KR20070054636A - 포피린 유도체 및 광자 활성 요법에의 그들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광자 활성 요법에 의한 세포사를 위한 약제학적 조성물의 제조에의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도 및 암의 예방 및/또는 치료에의 그 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
포피린 유도체 및 광자 활성 요법에의 그들의 용도
본 발명은 광자 활성 요법(photon activation therapy)에 대한 개선된 화합물 및 종양과 같은 목적 세포를 사멸함에의 그들의 사용을 제공한다. 본 발명의 수단 및 방법은 임상 용도에 대한 광자 활성 요법을 낙관할 수 있게 한다.
수많은 서로 다른 이중요법(bimodal therapies)들이 암의 치료에 사용되고 있다. 이러한 치료법들은 보통 첫번째로, 약학적으로 불활성인 제제를 환자에게 투여하고 체내의 목적 위치(target site)로 도달하게 하는 것을 특징으로 하는 두 단계를 필요로 한다. 두번째로, 상기 불활성인 종류(species)들은 목적 세포를 사멸시키는 독성 종류로 활성화된다. 당해 기술 분야에 알려진 이러한 이중 요법들에는 광역학적 요법(phtodynamic therapy, PDT), 보론 중성자 캡쳐 요법(BNCT), 및 방사선감작(radiosenditization)이 있다. 이러한 이중 요법들의 사용은 상기 요법의 생물학적 효과가 방사선조사를 받은 부위 전체에 퍼질 뿐만 아니라, 원하는 생물학적 효과를 쫓아가기 위한 파괴성 이온화(destructive ionisation)를 야기하는데 필요 한 높은 방사선량(radiation dose)이 요구된다는 점을 특징으로 하는 관용적인 방사선치료를 넘어선 이점을 제공한다.
광자 활성 치료는 방사선감작의 일 형태이다. 그것은 일반적으로 목적 세포 내에 축적되는 약학적으로 비활성인 제제를 사용한다. 그 제제는 목적 세포 및 그를 둘러싼 조직에의 방사선치료에 의해 엑스-레이를 사용하여 생체 내에서 활성화된다.
가돌리늄 틱스프린(Gadolinium teaxfrin)은 광자 활성 요법을 사용하는 뇌종양의 치료를 위하여 개발되었다. 전뇌방사선치료(whole brain irradiation)는 상기 제제를 활성화시키기 위해 사용되고, 환자들은 신경학적 진행에 대해 모니터된다. 이온화 방사선을 사용하는 가돌리늄 틱스프린의 활성은 세포 및 세포 소기관에 대해 매우 손상을 주는 단기간 유지되는 세포독성을 가진 방사선을 생산한다. 그러므로, 당해 기술분야에서는 주변 세포 및 조직에 대한 원하지 않는 손상을 최소화하면서 사용될 수 있는 광자 활성 치료 제제에 대한 필요가 존재한다.
포피린류(porphyrins)는 종래 의약에 사용되어 왔다. 이 화합물들은 포유류의 신생성물 조직(neoplasmic tissues)에 높은 친화성을 보여주고, PDT에서 사용되어 왔다. 그러나, 포피린류의 사용은 포피린류를 활성화시키는데 요구되는 가시광선의 낮은 침투에 의해 제한되고 있었다.
본 발명은 안정하게 오래 존재하는 라디칼을 제공하기 위해, 생체 내의 이온화하는 방사선에 의해 활성화될 수 있는 포피린 유도체를 제공한다. 할로겐화 된 포피린은 그들의 배열(conformation) 및 광역학적 및 화학적 특성의 변화를 나타낸다. 예를 들어, 피롤(pyrrole) 환들에 여덟 개의 브롬화된 원자를 가진 메조-테트라페닐포피린(meso-tetraphenylporphyrin)은 550mV로의 산화 전위 변화(oxidation potential shift)를 야기한다. 산화 전위의 이러한 증가는 할로겐화된 포피린이 광자 활성 요법에서 사용되도록 하는, 할로겐화된 포피린에 대한 산화적인 붕괴(degradation)를 위한 향상된 안정성을 제공한다는 것이 가정된다. 이러한 포피린류는 촉매 또는 비선형적 흡수 물질(non-linear absorbing materials)로 사용될 수 있다. 이러한 안정된 긴 수명 라디칼의 생산은 제제의 활성화를 위해 필요한, 손상을 입히는 방사선 양을 감소시킨다. 상기 제제는 또한 BNCT와 같은 다른 기술들에서 필요한 것보다 낮은 농도에서 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용도는 낮은 전신 독성, 종양에 대한 높은 선택성, 및 혈중으로부터의 빠른 클리어런스(clearance)를 나타냄으로써 생체 내에서의 수많은 이점을 제공한다. 더군다나, 할로겐화된 포피린류는 엑스-레이와 병용되는 때에 개선된 효력(potency)를 나타내고, 종양 조직에 대한 선택성을 보여준다.
그러므로, 본 발명의 하나의 양태는 광자 활성 치료에 의한 세포사에 대한 약제학적 조성물의 제조에의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도를 제공한다;
이때,
각각의 R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 할라이드, SO3R4, =O 또는 NO2 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환체들은 C1-6 알킬, R5, =O, OR5, CO2R5, CONR6R6의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되며, 각각의 치환체들은 추가적으로 CO2R5 또는 OR5의 하나 또는 그 이상으로 치환되는 것을 특징으로 하고;
각각의 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 할라이드, SO3R4, N02 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환체들은 C1-6 알킬, R5, =O, OR5, CO2R5, CONR6R6의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되며, 각각의 치환체들은 추가적으로 CO2R5 또는 OR5의 하나 또는 그 이상으로 치환되는 것을 특징으로 하며;
C1-8 알킬 그룹에는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 O, CO2 또는 NR7이 선택적으로 끼어들(interrupted with) 수 있음을 특징으로 하고;
R1 및 R2는 함께 육원환(6-membered ring)을 형성할 수도 있고, 이때, 상기 환은 전부 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있음을 특징으로 하며; =0, 할라이드, SO3R4, NO2, C1-6 알킬 또는 CO2R5 의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환될 수 있음을 특징으로 하고;
각각의 R3는 수소, 할라이드, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-12 아릴 또는 C3-12 헤테로아릴, C1-20 알킬옥시, C2-20 알케닐옥시, C2-20 알키닐옥시, C3-12 아릴옥시, C3-12 헤테로아릴옥시이고; 이때 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시 그룹은 선택적으로 C1-6 알킬, 아릴, R5, OR5, NR6 2, SO3R4, NO2, 할라이드, CO2R5 또는 B(OR6)2 의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환되고, 각각의 치환체들은 추가적으로 할라이드, C1-6 알킬의 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있음을 특징으로 하고;
R2 및 R3, 또는 R1 및 R3는 함께 오원환을 형성할 수도 있고, 이때 상기 환은 전부 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있음을 특징으로 하며; 선택적으로 =O, C1-8 알킬, 또는 CO2R5로 치환될 수 있으며;
R1, R2 또는 R3의 하나 또는 그 이상은 F, Cl, Br, I, NO2 로부터 선택되는 전자 끌기 그룹, 바람직하게는 Br임을 특징으로 하고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R5 는 수소 또는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, 선택적으로 치환된 카보란(carborane), 생체적합성(biocompatible) 폴리머, 또는 Na 또는 K과 같은 반대 이온(counter ion)이며, 상기 알킬 또는 아릴 그룹은 선택적으로 NR6 2, NO2, C1-4 알킬 또는 C6-12 아릴로 치환되고; R6는 수소 또는 C1-6 알킬, R7은 수소 또는 선택적으로 CO2R5로 치환된 C1-6 알킬임을 특징으로 하고;
M은 금속 또는 수소, 바람직하게는 V, Ga, Mn, Fe, Ru, Tc, Cr, Pt, Co, Ni, Cu, Zn, Ge, In, Sn, Y, Au, Ba, W, Gd, Pb 또는 Pt 로부터 선택된다. 첫번째 양태의 바람직한 특징은 상기 금속은 Au 또는 Pb 또는 엑스-레이를 사용한 방사(irradiation)상의 전자의 샤워(shower)를 발생시키는 다른 어떠한 금속인 것이다. 상기 전자의 샤워는 본 발명의 화합물의 효력을 증가시킨다.
첫번째 양태의 바람직한 특징에서, R1 그룹 하나 또는 그 이상은 할라이드 또는 NO2와 같은 전자 끌기 그룹(electron with-drawing group), 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Br이다. 더욱 바람직하게는 R1 그룹의 2, 3 또는 4개는 할라이드이다. R1이 어떠한 전자 끌기 그룹이 될 수 있고, 이때 R1 그룹은 바람직하게는 할라이드 그룹으로서 동일한 정도의 전기음성도를 제공하는 것을 특징으로 함은 당해 기술분야의 숙련된 자에 의해 이해될 수 있을 것이다.
첫번째 양태의 추가적인 바람직한 특징에서, R2 그룹은 전자 끌기 그룹, 바람직하게는 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Br이다. 더욱 바람직하게는 R2 그룹의 2, 3 또는 4개는 할라이드이다.
첫번째 양태의 추가적인 바람직한 특징에서, R3 그룹의 하나 또는 그 이상은 전자 끌기 그룹, 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Br이다. 더욱 바람직하게는 R3 그룹의 2, 3 또는 4개는 할라이드이다.
첫번째 양태의 바람직한 특징에서, R1 그룹 하나 또는 그 이상 및 R2 그룹 하나 또는 그 이상은 전자 끌기 그룹, 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Br이다. 더욱 바람직하게는 R1 그룹의 2, 3 또는 4개 및 R2 그룹의 2, 3 또는 4개는 할라이드이다.
첫번째 양태의 더욱 바람직한 특징에서, 본 발명의 화합물은 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 할라이드 원자들, 바람직하게는 8개의 할라이드 원자들로 치환되고, 이때 상기 할라이드 원자들은 바람직하게는 Br이다.
본 발명의 목적을 위해, 알킬은, 이에 한정되는 것은 아니나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸을 포함하는, 1 내지 20 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자들의 직쇄 및 가지달린 알킬 라디칼 양쪽 모두에 관한 것이다. 용어 "알킬"은 또한, 이에 한정되는 것은 아니나 시클로프로필, 시클로부틸, CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸을 포함하는 시클로알킬을 포함한다.
할로알킬은, 예를 들어 CH2CH2Br, CF3 또는 CCl3와 같은, 하나 또는 그 이상의 할라이드로 치환된 1 내지 8 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자를 바람직하게 가지는 알킬 라디칼에 관한 것이다.
용어 "알케닐"은, 2 내지 20 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 4 탄소원자이고, 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 있는 직쇄 또는 가지달린 알킬레닐 라디칼을 의미하고, 이에 제한되는 것은 아니나, 에틸렌, n-프로필-1-렌(n-propyl-1-ene), n-프로필-2-렌(n-propyl-2-ene), 이소프로필렌 등을 포함한다. "알키닐"은 , 이에 제한되는 것은 아니나 에티닐(ethynyl), 2-메틸에티닐을 포함하는, 2 내지 20 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 8 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 탄소원자, 가장 바람직하게는 2 내지 4 탄소원자의 직쇄 또는 가지달린 알키닐 라디칼을 의미한다. 본 발명의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 라디칼은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 탄소 원자들을 포함한다.
"아릴"은, 방향족 3 내지 12원 탄화수소(3-12 membered hydrocarbon), 바람직하게는, 이에 한정되는 것은 아니나 페닐, 나프틸, 안트라세닐(anthracenyl) 또는 페난트라세닐(phenanthracenyl)을 포함하는, 하나의 환, 또는 하나 또는 그 이상의 포화된 또는 불포화된 환들이 융합된 것을 포함하는 5 또는 6원 탄화수소를 의미한다.
"헤테로아릴"은, N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하고, 하나의 환, 또는 하나 또는 그 이상의 포화된 또는 불포화된 환들이 융합된 것을 포함하는 방향족 3 내지 12원 아릴, 바람직하게는 5- 또는 6원 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴은 전부 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹들의 예는 이에 제한되는 것은 아니니나, 페닐, 아크리딘(acridine), 벤지미다졸(benzimidazole), 벤조푸란(benzofuran), 벤조타이오펜(benzothiophene), 벤족사졸(benzoxazole), 벤조타이아졸(benzothiazole), 카바졸(carbazole), 신놀린(cinnoline), 다이옥신(dioxin), 다이옥산(dioxane), 다이옥소란(dioxolane), 디타이안(dithiane), 디타이아진(dithiazine), 디타이아졸(dithiazole), 디타이올란(dithiolane), 푸란(furan), 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인돌, 인돌린(indoline), 인돌리진(indolizine), 인다졸(indazole), 이소인돌(isoindole), 이소퀴놀린, 이속사졸(isoxazole), 이소타이아졸(isothiazole), 모르폴린(morpholine), 나프티리딘(napthyridine), 옥사졸(oxazole), 옥사디아졸(oxadiazole), 옥사타이아졸(oxathiazole), 옥사타이아졸리딘(oxathiazolidine), 옥사진(oxazine), 옥사디아진(oxadiazine), 페나진(phenazine), 페노타이아진(phenothiazine), 페녹사진(phenoxazine), 프탈라진(phthalazine), 피페라진, 피페리딘, 프테리딘(pteridine), 퓨린, 피란(pyran), 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 퀴놀린, 퀴녹살린(quinoxaline), 퀴나졸린(quinazoline), 퀴놀리진(quinolizine), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 테트라진(tetrazine), 테트라졸(tetrazole), 타이오펜(thiophene), 타이아디아진(thiadiazine), 타이아디아졸(thiadiazole), 타이아트리아졸(thiatriazole), 타이아진(thiazine), 타이아졸(thiazole), 타이오모르폴린(thiomorpholine), 타이아나프탈렌(thianaphthalene), 타이오피란(thiopyran), 트리아진(triazine), 트리아졸(triazole), 또는 트리타이안(trithiane)을 포함한다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Br 또는 Cl을 의미한다.
첫번째 양태의 바람직한 특징에서, R5 그룹은 생체적합성 폴리머이다. 생체적합성 폴리머의 존재는 본 발명의 화합물의 물리적 및 화학적 특성들을 변화하게 한다. 그러한 생체적합성 폴리머들의 존재는 예를 들어, 수용성을 향상시키거나, 종양 표적화(Tumor targeting)을 향상시키거나, 예를 들어 혈구 세포 및/또는 혈소판으로 인한 방해를 감소시킴 및/또는 방지하는 것에 의함, 및/또는 간, 비장, 골수 및/또는 폐에서 화합물의 축적을 감소시키는 것에 의하여 독성 프로파일(toxicity profile)을 감소시킬 수도 있다. 그러한 생체적합성 폴리머들의 예들은 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아마이드(HPMA 코폴리머)-펜던트 사슬(pendant chain), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌글리콜 코폴리머(copolymer), 탄수화물, 예를 들어, 덱스트린, 덱스트란 키토산 (N-석시닐 키토산), 카르복시메틸 키틴(chitin), 카르복시메틸 풀루란(carboxymethyl pullulan), 알지네이트(alginate), 폴리(아미노산)(poly(amino acids), 폴리 [N-(2-하이드록시에틸)-L-글루타민](PHEG), β-폴리(2-하이드록시에틸 아스파타미드)(β-poly(2-hydroxyethyl aspartamide, PHEA), 폴리(글루탐산)(poly(glutamic acid)), 폴리(아스파트 산)(poly(aspartic acid)), 폴리라이신 (poly(L-lysine)폴리에스테르, 폴리(α 또는 β-말산)(poly(α or β-malic acid), 교호 폴리머, PEG-라이신(PEG-lysine), 블록 코폴리머(block copolymer), 폴리(에틸렌 글리콜-아스파테이트)(poly(ethylene glycol-aspartate), 스티렌(styrene) 및 말레익 안하이드라이드(maleic anhydride)의 코폴리머, 폴리갈락투론 산(polygalaturonic acid), 하이드록시알킬(메트)아크릴레이트(hydroxyalkyl(meth)acrylate) 코폴리머, 예를 들어, N-페닐피롤리돈(N-phenylpyrrolidone), 폴리(L-글루탐산 및 하이드록시에틸-L-글루타민), 폴리(α-말산)(poly(α-malic acid), 폴리아스파트 산-PEG 코폴리머(polyaspartic acid-PEG coploymers), 폴리-L-라이신, 및 폴리에틸렌이민의 코폴리머, 폴리(α-L-글루탐산)(PGA), 생체적합성 디아미도-디아민 폴리머 또는, 에스트라디올 또는 콜레스테롤과 같은 스테로이드의 하나 또는 그 이상을 포함한다. R5는 또한 C1-4 알킬, OH, NH2 또는 할라이드의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환된 카보란(carborane)일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 생체적합성 폴리머를 사용하여 유도체화될(derivatised) 수 있으며, 본 발명은 그러한 유도체화된 화합물을 포함한다는 것은 당해 업계의 숙련된 자에 의해 인식될 것이다. 그러한 유도체화는 기능적인 부분을 가지고 있는 화학식 Ⅰ의 화합물상의 어떠한 위치에서도 일어날 수 있다. 그러한 부분들의 예는 -CO2H, OH, Br,-CH=CH-, C=O, NH2 등을 포함한다.
첫번째 양태의 더욱 바람직한 특징에서,
R1은 C1-4 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, 또는 할라이드, 바람직하게는 Br이고,
R2는 선택적으로 CO2R5 또는 할라이드, 바람직하게는 Br으로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고, 및
R3는 C6-12 아릴, 바람직하게는 CO2R5, OR5 또는 할라이드, 바람직하게는 Br으로 선택적으로 치환되는 페닐이고,
이때, R5는 바람직하게는 상기에서 정의된 생체적합성 폴리머이다.
본 발명의 첫번째 양태의 화합물은 암의 예방 및/또는 치료를 위해 제공되며, 바람직하게는 상기 암은 고형암 및/또는 전이를 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 림프종(lymphoma) 및 피부암의 예방 및/또는 치료를 위해 제공된다. 종양은, 편평상피세포암종(squamous cell carcinoma), 머켈세포암종(merkel cell carcinoma), 및 기저세포암(basal cell carcinoma)를 포함하는 악성 흑색종(malignant melanoma)과 같은 피부암, 폐암, 두경부암(head and neck cancer), 골암(bone cancer), 전립선암, 대장암, 자궁경부암, 유방암, 뇌종양(brain cancer), 간암 또는 췌장암이 될 수 있다. 상기 화합물은 또한 종양 크기 축소 및 정상 조직 손실을 감소시키는 것을 돕기 위한 수술과 함께 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 그것을 필요로 하는 개체에 대해 제공된다. 그러한 개체는 포유류가 될 수도 있고, 이는 인간 또는 애완동물, 동물원 동물 또는 농장 동물과 같은 사육 동물을 포함한다. 특히 화합물은 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 염소, 양, 조류, 영장류, 코끼리 또는 빅 캣(big cat)과 같은 동물들의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 광자 활성 요법에 의한 암의 치료로 제한되는 것이 아니라, 조직 사멸에 대한 광자 활성 치료를 요구하는 어떠한 방법에서도 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한, 용어 "세포사(cell death)"는 또한 조직 사멸(tissue death)을 포함한다. 광자 활성 요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 상태의 예는, 비-악성 질환, 비-전이성 양성 종양, 자궁 섬유양(uterine fibroids), 관절염, 유방 선종(breast adenoma), 월경과다(menorrrhagia), 양성 전립선 비대증 및 선택적 심장 구조 파괴 또는 응괴(clot)를 포함한다. 광자 활성 요법은 또한 조직 사멸이 있는 곳에서 수술, 광역학적 치료, 냉동요법(cryosurgery), 열레이저 박리(thermal laser ablation) 및 증기요법(vaporisation)과 같은 처리보다 선호된다. 본 발명의 화합물은 추가적으로, 죽상 경화반(artherosclerotic plaques), 노화 관련 황반부 변성 질환(age related macular degenerative disorder)과 같은 혈관질환과 같은 다른 질환의 치료에 대해 제공된다.
본 발명의 목적을 위해, "세포사"는 세포의 파괴 및 손상(damage) 또는 장애(impairment) 양쪽 모두를 포함한다. 용어 "세포사"는 세포 박리를 포함하나, 본 발명의 목적을 위해 종양 조직 또는 세포는 PAT 후에 몸으로부터 제거될 필요가 없다. 세포의 장애는 영구적이거나 일시적일 수 있다.
본 발명의 두번째 양태는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것이다.
이때,
각각의 R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 할라이드, SO3R4, N02,=O 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환체들은 C1-6 알킬, R5, =O, OR5, CO2R5, CONR6R6의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되며, 각각의 치환체들은 추가적으로 CO2R5 또는 OR5의 하나 또는 그 이상으로 치환되는 것을 특징으로 하고;
각각의 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 할라이드, SO3R4, N02 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환체들은 C1-6 알킬, R5, =O, OR5, CO2R5, CONR6R6의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되며, 각각의 치환체들은 추가적으로 CO2R5 또는 OR5의 하나 또는 그 이상으로 치환되는 것을 특징으로 하며;
C1-8 알킬 그룹은 선택적으로 O, CO2 또는 NR7의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 중단될(interrupted with) 수 있음을 특징으로 하고;
R1 및 R2는 함께 육원환(6-membered ring)을 형성할 수도 있고, 이때, 상기 환은 전부 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있음을 특징으로 하며; =0, C1-6 알킬, 할라이드, SO3R4, NO2 또는 CO2R5 의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환될 수 있음을 특징으로 하고;
각각의 R3는 수소, 할라이드, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-12 아릴 또는 C3-12 헤테로아릴, C1-20 알킬옥시, C2-20 알케닐옥시, C2-20 알키닐옥시, C3-12 아릴옥시, C3-12 헤테로아릴옥시이고; 이때 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로알릴 및 헤테로아릴옥시 그룹은 선택적으로 C1-6 알킬, 아릴, R5, OR5, NR6 2, SO3R4, NO2, 할라이드, CO2R5 또는 B(OR6)2 의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환되고, 각각의 치환체들은 추가적으로 할라이드, C1-6 알킬의 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있음을 특징으로 하고;
R2 및 R3, 또는 R1 및 R3는 함께 오원환을 형성할 수도 있고, 이때 상기 환은 전부 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있음을 특징으로 하며; 선택적으로 =O, C1-8 알킬, 또는 CO2R5로 치환될 수 있으며;
R1, R2 또는 R3의 하나 또는 그 이상은 F, Cl, Br, I, NO2 로부터 선택되는 전자 끌기 그룹, 바람직하게는 Br임을 특징으로 하고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R5 는 수소 또는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 카보란(carborane), 생체적합성(biocompatible) 폴리머, 또는 Na 또는 K과 같은 반대 이온(counter ion)이며; R6는 수소 또는 C1-6 알킬, R7은 수소 또는 선택적으로 CO2R5로 치환된 C1-6 알킬임을 특징으로 하고; 및
M은 금속 또는 수소, 바람직하게는,
R1 및 R2가 모두 브로마이드(bromide)이거나 모두 클로라이드(chloride)일때, R3는 수소 또는 F, Br, CO2Me, CO2Et, CH3, CF3, Cl 또는 NO2로 치환된 페닐이 아니고;
R1 및 R2가 브로마이드 또는 클로라이드이고, R3는 수소 또는 F, Br, CO2Me, CO2Et, CH3, CF3, Cl 또는 NO2로 치환된 페닐이 아니며;
R1 및 R2가 모두 수소이고, R3는 Cl, Br,F, CF3 또는 Cl 또는 F로 치환된 페닐이 아니고;
R1은 수소, R3는 페닐이고, R2는 NO2, Cl 또는 CH2OH가 아니며;
R2가 수소, R1은 NO2이고, R3는 메틸로 치환된 페닐이 아니고;
R2는 수소, R1은 F이고, R3는 수소가 아니며; 및
R1 및 R2 가 모두 에틸일 때, R3는 NO2가 아닌 것 조건으로 V, Mn, Fe, Ru, Tc, Cr, Pt, Co, Ni, Cu, Zn, Ge, In, Sn, Y, Au, Ba, W, Gd, Pb 또는 Pt로부터 선택되는 것이다.
두번째 양태의 바람직한 특징에서, R1 그룹 하나 또는 그 이상은 전자 끌기 그룹(electron with-drawing group), 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Br이다. 더욱 바람직하게는 R1 그룹의 2, 3 또는 4개는 할라이드이다.
두번째 양태의 추가적인 바람직한 특징에서, R2 그룹은 전자 끌기 그룹, 바람직하게는 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Br이다. 더욱 바람직하게는 R2 그룹의 2, 3 또는 4개는 할라이드이다.
두번째 양태의 추가적인 바람직한 특징에서, R3 그룹의 하나 또는 그 이상은 전자 끌기 그룹, 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Br이다. 더욱 바람직하게는 R3 그룹의 2, 3 또는 4개는 할라이드이다.
두번째 양태의 바람직한 특징에서, R1 그룹 하나 또는 그 이상 및 R2 그룹 하나 또는 그 이상은 전자 끌기 그룹, 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I, 더욱 바람직하게는 Br 또는 Cl, 가장 바람직하게는 Br이다. 더욱 바람직하게는 R1 그룹의 2, 3 또는 4개 및 R2 그룹의 2, 3 또는 4개는 할라이드이다.
본 발명의 첫번째 및 두번째 양태에 대한 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
본 발명의 추가적인 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
이때, R11은 NH2 로 치환된 페닐 또는 벤질이고, R12는 NO2 로 치환된 페닐 또는 
인 것을 특징으로 한다; 또는
이때, R은 OH, NH2, MeO 또는 CO2Me 로 선택적으로 치환되는 페닐; 또는 벤질, 또는 피리딜, 또는 (CH2)17CH3 또는 수소, 또는 스테로이드임을 특징으로 한다; 또는
이때, n은 1 내지 20, 바람직하게는 2 내지 15, 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13임을 특징으로 한다; 또는
이때, R13은 (CH2)5CH3, (CH2)5CH2OH, 또는 에스트라디올임을 특징으로 한다; 또는
이때, R14는 Br, 수소, 메틸 또는 N(CH3)2, R15는 수소 또는 OMe 및 R16은 메틸임을 특징으로 한다; 또는
이때, X는 CH2, O, OCH2 또는 없는 것을 특징으로 한다; 또는
또는,
이때, R15는 4-(1-메틸-o-카보라닐메틸)(4-(1-methyl-o-carboranylmethyl))인 것을 특징으로 한다.
상술된 바람직한 화합물들은 또한 금속과 조합하여 제공되며, 이때 상기 금속은 V, Ga, Mn, Fe, Ru, Tc, Cr, Pt, Co, Ni, Cu, Zn, Ge, In, Sn, Y, Au, Ba, W, Gd, Pb, Al 또는 Pt, 바람직하게는 Au, Zn, Fe, Cr, Sn, Ni, Pt, V, Al, Co, Mn, Cu 또는 Pd인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 세번째 양태는 본 발명의 두번째 양태에서 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 약제학적으로 유용한 조성물을 제조하기 위하여 알려진 방법에 따라 조제될 수 있으며, 이때 화학식(Ⅰ)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)와 함께 혼합물로 연합시키는 것에 의해 조제된다. 결과적인 조성물은 수용자(recipient)에 의해 내성이 생길 수 있다면 약학적으로 허용가능하다. 적합한 담체의 예는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있을 것이며, Reminton's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton PA)에 기술되어 있다.
본 발명의 네번째 양태는 광자 활성 요법에 의한 세포 박리를 위한 본 발명의 두번째 양태에서 정의된 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다섯번째 양태는 포피린 화합물의 할로겐화를 포함하는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 공정을 제공한다. 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 시약의 예는, 분자 브로민(molecular bromine) 및 N-브로모석시니미드(N-bromosuccinimide, NBS)과 같은 브롬화 시약을 포함한다. 염화 시약은 N-클로로석신이미드(N-chlorosuccinimide)를 포함한다.
본 발명의 여섯번째 양태는 본 발명의 첫번째 양태에서 정의된 화학식(Ⅰ)의 화합물을 그를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 광자 활성 요법에 의한 세포사 방법을 제공한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여량은, 치료받고자 하는 위치 및 상태의 심각도, 목적 위치(target site)에서 본 발명 화합물의 부착(deposit)의 정도 및 속도(rate), 접합체의 내재화(internalization)의 정도 및 속도 및 화학식(Ⅰ)의 화합물의 클리어런스(clearance)의 속도와 같은 인자뿐만 아니라, 환자의 연령, 몸무게, 키, 성별, 의학적 상태 및 이전의 병력(medical history)과 같은 인자에 다양하게 의존한다.
수용자에게 투여되는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 1회분량은 치료학적으로 허용가능한 양이어야만 한다; 즉, 그것의 존재는 엑스-레이의 적용상에서 세포 손상 또는 사멸이 될 수 있을 정도로 충분해야만 한다.
종양 덩어리 내의 약 용량은 세포 살해를 야기함에 충분할 것을 필요로 한다. 이를 이루기 위해 투여용량은 0.1mg/kg 내지100mg/kg, 바람직하게는 1mg 내지 50mn/kg 및 더욱 바람직하게는 5mg/kg 내지 25mg/kg의 범위 내이다.
화합물은 이론적으로 종양 조직 내에서 균등하게 분포된다. 화합물 선택성 종양 : 주변 조직 비율은 최소 500 : 1, 바람직하게는 100 : 1 및 더욱 바람직하게는 20 : 1 내지 1 : 1 의 범위 내이다. 종양 조직 내의 화합물의 양은 종양 조직 내에서 화합물의 0.1 micro g/g 내지 200 micro g/g 과 같게 된다. 이러한 감소되기 쉬운 포피린류(또는 전자 끌기 그룹을 가지는 포피린)는 이온화 방사선과 함께 사용될 수 있다. 이온화 방사선(ionizing radiation)은 외부적인 광원(external source, 예를 들어 종래 방사선치료 선형 가속기(radiotherapy linear accelerators), 탄소 이온, 감마 나이프(gamma knife), 전자 빔, 양성자 빔, 빠른 중성자 빔(fast neutron beams)과 같은 중이온빔(heavy ion beams))로부터 조사되거나; 또는 이리듐-192 시드(Iridium-192 seeds), 팔라듐-103 시드(Palladium-103 seeds) 또는 요오드-125 시드(Iodine-125 seeds), 라듐-226, 카에슘(Caesium)-137, 코발트(Cobalt-60), 금-198, 스트론튬-90, 이트리움(Yttrium-90)과 같은 일반적인 방사성 시드(conventional radioactive seeds) 대신으로 조직 덩어리 내에 내부적으로 적용될 수도 있다(근접방사선치료).
본 발명의 화합물은 일반적인 방사선요법뿐만 아니라, 양성자 요법, 반양자요법(antiphoton therapy), 파이온요법(pion therapy), 방사선-면역요법, 전자 빔 요법과 함께 사용될 수 있다.
약물은 방사선 치료의 적용에 앞서 환자에게 투여될 수 있다. 일반적으로 약물은 방사선을 적용하기 전 10-180 분 내지 48-96 시간 범위 내에 투여될 수도 있다. 약물은, 종양 덩어리 내에서 치료학적으로 유효한 양을 유지하기 위해, 매일, 또는 5일 부터 21일까지, 바람직하게는 7일 내지 10일까지의 간격과 같은 규칙적으로 또는 비-규칙적인 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 일반적인 방사선치료 약물은 매일, 4 내지 6주 동안 주마다 5일 투여될 수 있다. 화합물은 또한 연속과 분할가속방사선치료(Continuous Hyper Accelerated Radiotherapy, CHART)로 알려진 다른 일반적인 방사선치료에서 사용될 수 있다. 예를 들어 약 1.2 Gy 내지 1.5Gy의 39 방사선 분획은 11일 간격(space)에 걸쳐 전달될 수 있다. 화합물은 또한 강도 조절 방사선치료(Intensity Modulated Radiotherapy, IMRT)과 함께 사용될 수 있다. IMRT는 주어진 영역에 걸쳐 다양한 방사선량을 사용하여 그 목적부위에 정확하게 엑스레이를 전달하는 기술이다.
본 발명의 목적에 의해; 약물 투여 방법은 정맥 내 투여(intravenous), 경구투여, 복강 내(intraperitoneal)투여, 점막 투여, 경피 투여, 질내 투여 또는 경구투여이다.
본 발명의 목적에 의한 엑스-레이의 유용한 전체량은 약 0.1Gy 내지 200Gy, 바람직하게는 1Gy 내지 120Gy, 더욱 바람직하게는 15Gy 내지 100Gy이다. 분할된 엑스-레이양은 0.1 내지 10Gy, 바람직하게는 0.5Gy 내지 3Gy, 더욱 바람직하게는 0.5Gy 내지 2Gy이다. 분획의 전체 수는(total number fraction)은 1 내지 100, 바람직하게는 1 내지 70, 더욱 바람직하게는 1 내지 40이다. 방사선은 1 내지 100일, 바람직하게는 1 내지 70일, 더욱 바람직하게는 1 내지 40일 동안 투여된다.
화합물은 특히 일반적인 방사선요법, 가속된 과분할 방사선요법 및 강도 조절 방사선요법에 대해 유용하다.
바람직한 이온화 광원은 엑스-레이이다. 본 발명의 목적을 위해 유용한 엑스-레이는 약 10 킬로일렉트론 볼트(kiloelectron volts) 내지 1000 메가일렉트론 볼트(megaelectron volts), 바람직한 범위는 100 킬로일렉트론 볼트 내지 50 메가일렉트론볼트 및 더욱 바람직한 범위는 1 메가일렉트론 내지 20 메가일렉트론 볼트의 에너지를 가진다.
본 발명은 이제 본 발명을 제한하지 않는 다음의 실시예의 하나 또는 그 이상에 의해 참조하여 설명될 것이다.
도 1은 종양 없음의 백분율(％ tumor free)에 의해 본 발명의 화합물의 투여 효과를 설명하는 것이다.
5, 10, 15, 20-테트라페닐-21
H
, 23
H
-포르핀(5, 10, 15, 20-tetraphenyl-21
H
, 23
H
-porphine)의 브롬화
CCl4(20ml) 내의 브로민(bromine) 용액(1.555ml, 30mmol)을, 20분 이상 CCl4(80ml) 내의 5, 10, 15, 20-테트라페닐-21H, 23H-포르핀(600mg, 0.976 mmol)의 혼화된 용액에 적가하고 그 결과로 생긴 혼합물을 1시간 동안 혼화한다. 혼합물은 디클로로메탄(100ml)로 희석하고 10％ 소듐 메타바이설파이트(sodium metabisulfite)(100ml) 수용액으로 세척한다. 유상(organic layer)는 회수하여 브린(brine)으로 세척하고, 건조하며(MgSO4), 용매는 증발시킨다.
세포 증식의 저해:
화합물은 세포 증식의 억제를 인도하기 위해 동물 및 인간 종양 세포주 배양물(인간 유방암 종양 세포주(MCF-7, ZR-75-1), 쥐 안드로겐-반응성의 시오노기 유방 암종(mouse androgen responsive Shionogi breast carcinoma, SC115) 세포주, 인간 대장 종양 세포주 HT29 및 SW480)을 사용한 인 비트로(in vitro) 세포 배양에서 전-처치(pre-treatment)로 사용되었다. 암독성(dark toxicity) 및 엑스-레이 + 약물은 할로겐화된 화합물들이 활성화되고 표준 IC50 수치에 의해 측정시 중대하게 세포 증식을 감소시키는 것을 나타낸다. 적정 연구(titration studies)는 엑스-레이 + 약물 연구에의 사용을 위해 요구되는 약물의 용량 지침을 제공한다. 엑스-레이 방사선의 단회 용량 및 분할 용량은 50 내지 70Gy가 분할된 것에 상당하는, 일반적으로 25Gy, 35Gy, 45Gy와 같게 하여 사용된다. 분할된 용량 연구는 2-5 일에 걸쳐 1 내지 2Gy 분획에서 수행되었다. 증식의 감소가 100％에서 10％이고, 일반으로 85％ 내지 95％ 저해가 관찰되었다.
치료적 효능의 실험적인 평가는 할로겐화된 화합물의 존재내에서 종양을 가지고 있는 동물들의 국소화된 방사선조사를 필요로 하였다. 투여 프로토콜(administration protocols) 및 투여 후 방사선 조사를 시작하는 적당한 시기는 선행되는 약물동력학 및 생체분포 연구에 의해 결정되었다. 평가는 종양 부피의 변화 정량화(quantification), 종양 박리 발생 및 장기간 생존으로 구성되었다. 비교 및 RBE/CBE 인자들의 계산을 가능하게 하기 위하여, 엑스-레이 및 열 빔(thermal beam의 단계적인 용량을 투여하였다.
생체 내 연구(in vivo studies) : 이들은, 예를 들어 인간 이종이식 종양 신경교종(glioma) U343, 전립선 선암 PC-3, 두경부 편평상피암-인두 HTB-43 FaDu, 유방암종 HTB-19, 에스트로겐 독립적인 전이성 유방 암종, 인간 대장 암종 T-84, 폐 편평상피암 MRI-H-165를 사용하여 표준 설치류 종양 모델에서 수행되었다.
16 내지 22g이 나가는 Balb/c 마우스 에서의 마우스 유방육종(mammary sarcoma) EMT6 종양 모델이 생체분포 및 화합물 활성을 증명하기 위해 사용되었다. 종양은 7 내지 9mm 의 지름에 다다를 수 있다. 화합물은 예를 들어 5％ 크레모포어 EL(cremophore EL) 또는 3％ 에탄올 및 3％ PEG 800 용액 또는 식염수 내의 5％ 크레모포어 EL 및 3％ 에탄올 내에 넣어 정맥 내 또는 복강 내로 투여되었다. 50 내지 100mg/ml의 약물 농도를 사용하였다. 종양들은 약물 투여 후 2 시간, 12 시간, 24 시간 및 48에 시작한 단일 또는 다(多) 방사선조사(multiple irradiation)를 받 을 수도 있다. 평균 적용 속도는 분당 100 내지 200cGy였다. 종양 크기는 방사선 조사 전 및 후에 측정되었다. 25, 35 및 45 Gy 용량의 단일 분획이 사용되었다.
표준 조직병리학 검사는 방사선 조사를 받은 정상 조직 및 종양조직상에서 표준 기술을 사용하여 수행되었다. 동물들은 10％ 완충된 formal saline을 사용하여 관류-고정되었다(perfusion-fixed).
다양한 종말점(end point)을 사용한 용량-반응 데이터는 방해 분석을 사용하여 평가되었고, ED50 및 TCP50 수치는 적합한 커브(fitted curve)로부터 유도되었다. 이러한 수치들은 RBE/CBE 인자 수치를 계산하는데 사용되었다. 적절한 대조군은 모든 연구에서 사용되었다. 치료 실험에서, 방사선 조사의 결과로 일어나는 생존 대비 시간의 백분율은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 분석되었다. 각 실험군 내의 생존 시간은 배열되고, 비교를 위해 비-매개변수(non-parametric) 통계 기술인 Wilcoxin 2-샘플 테스트를 사용하여 순위를 매겼다.
결과: 상기 실험은 본 발명의 화합물이 종양 덩어리에 축적되고 1 내지 2일의 기간에 걸쳐 혈중으로부터 소실되는 것을 보여준다. 할로겐화된 화합물 + 엑스-레이 방사선조사를 사용한 치료는 40 내지 100일 후에 40％ 내지 90％ 이상의 종양이 없어짐을 야기함에 반해, 엑스-레이 단독 방사선조사 후는 약 30％ 종양이 없어짐을 야기하였다. 종양이 없는 수 및 또는 종양 대조군의 레벨은 화합물 효력 및 사용된 엑스-레이 용량에 대한 함수(fuction)이다.
환자 치료: 화합물은 방사선치료를 받는 모든 환자를 위한 전 처치(pre-treatment)로 사용되었다. 환자는 방사선 치료 코스(일반적인 방사선치료 또는 CHART 또는 IMRT)에 선행하여 약물을 투여받았고 방사선치료 코스가 완결될때까지 필요시 및 필요에 따라 계속적으로 투여받았다. 일반적인 방사선치료는 4 내지 6주에 걸쳐, 주당 5일, 표준 4 내지 10 메가일렉트론볼트(Megaelectronvolt) 방사선요법 선형 가속기를 사용한 약 2Gy의 분획에서 50Gy 내지 60Gy의 엑스-레이 양을 전달할 것이다. 만약 CHART가 그 후에 사용된다면, 방사선치료의 코스는 치료의 지속을 위해 매일, 일당 평균 3.5 분획인 1.2 내지 1.5Gy의 분획으로 50 내지 60Gy의 총 용량을 전달하며 11일 동안 계속된다. 상기 약물을 사용한 결과는 치료적 결과를 중대하게 향샹시킨 것이다. 이것은 방사선요법 단독 처치를 한 것을 능가하는 약 20 내지 80％ 또는 그 이상의 개선이다.
Claims (24)
- 광자 활성 요법에 의한 세포사를 위한 약제학적 조성물 제조에의 화학식 (Ⅰ) 화합물의 용도.
상기 식에서,각각의 R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 할라이드, SO3R4, =O 또는 N02 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환체들은 C1-6 알킬, R5, =O, OR5, CO2R5, CONR6R6의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되며, 각각의 치환체들은 추가적으로 CO2R5 또는 OR5의 하나 또는 그 이상에 의해 치환될 수 있고;각각의 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 할라이드, SO3R4, N02 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환체들은 C1-6 알킬, R5, =O, OR5, CO2R5, CONR6R6의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되며, 각각의 치환체들은 추가적으로 CO2R5 또는 OR5의 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있고;R1 및 R2는 함께 육원환(6-membered ring)을 형성할 수도 있고, 이때, 상기 환은 전부 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며 또한 선택적으로 =O, 할라이드, SO3R4, NO2, C1-6 알킬 또는 CO2R5 의 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있고;각각의 R3는 수소, 할라이드, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-12 아릴 또는 C3-12 헤테로아릴, C1-20 알킬옥시, C2-20 알케닐옥시, C2-20 알키닐옥시, C3-12 아릴옥시, C3-12 헤테로아릴옥시이고; 이때 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시 그 룹은 선택적으로 C1-6 알킬, 아릴, R5, OR5, NR6 2, SO3R4, NO2, 할라이드, CO2R5 또는 B(OR6)2 의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환되고, 각각의 치환체들은 추가적으로 할라이드, C1-6 알킬의 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있고;R2 및 R3, 또는 R1 및 R3는 함께 오원환을 형성할 수도 있고, 이때 상기 환은 전부 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며 또한 선택적으로 하나 또는 그 이상의 =O, C1-8 알킬, 또는 CO2R5로 치환될 수 있으며;R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R5 는 수소 또는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, 선택적으로 치환된 카보란(carborane), 생체적합성(biocompatible) 폴리머, 또는 Na 또는 K과 같은 반대 이온(counter ion)이며, 상기 알킬 또는 아릴 그룹은 선택적으로 NR6 2, NO2, C1-4 알킬 또는 C6-12 아릴로 치환되고; R6는 수소 또는 C1-6 알킬, R7은 수소 또는 선택적으로 CO2R5로 치환된 C1-6 알킬이고;M은 금속 또는 수소, 바람직하게는 V, Mn, Fe, Ru, Tc, Cr, Pt, Co, Ni, Cu,Zn, Ge, In, Sn, Y, Au, Ba, W, Gd, Pb 또는 Pt 로부터 선택되고;R1, R2 또는 R3중 하나 또는 그 이상은 F, Cl, Br, I, NO2 , 바람직하게는 Br로부터 선택되는 전자 끌기 그룹이다. - 제1항에 있어서, R1 그룹의 하나 또는 그 이상이 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 (Ⅰ) 화합물의 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 그룹의 하나 또는 그 이상이 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 (Ⅰ) 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3 그룹의 하나 또는 그 이상이 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 (Ⅰ) 화합물의 용도.
- 제1항에 있어서, 암의 예방 및/또는 치료에 대한 화학식 (Ⅰ) 화합물의 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 암은 고형암 및/또는 전이암(metastasis)인 화학식 (Ⅰ) 화합물의 용도.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 림프종(lymphoma), 피부암, 폐암, 두부 및/또는 경부암(head and/or neck cancer), 골암(bone cancer), 전립선암, 대장암, 자궁경부암, 유방암, 뇌종양(brain cancer), 간암 또는 췌장암의 예방 및/또는 치료에 대한 화학식 (Ⅰ) 화합물의 용도.
- 제7항에 있어서, 상기 피부암은 편평상피세포암종(squamous cell carcinoma), 머켈세포암종(merkel cell carcinoma), 또는 기저세포암(basal cell carcinoma)을 포함하는 악성 흑색종(malignant melanoma)인 화학식 (Ⅰ) 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류에 대한 화학식 (Ⅰ) 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비-악성 질환, 비-전이성 양성 종양, 자궁 섬유양(uterine fibroids), 관절염, 유방 선종(breast adenoma), 월경과다(menorrhagia), 양성 전립선 비대증 및 선택적 심장 구조의 파괴, 응괴(clot), 죽상 경화반(artherosclerotic plaques) 또는 노화 관련 황반부 변성 질환 (agerelated macular degenerative disorder)에 대한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도.
- 화학식 (Ⅰ)의 화합물:
상기 식에서,각각의 R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 할라이드, SO3R4, N02,=O 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환체들은 C1-6 알킬, R5, =O, OR5, CO2R5, CONR6R6의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되며, 각각의 치환체들은 추가적으로 CO2R5 또는 OR5의 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있고;각각의 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알 케닐, 할라이드, SO3R4, N02 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 치환체들은 C1-6 알킬, R5, =O, OR5, CO2R5, CONR6R6의 하나 또는 그 이상으로부터 선택되며, 각각의 치환체들은 추가적으로 CO2R5 또는 OR5의 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있고;C1-8 알킬 그룹에는 선택적으로 O, CO2 또는 NR7의 하나 또는 그 이상이 선택적으로 끼어들(interrupted with) 수 있고;R1 및 R2는 함께 육원환(6-membered ring)을 형성할 수도 있고, 이때, 상기 환은 전부 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며 또한 =O, C1-6 알킬, 할라이드, SO3R4, NO2 또는 CO2R5 의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 R3는 수소, 할라이드, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-12 아릴 또는 C3-12 헤테로아릴, C1-20 알킬옥시, C2-20 알케닐옥시, C2-20 알키닐옥시, C3-12 아릴옥시, C3-12 헤테로아릴옥시이고; 이때 알킬, 알콕시, 알케닐, 알 케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로알릴 및 헤테로아릴옥시 그룹은 선택적으로 C1-6 알킬, 아릴, R5, OR5, NR6 2, SO3R4, NO2, 할라이드, CO2R5 또는 B(OR6)2 의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환되고, 각각의 치환체들은 추가적으로 할라이드, C1-6 알킬의 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있고;R2 및 R3, 또는 R1 및 R3는 함께 오원환을 형성할 수도 있고, 이때 상기 환은 전부 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며 또한 선택적으로 =O, C1-8 알킬, 또는 CO2R5로 치환될 수 있고;R1, R2 또는 R3의 하나 또는 그 이상은 F, Cl, Br, I, NO2 , 바람직하게는 Br로부터 선택되는 전자 끌기 그룹이고;R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R5 는 수소 또는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 카보란(carborane), 생체적합성(biocompatible) 폴리머, 또는 Na 또는 K과 같은 반대 이온(counter ion)이며; R6는 수소 또는 C1-6 알킬, R7은 수소 또는 선택적 으로 CO2R5로 치환된 C1-6 알킬이고; 및M은 금속 또는 수소, 바람직하게는, V, Mn, Fe, Ru, Tc, Cr, Pt, Co, Ni, Cu, Zn, Ge, In, Sn, Y, Au, Ba, W, Gd, Pb 또는 Pt이되,단, R1 및 R2가 모두 브로마이드(bromide)이거나 모두 클로라이드(chloride)이고, R3는 수소 또는 F, Br, CO2Me, CO2H, CH3, CF3, Cl 또는 NO2로 치환된 페닐이 아니거나;R1 및 R2가 브로마이드(bromide)이거나 또는 클로라이드(chloride)이고, R3는 F, Br, CO2Me, CO2H, CH3, CF3, Cl 또는 NO2로 치환된 페닐이 아니거나;R1 및 R2가 모두 수소이고, R3는 Cl, Br,F, CF3 , 또는 Cl 또는 F로 치환된 페닐이 아니거나;R1은 수소, R3는 페닐이고, R2는 NO2, Cl 또는 CH2OH가 아니거나;R2가 수소, R1은 NO2이고, R3는 메틸로 치환된 페닐이 아니거나;R2는 수소, R1은 F이고, R3는 수소가 아니며; 및R1 및 R2 가 모두 에틸일 때, R3는 NO2가 아닌 것을 조건으로 한다. - 제11항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상인 화합물.:
- 제11항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 것인 화합물:
이때, R11은 NH2 로 치환된 페닐 또는 벤질이고, R12는 NO2 로 치환된 페닐 또는이다.
- 제11항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 것인 화합물.:
이때, R은 (CH2)17CH3, 수소, 스테로이드, 벤질, 피리딜 또는 OH, NH2, MeO 또 는 CO2Me 로 선택적으로 치환되는 페닐이다. - 제11항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 것인 화합물:
이때, n은 1 내지 20임을 특징으로 한다. - 제11항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 것인 화합물.:
이때, R13은 (CH2)5CH3, (CH2)5CH2OH, 또는 에스트라디올임을 특징으로 한다. - 제11항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 것인 화합물.:
이때, R14는 Br, 수소, 메틸 또는 N(CH3)2, R15는 수소 또는 OMe 및 R16은 메틸임을 특징으로 한다. - 제11항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 것인 화합물.:
이때, X는 CH2, O, OCH2 또는 없는 것을 특징으로 한다. - 제11항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 것인 화합물.:
이때, R15는 4-(1-메틸-o-카보라닐메틸)(4-(1-methyl-o-carboranylmethyl))인 것을 특징으로 한다. - 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적으로 V, Mn, Fe, Ru, Tc, Cr, Pt, Co, Ni, Cu, Zn, Ge, In, Sn, Y, Au, Ba, W, Gd, Ga, Pb, Al 또는 Pt의 하나 또는 그 이상을 포함하는 화합물.
- 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 광자 활성 요법(photon activation therapy)에 의한 세포사를 위한 제11항 내지 제20항에서 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 제21항에 의한 조성물.
- 포피린(porphyrin) 화합물의 할로겐화를 포함하는 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 그것을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 광자 활성 요법에 의한 세포사를 일으키는 방법.
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