HU224176B1

HU224176B1 - A benzoporfirinszármazék fotoaktív vegyületek új osztálya

Info

Publication number: HU224176B1
Application number: HU0003939A
Authority: HU
Inventors: Ethan Sternberg; David Dolphin; Julia G. Levy; Anna M. Richter; Andrew Tovey
Original assignee: The University Of British Columbia
Priority date: 1997-05-07
Filing date: 1998-04-29
Publication date: 2005-06-28
Also published as: WO1998050386A1; CA2288045A1; JP2000516636A; ES2210740T3; HK1025324A1; NO995440D0; AU7025798A; US5990149A; PL202340B1; AU749741B2; NO314806B1; IL132494A0; DE69819318D1; HUP0003939A2; JP2004217671A; DK0983272T3; PL336633A1; EP0983272B1; JP3907212B2; ATE253068T1

Abstract

A találmány tárgyát (1), (2), (3) vagy (4) általános képletűvegyületek, valamint ezek sói és/vagy fémkomplexei és/vagy jelzettés/vagy konjugált alakjai, ahol R1 1–6 szénatomos alkilcsoport; Y –OHvagy –NR22, vagy –NHNR22, ahol minden R2 egymástól függetlenül H vagy1–10 szénatomos szubsztituálatlan vagy szubsztituált szénhidrogéngyök,vagy ahol mindkét R2 együttesen egy 1–20 szénatomos gyűrűs vagytöbbgyűrűs amint alkot; vagy –OR3, ahol R3 1–10 szénatomosalkilcsoport, mely legalább egy, heteroatomot is tartalmazószubsztituenssel szubsztituált; n egy 0–6 között egész szám; mindegyikX egymástól függetlenül –OH; vagy –OR4, ahol R4 egy 1–10 szénatomosszubsztituálatlan szénhidrogéngyök; vagy –NR22 vagy –NHNR22, ahol R2 afentiekben meghatározott; vagy –OR3, ahol R3 a fentiekbenmeghatározott; és R5 vinilcsoport vagy annak származéka, eljárás ezenvegyületek előállítására, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászatikészítmények képezik.

Description

A találmány tárgya

A találmány tárgyát olyan vegyületek szintézise és tervezése képezi, melyek hasznosíthatók a fotodinamikai terápiában és a fotoaktív vegyületek technológiájához kapcsolódó rokon alkalmazásokban. Közelebbről, a találmány azokra a módszerekre irányul, melyek a négy karboxilszubsztituenst tartalmazó benzoporfirinszármazékok osztályát három szubsztituens irányított derivatizálásával állítják elő. A találmány vonatkozik az ezen osztály tagjaiként keletkező vegyületekre is.

A találmány háttere

A fotodinamikai terápia (PDT) lényege, hogy a betegnek olyan vegyületeket adunk be, melyek képesek a fény elnyelésére, általában a látható tartományban, de ugyanígy a közeli ultraibolya tartományban is, majd ezután a betegben besugározzuk azon területeket, melyeken valamilyen toxikus, módosító vagy gátlóhatást akarunk elérni. A PDT-t eredetileg hematoporfirint és hasonló vegyületeket alkalmazva fejlesztették ki a tumorok kezelésére, miután úgy tűnt, hogy ezek a vegyületek ott halmozódnak fel, ahol gyors sejtosztódás történik. A tumort ezután besugározhatjuk olyan fénnyel, amelyet a hematoporfirin elnyel, és ezáltal megsemmisíti a környező szöveteket. A PDT azóta alkalmasnak bizonyult az ateroszklerotikus plakkok, a resztenózis, a véráram fertőzései, a reumás arthritis, a pszoriázis és a szem nem feltétlenül tumoros elváltozásai kezelésére is.

Az 5,171,749 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, valamint az azzal kapcsolatos alkalmazásokra vonatkozó 5,283,255; 5,399,583; 4,883,790; 4,920,143 és 5,095,030 számú szabadalmak, melyek mindegyike hivatkozásként szerepel a jelen leírásban, melyek a fotodinamikai terápiában alkalmazható fotoaktív anyagok egy olyan osztályát írják le, melyet monohidrobenzoporfirineknek (BPD) neveznek el. Ez a vegyületosztály egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált alkinoknak és protoporfirin IX-nek a Diels-Alder-reakciójával állítható elő, a keletkező vegyületek tovább izomerizálhatók, redukálhatok és/vagy derivatizálhatók a monohidrobenzoporfirinek egy nagyobb osztálya előállítására. Ahogyan ezekben a szabadalmakban szerepel, e csoportnak egy különösen hasznos alcsoportja a C és D gyűrű 2-karboxi-etil-oldalláncán található észtercsoportok teljes vagy részleges hidrolízisével keletkezik. A Diels-AIder-reakció során ezen csoportok védelmére szolgáló észteresítés olyan kezdeti termékeket eredményez, melyek 2-karbalkoxi-etil-csoportokat tartalmaznak. Azt találták, hogy ezen észterek óvatos hidrolízise könnyen elvégezhető, aminek következtében a dikarbalkoxi-alkinokból kapott Diels-Alder-termékekkel kapcsolatos karbalkoxicsoportok gyakorlatilag teljesen hidrolizálatlanul maradnak. Ez a tény négyfajta vegyületet eredményez, melyeket BPD-MA, BPD-MB, BPD-DA és BPD-DB rövidítéssel jelölünk az 1. ábra szerint, mely ábra az 5,171,749 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomból származik. Ebben a jelölésben az R¹ és R² karbalkoxicsoportok, jellegzetesen karbometoxi- vagy karboetoxicsoport, R pedig 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.

A BPD-MA-ról bebizonyosodott, hogy különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkezik a PDT szempontjából, és jelenleg a klinikai fejlesztés stádiumában van. Mindazonáltal továbbra is fennáll az igény fotoaktív anyagok további specifikus formái iránt, melyek a fotoaktív anyagok repertoárját kiterjesztik a javallatok sokaságára, amelyeknél PDT-t alkalmaznak, a fentiekben vázoltak szerint. A jelen találmány eljárást szolgáltat a vegyületek egy olyan osztályának eddig fel nem fedett és elérhetetlen tagjai előállítására, mely osztály hasonló a fent említett szabadalmakban szereplőhöz; amely eljárás során a karboxilszubsztituensek közül háromnak a specifikus, ellenőrzött derivatizációjával a kívánatos tulajdonságú fotoaktív anyagok egy új sorozatát kapjuk. Beleértendők a „trisav”, vagyis háromszoros sav alakok, ugyanúgy, mint egy különösen alkalmas homotriészter, ahol a háromszoros sav mindhárom karboxilcsoportja etilénglikollal észteresített.

A találmány leírása

A találmány szerinti eljárások és vegyületek különösen hasznos új tagokkal egészítik ki a fotodinamikai terápiában használatos vegyületek repertoárját, valamint utat mutatnak e repertoár szisztematikus bővítésére. A találmány szerinti eljárások kihasználják azt a lehetőséget, hogy a hidrolízis körülményeit úgy lehet alakítani, hogy a fotoaktív vegyületek monohidrobenzoporfirinosztályába tartozó vegyületek eddig nem ismert trisav alakját kapjuk meg, ezenkívül felhasználják azt is, hogy a keletkező három karboxilcsoportot ellenőrzött módon lehet derivatizálni.

így a találmány egyik tárgyát az (1)-(4) képletekkel jelzett vegyületek képezik, beleértve ezen vegyületek sóit, valamint fémkomplexeit és/vagy jelzett és/vagy konjugált alakjait. Meg kell jegyeznünk, hogy az (1) és (2) vegyületek csak az A, illetve B gyűrűn található Diels-Alder-szubsztituensek helyében különböznek. Két ilyen termék keletkezik, mivel a protoporfirin IX, az (1) és (2) vegyület kiindulási anyaga nem szimmetrikus az ezeken a gyűrűkön történő szubsztitúció szempontjából. Másrészről a (3) vegyület a protoporfirin III kiindulási anyag hasonló Diels-Alder-addíciójával keletkezik; a (4) vegyület pedig a protoporfirin XIII Diels-Alder-reakciójával. Mivel ezek a protoporfirinek szimmetrikusan szubsztituáltak, mindegyik esetben csak egy termék keletkezik.

Az (1)-(⁴) képletekben az R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az Y jelentése hidroxilcsoport (beleértve a só alakot is), NR²2 vagy NHR², ahol minden R² egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos szubsztituált vagy szubsztituálatlan szénhidrogéngyök, vagy ahol mindkét R² együtt egy 1-20 szénatomos ciklusos vagy multiciklusos amint alkot, vagy OR³, ahol R³ 1-10 szénatomos szénhidrogéngyök, mely legalább egy, heteroatomot tartalmazó szubsztituenst tartalmaz. Az (1)-(4) képletekben az X jelentése Y-éval megegyező, de ezenkívül magában foglalhat olyan eseteket is, amikor X jelentése OR⁴, ahol R⁴ 1-10 szénatomos szubsztituálatlan szénhidrogéngyök. „n egy 0-6 közötti egész szám, értéke előnyösen 2. R⁵ vinilcsoport vagy annak származéka.

Szintén a találmány tárgyát képezik az (1)-(4) vegyületek előállítására szolgáló eljárások, ahol X és Y je2

HU 224 176 Β1 lentése OH (vagy a megfelelő só), melyek során a megfelelő (1)-(4) vegyület jobban észteresített formáját, melyet egy megfelelő oldószerben oldunk, oxidáció szempontjából közömbös atmoszférában a karboxilcsoportok hidrolíziséhez megfelelő időtartamig egy bázissal reagáltatjuk, hogy megkapjuk a háromszoros sav alakot, majd a trisavat a reakcióelegyből kinyerjük.

A találmány szintén vonatkozik az olyan (1)-(4) képletek szerinti vegyületekre, amelyekben valamennyi X és Y -OCH₂CH₂OH. Ezek a vegyületek, a trisavakhoz hasonlóan hasznos fotoaktív vegyületek a fotodinamikus terápiában történő különböző felhasználások szempontjából.

A találmány szintén vonatkozik a (13)-(16) képletű előnyös vegyületekre, ahol R¹ és R⁵ jelentése a fentiekben definiált és R⁶ 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti összetételekre és eljárásokra a PDT területén történő felhasználásukra. Különösen előnyösek ezek a vegyületek, ha R⁵ vinilcsoport és R¹ 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

Az ábrák rövid leírása

Az 1. ábrán láthatók a szóban forgó vegyületek, BPD-MA, BPD-MB, BPD-DA és BPD-DB.

A 2A. és 2B. ábra az L1210 sejtek B3 által okozott in vitro fotoszenzitizációját mutatja a koncentráció függvényében.

A 3. ábra az L1210 sejtek B3-felvételét mutatja az idő függvényében.

A 4. ábra az L1210 sejtek B3-leadását mutatja 1 órás inkubálás után.

Az 5. ábra a B3 biológiai eloszlását mutatja egérszövetben.

A találmány kivitelezésének módjai A találmány szerinti (1)—(4) vegyületek hasonlók az

5,171,749 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban és az azt megelőző 5,283,255; 5,399,583; 4,833,790; 4,920,143; és 5,095,030 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban leírt vegyületekhez. A jelen találmány szerinti vegyületek a „COY” és „COX” jelölésű három karboxilcsoport derivatizálásában különböznek a fenti szabadalmakban leírtaktól. E vegyületek keletkezését eleve kizárták a „COY” pozícióban lévő karbalkoxicsoport hidrolízisének nehézsége miatt. A jelen találmány utat nyit e karbalkoxicsoporthoz, és lehetővé teszi egy sor eddig nem elérhető vegyület előállítását.

A tárgyalás egyszerűsítése végett a „COY” szubsztituenst „vinil-karboxil”-ként fogjuk említeni függetlenül attól, hogy a tárgyalt vegyületben mi az Y jelentése. A „COX” jelű csoportokat „propion-karboxil”-ként fogjuk említeni, ismét függetlenül az X vagy az n jelentésétől az adott vegyületben.

A feltalálók azt találták, hogy a hidrolízis körülményeinek megfelelő alakításával a vinil-karboxil-csoport megközelíthető. Bár a propion-karboxil-csoportok könnyen kezelhetők hidrolízissel, újraészterezéssel vagy további derivatizálással, a vinil-karboxil-csoport alkil-észter formájában ellenállóbb a hidrolízissel szemben, és valóban, e csoport sikeres hidrolíziséhez olyan körülményeket kell teremteni, melyek megakadályozzák a molekula oxidációját vagy lebomlását.

A vinil-karboxil-csoport megközelíthetősége fontos következményekkel jár. Először is, a trisavvegyület, úgy, ahogy van, maga is egy fontos új fotoaktív anyag. Másodszor, mivel a propion-karboxil-csoportok a legreaktívabbak, ezek könnyen újraészterezhetők védés céljából, és ekkor a vinil-karboxil aktiválható további szubsztitúcióhoz. így a vegyületek egész sorát kaphatjuk meg, ahol a propion-karboxil-csoportok vagy szabad sav vagy só alakban vannak jelen, vagy egyszerű észterek, amidok vagy acil-hidrazidok formájában, és ahol a vinil-karboxil szabad sav, illetve só, vagy komplex észter, amid vagy acil-hidrazid alakú származék.

A találmány szerinti vegyületek optikai izomerek formájában fordulnak elő. Attól függetlenül, hogy az egyes optikai izomerekre való szétválasztás megtörténik-e, a vinil-karboxil származékaiként kapott vegyületek maguk is alkalmasak fotoaktív vegyületekként. A fotoaktív vegyületek repertoárját gazdagító vegyületek elérhetősége lehetővé teszi az egyes gyógyítási eljárásoknak az egyéni javallatokhoz és egyénekhez történő igazítását.

A vinil-karboxil elérhetősége lehetővé teszi olyan fotoaktív anyagok keletkezését, melyekben mind a három karboxilcsoport (a vinil-karboxil és a propion-karboxilok) azonosan derivatizáltak, így további tagokat szolgáltatnak a fotoaktív anyagok repertoárjához. Végül, nyilvánvaló, hogy a három megfelelő karboxilcsoport szubsztitúciójának kombinációi egy sor vegyületet szolgáltatnak, melyet még bővít az R⁵ pozícióban elérhető változatosság a vinilszubsztituens derivatizálása révén.

így, még anélkül is, hogy a körülményeket úgy alakítanánk, hogy a propion-karboxilok közül csak az egyik reagáljon, és eltekintve az R⁵ által elérhető sokaság lehetőségétől, az elérhető kombinációk többek között az 1. táblázatban találhatókat is tartalmazzák.

1. táblázat

	Vinil-karboxil	Propion-karboxil
Y=	X=
X-1	-OH	-OH
X-2	-OH	-OR⁴
X-3	-OH	-OR³
X—4	-OH	-NR²2 vagy-NHNR²2
Y-1	-OR3	-OH
Y-2	-OR³	-OR⁴
Y-3	-OR³	-OR³
Y-4	-OR3	-NR²2 vagy -NHNR²2
Z-1	-NR²2 vagy-NHNR²2	-OH
Z-2	-NR²2 vagy -NHNR²2	-OR⁴
Z-3	-NR²2 vagy -NHNR²2	-OR³
Z—4	-NR²2 vagy -NHNR²2	-NR²2 vagy-NHNR²2

Az OH a szabad savat vagy a sót jelenti a pH függvényében.

HU 224 176 Β1

Az X—1 csoport tagjainak előállításához e csoport tagjainak Diels-Alder-termékét vagy a vinil- és propion-karboxil szempontjából bármely más többszörösen észteresített formát a fentiekben leírt körülmények között hidrolizálunk, s így megkapjuk a trisav alakot. Az X-2, X-3 és X-4 csoportok vegyületeinek előállítására a propion-karboxilokat újraészterezzük vagy amidáljuk a szokásos módszerekkel, mivel ezek sokkal reaktívabbak a vinil-karboxilnál.

Ezt a módszert alkalmazva, egy különösen előnyös, „B3” jelű vegyületet állítunk elő a 3. példában leírt módon.

Az Y-3 csoport tagjainak előállítására a trisav három karboxilcsoportját először aktiváljuk, majd az -OR³-nak megfelelő alkohollal reagáltatjuk. Az Y csoport fennmaradó tagjainál, mivel a propion-karboxil-csoportok könnyen kezelhetők anélkül, hogy a vinil-karboxilt zavarnánk, az eredeti észtert, beleértve az -OR³ csoportot is, reagáltathatjuk a szabad sav, a szubsztituálatlan szénhidrogén-észter (-OR³) vagy az amid képződése érdekében.

A Z-2 és Z-3 csoport amidjait legkönnyebben úgy kaphatjuk meg, hogy először észteresítjük a propion-karboxilokat (ahol X—OR⁴ vagy -OR³), majd a vinil-karboxilt aktiváljuk, és ezután amidáljuk. A Z-1 csoport tagjai esetében az észtercsoportokat egyszerűen sima hidrolízissel távolítjuk el. A Z-4 csoport vegyületeit a Z-2 csoport vegyületeiből állítjuk elő a propion-karboxilok észtercsoportjainak hidrolízisével, majd ezt követő aktiválásával és amiddá vagy hidraziddá történő alakításával. Más utat követve, a Z-4 csoport vegyületeit közvetlenül a trisavból is megkaphatjuk, amint az a 3. reakciósémán látható.

Az e vegyületek előállítására vonatkozó reakciósémákat a következőkben írjuk le.

Az 1. reakcióséma a találmány szerinti eljárással előállított trisav intermedier konverzióját ábrázolja az X-2 vagy X-3 csoportba tartozó vegyületekké, a propion-karboxilok standard körülmények között végzett egyszerű észteresítésével. E standard körülmények közé tartoznak a trisav kezelése a megfelelő alkohollal egy sav jelenlétében, mint például a kénsav, a sósav, a trifluor-metánszulfonsav vagy más alkalmas sav.

1. reakcióséma ahol R jelentése R³ vagy R⁴.

Az ábrázolt átalakításnál látható a B gyűrűben a protoporfirin IX-ből, azaz a (2) általános képletű vegyületből származó Diels-Alder-szubsztituens, valamint egy vinilszubsztituens az R⁵ pozícióban; mindazonáltal az 1. reakcióséma általános a találmány szerinti vegyületek szempontjából, és csupán szemléltető jelleggel közöljük. Ettől eltérő R⁵ csoportok és (1), (3) vagy (4) általános képletű vegyületek ugyanígy alkalmasak lehetnének a szemléltetés céljára.

E reakcióséma esetében különösen előnyös vegyületek a (13)-(16) általános képlettel jelzett, fentiekben leírt vegyületek. Ezek a vegyületek alkalmasak a PDT-ban használatos terápiás összetételek készítésére.

A 2. reakcióséma a trisav intermedier átalakítását mutatja a Z-1, Z-2 vagy Z-3 csoportba tartozó vegyületekké.

2. reakcióséma

Amint az a 2. reakciósémán látható, a trisav alakot először alkalmasan észteresítjük a propion-karboxilokon egy szubsztituálatlan szénhidrogéngyök-alkohollal (például MeOH), hogy védjük ezeket a pozíciókat, majd a vinil-karboxilt aktiváljuk TSTU-val, és amidáljuk N-butil-amin alkalmazásával (a szemléltetés kedvéért). Természetesen a primer és szekunder aminok vagy hidrazinok egész sora használható lenne. E reakció terméke a Z-2 csoport tagja; a Z-1 csoport vegyületei könnyen előállíthatok a propion-karboxilok savas hidrolízisével, és e pozíciókban komplexebb észterek létrehozásával megkaphatok a Z-3 csoport vegyületei.

A 3. reakcióséma a Z-4 csoportba tartozó vegyületek előállítását szemlélteti, ahol a trisav alakot TSTU-val aktiváljuk a propion-karboxilok védése nélkül, majd amidáljuk mindhárom pozícióban.

3. reakcióséma

Amint az ábrán látható, így komplex amidokat állíthatunk elő, ezáltal az amidok egész sora állítható elő.

Ha kívánatos, hogy a propion-karboxilokon a vinil-karboxiltól eltérő amidszubsztituenst kapjunk, a 2. reakciósémában a Z-1 vagy Z-2 csoportba tartozó vegyületet kapjuk meg előbb, és a keletkező karboxilcsoportot aktiváljuk, hogy a kívánt amidot megkapjuk.

Az Y-1-Y-4 csoportok vegyületeinek előállítására a

4. reakciósémában mutatott módon először a vinil-karboxil kívánt észterét kapjuk, ezáltal megkapjuk az Y-3 csoport tagjait A keletkező triészter azután a fentiekben hivatkozott BPD-szabadalmakban leírt Diels-AIder-termékhez hasonló módon kezelhető; a propion-karboxil-észtereket könnyen elhidrolizáljuk savas környezetben, így megkapjuk az Y-1 csoport vegyületeit, majd a savat a fentiekben leírt módon kezelve megkapjuk az Y-2 és Y-4 csoport vegyületeit.

Ahogyan a következőkben látni fogjuk, a találmány szerinti eljárások, különösen a BPD típusú vegyületek trisav alakjainak elérhetősége, különösen a vinilcsoport R⁵ helyzetben történő derivatizálásának lehetőségével kapcsolatban, utat nyit a fotoaktív anyagok sokaságának szintéziséhez. Ilyen szintézist előre lehet tervezni és rendezetlenül vagy szisztematikusan végrehajtani, hogy nagyszámú vegyületet kapjunk, melyek ebben az értelemben egy kombinációs könyvtárat alkotnak.

A találmány szerinti BPD-k szubsztituenseit az R¹-R⁵ jellemzésével írjuk le. A terminológiát közelebbről a következőképpen határozzuk meg.

A jelen használatban az „alkil” kifejezés telített egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogént jelent, amely, ha megfelelő számú szénatommal rendelkezik, gyűrűs lehet, vagy gyűrűs részletet tartalmazhat. Jellemző példák a metil-, etil-, t-butil-, ciklohexil- és hasonló csoportok.

A „szénhidrogéncsoport” olyan egyértékű szubsztituenst jelent, amely csak szén- és hidrogénatomokat

HU 224 176 Β1 tartalmaz, mely lehet egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, aromás vagy nem aromás, illetve mindkettő, valamint lehet gyűrűs vagy nem gyűrűs, (gy egy 1-10 szénatomos szénhidrogéngyök lehet ciklopentil-etil, 2-pentenil, 3-butinil, 2,4-dimetil-hexil és hasonló.

Néhány szubsztituensnél, például az R² és az R³esetében a szénhidrogéngyök tartalmazhat egy heteroatomot tartalmazó szubsztituenst Az ilyen szubsztituensek közé tartoznak az -OR, -NR₂, -SR, -COOR, -CONR₂, -OOCR, -NRCOR, -SOR, -so₂r, -so₃r, halogén, -CN és hasonlók, ahol az R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, valamint a heterociklusos gyökök, beleértve a ciklusos aminokat, mint a piridil-, pirimidil-, tiazolil-, kinolilcsoport és így tovább. Ily módon a heteroatomot tartalmazó szubsztituens lehet egyszerű gyűrű vagy kondenzált gyűrűs rendszer, és tartalmazhat további heteroatomokat.

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben az X vagy az Y jelentése -NR²2, vagy -NHNR²2, magukban foglalják azokat a vegyületeket, ahol mindegyik R² egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, gyűrűs alkilcsoport, vagy telítetlen gyűrűs szénhidrogéngyök vagy arilszubsztituens, mint például a fenilcsoport vagy a szubsztituált fenilcsoport. Mindazonáltal, az -NR²2 vagy -NHNR²2 csoport lehet összetettebb is, és tartalmazhat a nitrogénen közvetlen szubsztituensként különböző gyűrűs aminokat, vagy a szóban forgó nitrogén maga is lehet gyűrű tagja. Az ilyen gyűrűs aminok közé tartoznak: a pirrolil-, az izopirrolil-, a piridil-, a pirazolil-, az indolil-, az izoindolil-, az imidazolil-, az izoimidazolil-, a triazolil-, a furazanil-, az izoxazolil-, az oxazolil-, a tiazolil-, az izotiazolil-, az oxadiazolil-, az oxatriazolil-, a dioxazolil-, a piridinil-, a piridazinil-, a pirimidinil-, a pirazinil-, a piperazinil-, az indolizinil-, a pirrolidinil-, a triazinil-, az oxazinil-, az izoxazinil-, az oxatiazinil-, az oxadiazinil-, a morfolinil-, az azepinil-, a diazepinil-, az indenil-, izoindenil-, az indolenil-, az izobenzazolil-, a pirano-pirrolil-, az indazolil-, az izoindazolil-, az indoxazinil-, a benzoxazolil-, a benzopiranil-, a kinolinil-, az izokinolinil-, a benzodiazinil-, a kinolil-, az izokinolil-, a kinazolinil-, a kinolizinil-, a kinoxalinil-, a nafthidrinil-, a pirido-piridinil-, a benzoxazinil-, a benzizoxazinil-, a purinil-, a ftalazinil-, a nafthidrinilés a pterídinilcsoport.

A gyűrűs aminok, ha egyértékűek, szintén az 1-10 szénatomos, heteroatomot tartalmazó szubsztituensű szénhidrogéngyökök közé tartoznak definíció szerint, mint ahogyan az R³ definíciójából kitűnik. Szintén idetartoznak a gyűrűrendszerek, mint a furil-, a tienil-, a piranil-, a dioxinil-, az oxepinil-, a tiepinil-, a benzofuranil-, az izobenzofuranil-, a tionaftenil-, az izotionaftenil-, a benzotenil-, a benzopiranil-, a kumarinil- és a cinnolinilgyök.

Az R⁴ csoportként lehetséges és az R² csoportban is előforduló 1-10 szénatomos szubsztituálatlan szénhidrogéngyökökként alkalmas csoportok közé tartoznak többek között a metil-, az etil-, a propil-, a butil-, a hexil-, a ciklopentadienil-, a fenil-, a kromenil-, az antanil-, a naftil- vagy a benzilcsoport. E csoportok szerepelhetnek az R³-ként alkalmas csoportok definíciójában is, feltéve, hogy a fentiek szerinti, heteroatomot tartalmazó szubsztituenst hordoznak.

Az amidok kialakításához a megfelelő karboxilcsoportokat aktiváljuk, például az acil-halogenidek előállításához, vagy enyhébb körülmények alkalmazásával, mint a szemléltetett tetrametil-urónium-alapú reagensek, karbodiimidek vagy aktivált észterek, mint a p-nitro-fenil alkalmazásával. Az aktivált karboxilcsoportot ezután egy alkalmas aminnal vagy hidrazinnal kezeljük.

A találmány szerinti vegyületekben az R⁵ jelentése előnyösen vinilcsoport, de lehet annak származéka is. Az A vagy B gyűrűben lévő vinilcsoportot addícióval vagy oxidációval könnyen alakíthatjuk R⁵-nek szintén megfelelő származékká. Az addíciós vagy oxidációs termékeket tovább szubsztituálhatjuk, ha a hozzáadott szubsztituensek távozócsoportként működhetnek, például -Br-ot szubsztituálhatunk -OH, -OR”, -NH₂, -NHR” vagy -NR₂” stb. csoportokkal, ahol R” egy szénhidrogéngyök. Például a hozzáadott szubsztituensek közül az egyik lehet hidrogénatom, és a másik halogénatom, hidroxilcsoport, alacsony szénatomszámú alkoxicsoport, aminocsoport vagy amidcsoport, szulfhidril- vagy szerves szulfidcsoport, illetve egy másik hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületekben az R⁵ sokféle csoport lehet, többek között olyan szubsztituensek, melyek további porfirin- vagy porfirinhez hasonló gyűrűrendszereket tartalmaznak.

így az R⁵ jelentése lehet vinil-, -CHOR’, -CHO, -COOR’, -CH(OR’)CH₃, -CH(OR’)CH₂OR’, -CH(SR’)CH₃, -CH(NR’)₂CH₃, -CH(CN)CH₃, -CH(COOR')CH₃, -CH(OOCR’)CH₃, -CH(NR’COR’)CH_3i -CH(CONR’₂)CH₃, -CH(halogén)CH₃ vagy -CH(halogén)CH_z(halogén), ahol az R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos szénhidrogéngyök, egy heteroatomot tartalmazó szubsztituenssel tetszőlegesen szubsztituálva, vagy ahol R⁵egy 12 szénatomosnál kisebb szerves csoport, mely a vinilcsoport közvetlen vagy közvetett derivatizálásából származik, vagy ahol R⁵ jelentése egy 1-3 tetrapirrol típusú magot tartalmazó csoport.

Itt jegyezzük meg, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, így enantiomer vagy diasztereomer alakban létezhetnek. Az (1)-(4) általános képletek, mint a találmány szerinti vegyületek képviselői, így optikailag tiszta enantiomereket vagy diasztereomereket, illetve racém elegyeket vagy diasztereomerelegyeket jelentenek.

Ha kívánatos, a találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk fémkomplex alakban is, azáltal, hogy a tetrapirrol típusú magot egy megfelelő ionnal [például magnéziumion, cinkion, ón(ll)ion és hasonlók] reagáltatjuk, hogy a fémkomplexet megkapjuk. Általában a fémiont a megfelelő sók segítségével visszük be a vegyületbe, az e területen szokásosan ismeretes körülmények között. Például a cinkiont úgy juttathatjuk be, hogy a vegyületet cink-acetáttal reagáltatjuk 1:1 arányú metilén-klorid-metanol elegyben.

A vegyületek tartalmazhatnak jelöléseket is, például radioizotópokat, kromofor csoportokat és fluoreszcens

HU 224 176 Β1 jelölést. A radioizotópos jelölés általában akkor hasznos, amikor a vegyieteket in vivő kívánjuk követni, vagy specifikus molekularészleteket akarunk jelölni. Alkalmas kationradioizotópok többek között a technécium, a gallium és az indium. Ezenkívül a heteroatomok radioizotópjai, mint a ¹³¹l vagy ³²P magában a molekulában, vagy ¹⁴C-izotóp beépítése alkalmazható a molekula jelzésére.

Amint az a fentiekben említett BPD-vel kapcsolatos szabadalmakban szerepel, a találmány szerinti vegyültek kívánság szerint hozzákapcsolhatók egy célba juttató anyaghoz, amely a molekulát egy specifikus szövethez vagy szervhez juttatja el. Ilyen célba juttató anyagok például az antitestek, a receptorok, a receptorligandumok és hasonló feladatú molekulák. A célba juttató vegyületnek a molekulához való kapcsolása a szokásos módszerekkel történik. A jelen leírásban a „konjugált alak az (1)-(4) vegyietek olyan alakját jelenti, melyben a molekula egy összekötő segítségével tetszés szerint ilyen célspecifikus molekulához kapcsolódik.

A találmány szerinti vegyületek különböző alakjai a tudomány e területén szokásosan ismert fotodinamikai terápiás módszerekben használhatók. Amint azt „A találmány háttere” című fejezetben leírtuk, a fotodinamikai terápiát az előiratok özöne és a javallatok sokasága jellemzi. Ezenfelül, az ilyen típusú vegyületek néhány esetben farmakológiai aktivitást mutatnak fény távollétében is. Az ilyen alkalmazások esetén standard gyógyszerészeti összetételeket, többek között liposzómás összetételeket használnak.

Különösen hasznosak ezekben az előiratokban a (14)—(16) általános képletű vegyületek, ahol az R⁵ vinilcsoport, különösen ahol R¹ és R⁶ metilcsoport, a (14) általános képletű vegyületek vagy a megfelelő, A gyűrűn szubsztituált alakjaik (13), különösen ahol R¹ és R⁶metilcsoport, és különösen az alábbi 3. példa B3 vegyülete.

A trisav előállítása

A találmány szerinti vegyületek előállítása szempontjából központi kérdés az (1)-(4) általános képletű vegyületek trisav alakjának előállítása, ahol X és Y jelentése hidroxilcsoport. Ennél az előállításnál az (1)-(4) általános képletű vegyületek olyan alakját használjuk kiindulási anyagként, melyben a vinil-karboxil és a propion-karboxilok magasabb fokban észteresítettek, mint a trisav maga. Jellegzetesen a vinil-karboxil észter alakban van jelen, jellegzetesen alkil-észter alakban, a propion-karboxilok pedig szintén lehetnek észteresítve. Másképpen, szubsztituált szénhidrogéngyök-észtereket használhatunk kiindulási anyagként, illetve a megfelelő amidokat.

Mivel a propion-karboxilon könnyebben játszódnak le a reakciók, mint a vinil-karboxilon, a jellegzetes kiindulási anyagok többek között az (1)—(4) általános képletű vegyületek, ahol a vinil-karboxil észter vagy amid, míg a propion-karboxil már részlegesen vagy teljesen hidrolizált lehet. így a jellegzetes kiindulási anyagok közé tartoznak az (1)-(4) általános képletű vegyületek, ahol a vinil-karboxil és a propion-karboxilok mind észteresített vagy amidéit alakban vannak, vagy azok, melyekben a vinil-karboxil és a propion-karboxilok mind amidéit alakban vannak, vagy a megfelelő vegyületek, melyekben a propion-karboxilok teljesen vagy részlegesen hidrolizáltak. A kevert amidok és észterek szintén használhatók kiindulási anyagként.

Ezeket a kiindulási anyagokat feloldjuk egy megfelelő oldószerben, mint a dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO) vagy tetrahidrofurán (THF), vagy oldószerkeverékben, és egy megfelelő bázissal reagáltatjuk, mint a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid, kalcium-hidroxid, bárium-hidroxid, króm-hidroxid, vagy tetraalkil-ammónium-hidroxid vagy bármely más alkalmas erős bázis. Szilárd, gyantához kötött alkalikus reagensek szintén használhatók. Víz szintén jelen lehet a reakcióelegyben, mint ahogyan alacsony molekulasúlyú alkoholok is. A bázis tipikus koncentrációja 0,1-1 M tartományban lehet. Előnyös, ha a reakció oxidáció szempontjából közömbös atmoszférában játszódik le, mint például nitrogén-, hélium- vagy argonatmoszférában. A reakcióelegy hőmérséklete a 0-60 °C tartományban van, de jellegzetesen szobahőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama, amely elegendő ahhoz, hogy a vinil-karboxilok elhidrolizáljanak, jellegzetesen 2-48 óra. Ez függ az adott reakció hőmérsékletétől, de jellegzetesen, ha a reakció szobahőmérsékleten játszódik le, a reakció körülbelül 18 óra alatt játszódik le teljesen. A hidrolízis előrehaladtát kromatográfiával követhetjük, például TLC vagy HPLC segítségével, így kiválasztható a megfelelő időtartam.

A trisav-reakciótermék gyakran kicsapódik a reakció körülményei között, de víz hozzáadásával ismét feloldható. Előnyösen a terméket ekkor újra kicsapjuk a pH-nak körülbelül 3-4-es értékre való csökkentésével, bármely alkalmas sav, rendszerint kénsav, salétromsav, sósav vagy CF₃SO₃H használatával. A kicsapódott trisavat alkalmas oldószerből átkristályosíthatjuk. Különösen kedvelt oldószer a víztartalmú metanol.

Amikor megkapjuk a tiszta kristályos terméket, a trisavat standard reakciókörülmények között, melyeket a fentebb közölt 1-4. reakciósémáknál tárgyaltunk, az (1)-(4) általános képletű fotoaktív vegyületek egész sorát állíthatjuk elő. Az R⁵-tel jelölt csoport átalakítását az intermedierek vagy a kiindulási anyagok és termékek szempontjából végezhetjük.

A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, a védelmi kör bárminemű korlátozása nélkül.

1. példa

A (6) képletű vegyület előállítása

A B gyűrűn protoporfirin IX-hez kapcsolódó Diels-Alder-adduktumból [azaz a (2) képletű vegyület, ahol R¹ Me, Y és X pedig -OMe, n értéke 2 és R⁵ vinilcsoport] kapott tetraészter 1,0 g-ját (1,37 mM) hozzáadjuk LiOH (1,0 g, 41 mM) 50 ml tetrahidrofurán, 10 ml metanol és 5,0 ml víz elegyében kialakult szuszpenziójához, melyet előzőleg 1 órán keresztül nitrogén alatt gázmentesítünk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük lassú nitrogénáram alatt. A reakció előrehaladtát szili6

HU 224 176 Β1 kagél-TLC-vel követjük, diklór-metán-metanol fejlesztőoldatot alkalmazva. A reakcióelegyhez a további feldolgozás során először 100 ml vizet adunk, majd a pH-t 5%-os HCI-dal 3-4 körüli értékre állítjuk be. A szilárd anyagot leszűrjük és mossuk ecetsavval pH=3,5-re állított vízzel. A (6) képletű trisavat víztartalmú metanolból átkristályosítjuk, így 770 mg (82% kitermelés) tiszta anyagot kapunk. A trisav olvadás közben bomlik. A szerkezetet C/H- és N-analízissel, valamint NMR-rel igazoljuk. Az NMR-spektrumban látható a metil-észter-rezonancia eltűnése a propionsavas oldalláncokról, valamint a vinilcsoporton lévő észtercsoporthoz tartozó tartományon kívüli rezonancia eltűnése is. A szerkezet megerősítésére a (6) képletű tirisavat diazo-metánnal kezeljük, hogy visszakapjuk a kiindulási anyagot.

2. példa

Az etilénglikol-triészter előállítása

Az 1. példában kapott trisav 50 mg-ját (72 μΜ) feloldjuk vízmentes dimetil-formamidban (DMF) (2 ml), majd aktiváljuk benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal (BTTU) (Aldrich) (100 mg, 310 μΜ) trietil-amin (50 μΙ) jelenlétében. A BTTU a (17) képletű karboxil-aktiválószer. A reakcióelegyet hat órán át keverjük, majd 250 μΙ etilénglikolt, ezt követően 20 μΙ DBU-t adunk hozzá. 30 perc elteltével a reakcióelegyet hozzáadjuk 20 ml diklór-metán és 10 ml víz elegyéhez. A szerves fázist elválasztjuk, majd háromszor mossuk 5-5 ml vízzel. Az oldószer eltávolítjuk, így egy sötétzöld olajat kapunk. A terméket, az etilénglikol-triészter 27 mg-ját (38%) preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezről izoláljuk, 5% metanolt tartalmazó klór-metán-eluenst alkalmazva.

3. példa

A B3 előállítása

Az 1. példában előállított trisav 200 mg-jához (0,289 mmol) 10,0 ml metanolban hozzáadunk -100 μΙ (1 mól) kénsavat. A reakciót 2 óra után 10 ml 5% ammónium-acetát és 20 ml diklór-metán hozzáadásával állítjuk le. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel. A kapott oldathoz 10 ml acetonitrilt adunk. Az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk, így egy sötétzöld port kapunk. A terméket, a B3 jelű vegyületet metanol/kloroform elegyből kristályosítjuk, így 140 mg (67%) sötétzöld szilárd anyagot kapunk vákuumban 60 °C-on 4 órán át történő szárítás után. A termék olvadás közben bomlik. A szerkezet C/H- és N-analízissel, tömegspektrometriás analízissel és proton-NMR-rel igazolva a (14) általános képletű vegyület, ahol R^{4 5} vinilcsoport, R¹ és R⁶ pedig metilcsoportok.

4. példa

A sejtek in vitro fotoszenzitizálása

Egérleukémia-sejteket (L1210) megfelelő pufferben szérum jelenlétében és távollétében inkubálunk a B3 anyag különböző mennyiségeivel 1 órán keresztül. Az anyag eltávolítása után a sejteket széles spektrumú fénnyel besugározzuk 9 J/cm² fényerővel. A sejtek túlélését 20 óra múlva határozzuk meg az MTT kolorimetrikus módszerrel. Az eredményeket a 2A. és 2B. ábra tartalmazza, mint a csak fénynek kitett sejtek %-ában meghatározott sejtpusztulás. Az LD₅₀ (a sejtek felének pusztulását okozó dózis) 35 ng/ml-nek adódik 10% szérum jelenlétében és 7 ng/ml-nek a szérum távollétében. (gy a B3 egy igen hatásos fotoszenzibilizáló szer, és hatását megőrzi szérum jelenlétében is.

5. példa

Sejtes farmakokinetika

A sejtek B3-felvétele in vitro: L1210 sejteket (5*10⁶sejt/cső) 10% szérum jelenlétében B3-mal inkubálunk 3 pg/ml koncentrációban különböző időtartamokig 100 perccel bezárólag. Az inkubálás időtartama alatt különböző időpontokban parallel csöveket kiveszünk, és a sejteket mosás után feloldjuk, az extraktumban meghatározzuk a B3 mennyiségét fluoreszcencia segítségével 1% Triton X—100 jelenlétében.

A sejtek B3-kibocsátása/visszatartása in vitro: L1210 sejteket 1 órán át inkubálunk B3-mal 3 pg/ml koncentrációban, 10% szérum jelenlétében, majd a sejteket mossuk, és 10% szérumot tartalmazó tápoldatba helyezzük, amely nem tartalmaz B3-at. Különböző időpontokban egyenlő térfogatú parallel mintákban vizsgáljuk a B3-tartalmat a fent leírt módon.

A 3. és 4. ábrán látható eredmények azt mutatják, hogy a B3 in vitro igen gyors farmakokinetikával hat. A vegyület gyorsan behatol a sejtekbe, 20 percen belül eléri a maximális koncentrációt. A B3 tápoldatból való eltávolítása után a kibocsátás gyors, és 30 perc után majdnem teljes. Más anyagokkal szerzett tapasztalatok alapján feltételezhetjük, hogy a B3 in vivő is nagyon gyors farmakokinetikájú szer, így elkerülhető a bőr hosszan tartó besugárzása.

6. példa

In vivő szöveti eloszlás és kiürülés

Egerekbe (szokványos, egészséges és M1-tumort hordozó) intravénásán DMSO-tartalmú vizes oldatban elkészített B3 oldatot injekciózunk 4 mg/kg koncentrációban. A B3 hozzáadását követően különböző időpontokban az állatokat túlaltatjuk, és meghatározzuk a B3-tartalmat különböző szövetekben a szöveti kivonatokból, a fentiekben leírt módszerrel fluoreszcencia alapján.

Az eredményeket az 5. ábra mutatja be. Az anyag a vizsgált szövetekből 5 perc alatt kiürül, (gy a B3 in vivő igen gyors farmakokinetikával rendelkezik, ami megerősíti azt a várakozást, hogy terápiás alkalmazása esetén nem lép fel tartós túlérzékenység a bőrben.

7. példa

In vivő szelektivitás

A B3 biológiai eloszlására vonatkozó adatokat (tumorszövet arányok), melyeket M1-(rhabdomyosarcoma)-tumort hordozó egerek vizsgálatával kaptunk, különböző időtartamok esetén értékelünk. 4 mg/kg B3 intravénás beadását követő első órában a tumor-szövet arány izom és bőr esetén 1,5-2,0, illetve 3,1-3,9.

HU 224 176 Β1

A nyirokcsomók esetében az arány 0,7. Az eredmények arra mutatnak, hogy a B3 felszaporodik a tumoros és más gyorsan osztódó szövetben (nyirokcsomók), szemben a normális, nem szaporodó szövetekkel. Mivel ez a szelektív dúsulás röviddel a B3 beadása után figyelhető meg, e fotoszenzibilizáló anyag röviddel a beadása után aktiválható fénnyel, ami igen hasznos a klinikai alkalmazásban.

Claims

1. Egy (1), (2), (3) vagy (4) általános képletű vegyület, valamint ezek sói és/vagy fémkomplexei és/vagy jelzett és/vagy konjugált alakjai, ahol

R¹ 1-6 szénatomos alkilcsoport;

Y -OH vagy -NR²2 vagy -NHNR²2, ahol minden R²egymástól függetlenül H vagy 1-10 szénatomos szubsztituálatlan vagy szubsztituált szénhidrogéngyök, vagy ahol mindkét R² együttesen egy 1-20 szénatomos gyűrűs vagy többgyűrűs amint alkot; vagy -OR³, ahol R³ 1-10 szénatomos alkilcsoport, mely legalább egy, heteroatomot is tartalmazó szubsztituenssel szubsztituált;

n egy 0-6 között egész szám;

mindegyik X egymástól függetlenül -OH; vagy

-OR⁴, ahol R⁴ egy 1-10 szénatomos szubsztituálatlan szénhidrogéngyök; vagy -NR²2 vagy -NHNR²2, ahol R² a fentiekben meghatározott; vagy -OR³, ahol R³ a fentiekben meghatározott; és

R⁵ vinilcsoport vagy annak származéka.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 2; és/vagy amelyben az R⁵ jelentése vinil-, -CHOR’, -CHO, -COOR’, -CH(OR’)CH₃, -CH(OR’)CH₂OR’, -CH(SR’)CH₃, -CH(NR’)₂CH₃, -CH(CN)CH₃, -CH(COOR’)CH₃, -CH(OOCR')CH₃, -CH(NR’OR’)CH₃, -CH(CONR’₂)CH₃, -CH(halogén)CH₃ vagy -CH(halogén)CH₂(halogén), ahol az R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos szénhidrogéngyök, egy heteroatomot tartalmazó szubsztituenssel tetszőlegesen szubsztituálva, vagy ahol R⁵egy 12 szénatomosnál kisebb szerves csoport, mely a vinilcsoport közvetlen vagy közvetett derivatizálásából származik, vagy ahol R⁵ jelentése egy 1-3 tetrapirrol típusú magot tartalmazó csoport; és/vagy ahol mind Y, mind X jelentése -OH-csoport.

3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R⁵ jelentése vinilcsoport, és ahol mind Y, mind X jelentése -OH-csoport; és ahol n értéke 2.

4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amely az (5), (6), (7) vagy (8) képletű vegyületek „trisav” alakja.

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Y jelentése -NR²2.

6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol minden -NR²2 egymástól függetlenül lehet metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, hexil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, ciklopentil-, ciklopentadienil-, furil-, tienil-, pirrolil-, izopirrolil-, piridil-, pirazolil-, indolil-, izoindolil-, imidazolil-, izoimidazolil-, triazolil-, furazanil-, izoxazolil-, oxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxadiazolil-, oxatriazolil-, dioxazolil-, fenil-, ciklohexil-, piranil-, dioxinil-, piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, piperazinil-, indolizinil-, pirrolidinil-, triazinil-, oxazinil-, izoxazinil-, oxatiazinil-, oxadiazinil-, morfolinil-, azepinil-, oxepinil-, tiepinil-, diazepinil-, indenil-, izoindenil-, benzofuranil-, izobenzofuranil-, tionaftenil-, izotionaftenil-, indolenil-, izobenzazolil-, pirano-pirrolil-, indazolil-, izoindazolil-, indoxazinil-, benzoxazolil-, kromenil-, antanil-, naftil-, tetralinil-, dekalinil-, benzotienil-, benzopiranil-, kumarinil-, cinnolinil-, benzopironil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzodiazinil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil-, kinolizinil-, kinoxalinil-, nafthidrinil-, pirido-piridinil-, benzoxazinil-, benzizoxazinil-, purinii-, ftalazinil-, nafthidrinil-, pteridinil- vagy benzilcsoport.

7. Az 1-2. vagy 5-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol mindkét X jelentése -NR²2.

8. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol mind X, mind Y jelentése -OCH₂CH₂OH.

9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Y jelentése -OH, és mindkét X jelentése -OR⁶, ahol R⁶jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

10. A 9. igénypont szerinti vegyület, mely a (13)-(14) képlettel írható le, ahol n értéke 2 és R⁵ jelentése vinilcsoport.

11. Eljárás a (9), (10), (11) vagy (12) képlet szerinti vegyület és annak sói és/vagy fémkomplexei és/vagy jelzett és/vagy konjugált formái előállítására;

ahol R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

n egy 1-6 között egész szám; és ahol R⁵ jelentése vinilcsoport vagy annak egy származéka, mely eljárás során az említett termékvegyület vagy annak sója, fémkomplexe, jelzett vagy konjugált alakja magasabb fokban észteresített alakját egy bázissal reagáltatjuk egy oldószerben elegendően hosszú ideig ahhoz, hogy a termékvegyületet eredményező hidrolízis lejátszódjon.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás, amelyben az említett reakciót közömbös atmoszférában végezzük, mely megakadályozza az oxidációt; és/vagy ahol az említett bázis nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid, kalcium-hidroxid, bárium-hidroxid, króm-hidroxid vagy tetraalkil-ammónium-hidroxid; és/vagy ahol az oldószer DMSO, alacsony molekulasúlyú alkohol, DMF, THF vagy víz, illetve ezek keveréke; és/vagy ahol az említett közömbös atmoszféra nitrogén-, hélium- vagy argongáz; és/vagy ahol az említett reakciót körülbelül 0-60 °C hőmérsékleten végezzük; és/vagy ahol az említett reakciót szobahőmérsékleten végezzük körülbelül 2-48 órán át.

13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás, mely során továbbá bármely termékvegyületet vagy annak sóját, fémkomplexét, jelzett vagy konjugált alakját feloldjuk vízben, és elegendő mennyiségű savat adunk hozzá, hogy az említett termékvegyület kicsapódjon.

14. Eljárás az (1)-(4) vegyületek, illetve ezek sói, fémkomplexei, jelzett vagy konjugált alakjai előállításá8

HU 224 176 Β1 ra, ahol R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; mind Y, mind X jelentése -OR³ vagy -NR²2; n egy 0-6 között egész szám; és R⁵ jelentése vinilcsoport vagy annak származéka; mely eljárás során a (9), (10), (11) vagy (12) kiindulási vegyületek, illetve azok sói 5 és/vagy fémkomplexei és/vagy jelzett és/vagy konjugált formái karboxilaktivált alakját;

ahol R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

n egy 1-6 közötti egész szám; és ahol R⁵ jelentése vinilcsoport vagy annak szárma- 10 zéka,

R³OH-dal vagy HNR²2-vel reagáltatjuk olyan körülmények között, melyek lehetővé teszik, hogy az (1)-(4) képletű vegyület, annak fémkomplexe, jelzett vagy konjugált formája keletkezzen, ahol mind Y, mind X je- 15 lentése vagy -OR³ vagy NR²2.

15. A 14. igénypont szerinti eljárás, melynek során az aktivált karboxilcsoportot úgy kapjuk meg, hogy az említett kiindulási vegyület szabad karboxilcsoportjait egy aktiválóanyaggal kezeljük.

16. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol mind Y, mind X -OR³, és ahol -OR³ jelentése -OCH₂CH₂OH, és -R³OH jelentése etilénglikol.

17. A 15. igénypont szerinti eljárás, ahol az aktiválóanyag tetrametil-(szukcinimido)-urónium-tetrafluoro-borát (TSTU) vagy benzotriazol-1-il-N,N’,N”-tetrametil-urónium-tetrafluoro-borát (BTTU).

18. Gyógyszerészeti készítmény, mely az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal elegyítve tartalmazza.

19. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti, a 11-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazása fotoaktív anyagként fotodinamikus terápiában (PDT) alkalmazható gyógyszer előállításában.