Br)=NC2=C([C@@](C2Br)NC(C(c3ccccc3)=C3N=C4C(Br)=C3Br)=C2Br)C(C=CC=C)=C*)=C(C([C@]2Br)Br)NC2=C4C2=CCCC=C2)=CC=C1 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBJQQBLTDLFMF-UHFFFAOYSA-N L-2-Amino-glutarsaeure-5-(2-hydroxy-aethylamid) Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NCCO DGBJQQBLTDLFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 229920000608 Polyaspartic Polymers 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-IGMARMGPSA-N Radium-226 Chemical compound [226Ra] HCWPIIXVSYCSAN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N Strontium-90 Chemical compound [90Sr] CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M dithiazanine iodide Chemical compound [I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC=C1N(CC)C2=CC=CC=C2S1 MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N gold-198 Chemical compound [198Au] PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N iridium-192 Chemical compound [192Ir] GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008760 nerve sprouting Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMQOZFVOGGIFIX-UHFFFAOYSA-N oxathiazolidine Chemical compound C1COSN1 GMQOZFVOGGIFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N palladium-103 Chemical compound [103Pd] KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 108010083763 poly-N(5)-(2-hydroxyethyl)glutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
本発明は、光子活性化療法用の改善された組成物、並びに腫瘍等のターゲット細胞を死滅させる際のその使用法を提供する。本発明の手段及び方法によって、臨床用途のための光子活性化療法の最適化が可能となる。
癌の治療には、種々の並行療法が用いられる。通常、これらの療法では2つのステップが必要となり、まずはじめに、製薬的に不活性な薬剤を患者に投与し、体内のターゲット部位に到達させる。次に、不活性種を、ターゲット細胞を死滅させる毒性種へと活性化させる。当分野で既知のかかる並行療法としては、光線力学療法(PDT)、ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)、及び放射線増感が挙げられる。療法の生物学的影響が照射領域全体へと拡がり且つ所望の効果をもたらすべく破壊的なイオン化軌道を生成するために高い照射量が必要とされる従来の放射線療法に対し、これらの並行療法は利点をもたらす。
光子活性化療法は、放射線増感の一態様である。一般に、それは、ターゲット細胞内に蓄積する製薬的に不活性な薬剤を用いる。当該薬剤は、ターゲット細胞及び周囲組織へのX線照射によりin vivoにて活性化される。
ガドリニウムテクスフリン(gadolinium teaxfrin)は、光子活性化療法を利用する脳腫瘍の治療のために開発された。全脳照射して薬剤を活性化させ、患者を神経発芽に関しモニタする。イオン化放射線によるガドリニウムテクスフリンの活性化によって、細胞及び細胞器官に対し高い有害性を示す短命の細胞毒性ラジカルが生成される。従って、周囲の細胞及び組織に対する望ましくない損傷を最小限としつつ利用することのできる光子活性化療法薬剤が、当分野で必要とされている。
ポルフィリンは、前々から薬剤中に用いられてきた。これらの化合物は、ほ乳動物の腫瘍組織に高い親和性を示し、PDTにおいて利用されてきた。しかしながら、ポルフィリンの臨床的な使用は、ポルフィリンを活性化させるのに必要な可視光の不十分な透過力により制限されてきた。
本発明は、イオン化放射線により活性化されると安定で長寿命のラジカルをもたらすことのできるポルフィリン誘導体を提供する。ハロゲン化ポルフィリンは、その配座並びに光物性や化学特性が変化する。例えば、メソテトラフェニルポルフィリンのピロール環位置を8つの臭素原子で置換すると、酸化ポテンシャルが550mVシフトする。この酸化ポテンシャルの増大により、ハロゲン化ポルフィリンの酸化劣化に対する耐性は高まり、光子活性化療法に用いることが可能となるものと考えられる。これらのポルフィリンは、触媒又は非線形吸収物質として用いることができる。かかる安定で長寿命のラジカルの生成により、薬剤を活性化させるのに必要とされる有害な照射の量を低減させることができる。当該薬剤はまた、BNCTなどの他の技術にとって必要となる濃度よりも低い濃度にて供給することができる。組織毒性が低く、腫瘍選択性が高く、且つ血液から迅速に排除されるため、本発明の化合物の使用はin vivoにおいて多くの利点をもたらす。さらに、ハロゲン化ポルフィリンは、X線と組み合わされる際に効果が高まり、腫瘍組織に選択性を示す。
従って、本発明の第1の態様では、光子活性化療法による細胞死のための製薬組成物の製造における式(I)の化合物の使用が提供される。
式中、各R1は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC2-8アルケニル、ハライド、SO3R4、=O又はNO2から個々独立して選択され、ここで、置換基は、C1-6アルキル、R5、=O、OR5、CO2R5、CONR6R6のうちの1つ又は複数から選択され、そして各置換基はさらにCO2R5又はOR5の1つ又は複数でさらに置換されていてよく;
各R2は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、ハライド、SO3R4、NO2から個々独立して選択され、ここで、置換基は、C1-6アルキル、R5、=O、OR5、CO2R5、CONR6R6から選択され、そして各置換基は、CO2R5又はOR5の1つ又は複数でさらに置換されていてもよく;
C1-8アルキル基は、O、CO2、又はNR7のうちの1つ又は複数で任意に中断されていてよく;
R1及びR2は一緒になって6員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は未飽和でもよく、且つ=O、ハライド、SO3R4、NO2、C1-6アルキル又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
各R3は、個々独立して、水素、ハライド、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-12アリール若しくはC3-12ヘテロアリール、C1-20アルキルオキシ、C2-20アルケニルオキシ、C2-20アルキニルオキシ、C3-12アリールオキシ、C3-12ヘテロアリールオキシであり;ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは、任意に、C1-6アルキル、アリール、R5、OR5、NR6 2、SO3R4、NO2、ハライド、CO2R5又はB(OR6)2のうちの1つ又は複数で置換されており、そして各置換基は、ハライド、C1-6アルキルの1つ又は複数で任意に置換されていてもよく;
R2とR3、又はR1とR3は一緒になって5員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和でもよく、且つ=O、C1-8アルキル、又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
R1、R2又はR3の1つ又は複数は、F、Cl、Br、I、NO2から選択される電子求引性基であり、好ましくはBrであり;
R4は、水素又はC1-6アルキルであり;R5は、水素、C1-6アルキル、C6-12アリール、任意に置換されたカルボラン、生体適合性ポリマー、又はNa若しくはKのような対イオンであり、前記アルキル又はアリール基は、NR6 2、NO2、C1-4アルキル又はC6-12アリールで任意に置換されており;R6は、水素又はC1-6アルキルであり、R7は、水素、又はCO2R5により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
Mは、金属又は水素であり、好ましくは、V、Ga、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb又はPtから選択される。第1の態様の好ましい実施形態では、金属は、Au、Pb、又はX線照射時に電子シャワーを生成する他の任意の金属である。前記電子シャワーの生成によって、本発明の化合物の効果が高まる。
各R2は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、ハライド、SO3R4、NO2から個々独立して選択され、ここで、置換基は、C1-6アルキル、R5、=O、OR5、CO2R5、CONR6R6から選択され、そして各置換基は、CO2R5又はOR5の1つ又は複数でさらに置換されていてもよく;
C1-8アルキル基は、O、CO2、又はNR7のうちの1つ又は複数で任意に中断されていてよく;
R1及びR2は一緒になって6員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は未飽和でもよく、且つ=O、ハライド、SO3R4、NO2、C1-6アルキル又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
各R3は、個々独立して、水素、ハライド、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-12アリール若しくはC3-12ヘテロアリール、C1-20アルキルオキシ、C2-20アルケニルオキシ、C2-20アルキニルオキシ、C3-12アリールオキシ、C3-12ヘテロアリールオキシであり;ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは、任意に、C1-6アルキル、アリール、R5、OR5、NR6 2、SO3R4、NO2、ハライド、CO2R5又はB(OR6)2のうちの1つ又は複数で置換されており、そして各置換基は、ハライド、C1-6アルキルの1つ又は複数で任意に置換されていてもよく;
R2とR3、又はR1とR3は一緒になって5員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和でもよく、且つ=O、C1-8アルキル、又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
R1、R2又はR3の1つ又は複数は、F、Cl、Br、I、NO2から選択される電子求引性基であり、好ましくはBrであり;
R4は、水素又はC1-6アルキルであり;R5は、水素、C1-6アルキル、C6-12アリール、任意に置換されたカルボラン、生体適合性ポリマー、又はNa若しくはKのような対イオンであり、前記アルキル又はアリール基は、NR6 2、NO2、C1-4アルキル又はC6-12アリールで任意に置換されており;R6は、水素又はC1-6アルキルであり、R7は、水素、又はCO2R5により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
Mは、金属又は水素であり、好ましくは、V、Ga、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb又はPtから選択される。第1の態様の好ましい実施形態では、金属は、Au、Pb、又はX線照射時に電子シャワーを生成する他の任意の金属である。前記電子シャワーの生成によって、本発明の化合物の効果が高まる。
第1の態様の好ましい実施形態では、R1基の1つ又は複数は、ハライド又はNO2のような電子求引性基であり、好ましくはF、Cl、Br又はIから選択されるハライドであり、より好ましくはBr又はClであり、最も好ましくはBrである。より好ましくは、R1基の2、3又は4個が、ハライドである。当業者であれば、R1を任意の電子求引性基とし得ることは理解されよう。R1基は、ハライド基と同程度の電気陰性をもたらすのが好ましい。
第1の態様のさらに好ましい実施形態では、R2基の1つ又は複数は電子求引性基であり、好ましくはF、Cl、Br又はIから選択されるハライドであり、より好ましくはBr又はClであり、最も好ましくはBrである。より好ましくは、R2基の2、3、又は4個が、ハライドである。
第1の態様のさらに好ましい実施形態では、R3基の1つ又は複数は電子求引性基であり、好ましくはF、Cl、Br又はIから選択されるハライドであり、より好ましくはBr又はClであり、最も好ましくはBrである。より好ましくは、R3基の2、3、又は4個が、ハライドである。
第1の態様の好ましい実施形態では、R1基の1つ又は複数及びR2基の1つ又は複数は電子求引性基であり、好ましくはF、Cl、Br又はIから選択されるハライドであり、より好ましくはBr又はClであり、最も好ましくはBrである。より好ましくは、R1基の2、3、又は4個と、R2基の2、3、又は4個とは、ハライドである。
第1の態様の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、4、5、6、7、8、9又は10個のハロゲン原子、好ましくは8個のハロゲン原子で置換されており、この場合、前記ハロゲン原子はBrであるのが好ましい。
本発明の目的のために、アルキルは、直鎖及び分岐鎖両方の、炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜8、より好ましくは炭素数1〜6、最も好ましくは炭素数1〜4のアルキル基を意味し、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルが挙げられる。用語アルキルはまた、シクロアルキルも包含し、それには、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチルが含まれる。
ハロアルキルは、1つ又は複数のハロゲン原子で置換された、炭素数1〜8の、好ましくは炭素数1〜4のアルキル基を表し、例えば、CH2CH2Br、CF3又はCCl3がある。
用語「アルケニル」は、1つ又は複数の炭素−炭素二重結合を含有する、炭素数2〜20、好ましくは2〜8、より好ましくは炭素数2〜6、最も好ましくは炭素数2〜4の直鎖若しくは分岐鎖アルケニル基を意味し、限定はしないが、エチレン、n-プロピル-1-エン、n-プロピル-2-エン、イソプロピレン等が挙げられる。「アルキニル」は、炭素数2〜20、好ましくは炭素数2〜8、より好ましくは炭素数2〜6、最も好ましくは炭素数2〜4の直鎖若しくは分岐鎖アルキニル基を意味し、限定はしないが、エチニル、2-メチルエチニルが挙げられる。本発明のアルキル、アルケニル及び/又はアルキニル基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の炭素原子から構成することができる。
「アリール」は、3−12員の芳香族炭化水素、好ましくは、1つの環を含有するか又は1つ若しくは複数の飽和環あるいは不飽和環と縮合している、5員若しくは6員の炭化水素を意味し、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はフェナントラセニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、3〜12員の芳香族アリール、好ましくは、N、O若しくはSから選択される1つあるいは複数のヘテロ原子を含有し、且つ1つの環を含有するか又は1つ若しくは複数の飽和環あるいは不飽和環と縮合している、5員若しくは6員の炭化水素を意味する。当該ヘテロアリールは、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和であってもよい。アリール基又はヘテロアリール基の例として、限定はしないが、フェニル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、シンノリン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、インドリン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、又はトリチアンが挙げられる。
ハロゲンは、F、Cl、Br又はIを意味し、好ましくはBr又はClである。
第1の態様の好ましい実施形態では、基R5は、生体適合性ポリマーである。生体適合性ポリマーの存在によって、本発明の化合物の物理的特性及び化学的特性を変化させることができる。かかる生体適合性ポリマーの存在によって、例えば、水溶性を高めたり、腫瘍ターゲット能を高めたり、また、例えば、血液細胞及び/又は血小板への干渉を軽減及び/又は防止することによって、又は肝臓、脾臓、骨髄及び/又は肺中への当該化合物の蓄積を低減させることによって、毒性プロファイルを低減させることができる。かかる生体適合性ポリマーの例として、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(HPMAコポリマー)−ペンダント鎖、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコールコポリマー、多糖、例えばデキストリン、デキストランキトサン(N-スクシニルキトサン)、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルプルラン、アルギネート、ポリ(アミノ酸)、ポリ[N-(2-ヒドロキシエチル)-L-グルタミン] PHEG、β-ポリ(2-ヒドロキシエチルアスパルトアミド) PHEA、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)、ポリリシン(ポリ(L-リシン)ポリエステル、ポリ(α若しくはβ-マレイン酸)、交互ポリマー(alternating polymer)、PEGリシン、ブロックコポリマー、ポリ(エチレングリコール−アスパルテート)、スチレンと無水マレイン酸とのコポリマー、ポリガラクツロン酸、ヒドロキシアルキル(メタ)アクリレートのコポリマー、例えばN-フェニルピロリドン、ポリ(L-グルタミン酸及びヒドロキシエチル-L-グルタミン)、ポリ(α-リンゴ酸)、ポリアスパラギン酸−PEGコポリマー、ポリ-L-リシン、ポリエチレンイミンのコポリマー、ポリ(α-L-グルタミン酸)(PGA)、生分解性ジアミド−ジアミンポリマー、又はエストラジオールなどのステロイド、又はコレステロールが挙げられる。R5はまた、C1-4アルキル、OH、NH2又はハライドのうちの1つ又は複数で任意に置換されたカルボランとし得る。
本発明の化合物を1つ又は複数の生体適合性ポリマーで誘導体化することができ、かかる誘導体化された化合物も本発明に含まれることは、当業者には理解されよう。そのような誘導体化は、官能部分を有する式Iの任意の位置で起こすことができる。そのような成分の例としては、-CO2H、OH、Br、-CH=CH-、C=O、NH2等が挙げられる。
第1の態様のより好ましい実施形態では、
R1は、C1-4アルキル、より好ましくはメチルであるか、又はハライド、より好ましくはBrであり、
R2は、CO2R5で任意に置換されたC1-4アルキルであるか、又はハライド、より好ましくはBrであり、
R3は、C6-12アリール、好ましくはCO2R5若しくはOR5で任意に置換されたフェニルであるか、又はハライド、好ましくはBrであり、
R5は、先に定義した生体適合性ポリマーであることが好ましい。
R1は、C1-4アルキル、より好ましくはメチルであるか、又はハライド、より好ましくはBrであり、
R2は、CO2R5で任意に置換されたC1-4アルキルであるか、又はハライド、より好ましくはBrであり、
R3は、C6-12アリール、好ましくはCO2R5若しくはOR5で任意に置換されたフェニルであるか、又はハライド、好ましくはBrであり、
R5は、先に定義した生体適合性ポリマーであることが好ましい。
癌、好ましくは固形腫瘍及び/又は転移、の予防及び/又は治療のために、本発明の第1の態様の化合物が提供される。本発明の化合物は、リンパ腫及び皮膚癌の予防及び/又は治療のために提供される。当該腫瘍は、扁平上皮細胞癌、メルケル細胞癌及び基底細胞癌をはじめとする悪性黒色腫のような皮膚癌、肺癌、頭部及び頸部腫瘍、骨癌、前立腺癌、腸癌、頸部癌、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、又は膵臓癌であり得る。当該化合物はまた、外科法と組み合わせて用いることで、腫瘍サイズの減少及び正常組織の損失低下の手助けとなる。
本発明の化合物は、それを必要としている被験者のために提供される。当該被験者は、人間あるいはペット、動物園の動物、若しくは飼育動物のような家畜をはじめとする哺乳動物であり得る。詳細には、当該化合物は、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、鳥、霊長類、象、又はネコ科の動物などの動物の治療に用いることができる。
本発明は、光子活性化療法による癌の治療に制限されるものではなく、組織を壊死させるのに光子活性化療法が必要となる任意の方法に利用することができる。本発明のかかる目的のために、用語「細胞死」には、組織壊死も包含される。光子活性化療法の恩恵を受ける疾患の例として、不妊症、非転移性良性腫瘍、子宮繊維腫、喘息、乳線種、menohrragina、良性前立腺過形成、及び選択的心臓構造(selective cardiac structure)の破壊又はクロット(clot)が挙げられる。光子活性化療法はまた、手術、光線力学療法、凍結手術、熱レーザ融除及び蒸気療法にとって組織壊死が望ましい場合に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、動脈硬化のような血管疾患、年齢に伴う筋変性疾患のような他の疾患の治療のために提供される。
本発明の目的において、「細胞死」には、細胞の破壊と、細胞の損傷若しくは劣化の両方が包含される。本発明の目的においては、腫瘍組織や細胞はPAT後に体内から除去される必要はないが、用語「細胞死」には、細胞融除も包含される。細胞の劣化は、永久的なものでも、一時的なものでもよい。
本発明の第2の態様では、式(I)の化合物が提供される。
式中、各R1は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC2-8アルケニル、ハライド、SO3R4、=O又はNO2から個々独立して選択され、ここで、置換基は、C1-6アルキル、R5、=O、OR5、CO2R5、CONR6R6のうちの1つ又は複数から選択され、そして各置換基はさらにCO2R5又はOR5の1つ又は複数でさらに置換されていてよく;
各R2は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、ハライド、SO3R4、NO2から個々独立して選択され、ここで、置換基は、C1-6アルキル、R5、=O、OR5、CO2R5、CONR6R6から選択され、そして各置換基は、CO2R5又はOR5の1つ又は複数でさらに置換されていてもよく;C1-8アルキル基は、O、CO2、又はNR7のうちの1つ又は複数で任意に中断されていてよく;
R1及びR2は一緒になって6員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は未飽和でもよく、且つ=O、C1-6アルキル、ハライド、SO3R4、NO2、又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
各R3は、個々独立して、水素、ハライド、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、NO2、C3-12アリール、C3-12ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-12アリールオキシ、又はC3-12ヘテロアリールオキシであり;ここで、前記アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは、任意に、C1-6アルキル、R5、C3-12アリール、OR5、NR6、SO3R4、ハライド、CO2R5又はB(OR6)2のうちの1つ又は複数で置換されており、そして各置換基は、ハライド、C1-6アルキルの1つ又は複数で任意に置換されていてもよく;
R2とR3、又はR1とR3は一緒になって5員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和でもよく、且つ=O、C1-8アルキル、又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
R1、R2又はR3の1つ又は複数は、F、Cl、Br、I、NO2から選択される電子求引性基であり、好ましくはBrであり;
R4は、水素又はC1-6アルキルであり;R5は、水素、C1-6アルキル、任意に置換されたカルボラン、生体適合性ポリマー、又はNa若しくはKのような対イオンであり、前記アルキル又はアリール基は、NR6 2、NO2、C1-4アルキル又はC6-12アリールであり;R6は、水素又はC1-6アルキルであり;R7は、水素、又はCO2R5により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
Mは、金属又は水素であり、好ましくは、V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb又はPtから選択される。但し、R1及びR2の両方が臭素であるか、又は両方が塩素である場合、R3は、水素、又はF、Br、CO2Me、CO2Et、CH3、Cf3、Cl又はNO2で置換されたフェニルではなく;
R1及びR2が臭素又は塩素である場合、R3はF、Br、CO2Me、CO2Et、CH3、Cf3、Cl又はNO2で置換されたフェニルではなく;
R1及びR2の両方が水素である場合、R3はCl、Br、F、Cf3、又はCl若しくはFで置換されたフェニルではなく;
R1が水素であり、R3がフェニルである場合、R2はNO2、Cl又はCH2OHではなく;
R2が水素であり、R1がNO2である場合、R3はメチルで置換されたフェニルではなく;
R2が水素であり、R1がFである場合、R3は水素ではなく;
R1及びR2が両方エチルである場合、R3はNO2ではない。
各R2は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、ハライド、SO3R4、NO2から個々独立して選択され、ここで、置換基は、C1-6アルキル、R5、=O、OR5、CO2R5、CONR6R6から選択され、そして各置換基は、CO2R5又はOR5の1つ又は複数でさらに置換されていてもよく;C1-8アルキル基は、O、CO2、又はNR7のうちの1つ又は複数で任意に中断されていてよく;
R1及びR2は一緒になって6員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は未飽和でもよく、且つ=O、C1-6アルキル、ハライド、SO3R4、NO2、又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
各R3は、個々独立して、水素、ハライド、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、NO2、C3-12アリール、C3-12ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-12アリールオキシ、又はC3-12ヘテロアリールオキシであり;ここで、前記アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは、任意に、C1-6アルキル、R5、C3-12アリール、OR5、NR6、SO3R4、ハライド、CO2R5又はB(OR6)2のうちの1つ又は複数で置換されており、そして各置換基は、ハライド、C1-6アルキルの1つ又は複数で任意に置換されていてもよく;
R2とR3、又はR1とR3は一緒になって5員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和でもよく、且つ=O、C1-8アルキル、又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
R1、R2又はR3の1つ又は複数は、F、Cl、Br、I、NO2から選択される電子求引性基であり、好ましくはBrであり;
R4は、水素又はC1-6アルキルであり;R5は、水素、C1-6アルキル、任意に置換されたカルボラン、生体適合性ポリマー、又はNa若しくはKのような対イオンであり、前記アルキル又はアリール基は、NR6 2、NO2、C1-4アルキル又はC6-12アリールであり;R6は、水素又はC1-6アルキルであり;R7は、水素、又はCO2R5により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
Mは、金属又は水素であり、好ましくは、V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb又はPtから選択される。但し、R1及びR2の両方が臭素であるか、又は両方が塩素である場合、R3は、水素、又はF、Br、CO2Me、CO2Et、CH3、Cf3、Cl又はNO2で置換されたフェニルではなく;
R1及びR2が臭素又は塩素である場合、R3はF、Br、CO2Me、CO2Et、CH3、Cf3、Cl又はNO2で置換されたフェニルではなく;
R1及びR2の両方が水素である場合、R3はCl、Br、F、Cf3、又はCl若しくはFで置換されたフェニルではなく;
R1が水素であり、R3がフェニルである場合、R2はNO2、Cl又はCH2OHではなく;
R2が水素であり、R1がNO2である場合、R3はメチルで置換されたフェニルではなく;
R2が水素であり、R1がFである場合、R3は水素ではなく;
R1及びR2が両方エチルである場合、R3はNO2ではない。
第2の態様の好ましい実施形態では、R1基の1つ又は複数は、電子求引性基であり、好ましくはF、Cl、Br又はIから選択されるハライドであり、より好ましくはBr又はClであり、最も好ましくはBrである。より好ましくは、R1基の2、3又は4個が、ハライドである。
第2の態様のさらに好ましい実施形態では、R2基の1つ又は複数は電子求引性基であり、好ましくはF、Cl、Br又はIから選択されるハライドであり、より好ましくはBr又はClであり、最も好ましくはBrである。より好ましくは、R2基の2、3、又は4個が、ハライドである。
第2の態様のさらに好ましい実施形態では、R3基の1つ又は複数は電子求引性基であり、好ましくはF、Cl、Br又はIから選択されるハライドであり、より好ましくはBr又はClであり、最も好ましくはBrである。より好ましくは、R3基の2、3、又は4個が、ハライドである。
第2の態様の好ましい実施形態では、R1基の1つ又は複数及びR2基の1つ又は複数は電子求引性基であり、好ましくはF、Cl、Br又はIから選択されるハライドであり、より好ましくはBr又はClであり、最も好ましくはBrである。より好ましくは、R1基の2、3、又は4個と、R2基の2、3、又は4個とは、ハライドである。
本発明の第1及び第2の態様のために好ましい化合物は以下のものである。
本発明のさらに好ましい化合物は、以下のものである。
式中、R11は、NH2で置換されたフェニル又はベンジルであり、R12は、NO2又は
で置換されたフェニルである。
式中、Rは、OH、NH2、MeO若しくはCO2Meで置換されたフェニルであるか;又はベンジル、ピリジル、(CH2)17CH3、水素、又はステロイドである。
式中、nは1〜20、好ましくは2〜15、より好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13である。
式中、R13は、(CH2)5CH3、(CH2)5CH2OH、又はエストラジオールである。
式中、R14は、Br、水素、メチル又はN(CH3)2であり、R15は、H又はOMeであり、R16はメチルである。
式中、Xは、CH2、O、OCH2であるか、又は存在しない。
式中、R15は、4-(1-メチル-o-カルボラニルメチル)である。
上記の好ましい化合物はまた、金属との組み合わせにおいて提供され、この場合、金属は、V、Ga、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb、Al、又はPtとし得、好ましくは、Au、Zn、Fe、Cr、Sn、Ni、Pt、V、Al、Co、Mn、Cu、又はPdである。
本発明の第3の態様では、本発明の第1の態様で定義した化合物と、製薬的に許容し得る添加剤とを含んで成る製薬組成物が提供される。
既知の方法に従って式(I)の化合物を調合することができ、そして式(I)の化合物を製薬的に許容し得る担体と組み合わせて混合物とすることにより、製薬的に有用な組成物を製造することができる。生じた組成物は、被験者により許容されれば、製薬的に許容し得る。適切な担体の例は当業者には知られており、また、RemingtonのPharmaceutical Sciences(ペンシルバニア州イーストンのMaack Publishing社)に記載されている。
本発明の第4の態様は、光子活性化療法による細胞融除のための、本発明の第2の態様において定義した式(I)の化合物に関する。
本発明の第5の態様では、ポルフィリン化合物をハロゲン化することを包含する、式(I)の化合物の製造方法が提供される。式(I)の化合物を調製するのに用いることができる試薬の例には、臭素分子及びN-ブロモスクシンイミド(NBS)などの臭化剤が含まれる。塩素化剤としては、N-クロロスクシンイミドが挙げられる。
本発明の第6の態様では、本発明の第1の態様において定義した式(I)の化合物を、それを必要としている被験者に投与することを包含する、光子活性化療法による細胞死の方法が提供される。
式(I)の化合物の投薬量は、患者の年齢、体重、身長、性別、医学的状態、過去の医学的履歴のような因子のみならず、治療しようとする疾患の部位や程度、ターゲット部位における本発明の化合物の蓄積の程度や速度、複合物の取り込みの程度や速度、式(I)の化合物の除去速度などの因子に応じて変化されよう。
被験者に投与される式(I)の化合物の量は、治療効果のある量でなければならない。即ち、それは、X線の照射時に細胞の損傷若しくは壊死を引き起こすのに十分な量で存在しなければならない。
腫瘍組織内部の薬剤量は、細胞死をもたらすのに十分な量である必要がある。これを達成するためには、投薬量は、0.1mg/kg〜100mg/kg、好ましくは1mg〜50mg/kg、より好ましくは5mg/kg〜25mg/kgの範囲である。当該化合物は、理想的には、腫瘍組織内部に均一に分配される。当該化合物の腫瘍:周囲組織選択比は、500:1、好ましくは100:1、より好ましくは20:1〜1:1である。腫瘍組織中の化合物量は、ならすと、0.1μg〜200μg−腫瘍組織中の化合物/gである。これらの減少しやすいポルフィリン(電子求引性基を備えたポルフィリン)は、イオン化放射線と共に用いることができる。イオン化放射線は、外部源(例えば、従来の放射線治療リニアアクセラレータ、炭素イオンのような重イオンビーム、ガンマナイフ、電子ビーム、陽子ビーム、高速中性子ビーム)から照射したり、又はイリジウム192シード、パラジウム103シード、ヨウ素125シード、ラジウム226シード、セシウム137シード、コバルト60シード、金198シード、ストロンチウム90シード、イットリウム90シードのような従来の放射性シードを用いて腫瘍組織内部に適用することができる(Brachytherapy)。
本発明の化合物は、陽子療法、非陽子療法、パイ中間子療法、放射免疫療法、電子線療法、並びに従来の放射線療法と共に用いることができる。
薬剤物質は、照射処理前に患者に投与することができる。通常、薬剤は、放射線処理前、10−180分乃至48−96時間の範囲において投与することができる。腫瘍組織内部に治療効果のある量が維持されるように、薬剤は、毎日、又は5−21日、好ましくは7−10日のような定期間隔若しくは不定期間隔にて投与することができる。例えば、従来の放射線治療薬は、4〜6週間の間、1週間に5日毎日投与される。当該化合物はまた、連続超加速放射線治療(CHART)として知られる、異形の従来型放射線療法において用いることもできる。例えば、11日間にわたって、1.2Gy〜1.5Gyの分割放射線をおよそ39回適用することができる。当該化合物はまた、強度変調放射線治療(IMRT)と共に用いることができる。IMRTは、所与の領域にわたって放射線量を変化させることによって、ターゲットへとX線を正確に与える技術である。
本発明の目的のために、薬剤投与の形態は、静脈、経口、腹腔内、粘膜、経皮、経膣若しくは経口である。
本発明の目的のために有用なX線総量は、およそ0.1Gy〜200Gy、好ましくは1Gy〜120Gy、より好ましくは15Gy〜100Gyである。分割X線量は、0.1〜10Gy、好ましくは0.5Gy〜3Gy、より好ましくは0.5Gy〜2Gyである。分割総数は、1〜100回、好ましくは1〜70回、より好ましくは1〜40回である。放射線は、1〜100日間、好ましくは1〜70日間、より好ましくは1〜40日間照射される。
当該化合物は、従来の放射線治療、過分割加速放射線治療及び強度変調放射線治療に特に有用である。
好ましいイオン化源は、X線である。本発明の目的のために有用なX線は、およそ10keV〜1000MeVのエネルギーを有し、好ましい範囲は100keV〜50MeVであり、より好ましい範囲は1MeV〜20MeVである。
以下の非限定的な例を参照することによって、本発明を説明することとする。
例
5,10,15,20-テトラフェニル-21H,23H-ポルフィリン
5,10,15,20-テトラフェニル-21H,23H-ポルフィリン(600mg、0.976mmol)をCCl4(80ml)中に含有して成る撹拌溶液に、臭素(1.55ml、30mmol)をCCl4(20ml)中に含有して成る溶液を20分かけて滴下添加し、生じた混合物を1時間撹拌した。当該混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。
5,10,15,20-テトラフェニル-21H,23H-ポルフィリン
5,10,15,20-テトラフェニル-21H,23H-ポルフィリン(600mg、0.976mmol)をCCl4(80ml)中に含有して成る撹拌溶液に、臭素(1.55ml、30mmol)をCCl4(20ml)中に含有して成る溶液を20分かけて滴下添加し、生じた混合物を1時間撹拌した。当該混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。
細胞増殖の阻害
当該化合物は、動物及びヒトの腫瘍細胞株培養物(ヒト乳癌細胞株(MCF−7、ZR−75−1)、マウスアンドロゲン依存性のShionogi乳癌(SC115)細胞株、ヒト腸腫瘍細胞株HT29及びSW480)を用いたin vitro細胞培養において、細胞増殖を抑制するための前処理剤として用いる。暗毒性及びX線+薬剤化合物によって、ハロゲン化化合物が活性化され、基準IC50値により測定されるように、細胞増殖が著しく低下することが示された。滴定試験によって、X線+薬剤研究において用いるのに必要とされる薬剤量の指針がもたらされる。X線の一回照射及び分割照射を用いて、分割照射50〜70Gyに相当する、典型的に25Gy、35Gy、45Gyへと基準を合わせた。分割照射試験は、2〜5日間にわたって、1回当たり1〜2Gyにて実施した。増殖の低下は、100%〜10%であり、典型的に85%〜95%の阻害が確認された。
当該化合物は、動物及びヒトの腫瘍細胞株培養物(ヒト乳癌細胞株(MCF−7、ZR−75−1)、マウスアンドロゲン依存性のShionogi乳癌(SC115)細胞株、ヒト腸腫瘍細胞株HT29及びSW480)を用いたin vitro細胞培養において、細胞増殖を抑制するための前処理剤として用いる。暗毒性及びX線+薬剤化合物によって、ハロゲン化化合物が活性化され、基準IC50値により測定されるように、細胞増殖が著しく低下することが示された。滴定試験によって、X線+薬剤研究において用いるのに必要とされる薬剤量の指針がもたらされる。X線の一回照射及び分割照射を用いて、分割照射50〜70Gyに相当する、典型的に25Gy、35Gy、45Gyへと基準を合わせた。分割照射試験は、2〜5日間にわたって、1回当たり1〜2Gyにて実施した。増殖の低下は、100%〜10%であり、典型的に85%〜95%の阻害が確認された。
治療効果の実験評価では、ハロゲン化化合物の存在下、腫瘍を有する動物に局部照射した。投薬プロトコル及び投薬後の照射開始時期は、予め行った薬物動態学試験及び生体分布試験により決定した。評価は、腫瘍容積の変化、腫瘍融除率、及び長期寿命を定量化して行った。比較のために、また、RBE/CBE因子の算出を可能とするために、段階的なX線量並びに熱線のみの照射を行った。
In vivo試験:これらは、例えばヒト異種移植腫瘍神経膠種U343、前立腺癌pc−3、頭部及び頸部扁平上皮癌−pharynx htb−43 fadu、乳癌htb−19、エストロゲン非依存性転移乳癌、ヒト腸癌t−84、肺扁平上皮癌mri−h−165を用いて、標準の齧歯類動物腫瘍モデルにて実施した。
Balb/cマウスにおける重さ16〜22gのマウス乳腺肉腫EMT6腫瘍モデルを用いて、生体分布並びに化合物活性を実証した。腫瘍は、直径7〜9mmに達し得た。化合物は、例えば、5%cremophore EL、3%エタノール及び3%PEG800溶液、又は5%cremophore EL及び3%エタノール/生理食塩水に入れて、静脈若しくは腹腔内投与する。50〜100mg/mlの薬剤濃度を用いる。薬剤投与後2時間、12時間、24時間、及び48時間、腫瘍は、1回又は複数回の照射を受けることができる。平均線量率は、100〜200cGy/分である。腫瘍サイズを、照射前後で測定する。1回照射では、25、35及び45Gyを用いる。
標準的な方法を用いて、照射処理された正常組織及び腫瘍に関して、標準的な組織病理学的分析を実施する。動物は、10%緩衝生理食塩水を用いて灌流固定される。
プロビット分析を用いて、種々の終点を用いる線量反応データを評価し、そしてED50及びTCP50値を近似曲線から得る。これらの値を用いて、RBE/CBE因子値を算出する。全ての試験において、適切な比較対照グループを用いる。治療効果実験では、Kaplan−Meier法を用いて、生存割合対照射後時間を分析する。非統計的技術Wilcoxin 2−Sample Testによる比較のために、各実験グループの生存時間を順序だてて並べランク付けする。
結果:上記実験によって、本発明の化合物が腫瘍内に蓄積し且つ1〜2日間で血液から除去されることが示された。X線照射のみでは、およそ30%が腫瘍フリーとなったが、ハロゲン化化合物+X線照射による治療によれば、40〜100日後には40%〜>90%が腫瘍フリーとなった。腫瘍フリーの数や腫瘍制御レベルは、化合物の効果及び用いられるX線量の関数である。
患者の治療:当該化合物を用いて、放射線治療を受ける全患者について前処置した。患者は、一連の放射線治療(従来型の放射線治療、CHART又はIMRT)の前に薬剤物質を投与され、放射線治療過程が完了するまで、必要とされる際に投与される。従来型の放射線治療では、標準の4〜10MeVの放射線治療リニアアクセラレータを用いて、1回当たりおよそ2Gyを週に5日与えられ、4〜6週間の期間にかけて50Gy〜60Gyの線量のX線が与えられる。CHARTを利用する場合には、治療期間中、毎日、1日当たり平均3.5回、1回当たり1.2〜1.5Gyにて合計線量50〜60Gy与えるように、放射線治療を11日間続ける。上記薬剤化合物を用いると、著しく治療結果が改善される。これは、放射線治療のみの処置に対し、20〜80%あるいはより高い改善である。
Claims (24)
- 光子活性化療法による細胞死のための製薬組成物の製造における、式(I)の化合物の使用。
各R2は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、ハライド、SO3R4、NO2から個々独立して選択され、ここで、置換基は、C1-6アルキル、R5、=O、OR5、CO2R5、CONR6R6から選択され、そして各置換基は、CO2R5又はOR5の1つ又は複数でさらに置換されていてもよく;
R1及びR2は一緒になって6員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は未飽和でもよく、且つ=O、ハライド、SO3R4、NO2、C1-6アルキル又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
各R3は、個々独立して、水素、ハライド、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-12アリール若しくはC3-12ヘテロアリール、C1-20アルキルオキシ、C2-20アルケニルオキシ、C2-20アルキニルオキシ、C3-12アリールオキシ、C3-12ヘテロアリールオキシであり;ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシ基は、任意に、C1-6アルキル、アリール、R5、OR5、NR6 2、SO3R4、NO2、ハライド、CO2R5又はB(OR6)2のうちの1つ又は複数で置換されており、そして各置換基は、ハライド、C1-6アルキルの1つ又は複数で任意に置換されていてもよく;
R2とR3、又はR1とR3は一緒になって5員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和でもよく、且つ=O、C1-8アルキル、又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
R4は、水素又はC1-6アルキルであり;R5は、水素、C1-6アルキル、C6-12アリール、任意に置換されたカルボラン、生体適合性ポリマー、又はNa若しくはKのような対イオンであり、前記アルキル又はアリール基は、NR6 2、NO2、C1-4アルキル又はC6-12アリールで任意に置換されており;R6は、水素又はC1-6アルキルであり、R7は、水素、又はCO2R5により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
Mは、金属又は水素であり、好ましくは、V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb又はPtから選択され;
R1、R2又はR3の1つ又は複数は、F、Cl、Br、I、NO2から選択される電子求引性基であり、好ましくはBrである。 - R1基の1つ又は複数が、F、Cl、Br又はIである、請求項1に記載の使用。
- R2基の1つ又は複数が、F、Cl、Br又はIである、請求項1又は2に記載の使用。
- R3基の1つ又は複数が、F、Cl、Br又はIである、請求項1〜3の何れか1項に記載の使用。
- 癌の予防及び/又は治療のための、請求項1の何れか1項に記載の使用。
- 前記癌が、固形腫瘍及び/又は転移である、請求項5に記載の使用。
- リンパ腫、皮膚癌、肺癌、頭部及び/又は頸部癌、骨癌、前立腺癌、腸癌、頸部癌、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、又は膵臓癌の予防及び/又は治療のための、請求項5又は6に記載の使用。
- 前記皮膚癌が、扁平上皮細胞癌、メルケル細胞癌、又は基底細胞癌をはじめとする、悪性黒色腫である、請求項7に記載の使用。
- 哺乳動物のための、請求項1〜8の何れか1項に記載の使用。
- 非転移性良性腫瘍、子宮繊維腫、喘息、乳腺腫、menohrragina、良性前立腺過形成、選択的心臓構造(selective cardiac structure)の破壊、クロット、アテローム性動脈硬化プラーク、又は年齢に伴う筋変性疾患の予防及び/又は治療のための、請求項1〜5の何れか1項に記載の使用。
- 式(I)の化合物。
各R2は、水素、任意に置換されたC1-8アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、ハライド、SO3R4、NO2から個々独立して選択され、ここで、置換基は、C1-6アルキル、R5、=O、OR5、CO2R5、CONR6R6から選択され、そして各置換基は、CO2R5又はOR5の1つ又は複数でさらに置換されていてもよく;C1-8アルキル基は、O、CO2、又はNR7のうちの1つ又は複数で任意に中断されていてよく;
R1及びR2は一緒になって6員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は未飽和でもよく、且つ=O、C1-6アルキル、ハライド、SO3R4、NO2、又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
各R3は、個々独立して、水素、ハライド、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、NO2、C3-12アリール、C3-12ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-12アリールオキシ、又はC3-12ヘテロアリールオキシであり;ここで、前記アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは、任意に、C1-6アルキル、R5、C3-12アリール、OR5、NR6、SO3R4、ハライド、CO2R5又はB(OR6)2のうちの1つ又は複数で置換されており、そして各置換基は、ハライド、C1-6アルキルの1つ又は複数で任意に置換されていてもよく;
R2とR3、又はR1とR3は一緒になって5員環を形成することができ、この場合、前記環は、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和でもよく、且つ=O、C1-8アルキル、又はCO2R5のうちの1つ又は複数で任意に置換されており;
R1、R2又はR3の1つ又は複数は、F、Cl、Br、I、NO2から選択される電子求引性基であり、好ましくはBrであり;
R4は、水素又はC1-6アルキルであり;R5は、水素、C1-6アルキル、任意に置換されたカルボラン、生体適合性ポリマー、又はNa若しくはKのような対イオンであり;R6は、水素又はC1-6アルキルであり;R7は、水素、又はCO2R5により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
Mは、金属又は水素であり、好ましくは、V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb又はPtから選択される。
但し、R1及びR2の両方が臭素であるか、又は両方が塩素である場合、R3は、水素、又はF、Br、CO2Me、CO2H、CH3、CF3、Cl又はNO2で置換されたフェニルではなく;
R1及びR2が臭素又は塩素である場合、R3はF、Br、CO2Me、CO2H、CH3、Cf3、Cl又はNO2で置換されたフェニルではなく;
R1及びR2の両方が水素である場合、R3はCl、Br、F、Cf3、又はCl若しくはFで置換されたフェニルではなく;
R1が水素であり、R3がフェニルである場合、R2はNO2、Cl又はCH2OHではなく;
R2が水素であり、R1がNO2である場合、R3はメチルで置換されたフェニルではなく;
R2が水素であり、R1がFである場合、R3は水素ではなく;
R1及びR2が両方エチルである場合、R3はNO2ではない。 - V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Ga、Pb、Al又はPtのうちの1つ又は複数をさらに含む、請求項11〜19の何れか1項に記載の化合物。
- 請求項11〜20の何れか1項に記載の化合物と、製薬的に許容し得る添加剤とを含んで成る製薬組成物。
- 光子活性化療法による細胞死のための、請求項11〜20の何れか1項に記載の式(I)の化合物又は請求項21に記載の組成物。
- ポルフィリン化合物をハロゲン化することを包含する、請求項11〜20の何れか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の式(I)の化合物を、それを必要としている被験者に投与することを包含する、光子活性化療法により細胞死を引き起こす方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0415663.4A GB0415663D0 (en) | 2004-07-13 | 2004-07-13 | Compound |
PCT/GB2005/002693 WO2006005924A1 (en) | 2004-07-13 | 2005-07-08 | Porphyrin derivatives and their use in photon activation therapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008506675A true JP2008506675A (ja) | 2008-03-06 |
Family
ID=32893498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007520882A Pending JP2008506675A (ja) | 2004-07-13 | 2005-07-08 | ポルフィリン誘導体及び光子活性化療法におけるその使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7816518B2 (ja) |
EP (1) | EP1773324B1 (ja) |
JP (1) | JP2008506675A (ja) |
KR (1) | KR20070054636A (ja) |
CN (1) | CN101018551A (ja) |
AU (1) | AU2005261561A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0513278A (ja) |
CA (1) | CA2573609A1 (ja) |
GB (2) | GB0415663D0 (ja) |
RU (1) | RU2007105233A (ja) |
WO (1) | WO2006005924A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200701175B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011099602A1 (ja) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | 学校法人日本大学 | ポルフィリン誘導体および放射線力学療法におけるその使用 |
JP2013542936A (ja) * | 2010-10-06 | 2013-11-28 | エオルス サイエンシズ,インコーポレイテッド | 神経変性疾患のポルフィリン治療 |
JP2015063535A (ja) * | 2008-04-04 | 2015-04-09 | イミュノライト・エルエルシー | insituでのフォトバイオモデュレーションのための非侵襲性システムおよび方法 |
JP2015516496A (ja) * | 2012-05-15 | 2015-06-11 | ピーシーアイ バイオテック エイエス | 光増感物質とキトサンのコンジュゲートおよびその使用 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0415663D0 (en) | 2004-07-13 | 2004-08-18 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Compound |
JP4522452B2 (ja) * | 2005-04-18 | 2010-08-11 | 浩 前田 | 高分子型癌治療用医薬およびその製造方法 |
US8287839B2 (en) | 2006-12-04 | 2012-10-16 | Brookhaven Science Associates, Llc | Carboranylporphyrins and uses thereof |
US8951561B2 (en) | 2007-08-06 | 2015-02-10 | Duke University | Methods and systems for treating cell proliferation disorders using plasmonics enhanced photospectral therapy (PEPST) and exciton-plasmon enhanced phototherapy (EPEP) |
US8324342B1 (en) * | 2007-06-13 | 2012-12-04 | Sandia Corporation | Porphyrin coordination polymer nanospheres and nanorods |
WO2009129321A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Sonnemed Llc | Compounds and methods for activated therapy |
EA027923B1 (ru) * | 2008-11-17 | 2017-09-29 | Ксилеко, Инк. | Переработка биомассы |
DE102010056443A1 (de) * | 2010-12-28 | 2012-06-28 | Universität Bremen | Chlorin-Derivate und deren Verwendung |
EP2729175B1 (en) | 2011-07-08 | 2021-12-01 | Duke University | System for light stimulation within a medium |
CN102499924B (zh) * | 2011-11-23 | 2013-07-24 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的用途 |
EP3061762A1 (en) * | 2015-02-26 | 2016-08-31 | Universiteit van Amsterdam | Photosensitizers |
CN105503918A (zh) * | 2015-12-08 | 2016-04-20 | 南京林业大学 | 一种含二氧杂戊硼基卟啉锌配合物及其制备方法 |
WO2019117457A1 (ko) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | 한국과학기술원 | 다공성 포르피린 고분자 및 이를 이용한 귀금속 원소의 회수 방법 |
KR102193582B1 (ko) * | 2017-12-12 | 2020-12-22 | 한국과학기술원 | 다공성 포르피린 고분자 및 이를 이용한 귀금속 원소의 회수 방법 |
CN109679110B (zh) * | 2018-12-25 | 2020-10-09 | 北京科技大学 | 一种基于菌绿素的纳米金属-有机框架光敏剂及制备方法 |
CN110684531B (zh) * | 2019-10-09 | 2022-04-01 | 浙江理工大学 | 一种二硫化钼量子点负载四苯基锆卟啉纳米片的光敏传感材料的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0597857A (ja) * | 1991-10-04 | 1993-04-20 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | ポルフイリン誘導体とその用途 |
JPH05194268A (ja) * | 1992-01-20 | 1993-08-03 | Tama Seikagaku Kk | 放射線増感剤 |
JP2000516636A (ja) * | 1997-05-07 | 2000-12-12 | ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | 新規なクラスのベンゾポルフィリン誘導体光活性化合物 |
WO2002098417A1 (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-12 | Brookhaven Science Associates | Novel metalloporphyrins and their uses as radiosensitizers for radiation therapy |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5489716A (en) | 1987-01-02 | 1996-02-06 | Sun Company, Inc. (R&M) | Reactions catalyzed by haloporphyrins |
US4959356A (en) * | 1989-05-26 | 1990-09-25 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Porphyrins for boron neutron capture therapy |
US5877165A (en) * | 1995-11-02 | 1999-03-02 | Brookhaven Science Associates | Boronated porhyrins and methods for their use |
JP2004532251A (ja) | 2001-05-31 | 2004-10-21 | ミラヴァント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 光線力学療法で使用のメタロテトラピロール系光増感剤 |
GB0227259D0 (en) | 2002-11-21 | 2002-12-31 | Photobiotics Ltd | Porphyrin derivatives |
US7378520B2 (en) | 2004-07-08 | 2008-05-27 | North Carolina State University | Synthesis of porphyrins designed for attachment to electroactive surfaces via one or more carbon tethers |
GB0415663D0 (en) | 2004-07-13 | 2004-08-18 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Compound |
-
2004
- 2004-07-13 GB GBGB0415663.4A patent/GB0415663D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-07-08 RU RU2007105233/04A patent/RU2007105233A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-07-08 CA CA002573609A patent/CA2573609A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-08 EP EP05758957.4A patent/EP1773324B1/en active Active
- 2005-07-08 AU AU2005261561A patent/AU2005261561A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-08 BR BRPI0513278-9A patent/BRPI0513278A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-08 KR KR1020077003623A patent/KR20070054636A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-08 JP JP2007520882A patent/JP2008506675A/ja active Pending
- 2005-07-08 US US11/632,106 patent/US7816518B2/en active Active
- 2005-07-08 CN CNA200580030523XA patent/CN101018551A/zh active Pending
- 2005-07-08 WO PCT/GB2005/002693 patent/WO2006005924A1/en active Application Filing
-
2007
- 2007-02-09 ZA ZA200701175A patent/ZA200701175B/xx unknown
- 2007-02-12 GB GB0702696A patent/GB2433070A/en not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0597857A (ja) * | 1991-10-04 | 1993-04-20 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | ポルフイリン誘導体とその用途 |
JPH05194268A (ja) * | 1992-01-20 | 1993-08-03 | Tama Seikagaku Kk | 放射線増感剤 |
JP2000516636A (ja) * | 1997-05-07 | 2000-12-12 | ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | 新規なクラスのベンゾポルフィリン誘導体光活性化合物 |
WO2002098417A1 (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-12 | Brookhaven Science Associates | Novel metalloporphyrins and their uses as radiosensitizers for radiation therapy |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015063535A (ja) * | 2008-04-04 | 2015-04-09 | イミュノライト・エルエルシー | insituでのフォトバイオモデュレーションのための非侵襲性システムおよび方法 |
JP2016128516A (ja) * | 2008-04-04 | 2016-07-14 | イミュノライト・エルエルシー | in situでのフォトバイオモデュレーションのための非侵襲性システムおよび方法 |
WO2011099602A1 (ja) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | 学校法人日本大学 | ポルフィリン誘導体および放射線力学療法におけるその使用 |
JP2013542936A (ja) * | 2010-10-06 | 2013-11-28 | エオルス サイエンシズ,インコーポレイテッド | 神経変性疾患のポルフィリン治療 |
JP2015516496A (ja) * | 2012-05-15 | 2015-06-11 | ピーシーアイ バイオテック エイエス | 光増感物質とキトサンのコンジュゲートおよびその使用 |
US9901636B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-02-27 | Pci Biotech As | Conjugate of a photosensitiser and chitosan and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080039436A1 (en) | 2008-02-14 |
AU2005261561A1 (en) | 2006-01-19 |
EP1773324B1 (en) | 2015-04-01 |
RU2007105233A (ru) | 2008-08-20 |
BRPI0513278A (pt) | 2008-05-06 |
ZA200701175B (en) | 2008-11-26 |
WO2006005924A1 (en) | 2006-01-19 |
EP1773324A1 (en) | 2007-04-18 |
KR20070054636A (ko) | 2007-05-29 |
GB0415663D0 (en) | 2004-08-18 |
GB0702696D0 (en) | 2007-03-21 |
GB2433070A (en) | 2007-06-13 |
CN101018551A (zh) | 2007-08-15 |
US7816518B2 (en) | 2010-10-19 |
CA2573609A1 (en) | 2006-01-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1773324B1 (en) | Porphyrin derivatives and their use in photon activation therapy | |
Bulin et al. | Radiation dose‐enhancement is a potent radiotherapeutic effect of rare‐earth composite nanoscintillators in preclinical models of glioblastoma | |
JP4247110B2 (ja) | 新規メタロポルフィリン及び放射線治療用放射線増感剤としてのそれらの使用 | |
JP2003508124A (ja) | 長期間光活性化癌治療 | |
JPH0688902B2 (ja) | 新規なテトラピロ−ル医薬用組成物 | |
CN113461697B (zh) | 一种二氢卟吩类化合物及其制备方法和用途 | |
CA2895526C (en) | Radiosensitizer compounds for use in combination with radiation | |
WO2011099602A1 (ja) | ポルフィリン誘導体および放射線力学療法におけるその使用 | |
Abramova et al. | Photodynamic therapy of melanoma b16 with chlorin E6 conjugated with a PSMA-ligand | |
Hillman et al. | Neutron or photon irradiation for prostate tumors: enhancement of cytokine therapy in a metastatic tumor model | |
KR101065932B1 (ko) | 방사선 치료 증강제 | |
CA2829217C (en) | Compounds and methods of use in ablative radiotherapy | |
RU2375090C1 (ru) | Способ подавления опухолевого роста | |
US5492924A (en) | Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer | |
JP6940979B2 (ja) | 超音波増感剤 | |
JP2008531720A (ja) | 過剰増殖疾患のアントラキノンによる治療 | |
CN111514293A (zh) | 近红外无重原子氟硼吡咯在光动力治疗转移瘤及上转换中的应用 | |
CA2829719C (en) | Focal photodynamic therapy methods | |
RU2797433C1 (ru) | Способ интраоперационной фотодинамической терапии в комбинированном лечении первичного местно-распространенного рака языка | |
WO2021192113A1 (ja) | がんの処置方法およびそのためのシステム | |
RU2739193C1 (ru) | Способ фотодинамической терапии перевивной опухоли меланома в-16 мышей фотосенсибилизатором хлоринового ряда с псма-лигандом | |
Stummer et al. | Beyond fluorescence-guided resection: 5-ALA-based glioblastoma therapies | |
WO2024059829A1 (en) | Compositions and methods for protecting salivary glands from off-target radiation damage | |
JP2004521929A (ja) | イソクマリン誘導体を使用する腫瘍の放射線増感および/または化学相乗作用 | |
RU2447916C1 (ru) | Способ подавления опухолевого роста |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080627 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110823 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120221 |