ES2210740T3 - Nueva clase de compuestos fotoactivos derivados de la benzoporfirina. - Google Patents
Nueva clase de compuestos fotoactivos derivados de la benzoporfirina.Info
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Abstract
Un compuesto de las fórmulas 1, 2, 3 y 4 y sales y/o formas con metal y/o marcadas y/o conjugadas del mismo, donde R1 es alquilo (1-6 C); Y es -OH o NR22 o -NHNR22 donde cada R2 es, independientemente H o un radical hidrocarburo de 1-10 C, opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene heteroátomo N, O o S, o donde ambos R2 tomados juntos proporcionan una amina cíclica o multicíclica de 1-20 C; o es -OR3 donde R3 es alquilo (1-10 C) sustituido con al menos un sustituyente que 55 contiene heteroátomo N, O o S; n es un entero de 0-6; cada X es, independientemente, -OH: o -OR4, siendo R4 un radical hidrocarburo sin sustituir de 1-10 C; o o es -NR22 o -NHNR22 donde R2 se define como antes; o es -OR3 donde R3 se define como antes; y R5 es vinilo o un derivado del mismo, obtenible por adición a grupo vinilo u oxidación del grupo vinilo.
Description
Nueva clase de compuestos fotoactivos derivados
de la benzoporfirina.
El campo de la invención es el del diseño y
síntesis de compuestos útiles en terapia fotodinámica y aplicaciones
relacionadas de tecnología de compuestos fotoactivos. En particular,
la invención está dirigida a métodos para preparar una clase de
derivados de benzoporfirina con derivación controlada en tres de
los cuatro sustituyentes carboxilo. La invención se refiere también
a los compuestos resultantes como miembros de esta clase.
La terapia fotodinámica (PDT) supone en general
la administración de compuestos que son capaces de absorber luz,
típicamente en la franja visible, pero también en el ultravioleta
próximo, seguido de irradiación de localizaciones en el sujeto en
que se desea un efecto tóxico, modificador o inhibidor. La PDT se
desarrolló inicialmente empleando hematoporfirina y compuestos
relacionados en el tratamiento de tumores, ya que parece que estos
compuestos se "autoguiarían" a localizaciones que contienen
células que se dividen rápidamente. El tumor se podría irradiar
entonces con luz absorbida por la hematoporfirina y se tendría así
la destrucción del tejido circundante. La PDT ha demostrado su
utilidad en el tratamiento de placas ateroscleróticas, reestenosis,
infecciones en la corriente sanguínea, artritis reumatoide,
psoriasis y en el tratamiento de condiciones oculares sin limitarse
necesariamente a tumores.
La Patente estadounidense No. 5.171.749 y
publicaciones de patentes sobre aplicaciones relacionadas, Patentes
estadounidenses Nos. 5.283.255; 5.399.583; 4.883.790; 4.920.143; y
5.095.030 describen y reivindican una clase de compuestos
fotoactivos útiles en PDT conocidos como
monohidro-benzoporfirinas, o "BPDs". Esta
clase se obtiene por reacción de Diels-Alder de un
alquino mono- o di-sustituido con
protoporfirina-IX y los compuestos resultantes se
pueden después isomerizar, reducir y/o derivar para obtener una
clase amplia de BPDs. Tal como se describe en estas patentes, una
subclase particularmente útil de este grupo deriva de la hidrólisis
o hidrólisis parcial de grupos éster de las cadenas laterales de
2-carboxietilo sobre anillos C y D. La
esterificación como protección de estos grupos durante la reacción
de Diels-Alder da lugar a productos iniciales que
contienen grupos 2-carbalcoxietilo. Se ha encontrado
que se puede llevar a cabo fácilmente la hidrólisis de estos
ésteres dejando completamente sin hidrolizar virtualmente cualquier
grupo carbalcoxilo asociado con el producto
Diels-Alder obtenido de un dicarbalcoxialquino. Esto
da lugar a cuatro especies de compuestos, BPD-MA,
BPD-MB, PPD-DA y
BPD-DB como se muestra en la Figura 1; esta figura
está tomada de la Patente estadounidense No. 5.171.749. En esta
representación, R^{1} y R^{2} son grupos carbalcoxilo,
típicamente carbometoxi o carboetoxi, y R es alquilo
(1-6 C).
Se ha encontrado que BPD-MA
tienen propiedades particularmente útiles para la terapia PDT y está
actualmente en desarrollo clínico. Sin embargo, existe todavía la
necesidad de formas específicas adicionales de agentes fotoactivos
que amplíen el repertorio de compuestos fotoactivos para la variedad
de indicaciones a las que se aplica la PDT, tal como se ha señalado
antes. La presente invención proporciona un procedimiento para la
preparación de miembros no descritos e inaccesibles hasta ahora de
una clase relacionada con la de los compuestos descritos en las
anteriores patentes de referencia; donde la derivación controlada
específica en tres de los sustituyentes carboxilo proporciona una
nueva serie de compuestos fotoactivos con propiedades deseables: Se
incluye la forma "triácido" así como un homotriéster
particularmente útil donde el triácido está esterificado en los
tres grupos carboxilo con etilen glicol.
Los métodos y compuestos de la invención
proporcionan nuevas adiciones particularmente útiles al repertorio
de compuestos útiles en terapia fotodinámica así como medios para
ampliar este repertorio de una manera metódica. Los métodos de la
invención aprovechan la posibilidad de ajustar las condiciones de
hidrólisis para obtener así la forma triácido que no ha sido
descrita anteriormente de la clase de monohidroxibenzoporfirina de
compuestos fotoactivos, y la posibilidad de derivar los tres grupos
carboxilo resultantes de una manera controlada.
Según esto, en un aspecto, la invención se
refiere a un compuesto de la fórmula:
que incluye las sales y formas con metal y/o las
formas marcadas y/o las formas conjugadas de estos compuestos. Hay
que señalar que los compuestos 1 y 2 difieren solamente en la
localización del sustituyente de Diels-Alder en el
anillo A frente al anillo B. Dos de estos productos son debidos a
que la fotoporfirina IX, el material de partida para la preparación
de los compuestos 1 y 2, no es simétrica en la sustitución en estos
anillos. Por otra parte, el compuesto de fórmula 3 deriva de la
adición Diels-Alder similar a protoporfirina III;
el compuesto de fórmula 4 de adición Diels-Alder a
protoporfirina XIII. Como estas protoporfirinas están
simétricamente sustituidas, solo resulta un producto en cada
caso.
En las fórmulas 1-4, R^{1}
representa alquilo (1-6 C), Y representa OH (que
incluye las formas de sal), NR^{2}_{2} o NHNR^{2}_{2} donde
cada R^{2} es, independientemente, H o un radical hidrocarburo de
1-10 C, opcionalmente sustituido con un
sustituyente que contiene heteroátomo N, O o S, o donde ambos
R^{2} tomados juntos proporcionan una amina cíclica o
multicíclica de 1-20 C, o OR^{3} donde R^{3} es
un radical hidrocarburo de 1-10 C que debe estar
sustituido con al menos un sustituyente que contiene heteroátomo N,
O o S. En las fórmulas 1-4, X se define como se ha
definido Y, pero además se pueden incluir modos de realización en
que X es OR^{4} donde R^{4} es un radical hidrocarburo (sin
sustituir, 1-10 C). El símbolo "n" es un
entero de 0-6 y es preferiblemente 2. R^{5} es
vinilo o un derivado del mismo resultante de la adición u oxidación
al grupo vinilo.
La invención se refiere también a métodos para
producción de los compuestos de fórmulas 1-4 donde X
e Y son OH (o las sales correspondientes) por tratamiento de una
forma más completamente esterificada del compuesto de fórmulas
1-4 apropiadas, disuelto en un disolvente adecuado,
con base, bajo atmósfera oxidativamente inerte, durante el tiempo
suficiente para desesterificar los suficientes grupos carboxilo
para obtener la forma triácido, y recuperación de la forma triácido
desde la mezcla de reacción.
En la invención quedan incluidos los compuestos
de fórmulas 1-4 en los que todas las X e Y son
OCH_{2}CH_{2}OH. Estos compuestos, como los triácidos, son
compuestos fotoactivamente útiles para su uso en diversas
aplicaciones de terapia fotodinámica.
También se incluyen en la invención, como modo de
realización preferido los compuestos de las fórmulas
donde R^{1} y R^{5} son tales como se han
definido antes y R^{6} es alquilo inferior (1-4
C) y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos así
como su utilización en la manufactura de un medicamento para su uso
como agente fotoactivo en PDT. Particularmente preferidos son
aquellos compuestos en los que R^{5} es vinilo y R^{1} es
alquilo inferior (1-4
C).
La Figura 1 muestra los compuestos de técnicas
anteriores, BPD-MA, BPD-MB,
BPD-DA y BPD-DB.
Las figuras 2 A y 2B muestran la
fotosensibilización de células L1210 in vitro por B3 como
función de la concentración.
La Figura 3 muestra el curso del tiempo de
captación de B3 por células L1210.
La Figura 4 muestra la cinética de la liberación
de B3 desde células L1210 al cabo de 1 hora de incubación.
La Figura 5 muestra la biodistribución de B3 en
tejidos de ratón.
Los compuestos de las fórmulas
1-4 de la invención son análogos a los señalados en
la Patente estadounidense No. 5.171.749 y sus progenitores. Las
Patentes estadounidenses Nos. 5.283.255, 5.399.583, 4.883.790,
4.920.143, y 5.095.030. Los compuestos de la invención difieren de
los descritos en estas patentes por la derivación en los tres grupos
carboxilo mostrados como "COY" y "COX" en estas fórmulas.
La formación de estos compuestos ha sido excluida por la dificultad
de hidrolizar el grupo carbalcoxilo en la posición ocupada por
"COY". La presente invención proporciona acceso a este
carbalcoxilo y permite la síntesis de una variedad de compuestos
fotoactivos que eran inaccesibles hasta ahora.
Para simplificar la discusión, el sustituyente
"COY" se citará como "carboxilo vinílico"
independientemente del significado de Y en el compuesto que se
discute. Los grupos designados como "COX" se citarán como
"carboxilo propiónico" de nuevo independientemente del
significado de X o n en un compuesto particular.
Los autores de la presente invención han
encontrado que por ajuste adecuado de las condiciones de hidrólisis,
se puede acceder al grupo carboxilo vinílico. Aunque los grupos
carboxílo propiónico son fáciles de manipular por desesterificación,
reesterificación u otra derivación, el carboxilo vinílico en la
forma de un éster alquílico es más resistente a hidrólisis y, sin
duda, para que la hidrólisis con respecto a este grupo tenga éxito
debe llevarse a cabo en condiciones que eviten la oxidación o
destrucción de la molécula.
La posibilidad de acceder al grupo carboxílico
vinílico tiene importantes consecuencias. En primer lugar, el
compuesto triácido, así formado, él mismo es un importante nuevo
agente fotoactivo. En segundo lugar, debido a que los grupos
carboxilo propiónico son los más reactivos, se pueden reesterificar
fácilmente para protección y activarse entonces el carboxilo
vinílico para posterior sustitución. De esta forma, se puede
obtener una serie de compuestos en los que los grupos carboxilo
propiónico están o bien en forma de ácidos libres y sales o ésteres
sencillos o amidas o hidrazidas de acilo, y donde el carboxilo
vinílico es un ácido libre o sal o se ha derivado como un éster
complejo o una amida o hidrazida de acilo.
Los compuestos de la invención existen en la
forma de isómeros ópticos. Independientemente de si se efectúa la
separación en isómeros ópticos individuales, los compuestos
obtenidos por formación de derivados en los propios carboxilos
vinílicos son útiles como agentes fotoactivos. La disponibilidad de
compuestos adicionales en el repertorio de agentes fotoactivos
permite el ajuste de protocolos para ajustar a indicaciones e
individuos particulares.
La accesibilidad del carboxilo vinílico permite
también la formación de agentes fotoactivos cuando los tres grupos
carboxilo (el carboxilo vinílico y los carboxilos propiónicos) se
hacen derivar de forma idéntica, proporcionando así aún miembros
adicionales al repertorio de compuestos fotoactivos. Por último,
quedará de manifiesto que una variedad de combinaciones de
sustituciones en los tres grupos carboxilo relevantes proporciona
una gama de compuestos que queda potenciada por la variedad
obtenible en R^{5} por derivación del sustituyente vinilo.
Según esto, incluso sin ajuste de las condiciones
de manera que solo uno de los carboxilos propiónicos reaccione, y
aparte del potencial para la variedad en R^{5}, las combinaciones
disponibles incluyen las mostradas en la Tabla 1.
carboxilo vinílico | carboxilo propiónico | ||
Y= | X= | ||
X-1 | -OH | -OH | |
X-2 | -OH | -OR^{4} | |
X-3 | -OH | -OR^{3} | |
X-4 | -OH | -NR^{2}_{2} o -NHNR^{2}_{2} | |
Y-1 | -OR^{3} | -OH | |
Y-2 | -OR^{3} | -OR^{4} | |
Y-3 | -OR^{3} | -OR^{3} | |
Y-4 | -OR^{3} | -NR^{2}_{2} o -NHNR^{2}_{2} | |
Z-1 | -NR^{2}_{2} o -NHNR^{2}_{2} | -OH | |
Z-2 | -NR^{2}_{2} o -NHNR^{2}_{2} | -OR^{4} | |
Z-3 | -NR^{2}_{2} o -NHNR^{2}_{2} | -OR^{3} | |
Z-4 | -NR^{2}_{2} o -NHNR^{2}_{2} | -NR^{2}_{2} o -HNR^{2}_{2} |
donde OH representa el ácido libre o la sal,
dependiendo del
pH.
Para obtener los compuestos del Grupo
X-1, se hidroliza el producto de
Diels-Alder o cualquier forma más altamente
esterificada de los compuestos de este grupo con respecto a los
carboxilos vinílico y propiónicos bajo las condiciones aquí
descritas para obtener la forma triácido. Para obtener los
compuestos de los Grupos X-2, X-3
y
X-4, los carboxílos propiónicos se reesterifican o amidan utilizando métodos convencionales ya que son mucho más reactivos que el carboxilo vinílico.
X-4, los carboxílos propiónicos se reesterifican o amidan utilizando métodos convencionales ya que son mucho más reactivos que el carboxilo vinílico.
Utilizando este método, se preparó aquí un
compuesto particularmente preferido, designado como "B3", como
se indica en el Ejemplo 3 dado después.
Para obtener los compuestos del grupo
Y-3, se activan primero los tres grupos carboxilo
del triácido y después se hacen reaccionar con el correspondiente
alcohol a -OR^{3}. Para los restantes miembros del grupo Y, al
poderse manipular fácilmente los grupos carboxilo propiónicos sin
perturbar el carboxilo vinílico, se puede hacer reaccionar el éster
original que comprende -OR^{3} a favor de la formación de ácido
libre, el éster hidrocarbonado sin sustituir (-OR^{4}) o la
amida.
Las amidas de los Grupos Z-2 y
Z-3 se obtienen de la forma más conveniente
esterificando primero los carboxilos propiónicos (donde X=-OR^{2}
u -OR^{3}) seguido de activación del carboxilo vinílico y
subsiguiente amidación. Para obtener los compuestos del Grupo
Z-1, estos grupos éster se separan simplemente por
hidrólisis directa. Los compuestos del Grupo Z-4 se
obtienen de los del Grupo Z-2 por hidrólisis del
grupo éster sobre los carboxilos propiónicos seguido de su
activación y conversión a amida o hidrazida. Alternativamente, los
compuestos del Grupo Z-4 se pueden obtener
directamente del triácido tal como se muestra en el Esquema de
Reacción 3 que se da después.
En lo siguiente se dan los esquemas de reacción
ilustrativos para la formación de estos compuestos.
El Esquema de Reacción 1 muestra la conversión
del intermediario triácido obtenido por el método de la invención, a
los compuestos del Grupo X-2 o X-3
por simple esterificación en condiciones convencionales de los
carboxilos propiónicos. Estas condiciones convencionales incluyen
el tratamiento del intermediario triácido con el alcohol apropiado
en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, clorhídrico,
trifílico u otro ácido adecuado.
Esquema de reacción
1
donde R es R^{3} o
R^{4}.
La conversión ilustrada muestra el sustituyente
Diels-Alder en el derivado de anillo B de la
protoporfirina IX, es decir el compuesto de fórmula 2, y un
sustituyente vinilo en R^{5}; sin embargo, el Esquema de Reacción
1 es general para los compuestos de la invención y es meramente
ilustrativo tal como se muestra. Se podrían haber utilizado
igualmente para ilustración otros modos de realización de R^{5} y
compuestos de fórmulas 1, 3 ó 4.
Los productos particularmente preferidos de este
esquema de reacción son los compuestos de fórmulas
13-16 señalados antes. Estos compuestos se pueden
formular en composiciones terapéuticas para utilización en la
PDT.
El Esquema de reacción 2 muestra la conversión
del intermediario triácido para los compuestos de Grupos
Z-1,
Z-2 o Z-3.
Z-2 o Z-3.
\newpage
Esquema de reacción
2
Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, la
forma triácido se esterifica primero convenientemente en los
carboxilos propiónicos con un alcohol de radical hidrocarburo sin
sustituir (MeOH, por ejemplo) para proteger estas posiciones; el
carboxilo vinílico se activa entonces con TSTU y después se amida
utilizando N-butil amina (para propósitos
ilustrativos). Se podrán utilizar, naturalmente, una amplia
variedad de aminas primarias o secundarias o hidrazinas. El producto
resultante de esta reacción es el Grupo Z-2; los
compuestos del Grupo Z-1 se pueden obtener
fácilmente por hidrólisis ácida de los carboxílos propiónicos y se
pueden formar ésteres más complejos entonces en estas posiciones
para obtener los compuestos del Grupo Z-3.
El esquema de Reacción 3 ilustra la formación de
compuestos del Grupo Z-4 donde la forma triácido se
activa con TSTU sin protección de los carboxilos propiónicos y se
amida en las tres posiciones.
\newpage
Esquema de Reacción
3
Como se muestra en el esquema, las amidas
complejas se pueden formar de esta manera; pudiéndose obtener así
una amplia variedad de amidas.
Si se desea obtener diferentes sustituyentes
amida en los carboxilos propiónicos en comparación con el carboxilo
vinílico, se obtiene primero el compuesto representativo de
Z-1 o Z-2 en el Esquema de Reacción
2 y se activan los grupos carboxilo resultantes para obtener las
deseadas amidas.
Para obtener los compuestos de los Grupos
Y-1 a Y-4, se obtiene primero el
deseado éster en el carboxilo vinílico como se muestra en el Esquema
de Reacción 4, para dar compuestos del Grupo
Y-3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
4
El triéster resultante se puede entonces tratar
de manera análoga al producto Diel-Alder descrito en
las patentes de BPD citadas antes; los ésteres de los carboxilos
propiónicos se hidrolizan fácilmente en ácido para obtener los
compuestos del Grupo Y-1 y el ácido se puede tratar
como se ha descrito antes para obtener los compuestos de los Grupos
Y-2 e Y-4.
Tal como se ha señalado antes, los métodos de la
invención, y en particular, la disponibilidad de las formas triácido
de los compuestos del tipo BPD, en particular en unión con la
disponibilidad del grupo vinilo en R^{5} para formación de
derivados, proporcionan los medios de síntesis de un gran número de
agentes fotoactivos relacionados. Esta síntesis podrá planificarse y
llevarse a cabo de manera aleatoria o sistemática para obtener un
gran número de compuestos que, en este sentido, se consideran como
bibliotecas combinatorias.
Los sustituyentes de los BPD de la invención se
describen en relación con la caracterización de
R^{1}-R^{5}. La terminología se puede definir
además como sigue:
Tal como aquí se emplea, el término
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena
lineal o ramificada que puede, si contiene suficiente número de
átomos de carbono, ser cíclico o contener una porción cíclica. Entre
los ejemplos típicos están metilo, etilo, t-butilo,
ciclohexilo, y similares.
Un "radical hidrocarburo" se refiere a un
sustituyente monovalente que contiene solamente carbono e hidrógeno
que puede ser de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado,
aromático o no-aromático o ambas cosas, y puede ser
cíclico o no. Según esto, un radical hidrocarburo de
1-10 C puede incluir ciclopentiletilo,
2-pentenilo, 3-butinilo,
2,4-dimetilhexilo y similares.
En algunos sustituyentes, por ejemplo R^{2} y
R^{3}, el radical hidrocarburo puede estar sustituido con un
sustituyente que contiene heteroátomo. Estos sustituyentes incluyen
-OR, -NR_{2}, -SR, -COOR, -CONR_{2}, -OOCR, -NRCOR, -SOR,
-SO_{2}R, -SO_{3}R, halo, -CN, y similares, donde R es H o
alquilo (1-6 C), así como radicales heterociclo, que
incluyen aminas cíclicas tales como piridilo, pirimidilo,
tiazolilo, quinililo, etc. Según esto, el sustituyente que contiene
heteroátomo puede incluir anillo individual o sistema de anillos
condensados y puede contener heteroátomos adicionales.
Los modos de realización en los que X o Y son
-NR^{2}_{2} o -NHNR^{2}_{2} incluyen modos de realización
donde cada R^{2} es independientemente H, alquilo, alquenilo,
alquilo cíclico o un radical hidrocarburo cíclico insaturado o
sustituyentes arilo tales como fenilo o fenilo sustituido. Sin
embargo, NR^{2} o -NHNR^{2}_{2} pueden ser también más
complejos y pueden comprender varias aminas cíclicas como
sustituyentes directos en el nitrógeno, o el nitrógeno especificado
puede ser, él mismo, un eslabón del anillo. Entre estas aminas
cíclicas se incluyen: pirrolilo, isopirrolilo, piridilo,
pirazolilo, indolilo, isoindolilo, imidazolilo, isoimidazolilo,
triazolilo, furazanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, indolizinilo,
pirrolidinilo, triazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo,
oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, indenilo,
isoindenilo, indolenilo, isobenzazolilo,
pirano-pirrolilo, indazolilo, isoindazolilo,
indoxazolilo, benzoxazolilo, benzopironilo, quinolilo,
isoquinolilo, benzodiazinilo, quinolilo, isoquinolilo,
quinazolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
pirido-piridinilo, benzoxazinilo, purinilo,
ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Las aminas cíclicas, cuando son monovalentes,
entran también en la definición de radicales hidrocarburo
(1-10 C) sustituido con sustituyente que contiene
heteroátomo como se ha señalado en la definición de R^{3}. También
se incluyen sistemas de anillos tales como furilo, tienilo,
piranilo, dioxinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, tionaftenilo, isotionaftenilo, benzotenilo,
benzopiranilo, cumarinilo y cinolinilo.
Entre los radicales hidrocarburo de
1-10 C sin sustituir adecuados como correspondientes
a R^{4} e incluidos en R^{3} están, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, hexilo, ciclopentadienilo, fenilo, cromenilo,
antanilo, naftilo o bencilo. Estos modos de realización se pueden
incluir en la definición de R^{3} siempre que estén sustituidos
con un sustituyente que contiene heteroátomo como se ha señalado
antes.
Para formar las amidas, los grupos ácido
carboxílico correspondientes se activan, por ejemplo, para obtener
haluros de acilo o empleando condiciones más suaves tales como los
agentes basados en tetrametil uronio ilustrados, carbodiimidas o
ésteres activados, tales como p-nitrofebilo. El
carboxilo activado se trata entonces con una amina o hidrazina
adecuadas.
En los compuestos de la invención, R^{5} es
preferiblemente vinilo, pero puede ser también un derivado del
mismo. El grupo vinilo del anillo A o B deriva fácilmente a otros
significados de R^{5} por adición u oxidación. Los productos de
adición u oxidación se pueden sustituir además si los sustituyentes
añadidos tienen funciones de grupos salientes, por ejemplo, -Br
puede ser sustituido por -OH, -OR'', -NH_{2}, -NHR'' o
-NR_{2}'', etc. donde R'' es un radical hidrocarburo. Por
ejemplo, uno de los sustituyentes añadidos puede ser hidrógeno y el
otro ser halo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, o amida, sufhidrilo
o un organosulfuro o un hidrógeno adicional. Los compuestos de la
invención incluyen varios grupos como R^{5} entre los que se
incluyen sustituyentes que proporcionan porfirina adicional o
sistemas de anillos relacionados con porfirina.
Así, R^{5} puede ser vinilo, -CHOR', -CHO,
-COOR', -CH(OR')CH_{3}, -CH(OR')CH_{2}OR',
-CH(SR')CH_{3}, -CH(NR')_{2}
CH_{3}, -CH(CN)CH_{3}, -CH(COOR')CH_{3}, -CH(OOCR')CH_{3}, -CH(NR'COR')CH_{3}, -CH(CONR'_{2})CH_{3}, -CH(halo)CH_{3} o -CH(halo)CH_{2}(halo) donde R' es H, o un radical hidrocarburo (1-6 C) sustituido opcionalmente con un sustituyente heteroátomo o donde R^{5} es un grupo orgánico de menos de 12 C que resulta de la derivación directa o indirecta del grupo vinilo o donde R^{5} es un grupo que contiene 1-3 núcleos tipo tetrapirrol.
CH_{3}, -CH(CN)CH_{3}, -CH(COOR')CH_{3}, -CH(OOCR')CH_{3}, -CH(NR'COR')CH_{3}, -CH(CONR'_{2})CH_{3}, -CH(halo)CH_{3} o -CH(halo)CH_{2}(halo) donde R' es H, o un radical hidrocarburo (1-6 C) sustituido opcionalmente con un sustituyente heteroátomo o donde R^{5} es un grupo orgánico de menos de 12 C que resulta de la derivación directa o indirecta del grupo vinilo o donde R^{5} es un grupo que contiene 1-3 núcleos tipo tetrapirrol.
Hay que señalar que los compuestos de la
invención pueden contener uno o más centros quirales y presentarse
por tanto como formas enantiomérica o diastereomérica. Los de las
Fórmulas 1-4 como representativos de los compuestos
de la invención, representan según esto enantiómeros o
diastereómeros ópticamente puros, o pueden ser mezclas racémicas o
mezclas de diastereómeros.
Si se desea, los compuestos de la invención se
pueden preparar en formas con metal por tratamiento del núcleo tipo
tetrapirrol con un ión apropiado tal como ión magnesio, ión zinc,
ión estannoso y similares, para obtener un complejo metálico. El ión
metal puede ser también un radio marcador. Generalmente, el ión
metal se inserta utilizando las sales apropiadas en condiciones
convencionales en la técnica. Por ejemplo, el ión zinc se puede
introducir tratando el compuesto con acetato de zinc en cloruro de
metileno: metanol 1:1.
Los compuestos pueden contener también un
marcador, incluyendo radioisótopos, cromóforos y marcadores
fluorescentes. El marcado con radioisótopos es útil por lo general
cuando ha de hacerse un seguimiento de los compuestos in vivo
o utilizarlos para marcar porciones específicas. Entre las
fracciones catiónicas útiles que son radioisótopos se incluyen
tecnecio, galio e indio. Además, se pueden emplear radioisótopos
de heteroátomos, tales como ^{131}I o ^{32}P, en la propia
molécula, o se puede utilizar inclusión de ^{14}C para marcar la
molécula.
Como se describe también en las patentes
relacionadas con BPD antes señaladas, los compuestos de la invención
se pueden copular, si se desea con un agente de inserción dirigida
que dirigirá la molécula a un tejido u órgano específicos. Estos
agentes de inserción dirigida incluyen anticuerpos, receptores,
ligandos-receptor y similares. La unión del agente
de inserción dirigida al compuesto se lleva a cabo utilizando
técnicas convencionales. Tal como aquí se utilizan, el término
"formas conjugadas" se refiere a los compuestos de la fórmula
1-4 cuando se copulan opcionalmente a través de un
ligando, a estos agentes específicos a diana.
Las diversas formas de los compuestos de la
invención se pueden utilizar en las técnicas de la terapia
fotodinámica que se conocen por lo general en la técnica. Como se ha
señalado en la anterior sección "Antecedentes de la Invención",
la terapia fotodinámica se puede llevar a cabo utilizando una
multitud de protocolos y para diversidad de indicaciones. Además,
compuestos de este tipo presentan actividad farmacológica en la
ausencia de luz en algunos casos. En tales aplicaciones se utiliza,
si se desea, composiciones farmacéuticas convencionales, incluyendo
composiciones liposómicas.
Son particularmente útiles en estos protocolos
los compuestos de fórmulas 14-16, en las que R^{5}
es vinilo, en particular cuando R^{1} y R^{6} son metilo, de
fórmula 14, o la forma correspondiente sustituida de anillo A (13),
donde de nuevo particularmente R^{1} y R^{6} son metilo, y en
particular el compuesto B3 del Ejemplo 3 dado después.
Como cuestión central de la síntesis de los
compuestos de la invención está la preparación de los triácidos de
los compuestos de fórmulas 1-4, es decir, aquellos
en los que X e Y son OH. En esta preparación, se utiliza como
material de partida una forma de los compuestos de las fórmulas
1-4 que está más altamente esterificada con respecto
al carboxilo vinílico y carboxilo propiónico que el propio
triácido. Típicamente, el carboxilo vinílico estará en forma de un
éster, típicamente un éster alquílico, y los carboxilos propiónicos
pueden estar esterificados también. Alternativamente, se pueden
utilizar como material de partida los ésteres de radical
hidrocarburo sustituido, así como también las correspondientes
amidas.
Como las reacciones en los carboxilos propiónicos
son mucho más fáciles que en el carboxilo vinílico, los materiales
de partida típicos incluyen compuestos de fórmula
1-4 donde el carboxilo vinílico es un éster o una
amida, mientras que los carboxilos propíónicos pueden estar ya
parcial o completamente hidrolizados. Según esto, los materiales de
partida típicos incluirán compuestos de las fórmulas generales
1-4 donde el carboxilo vinílico y los carboxilos
propiónicos están todos en la forma esterificada o amidada, o
aquellos en los que el carboxilo vinílico y el carboxilo propiónico
están en forma de amida, o los correspondientes compuestos en los
que los carboxilos propiónicos están completa o parcialmente
hidrolizados. También se pueden utilizar como materiales de partida
amidas y ésteres mixtos.
Estos materiales de partida se disuelven en un
disolvente apropiado, tal como dimetilformamida (DMF),
dimetilsulfóxido (DMSO) o tetrahidrofurano (THF) o mezclas, y se
tratan con una base adecuada, tal como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio,
hidróxido de bario, hidróxido de cromo o hidróxido de
tetraalquilamonio o cualquier otra base fuerte. Se pueden utilizar
también reactivos de álcali sólidos de base resina. El agua puede
también estar presente en la mezcla de reacción, así como también
alcoholes de bajo peso molecular. Las concentraciones típicas de
base están en el intervalo de 0,1-1 M. Se prefiere
que la reacción tenga lugar bajo atmósfera oxidativamente inerte tal
como la proporcionada por nitrógeno, helio o argón. La temperatura
de la mezcla de reacción está en el intervalo de
0-60ºC, pero típicamente se realiza a temperatura
ambiente. El tiempo de reacción es el suficiente para efectuar
hidrólisis de los carboxilos vinílicos, típicamente
2-48 horas. Este depende de la temperatura a la que
tiene lugar la reacción, pero típicamente, si la reacción se
realiza a temperatura ambiente, esta reacción estará completa al
cabo de 18 horas. El progreso de la hidrólisis se puede seguir
cromatográficamente, por ejemplo, por TLC o HPLC. De esta manera
se puede elegir el período de tiempo apropiado.
El producto de reacción triácido frecuentemente
precipita en las condiciones de reacción pero se puede redisolver
por adición de agua. Preferiblemente el producto se vuelve a hacer
precipitar entonces rebajando el pH a aproximadamente
3-4 por utilización de un ácido conveniente,
normalmente sulfúrico, nítrico, clorhídrico o CF_{3}SO_{3}H. El
triácido precipitado se puede recristalizar en disolventes
adecuados. Un disolvente particularmente favorable es metanol
húmedo.
Una vez obtenido el producto purificado
cristalizado, el triácido se puede tratar en condiciones de
reacción convencionales como se señala en los Esquemas de Reacción
1-4 anteriores para preparar una amplia variedad de
agentes fotoactivos de fórmulas 1-4. Se pueden
llevar a cabo conversiones de los grupos representados por R^{5}
con respecto a cualquiera de los intermediarios o con respecto a
materiales de partida y productos.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención.
1,0 g (1,37 mM) del tetraéster obtenido a partir
del aducto de Diels-Alder de anillo B con
fotoporfirina IX - es decir, el compuesto de fórmula 2 en el que
R^{1} es Me, Y y X son -OMe, n es 2 y R^{5} es vinilo, se añadió
a una suspensión de LiOH (1,0 g, 41 mM) en 50 ml de
tetrahidrofurano, 10 ml de metanol y 5,0 ml de agua que había sido
desgasificada por agitación bajo nitrógeno durante 1 hora. La
reacción se agitó durante 18 horas bajo corriente de nitrógeno. Se
hizo el seguimiento por cromatografía TLC de gel de sílice
utilizando diclorometano/metanol como disolvente de revelado. La
mezcla de reacción se trató añadiendo primero 100 ml de agua y
llevando después el pH a 3-4 con HCl al 5%. El
sólido se filtró y se lavó con agua que había sido tamponada con
ácido acético a pH 3,5. El triácido sólido de fórmula 6 se
recristalizó en metanol húmedo para dar 770 mg (rendimiento del
82%). El triácido se descompone al fundir. La estructura se
confirmó por análisis C/H y N junto con RMN. La RMN mostró la
pérdida de la resonancia de éster metílico de las cadenas laterales
del ácido propiónico así como de la resonancia de campo descendente
asignado al éster sobre el grupo vinilo. Para verificar la
estructura, se trató el triácido de fórmula 6 con diazometano para
regenerar el material de partida.
Se disolvieron 50 mg (72 \muM) del triácido
obtenido en el Ejemplo 1 en dimetil formamida seca (DMF) (2 ml) y
se activó con tetrafluoroborato de
benzotriazol-1-il N,N,N',N'
tetrametil uronio (BTTU) (Aldrich) (100 mg, 310 \muM) en
presencia de trietilamina (50 \mul). El BTTU es el agente
activante de carboxilo de la fórmula:
La reacción se agitó durante seis horas y luego
se añadieron 250 \mul de etilen glicol y después 20 \mul de
DBU. Al cabo de 30 minutos, la reacción se añadió a una solución
agitada de 20 ml de diclorometano y 10 ml de agua. La capa orgánica
se aisló y se lavó tres veces con 5 ml de agua a cada lavado. Se
eliminó el disolvente, quedando un aceite verde oscuro. El producto,
27 mg del triéster de etilen glicol (38%) se aisló desde una placa
cromatográfica de capa fina preparativa eluyendo con metanol al 5%
en clorometano.
A 200 mg (0,289 mmoles) del triácido preparado en
el Ejemplo 1 en 10,0 ml de metanol se añadieron unos 100 microlitros
(1 mmoles) de ácido sulfúrico. La reacción se apagó al cabo de 2
horas por adición de 10 ml de acetato de amonio al 5% y 20 ml de
diclorometano. La capa orgánica se lavó dos veces con agua. A la
solución del producto se añadieron 10 ml de acetonitrilo. Se eliminó
el disolvente por evaporación rotatoria para obtener un polvo verde
oscuro. El producto, B3, se cristalizó en metanol/cloroformo para
dar 140 mg (67%) de sólido verde oscuro después de secar a 60ºC
bajo vacío durante 4 horas. El producto se descompone al fundir. La
estructura se confirmó, por análisis de C/H y N, análisis de
Espectro de Masas junto con RMN de protón, como de fórmula 14 en
la que R^{5} es vinilo y R^{1} y R^{6} son metilo.
Se incubaron células de leucemia murínicas
(L1210) en un agente tampón adecuado con y sin suero en varias
cantidades del fármaco B3 durante 1 hora. Después de eliminar el
fármaco, se expusieron las células a luz de amplio espectro a 9
J/cm^{2}. Se determinó la viabilidad de las células 20 horas más
tarde por ensayo colorimétrico MTT. Los resultados se presentan en
las Figuras 2A y 2B como porcentaje de células muertas respecto a
células expuestas a la luz solamente. La LD_{50} (dosis causante
de la muerte del 50% de células) era de 7 ng/ml en la ausencia de
suero al 10%, y 35 ng/ml en la presencia de suero al 10%. Según
esto, B3 es un fotosensibilizador muy potente de células y mantiene
su propiedad en la presencia de suero.
Captación de B3 por células in vitro: Se
incubaron células L1210 (5x10^{6}/vial) en presencia de suero al
10% con B3 a 3 \mug/ml durante tiempos de hasta 100 minutos. En
varios momentos de la incubación, se sacaron viales duplicados y
las células, después de lavado, se sometieron a lisis y se
determinó la cantidad de B3 en el extracto por fluorescencia en
presencia de 1% de Triton X-100.
Liberación/retención de B3 por células in
vitro: Se incubaron células 1210 durante 1 hora con B3 a 3
\mug/ml en presencia de suero al 10%, se lavaron entonces y se
colocaron en un medio libre de fármaco que contenía suero al 10%.
En varios momentos se evaluaron partes alícuotas duplicadas en
cuanto al contenido de B3 en las células tal como se ha descrito
antes.
Los resultados presentados en las Figuras 3 y 4
indican que B3 tiene una farmacocinética muy rápida in vitro.
El compuesto entra rápidamente en las células, alcanzando
concentraciones máximas en 20 minutos. Después de eliminación del B3
del medio de cultivo, la liberación es rápida y casi completa al
cabo de 30 minutos. Basado en la experiencia con otros fármacos, se
espera que el B3 tenga una farmacocinética muy rápida in
vivo, evitando así una fotosensibilidad prolongada de la
piel.
Se inyectó intravenosamente a ratones (normales,
sanos y portadores de tumor M1) 4 mg/kg de B3 formulado en solución
acuosa que contenía DMSO. En varios momentos
post-administración de B3, se sacrificaron animales
y se determinó el contenido de B3 en diversos tejidos en extractos
de tejido por fluorescencia como se ha descrito antes.
Los resultados se muestran en la Figura 5. El
fármaco desaparecía de los tejidos al cabo de 5 minutos. Según esto,
B3 tienen una farmacocinética muy rápida in vivo,
confirmándose la previsión de que no tenía lugar una
hipersensibilidad de la piel prolongada cuando el fármaco se utiliza
terapéuticamente.
Se evaluaron en varios momentos los datos de
biodistribución de B3 (relaciones tumor:tejidos) obtenidos en
ratones portadores de tumor M1 (rabdomiosarcoma). Dentro de la
primera hora post-administración intravenosa de 4
mg/kg de B3, las relaciones tumor:tejido para el músculo y la piel
eran 1,5-2,0 y 3,1-3,9,
respectivamente. Los nódulos linfáticos dieron relaciones de 0,7.
Los resultados indican acumulación diferencial de B3 en tumor y
otros tejidos de proliferación rápida (nódulos linfáticos) en
contraste con tejidos normales, no proliferativos. Dado que esta
acumulación preferencial se observó enseguida de administración de
B3, este fotosensibilizador se puede activar con luz inmediatamente
después de su inyección, lo que es conveniente en uso clínico.
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula
y sales y/o formas con metal y/o marcadas y/o
conjugadas del mismo, donde R^{1} es alquilo (1-6
C); Y es -OH o NR^{2}_{2} o -NHNR^{2}_{2} donde cada
R^{2} es, independientemente H o un radical hidrocarburo de
1-10 C, opcionalmente sustituido con un
sustituyente que contiene heteroátomo N, O o S, o donde ambos
R^{2} tomados juntos proporcionan una amina cíclica o
multicíclica de 1-20 C; o es -OR^{3} donde R^{3}
es alquilo (1-10 C) sustituido con al menos un
sustituyente que contiene heteroátomo N, O o S; n es un entero de
0-6; cada X es, independientemente, -OH: o
-OR^{4}, siendo R^{4} un radical hidrocarburo sin sustituir de
1-10 C; o es -NR^{2}_{2} o -NHNR^{2}_{2}
donde R^{2} se define como antes; o es -OR^{3} donde R^{3} se
define como antes; y R^{5} es vinilo o un derivado del mismo,
obtenible por adición a grupo vinilo u oxidación del grupo
vinilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1 donde n
es 2; y/o donde R^{5} es un grupo orgánico de menos de 12 C y/o
donde Y y ambos X son -OH.
3. El compuesto según la reivindicación 2 donde
R^{5} es vinilo, y donde Y y ambos X son -OH; y donde n es 2.
4. El compuesto según la reivindicación 3 que es
el "triácido" de la fórmula
5. El compuesto según la reivindicación 1 o la 2
donde Y es -NR^{2}_{2}.
6. El compuesto según la reivindicación 1 donde
cada R^{2} es, independientemente, metilo, etilo, propilo, butilo,
isobutilo, hexilo, hidroxialquilo (1-6 C),
ciclopentilo, ciclopentadienilo, furilo, tienilo, pirrolilo,
isopirrolilo, piiridilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo,
imidazolilo, isoimidazolilo, triazolilo, furazanilo, isoxazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo,
dioxazolilo, fenilo, ciclohexilo, piranilo, dioxinilo, piiridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, indolizinilo,
pirrolidinilo, triazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo,
oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo,
diazepinilo, indenilo, isoindenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, tionaftenilo, isotionaftenilo, indolenilo,
isobenzazolilo, pirano-pirrolilo, indazolilo,
isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, cromenilo, antanilo,
naftilo, tetralinilo, decalinilo, benzotienilo, benzopiranilo,
cumarinilo, cinolinilo, benzopironilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzodiazinilo, quinolilo, isoquinolilo. quinazolinilo,
quinolizinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
pirido-piridinilo, benzoxazinilo, benzisoxazinilo,
purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, o bencilo.
o -NR^{2}_{2} es pirrolilo, isopirrolilo,
piridilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, imidazolilo,
isoimidazolilo, triazolilo, furazanilo, isoxazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo,
piranilo, dioxinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piperazinilo, indolizinilo, pirrolidinilo, triazinilo,
oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo,
azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, indenilo,
isoindenilo, isobenzazolilo, pirano-pirrolilo,
indazolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo,
benzopiranilo, cinolinilo, benzopironilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzodiazinilo, quinolilo, isoquinolilo,
quinazolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
piridopiridinilo, benzoxazinilo, benzisoxazinilo, purinilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, o pteridinilo.
7. El compuesto según las reivindicaciones
1-2 ó 5-6 donde ambas X son
-NR^{2}_{2}.
8. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2 donde ambas X e Y son
-OCH_{2}CH_{2}OH.
9. El compuesto según la reivindicación 1 o la 2
donde Y es OH y ambas X son -OR^{6}, donde R^{6} es alquilo
inferior (1-4 C).
10. El compuesto según la reivindicación 9 que es
de la fórmula
donde n es 2 y R^{5} es
vinilo.
11. Un método para preparar un compuesto producto
de la fórmula
y las sales y/o las formas con metal y/o marcadas
y/o conjugadas del mismo: donde R^{1} es alquilo
(1-6 C); n es un entero de 1-6; y
donde R^{5} es vinilo o un derivado del mismo, obtenible por
adición al grupo vinilo u oxidación del grupo
vinilo,
método que comprende tratar una forma más
altamente esterificada del citado compuesto producto o la sal, forma
con metal, forma marcada o forma conjugada del mismo, con una base y
disolvente durante el tiempo suficiente para lograr la
desesterificación así como para obtener el compuesto producto.
12. El método según la reivindicación 11 donde el
citado tratamiento se lleva a cabo en atmósfera inerte que evita la
oxidación; y/o
donde la citada base es hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio,
hidróxido de bario, hidróxido de cromo, o hidróxido de tetralaquil
amonio; y/o
donde el disolvente es DMSO, alcohol de bajo peso
molecular, DMF, THF o agua o mezclas de ellos; y/o
donde la citada atmósfera inerte está
proporcionada por gas nitrógeno, helio o argón; y/o
donde el citado tratamiento se lleva a cabo a una
temperatura de aproximadamente 0-60ºC; y/o donde el
citado tratamiento se lleva a cabo a temperatura ambiente durante
aproximadamente 2-48 horas,
13. El método según la reivindicación 11 o 12
que comprende además disolver un compuesto producto o su sal, en su
forma con metal, forma marcada o forma conjugada, en agua y añadir
suficiente ácido para precipitar el citado compuesto producto.
14. Un método para preparar un compuesto de las
fórmulas 1-4 o sales o formas con metal o marcadas o
conjugadas del mismo, donde R^{1} es alquilo (1-6
C); tanto Y como ambas X son -OR^{3} o -NR^{2}_{2}; n es un
entero de 0-6; y R^{5} es vinilo o derivado del
mismo; método que comprende tratamiento de una forma activada en el
carboxilo de un compuesto de partida de la fórmula
y las sales y/o formas con metal y/o formas
marcadas y/o formas conjugadas del
mismo;
donde R^{1} es alquilo (1-6
C); n es un entero de 1-6; y donde R^{5} es
vinilo o un derivado del mismo obtenible por adición al grupo vinilo
o por oxidación del grupo vinilo,
con R^{3}OH o HNR^{2}_{2} bajo condiciones
que son suficientes para formar un compuesto de las fórmulas
1-4 o la forma con metal, o la forma marcada, o la
forma conjugada del mismo donde Y y ambas X son o bien -OR^{3} o
NR^{2}_{2}.
15. El método según la reivindicación 14 donde el
carboxilo activado se obtiene por tratamiento de grupos carboxilo
libres del citado compuesto de partida con un agente de
activación.
16. El método según la reivindicación 14 donde Y
y ambas X son -OR^{3}; y donde -OR^{3} es -OCH_{2}CH_{2}OH y
-R^{3}OH es etilen glicol.
17. El método según la reivindicación 15 donde el
agente activante es tetrafluoroborato de tetrametil (succinimido)
uronio (TSSU) o tetrafluoroborato de
benzotriazol-1-il N,N,N',N'-
tetrametil uronio.
18. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10
en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, o como se produce por el método de
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en la manufactura de un
medicamento para utilización como agente fotoactivo en terapia
fotodinámica (PDT).
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