PL202340B1 - Pochodna benzoporfiryny, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie jako czynnika fotoaktywnego - Google Patents
Pochodna benzoporfiryny, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie jako czynnika fotoaktywnegoInfo
- Publication number
- PL202340B1 PL202340B1 PL336633A PL33663398A PL202340B1 PL 202340 B1 PL202340 B1 PL 202340B1 PL 336633 A PL336633 A PL 336633A PL 33663398 A PL33663398 A PL 33663398A PL 202340 B1 PL202340 B1 PL 202340B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- hydroxide
- reaction
- derivative
- vinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000906 photoactive agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K chromium(iii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Cr+3] VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- -1 carbomethoxy Chemical group 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical class CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 4
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- PLVAJLBZYYGQNL-UHFFFAOYSA-N C12CC=C(N1)C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C3=C(C(N=1)=C2)C=CC=C3 Chemical class C12CC=C(N1)C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C3=C(C(N=1)=C2)C=CC=C3 PLVAJLBZYYGQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical class 0.000 description 1
- 239000012304 carboxyl activating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- HXYIQMHXZZPHNJ-UHFFFAOYSA-N protoporphyrin xiii Chemical compound N1C(C=C2C(=C(C=C)C(C=C3C(=C(CCC(=O)OC)C(=C4)N3)C)=N2)C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(=O)OC)C4=N1 HXYIQMHXZZPHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest projektowanie i synteza zwi azków przydatnych w terapii fotodyna- micznej i w pokrewnych zastosowaniach technologii zwi azków fotoaktywnych. W szczególno sci przed- miotem wynalazku jest pochodna benzoporfiryny, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutycz- na j a zawieraj aca oraz jej zastosowanie jako czynnika fotoaktywnego. Wynalazek umo zliwia wytwa- rzania pewnej klasy pochodnych benzoporfiryn z kontrolowan a mo zliwo scia uzyskiwania pochodnych na trzech z czterech podstawników karboksylowych. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest projektowanie i synteza związków przydatnych w terapii fotodynamicznej i w pokrewnych zastosowaniach technologii związków fotoaktywnych. W szczególności przedmiotem wynalazku jest pochodna benzoporfiryny, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie jako czynnika fotoaktywnego.
Wynalazek umożliwia wytwarzania pewnej klasy pochodnych benzoporfiryn z kontrolowaną możliwością uzyskiwania pochodnych na trzech z czterech podstawników karboksylowych.
Terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy - PDT) polega zasadniczo na podawaniu związków zdolnych do absorpcji światła, typowo z zakresu widzialnego lecz także z zakresu bliskiego ultrafioletu, a następnie na naświetlaniu określonych miejsc obiektu, w których to miejscach chce się uzyskać żądany efekt toksyczny, modyfikujący lub inhibitujący. Początkowo w terapii PDT stosowano hematoporfirynę i związki pokrewne w leczeniu nowotworów gdyż okazało się, że związki te lokują się w miejscach zawierających szybko dzielące się komórki. Następnie nowotwór naświetlano światłem absorbowanym przez hematoporfirynę co powodowało rozpad (destrukcję) otaczającej tkanki. Wykazano później, że terapia PDT przydatna jest w leczeniu płytek miażdżycowych tętnic, łuszczycy i w leczeniu chorób ocznych niekoniecznie zwią zanych z nowotworami.
W patencie Stanów Zjednoczonych US Patent Nr 5,171,749 i patentach udzielonych dla pokrewnych zastosowań US Patent Nr 5,283,255; 5,399,583; 4,883,790; 4,920,143 i 5,095,030 (wszystkie włączono tutaj jako odnośniki) opisano i zastrzeżono klasę związków fotoaktywnych w terapii PDF określoną jako monohydrobenzoporfiryny lub „BPD. Tę klasę związków otrzymano w reakcji Dielsa-Aldera pomiędzy mono- lub dipodstawionym alkinem a protoporfiryną-IX; uzyskane związki można poddawać dalej izomeryzacji, redukcji i/lub przekształcaniu w pochodne otrzymując wielką klasę związków BPD. Jak ujawniono w tych patentach szczególnie przydatna podklasa tej grupy związków pochodzi z hydrolizy lub częściowej hydrolizy grup estrowych w 2-karboksyetylowych łańcuchach bocznych w pierścieniach C i D. Zabezpieczenie tych grup poprzez estryfikację podczas reakcji Dielsa-Aldera prowadzi początkowo do powstania produktów zawierających grupy 2-karboalkoksyetylowe. Stwierdzono, że można łatwo przeprowadzić hydrolizę tych grup pozostawiając wszystkie grupy karboalkoksylowe produktu reakcji Dielsa-Aldera pochodzące z dikarboalkoksyalkinu zasadniczo całkowicie niezhydrolizowane. Prowadzi to uzyskania czterech źródłowych związków przedstawionych na Rysunku 1: BPD-MA, BPD-MB, BPD-DA i BPD-DB; rysunek ten zaczerpnięto z patentu US Patent Nr 5,171,749. Na rysunku tym R1 i R2 oznaczają grupy karboalkoksylowe, typowo grupę karbometoksylową lub karboetoksylową i R oznacza alkil (1-6C).
Zbliżone związki opisano również w publikacji Can.J.Chem., 75,262-275 (1997).
Stwierdzono, że BPD-MA posiadają szczególnie korzystne właściwości dla terapii PDT i są aktualnie badane i stosowane klinicznie. Niemniej jednak istnieje nadal potrzeba opracowania dodatkowych specyficznych form czynników fotoaktywnych tak aby rozszerzyć repertuar związków fotoaktywnych do stosowania przy rozmaitych wskazaniach medycznych, w których, jak wspomniano powyżej, stosuje się terapię PDT. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania dotychczas nieujawnionych i niedostępnych przedstawicieli klasy związków pokrewnych do związków ujawnionych w wyżej cytowanych patentach; specyficzne i kontrolowane przekształcanie w tych związkach trzech podstawników karboksylowych w pochodne prowadzi do uzyskania nowej grupy związków fotoaktywnych o pożądanych właściwościach. Do związków tych należy forma „trikwasu jak również szczególnie przydatny homotriester, w którym wszystkie trzy grupy karboksylowe trikwasu zestryfikowane są glikolem etylenowym.
Związek i sposób według wynalazku stanowią szczególnie użyteczne uzupełnienia w repertuarze związków przydatnych w terapii fotodynamicznej jak również stanowią sposób na metodyczne rozszerzanie tego repertuaru. W metodach według wynalazku wykorzystuje się możliwość dopracowania warunków reakcji hydrolizy w taki sposób aby otrzymać w reakcji dotychczas nieujawnioną formę trikwasu dla grupy monohydrobenzoporfirynowych związków fotoaktywnych oraz możliwość przeprowadzania w sposób kontrolowany otrzymanych trzech grup karboksylowych w pochodne.
PL 202 340 B1
Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzoporfiryny o wzorze:
i jego sole, w którym:
R1 * * oznacza alkil (1-6C);
Y oznacza -OH; n oznacza liczbę cał kowitą 1-6 każdy X oznacza niezależnie -OH lub -OR4, w którym R4 oznacza niepodstawiony rodnik węglowodorowy 1-10C i
R5 oznacza winyl.
Korzystnie, Y i oba X oznaczają -OH i n oznacza 2.
PL 202 340 B1
Korzystnie, pochodna ta stanowi „trikwas o wzorze:
Korzystnie, Y oznacza OH i oba X oznaczają -OR6, w którym R6 oznacza niższy alkil (1-4C). Szczególnie korzystna jest pochodna o wzorze:
w którym n oznacza 2 i R5 oznacza winyl.
PL 202 340 B1
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej benzoporfiryny o wzorze:
i jego soli, w którym:
R1 * * * oznacza alkil (1-6C); n oznacza liczbę cał kowitą 1-6; i w którym R5 oznacza winyl, polegający na tym, że obejmuje poddanie mono-, di- lub tri-zestryfikowanej formy wymienionego powyżej związku produktowego lub jego soli, reakcji z zasadą i rozpuszczalnikiem w czasie wystarczająco długim na przeprowadzenie dezestryfikacji (hydrolizy) i otrzymanie końcowego związku.
Korzystnie, wymienioną reakcję przeprowadza się w atmosferze obojętnej zapobiegającej utlenianiu; i/lub w którym wymienioną zasadą jest wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek baru, wodorotlenek chromu, lub wodorotlenek tetraalkiloamoniowy; i/lub w którym rozpuszczalnikiem jest DMSO, niskocząsteczkowy alkohol, DMF, THF lub woda lub ich mieszaniny; i/lub w którym wymienion ą oboję tną atmosferę stanowi gaz azot, hel lub argon; i/lub
PL 202 340 B1 w którym wymienioną reakcję przeprowadza się w temperaturze okoł o 0-60°C; i/lub w którym wymienioną reakcję przeprowadza się w temperaturze pokojowej przez około 2-48 godzin.
Korzystnie, sposób ten obejmuje dalej rozpuszczenie każdego związku produktowego, jego soli w wodzie i dodanie dostatecznej iloś ci kwasu celem wytrącenia wymienionego związku końcowego.
Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną według wynalazku w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozczynnikiem.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej według wynalazku jako czynnika fotoaktywnego do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do przeprowadzania terapii fotodynamicznej PDT.
Należy zauważyć, że związki 1 i 2 różnią się jedynie umiejscowieniem podstawnika Dielsa-Aldera w pierścieniu A w porównaniu do pierścienia B. Oba te produkty powstają albowiem protoporfiryna IX, materiał wyjściowy przy otrzymywaniu związków 1 i 2, nie jest symetrycznie podstawiona w tych pierścieniach. Z drugiej strony, związek o wzorze 3 pochodzi z podobnego przyłączenia Dielsa-Aldera do protoporfiryny III; a związek o wzorze 4 z przyłączenia Dielsa-Aldera do protoporfiryny XIII. Ponieważ te protoporfiryny są symetryczne powstaje w każdym przypadku tylko jeden produkt.
Krótki opis rysunków
Rysunek 1 przedstawia znane poprzednio w dziedzinie związki BPD-MA, BPD-MB, BPD-DA i BPD-DB.
Rysunki 2A i 2B pokazują fotouczulanie (fotosensybilizację) komórek L1210 in vitro przez B3 w funkcji stężenia.
Rysunek 3 przedstawia wychwytywanie B3 w czasie przez komórki L1210.
Rysunek 4 przedstawia kinetykę uwalniania B3 z komórek L1210 po 1 godzinnej inkubacji.
Rysunek 5 przedstawia rozmieszczenie (biodystrybucję) B3 w tkankach myszy.
Sposoby realizacji wynalazku
Związki o wzorach 1-4 według wynalazku są analogiczne do związków przedstawionych w patencie US Patent Nr 5,171,749 i poprzedzających go patentach US Patent Nr 5,283,255; 5,399,583; 4,883,790; 4,920,143 i 5,095,030. Związki według wynalazku różnią się od związków przytoczonych w tych patentach przekształ ceniem w pochodne trzech grup karboksylowych co pokazano na tych wzorach jako „COY i „COX. Wytwarzanie takich związków było niemożliwe z uwagi na trudności napotkane przy hydrolizie grupy karboalkoksylowej w pozycji zajmowanej przez „COY. Niniejszy wynalazek stwarza możliwość dostępu do tej grupy karboalkoksylowej i pozwala na przeprowadzenie syntezy różnych związków fotoaktywnych dotychczas niedostępnych.
Dla ułatwienia dyskusji podstawnik „COY będzie określany jako „karboksyl winylowy nie zważając na znaczenie Y w dyskutowanym związku. Grupy oznaczone „COX będą określane jako „karboksyl propionowy ponownie niezależnie od konkretnego znaczenia X lub n w dowolnym określonym związku.
Autorzy niniejszego wynalazku stwierdzili, że w odpowiednio dobranych warunkach hydrolizy karboksylowa grupa winylowa staje się dostępna. Aczkolwiek karboksylowe grupy propionowe łatwo poddają się reakcjom deestryfikacji (hydrolizy), ponownej estryfikacji lub dalszym przemianom w pochodne to winylowa grupa karboksylową w formie estru alkilowego jest bardziej odporna na hydrolizę i, istotnie, aby hydroliza tej grupy zakończyła się powodzeniem należy ją przeprowadzić w warunkach zapobiegających utlenianiu lub rozpadowi cząsteczki.
Możliwość hydrolizy winylowej grupy karboksylowej, jej dostępność, pociąga za sobą ważne konsekwencje. Po pierwsze, tak otrzymany trikwas jest sam w sobie ważnym nowym związkiem fotoaktywnym. Po drugie, ponieważ propionowe grupy karboksylowe są najbardziej reaktywne można je łatwo ponownie estryfikować celem zabezpieczania i wówczas aktywować karboksyl winylowy celem dalszego podstawiania. Tak więc można otrzymać serie związków, w których propionowe grupy karboksylowe występują albo w formie wolnych kwasów i soli lub prostych estrów lub amidów lub acylohydrazydów, i w których karboksyl winylowy jest wolnym kwasem lub solą lub jest przeprowadzony w pochodną taką jak złożony ester lub amid lub acylohydrazyd.
Związki według wynalazku występują w formie izomerów optycznych. Niezależnie od tego czy został przeprowadzony rozdział na indywidualne izomery optyczne czy też nie związki uzyskane poprzez wytworzenie pochodnych na winylowej grupie karboksylowej są przydatne jako czynniki fotoaktywne. Dysponowanie dodatkowymi związkami do istniejącego repertuaru związków fotoaktywnych umożliwia ich dopasowanie do konkretnych wskazań medycznych i indywidualnych pacjentów.
PL 202 340 B1
Możliwość manipulowania winylową grupą karboksylową (dostępność do niej) pozwala również na wytwarzanie czynników fotoaktywnych, w których wszystkie trzy grupy karboksylowe (karboksyl winylowy i karboksyle propionowe) przekształcone są w identyczne pochodne co daje jeszcze inne związki wzbogacając repertuar związków fotoaktywnych. Na koniec, oczywiste jest, że różnorodność kombinacji podstawników na trzech omawianych grupach karboksylowych daje całą grupę - przedział związków, przy czym przedział ten jest jeszcze rozszerzony przez rozmaitość możliwych do otrzymania R5 w rezultacie przeprowadzenia w pochodne podstawnika winylowego.
Tak więc, nawet bez dopracowywania warunków tak aby tylko jedna z karboksylowych grup propionowych poddana była reakcji i abstrahując od różnych podstawień na R5, możliwe są kombinacje pokazane w Tabeli 1.
T a b e l a 1 winylowa grupa propionowa grupa karboksylowa karboksylowa
Y= X=
X-1 -OH -OH
X-2 -OH -OR4 w której OH oznacza wolny kwas lub sól, w zależ noś ci od pH.
Aby otrzymać związki Grupy X-1, produkt Dielsa-Aldera, lub każdą bardziej zestryfikowaną w winylowych i propionowych grupach karboksylowych formę, poddaje się hydrolizie w opisanych tutaj warunkach do uzyskania formy trikwasu. Aby otrzymać związki Grupy X-2, propionowe grupy karboksylowe ponownie estryfikuje się lub przeprowadza w amidy stosując standardowe metody albowiem grupy te są znacznie bardziej reaktywne niż winylowa grupa karboksylowa.
Stosując te metody otrzymano szczególnie korzystny związek oznaczony w dalszej części opisu jako „B3 jak to przedstawiono w Przykładzie 3, poniżej.
Poniżej przedstawiono Schemat Reakcji ilustrujący wytwarzanie tych związków.
Na Schemacie Reakcji pokazano przekształcenie przejściowego trikwasu, otrzymanego sposobem według wynalazku, w związki Grupy X-2 poprzez prostą estryfikację w standardowych warunkach propionowych grup karboksylowych. Takimi standardowymi warunkami jest działanie na przejściowy trikwas odpowiednim alkoholem w obecności takiego kwasu jak kwas siarkowy, chlorowodorowy, trifluorometanosulfonowy lub innego odpowiedniego kwasu.
PL 202 340 B1
Zilustrowane tutaj przekształcenie pokazuje podstawnik Dielsa-Aldera w pierścieniu B pochodzący z protoporfiryny IX, tj. ze związku o wzorze 2, i podstawnik winylowy na R5; niemniej jednak Schemat Reakcji 1 dotyczy generalnie związków według wynalazku i po prostu podano go jako ilustrację.
Szczególnie korzystnymi produktami powstającymi według tego schematu reakcji są podane powyżej związki o wzorach 13-14. Związki te można użyć do przygotowania kompozycji terapeutycznych do zastosowania w terapii PDT.
Podstawniki w związkach BPD według wynalazku opisane są poprzez charakterystykę R1-R5. Terminologię definiuje się dalej w sposób następujący:
Zastosowany tutaj termin „alkil odnosi się do nasyconego prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego, który, gdy posiada dostateczną liczbę atomów węgla, może być cykliczny lub zawierać część cykliczną. Typowymi przykładami są metyl, etyl, t-butyl, cykloheksyl, i tym podobne.
Termin „rodnik węglowodorowy oznacza jednowartościowy podstawnik zawierający jedynie węgiel i wodór stanowiące łańcuch prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony, aromatyczny lub niearomatyczny lub mieszany, i który może być cykliczny lub niecykliczny. Tak więc, do rodników węglowodorowych 1-10C należą cyklopentyloetyl, 2-pentenyl, 3-butynyl, 2,4-dimetyloheksyl, i tym podobne.
Należy zauważyć, że związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrum chiralne i wskutek tego występować w formach enancjomerycznych lub diastereoizomerycznych. Wzory 1-4, reprezentujące związki według wynalazku, oznaczają więc optycznie czyste enancjomery lub diestereoizomery lub mogą być mieszaninami racemicznymi lub mieszaninami diestereoizomerów.
Jak opisano dalej w wymienionych powyżej patentach dotyczących BPD związki według wynalazku można, w miarę potrzeby, sprzęgać z czynnikiem nakierowującym (targeting agent), który będzie doprowadzał cząsteczkę do specyficznej tkanki lub organu. Takimi czynnikami nakierowującymi są przeciwciała, receptory, połączenia receptor-ligand i tym podobne. Przyłączenie czynnika nakierowującego do związku przeprowadza się standardowymi technikami. Zastosowany tutaj termin „formy sprzężone odnosi się do związków o wzorach 1-4 połączonych, korzystnie, poprzez łącznik (linker) z takimi specyficznie „nakierowującymi czynnikami.
W technikach terapii fotodynamicznej znanych ogólnie w dziedzinie można stosować róż ne formy związków według wynalazku. Jak podano powyżej terapię fotodynamiczną prowadzi się wg. najprzeróżniejszych protokołów i dla różnych wskazań medycznych. Ponadto, w pewnych przypadkach związki tego typu przejawiają aktywność farmakologiczną przy braku światła. W zastosowaniach stosuje się standardowe kompozycje farmaceutyczne w tym, jeśli trzeba, kompozycje liposomalne.
5
Szczególnie przydatnymi w tych zastosowaniach są związki o wzorach 13-14, w których R5 oznacza winyl, zwłaszcza gdzie R1 i R6 oznaczają metyl we wzorze 14, lub odpowiednio podstawioną w pierścieniu A forma wzór (13), ponownie szczególnie korzystna gdy R1 i R6 oznaczają metyl, i w szczególnoś ci zwią zek B3 z poniż szego Przykł adu 3.
Wytwarzanie trikwasu
Zasadniczą sprawą w syntezie związków według wynalazku jest wytworzenie trikwasów związków o wzorach 1-4, tj. w których X i Y oznaczają OH. W tym wytwarzaniu jako materiał wyjściowy stosuje się dowolną formę związków o wzorach 1-4, która jest bardziej zestryfikowana zarówno w winylowej jak i w propionowej grupie karboksylowej niż sam trikwas. Typowo, karboksylowa grupa winylowa znajduje się w formie estru, typowo estru alkilowego, a propionowe grupy karboksylowe również mogą być zestryfikowane. Alternatywnie, jako wyjściowe materiały można stosować estry z podstawionym rodnikiem węglowodorowym jak również odpowiednie amidy.
Ponieważ reakcje propionowych grup karboksylowych przebiegają znacznie łatwiej niż winylowej grupy karboksylowej, typowymi substancjami wyjściowymi są związki o wzorach 1-4, w których winylowa grupa karboksylowa występuje w formie estru lub amidu podczas gdy propionowe grupy karboksylowe mogą być już całkowicie lub częściowo zhydrolizowane. Tak więc, do typowych związków wyjściowych należą związki o wzorach ogólnych 1-4, w których wszystkie winylowe i propionowe grupy karboksylowe występują w formie zestryfikowanej lub w formie amidu, lub odpowiednie związki, w których propionowe grupy karboksylowe są cał kowicie lub częściowo zhydrolizowane. Jako substancje wyjściowe można również zastosować mieszane amidy i estry.
Te wyjściowe substancje rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO) lub tetrahydrofuran (THF) lub ich mieszaniny, i zadaje się odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodoPL 202 340 B1 rotlenek wapnia, wodorotlenek baru, wodorotlenek chromu lub wodorotlenek tetraalkiloammoniowy lub każdą inną odpowiednio silną zasadą. Można również użyć stałe, związane z żywicą, reagenty alkaliczne. W mieszaninie reakcyjnej może być również woda i niskocząsteczkowe alkohole. Typowe stężenia zasady wynoszą od 0,1 do 1M. Korzystne jest prowadzenie reakcji w obojętnej nieutleniającej atmosferze, jak w atmosferze azotu, helu lub argonu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej jest utrzymywana w zakresie 0-60°C, lecz typowo reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Czas reakcji powinien być dostatecznie długi aby przeprowadzić hydrolizę winylowych grup karboksylowych, typowo 2-48 godziny. Zależy to od temperatury, w której prowadzi się reakcję, lecz typowo, jeśli reakcja przebiega w temperaturze pokojowej, jest ona zakończona w czasie około 18 godzin. Postęp hydrolizy śledzi się chromatograficznie np. metodą TLC lub HPLC, co pozwala dobrać odpowiedni czas reakcji.
Produkt reakcji - trikwas często wytrąca się w warunkach reakcji lecz można go ponownie rozpuścić dodając wodę. Korzystnie, produkt wytrąca się następnie obniżając pH do około 3-4 stosując typowy kwas, zazwyczaj kwas siarkowy, azotowy, solny lub CF3SO3H. Wytrącony trikwas można krystalizować z odpowiednich rozpuszczalników. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest wilgotny metanol.
Po uzyskaniu oczyszczonego krystalizowanego produktu, trikwas poddaje się w standardowych warunkach reakcji przemianom wyszczególnionym na powyższym schemacie celem wytworzenia wielu rozmaitych czynników fotoaktywnych o wzorach1-4. Przekształceń grupy oznaczonej przez R5 można dokonywać w każdym ze związków przejściowych, lub na związkach wyjściowych i na produktach.
Następujące przykłady ilustrują lecz nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie trikwasu o Wzorze 6
1,0 g (1,37 mM) tetraesteru otrzymanego z B-pierścieniowego adduktu Dielsa-Aldera do protoporfiryny IX - tj. związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza Me, Y i X oznaczają -OMe, n oznacza 2, i R5 oznacza winyl, dodano do zawiesiny LiOH (1,0 g, 41 mM) w 50 ml tetrahydrofuranu, 10 ml metanolu i 5,0 ml wody uprzednio odgazowanej przez mieszanie pod azotem przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną mieszano powoli przez 18 godzin przepuszczając wolny strumień azotu. Przebieg reakcji śledzono metodą TLC na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/metanol jako układ rozwijający. Mieszaninę reakcyjną przerabiano dodając najpierw 100 ml wody i następnie obniżając pH do 3-4 dodając 5% HCl. Osad odsączono i przemyto wodą poprzednio zbuforowaną kwasem octowym do pH 3,5. Stały trikwas o wzorze 6 krystalizowano z wilgotnego metanolu z wytworzeniem 770 mg (82% wydajności) produktu. Trikwas rozkłada się podczas stapiania. Budowę związku potwierdzono poprzez analizę na C/H i N oraz widma NMR. Widmo NMR wskazuje na nieobecność sygnału estru metylowego z łańcucha bocznego kwasu propionowego jak również od sygnału w niższym polu przyporządkowanego estrowi na grupie winylowej. Aby potwierdzić strukturę związku trikwas o wzorze 6 zadano diazometanem aby zregenerować wyjś ciowy materiał .
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie triestru z glikolem etylenowym mg (72 μΜ) trikwasu otrzymanego w Przykładzie 1 rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (DMF) (2 ml) i aktywowano go reagentem tetrafluoroboranem benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowym (BTTU) (Aldrich) (100 mg, 310 μM) w obecności trietyloaminy (50 μθ. BTTU oznacza czynnik aktywujący grupę karboksylową o wzorze
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez sześć godzin i następnie dodano 250 μl glikolu etylenowego oraz później 20 ul DBU. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną dodano z kolei do mieszanego roztworu 20 ml dichlorometanu i 10 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto jeszcze trzy razy każdorazowo 5 ml wody. Rozpuszczalnik usunięto otrzymując ciemno zielony olej. Produkt,
PL 202 340 B1 mg triestru z glikolem etylenowym (38%), wydzielono na drodze preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej eluując go 5% metanolem w dichlorometanie.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie B3
Do roztworu 200 mg (0,289 mmoli) trikwasu wytworzonego w Przykładzie 1 w 10,0 ml metanolu dodano ~100 mikrolitra (1 mmol) kwasu siarkowego. Reakcję przerwano po 2 godzinach dodając 10 ml 5% roztworu octanu amonowego i 20 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą. Do roztworu produktu dodano 10 ml acetonitrylu. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej z wytworzeniem ciemnego zielonego proszku. Produkt, B3 krystalizowano z mieszaniny metanol/chloroform otrzymując, po wysuszeniu w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny, 140 mg (67%) ciemnego zielonego ciała stałego. Produkt ulega rozpadowi podczas stapiania. Budowę związku potwierdzono poprzez analizę na C/H i N, analizę widma masowego oraz rezonansu protonowego NMR i odpowiada ona związkowi o wzorze 14, w którym R5 oznacza winyl i R1 i R6 oznaczają metyl.
P r z y k ł a d 4
Fotosensybilizacja komórek in vitro
Mysie komórki białaczki (L1210) inkubowano w odpowiednim buforze w obecności i bez surowicy z różnymi ilościami leku B3 przez 1 godzinę. Po usunięciu leku komórki wystawiono na działanie szerokiego spektrum światła przy 9 J/cm2. Zdolność do życia (żywotność) komórek wyznaczano po 20 godzinach poprzez pomiar kolorymetryczny MTT. Wyniki przedstawiono na Rysunkach 2A i 2B jako % komórek zabitych względem komórek wystawionych jedynie na działania światła. Wartość LD50 (dawka powodująca 50% zabicie komórek) wynosiła 7 ng/ml w nieobecności, i 35 ng/ml w obecności 10% surowicy. Tak więc, B3 jest bardzo silnym fotouczulaczem komórek i zachowuje te właściwości w obecności surowicy.
P r z y k ł a d 5
Farmakokinetyka komórkowa
Wychwytywanie B3 przez komórki in vitro: komórki L1210 (5x106/probówkę) inkubowano w obecności 10% surowicy z B3 w stężeniu 3 μg/ml w okresach czasu do 100 minut. Po różnych czasach trwania inkubacji wyjmowano po dwie probówki (duplikaty) i komórki, po przemyciu, poddawano lizie a ilość B3 w ekstrakcie określano fluorescencyjnie w obecności 1% Tritonu X-100.
Uwalnianie/zachowanie B3 przez komórki in vitro: komórki L1210 inkubowano przez 1 godzinę z B3 w stężeniu 3 μg/ml w obecności 10% surowicy, następnie przemyto i umieszczono na pożywce pozbawionej leku zawierającej 10% surowicy. Po różnych czasach w podwójnych próbkach (duplikatach) określano zawartość B3 w komórkach tak jak opisano powyżej.
Podane na Rysunkach 3 i 4 wyniki wskazują, że B3 podlega bardzo szybkiej farmakokinetyce in vitro. Związek dociera szybko do komórek osiągając maksymalne stężenia w ciągu 20 min. Po usunięciu B3 z pożywki hodowlanej uwalnianie jest szybkie i prawie całkowicie zakończone po 30 min. W oparciu o doświadczenia z innymi lekami należy oczekiwać, że B3 wykazuje bardzo szybką farmakokinetykę in vivo, tak więc unika się wydłużonego fotouczulenia skóry.
P r z y k ł a d 6
Dystrybucja tkankowa i klirens (usuwanie) In Vivo
Myszom (zdrowym, normalnym i z nowotworem M1) wstrzykiwano dożylnie B3, w roztworze wodnym zawierającym DMSO, w ilości 4 mg/kg. W różnych czasach po podaniu B3 zwierzęta zabijano i wyznaczano zawartość B3 w różnych ekstraktach metodą fluorescencyjną tak jak opisano powyżej.
Wyniki przedstawiono na Rysunku 5. Lek usuwa się z testowanych tkanek po około 5 minutach. Tak więc, B3 wykazuje szybką farmakokinetykę in vivo potwierdzając oczekiwania, że przy stosowaniu terapeutycznym nie wystąpi przedłużona nadwrażliwość skóry.
P r z y k ł a d 7
Selektywność In Vivo
Dane o biodystrybucji B3 (stosunki nowotwór:tkanka) uzyskane dla myszy z nowotworem M1 (rhabdomyosarcoma) również uzyskano po różnych czasach. W ciągu pierwszej godziny po dożylnym podaniu 4 mg/kg B3, stosunki nowotwór:tkanka dla mięśni i skóry wynosiły odpowiednio 1,5-2,0 i 3,1-3,9. Dla węzłów chłonnych stosunki wynosiły 0,7. Wyniki wskazują na preferencyjne gromadzenie się B3 w nowotworze i innych ulegających szybkiej proliferacji tkankach (węzły chłonne) w przeciwieństwie do normalnych, nie dzielących się tkanek.
PL 202 340 B1
Ponieważ to preferencyjne nagromadzanie się obserwowano szybko po podaniu B3 oznacza to iż fotouczulacz może być aktywowany przez światło zaraz po iniekcji co jest korzystne w zastosowaniu klinicznym.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna benzoporfiryny o wzorze:i jego sole, w którym:R1 oznacza alkil (1-6C);Y oznacza -OH;n oznacza liczbę cał kowitą 1-6PL 202 340 B1 każdy X oznacza niezależnie -OH lub -OR4, w którym R4 oznacza niepodstawiony rodnik węglowodorowy 1-10C iR5 oznacza winyl.
- 2. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że Y i oba X oznaczają -OH i n oznacza 2.
- 3. Pochodna według zastrz. 2, znamienna tym że, jest to „trikwas o wzorze:PL 202 340 B1
- 6. Sposób wytwarzania pochodnej benzoporfiryny o wzorze:PL 202 340 B1 i jego soli, w którym:R1 oznacza alkil (1-6C); n oznacza liczbę całkowitą 1-6; i w którym R5 oznacza winyl, znamienny tym, że obejmuje poddanie mono-, di- lub tri-zestryfikowanej formy wymienionego powyżej związku produktowego lub jego soli, reakcji z zasadą i rozpuszczalnikiem w czasie wystarczająco długim na przeprowadzenie dezestryfikacji (hydrolizy) i otrzymanie końcowego związku.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że wymienioną reakcję przeprowadza się w atmosferze obojętnej zapobiegającej utlenianiu; i/lub w którym wymienioną zasadą jest wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek baru, wodorotlenek chromu, lub wodorotlenek tetraalkiloamoniowy; i/lub w którym rozpuszczalnikiem jest DMSO, niskocząsteczkowy alkohol, DMF, THF lub woda lub ich mieszaniny; i/lub w którym wymienioną obojętną atmosferę stanowi gaz azot, hel lub argon; i/lub w którym wymienioną reakcję przeprowadza się w temperaturze około 0-60°C; i/lub w którym wymienioną reakcję przeprowadza się w temperaturze pokojowej przez około 2-48 godzin.
- 8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że obejmuje dalej rozpuszczenie każdego związku produktowego, jego soli w wodzie i dodanie dostatecznej ilości kwasu celem wytrącenia wymienionego związku końcowego.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną określoną w zastrz. 1-5 w mieszaninie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozczynnikiem.
- 10. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1-5 jako czynnika fotoaktywnego do wytwarzania kompozycji przeznaczonej do przeprowadzania terapii fotodynamicznej PDT.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85232697A | 1997-05-07 | 1997-05-07 | |
| US08/918,840 US5880145A (en) | 1997-05-07 | 1997-08-26 | Class of benzoporphyrin derivative photoactive compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336633A1 PL336633A1 (en) | 2000-07-03 |
| PL202340B1 true PL202340B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=27127060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL336633A PL202340B1 (pl) | 1997-05-07 | 1998-04-29 | Pochodna benzoporfiryny, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie jako czynnika fotoaktywnego |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990149A (pl) |
| EP (1) | EP0983272B1 (pl) |
| JP (2) | JP3907212B2 (pl) |
| CN (1) | CN1120166C (pl) |
| AT (1) | ATE253068T1 (pl) |
| AU (1) | AU749741B2 (pl) |
| CA (1) | CA2288045C (pl) |
| CZ (1) | CZ299361B6 (pl) |
| DE (1) | DE69819318T2 (pl) |
| DK (1) | DK0983272T3 (pl) |
| ES (1) | ES2210740T3 (pl) |
| HK (1) | HK1025324A1 (pl) |
| HU (1) | HU224176B1 (pl) |
| IL (1) | IL132494A0 (pl) |
| NO (1) | NO314806B1 (pl) |
| PL (1) | PL202340B1 (pl) |
| PT (1) | PT983272E (pl) |
| TW (1) | TW474938B (pl) |
| WO (1) | WO1998050386A1 (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6756396B1 (en) | 1997-05-07 | 2004-06-29 | Qlt Inc. | Ethylene glycol esters as photoactive agents |
| KR100397131B1 (ko) * | 1997-05-07 | 2003-09-13 | 유니버시티 오브 브리티시 콜롬비아 | 광활성제로서 모노하이드로벤조포르피린 유도체의 에틸렌글리콜 에스테르 |
| AU4139600A (en) | 1999-04-14 | 2000-11-14 | University Of British Columbia, The | 1,3-dipolar cycloadditions to polypyrrolic macrocycles |
| US20020022032A1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-02-21 | Curry Patrick Mark | Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors |
| US7122568B1 (en) | 1999-11-17 | 2006-10-17 | Qlt, Inc. | Use of low-dose PDT to inhibit restenosis |
| US6984395B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
| WO2003037295A2 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-08 | The Governors Of The University Of Alberta | Micelle compositions containing pegylated phospholipids and a photosensitizer |
| JP2005514346A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-05-19 | キュー エル ティー インク． | 光感作剤及び皮膚浸透エンハンサーを含有する組成物並びに光力学療法におけるそれらの使用 |
| CA2437638A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-02-20 | John Robert North | Photodynamic therapy |
| CA2457214A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-06 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of acne |
| GB0415663D0 (en) * | 2004-07-13 | 2004-08-18 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Compound |
| FR2877943B1 (fr) * | 2004-11-16 | 2008-09-05 | Univ De Coimbra | Nouveaux derives de porphyrine, notamment chlorines et/ou bacteriochlorine, et leurs applications en therapie photodynamique |
| JP5964322B2 (ja) | 2011-01-13 | 2016-08-03 | キュー エル ティー インク．ＱＬＴ Ｉｎｃ． | 光増感剤の局所送達用医薬組成物及びその使用 |
| MX2015000429A (es) | 2012-07-11 | 2015-07-14 | Dermira Inc | Composiciones farmaceuticas para el suministro topico de fotosesibilizadores y usos de los mismos. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4883790A (en) * | 1987-01-20 | 1989-11-28 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
| US4920143A (en) * | 1987-04-23 | 1990-04-24 | University Of British Columbia | Hydro-monobenzoporphyrin wavelength-specific cytotoxic agents |
| US5880145A (en) * | 1997-05-07 | 1999-03-09 | The University Of British Columbia | Class of benzoporphyrin derivative photoactive compounds |
-
1998
- 1998-04-29 IL IL13249498A patent/IL132494A0/xx active IP Right Grant
- 1998-04-29 JP JP54757098A patent/JP3907212B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-29 HU HU0003939A patent/HU224176B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 PT PT98916765T patent/PT983272E/pt unknown
- 1998-04-29 AT AT98916765T patent/ATE253068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 DK DK98916765T patent/DK0983272T3/da active
- 1998-04-29 DE DE69819318T patent/DE69819318T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-29 ES ES98916765T patent/ES2210740T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-29 AU AU70257/98A patent/AU749741B2/en not_active Ceased
- 1998-04-29 WO PCT/CA1998/000425 patent/WO1998050386A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-29 EP EP98916765A patent/EP0983272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-29 PL PL336633A patent/PL202340B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 CA CA002288045A patent/CA2288045C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-29 CN CN98804869A patent/CN1120166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-29 CZ CZ0385799A patent/CZ299361B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 TW TW087111990A patent/TW474938B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-09 US US09/265,245 patent/US5990149A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-05 NO NO19995440A patent/NO314806B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-21 HK HK00104515A patent/HK1025324A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 JP JP2004088106A patent/JP2004217671A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000516636A (ja) | 2000-12-12 |
| US5990149A (en) | 1999-11-23 |
| PT983272E (pt) | 2004-03-31 |
| EP0983272A1 (en) | 2000-03-08 |
| NO995440D0 (no) | 1999-11-05 |
| AU7025798A (en) | 1998-11-27 |
| JP2004217671A (ja) | 2004-08-05 |
| ES2210740T3 (es) | 2004-07-01 |
| CA2288045A1 (en) | 1998-11-12 |
| PL336633A1 (en) | 2000-07-03 |
| HUP0003939A3 (en) | 2003-06-30 |
| NO314806B1 (no) | 2003-05-26 |
| CA2288045C (en) | 2007-01-23 |
| DK0983272T3 (da) | 2004-03-01 |
| HUP0003939A2 (en) | 2001-03-28 |
| DE69819318T2 (de) | 2004-08-19 |
| IL132494A0 (en) | 2001-03-19 |
| WO1998050386A1 (en) | 1998-11-12 |
| DE69819318D1 (de) | 2003-12-04 |
| NO995440L (no) | 1999-11-05 |
| EP0983272B1 (en) | 2003-10-29 |
| JP3907212B2 (ja) | 2007-04-18 |
| AU749741B2 (en) | 2002-07-04 |
| HK1025324A1 (en) | 2000-11-10 |
| TW474938B (en) | 2002-02-01 |
| CZ299361B6 (cs) | 2008-07-02 |
| CZ385799A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CN1120166C (zh) | 2003-09-03 |
| ATE253068T1 (de) | 2003-11-15 |
| HU224176B1 (hu) | 2005-06-28 |
| CN1255135A (zh) | 2000-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5330741A (en) | Long-wavelength water soluble chlorin photosensitizers useful for photodynamic therapy and diagnosis of tumors | |
| US5093349A (en) | Photosensitizing agents | |
| US5880145A (en) | Class of benzoporphyrin derivative photoactive compounds | |
| US5278324A (en) | Water soluble derivatives of taxol | |
| US5002962A (en) | Photosensitizing agents | |
| US5352805A (en) | Water soluble derivatives of taxol | |
| PL202340B1 (pl) | Pochodna benzoporfiryny, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie jako czynnika fotoaktywnego | |
| EP0233701A2 (en) | Porphyrin derivatives | |
| JP2001507369A (ja) | 光活性薬剤としてのモノヒドロベンゾポルフィリン誘導体のエチレングリコールエステル | |
| PT863903E (pt) | Derivados sintéticos de bacterioclorofila substituídos por metal e a sua utilização | |
| AU713059B2 (en) | Iminochlorin aspartic acid derivatives | |
| US5244671A (en) | Derivatives of porphycene for photodynamic therapy of cancer | |
| EP0142732B1 (en) | Pheophorbide derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR20010101727A (ko) | 니트로이미다졸 담지 포르피린 착체 | |
| US4709022A (en) | Pheophorbide derivatives and alkaline salts thereof | |
| EP1250339B1 (en) | Porphyrins and related compounds | |
| US5789586A (en) | Efficient functionalization of porphyrin derivatives possessing sulfonic acid groups | |
| CN112472683A (zh) | 一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用 | |
| JPS62167783A (ja) | ポルフイリン誘導体 | |
| MXPA99010168A (en) | A new class of benzoporphyrin derivative photoactive compounds | |
| WO2000044742A1 (en) | Improved sensitizers for use in photodynamic therapy | |
| HRP931061A2 (en) | L-dopa and alpha-methylopa esters and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100429 |