JP2008504950A - ミクロスフェア - Google Patents
ミクロスフェア Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008504950A JP2008504950A JP2007518767A JP2007518767A JP2008504950A JP 2008504950 A JP2008504950 A JP 2008504950A JP 2007518767 A JP2007518767 A JP 2007518767A JP 2007518767 A JP2007518767 A JP 2007518767A JP 2008504950 A JP2008504950 A JP 2008504950A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- microspheres
- fluid
- production fluid
- nozzle
- receiving fluid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 38
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 24
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 13
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000007641 inkjet printing Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011557 critical solution Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002405 nuclear magnetic resonance imaging agent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- PPNYVDZNFPJDBI-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoyloxepan-2-one Chemical compound C(C=C)(=O)C1C(=O)OCCCC1 PPNYVDZNFPJDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000463 Poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000002412 holmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000710 polymer precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
- A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
- B01J2/06—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a liquid medium
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Abstract
構成材料を含む生産流体（２３）のミクロスフェアを製造するシステムである。このシステムは、受取流体（１１）を保持するための貯留層（１）を有する。このシステムはさらに、生産流体を前記受取流体に噴射するための少なくとも１つのノズル（２１）を持つ噴射モジュール（２）を備える。生産流体は０．０１から０．５％に及ぶ構成材料の濃度を含む。最終的なミクロスフェアの成分は生産流体には溶解しない。受取流体／空気インタフェースの表面よりも下に置かれるインクジェットヘッドはノズルとして用いられる。この構成において、インクジェットされた液滴は空気−流体インタフェースを通過せずに、受取流体に直接噴射される。
Description
本発明は、生産流体からミクロスフェアを製造するシステムに関する。
このようなシステムは、論文"Uniform Paclitaxel-loaded biodegradable microspheres manufactured by ink-jet technology" in Proc. Recent Adv. in Drug Delivery Sys. (March 2003) by D. Radulescu他著から知られている。
この既知のシステムは、生分解性ミクロスフェア、すなわちインクジェット技術に基づくミクロスフェアを製造する。ＰＬＧＡを負荷した特定のパクリタキセル(paclitaxel)において、狭いサイズ分布であると共に、制御される直径のミクロスフェアが製造される。既知のシステムは、パクリタキセルＰＬＧＡ混合物をポリビニルアルコール水溶液に噴射するためのＤＯＤ(drop-on-demand)処理又は圧力アシスト型のＤＯＤを用いる。６０μｍ±１μｍあたりの狭いサイズ分布を持つミクロスフェアが製造される。これらミクロスフェアは３％のＰＬＧＡ及び１．５％のパクリタキセルを含むジクロロエタン溶液から形成される。この溶液の液滴を作成した後、ジクロロエタンが取り除かれ、ＰＬＧＡ及びパクリタキセルの混合物を含む固形の微粒子が残る。
本発明の目的は、既知のシステムにより製造されるミクロスフェアのサイズよりも大幅に小さいサイズであり、さらに狭いサイズ分布を達成するミクロスフェアを製造するためのシステムを提供することである。
本発明は、低い濃度、すなわち０．０１％から０．５％の範囲内から開始する場合、ポリマー単分散から高密度のポリマー微粒子が、インクジェット及びその後の溶剤の除去により形成されることが可能であるという洞察に基づいている。良好な結果は、ポリマー濃度が０．０１から３％の範囲内において達成される。特に、単分散ミクロスフェアの信頼できる形態は、０．０１から２．９％のポリマー濃度の範囲内で達成される。ミクロスフェアバブルのサイズは非常に小さく、特に１から１５μｍのサイズを持ち、容量に関し約３％の小さな変動が達成される。通例では、５μｍのサイズのミクロスフェアが製造される。これらミクロスフェアは略球形、すなわち丸い３Ｄオブジェクトであり、時々はミクロビュレット(micro-bullet)とも呼ばれる。
生産流体は、構成材料、すなわちミクロスフェアが溶剤で作られる材料の溶液である。言い換えると、最終的なミクロスフェアの成分が生産流体に溶解している。例えば、ポリマー又はモノマーが前記溶剤に溶解していてもよい。生産流体に関する溶剤は、受取流体(receiving fluid)において限定される溶解度を持つべきである。この溶剤はゆっくりと受取流体内に拡散し、次いで蒸発し、生産流体の液滴の収縮となる。良好な結果は、例えば、ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）の場合、水中にあるようなおよそ１％の溶解度で達成される。
ミクロスフェアのサイズ及びこのサイズの分布の良好な維持は、ミクロスフェアが安定したコロイドを形成する場合に特に達成され、これは受取流体にポリマー又は界面活性剤があることにより容易である。液滴が合体してより大きな液滴になることが抑制／防がれる。好ましい実施例において、生産流体は、高濃度のハロゲン化溶剤、例えばジクロロエタンを含み、受取溶液は水溶性である。水中で僅かな溶解度（ジクロロエタンに対し約０．８％）及び高い蒸気圧を持つハロゲン化溶剤は、ゆっくり且つ制御される生産流体の液滴からの除去に対し好ましい。最終的なミクロスフェアの成分は生産流体に溶解する。生きている人間の内部（静脈内）に用いられる成分に対し、生分解性ポリマー及び（変形した）リン脂質はキャリア材料として好まれ、薬剤及び造影剤はミクロスフェアに混合され、血管壁に示される疾患のマーカ、例えば腫瘍に関連する脈管形成用のマーカ及び脆弱な血小板用のマーカを標的とする。噴射後、過剰な安定剤は一連の洗浄ステップにより取り除かれ、ハロゲン化溶剤の最終的な残留物の除去は、凍結乾燥（フリーズドライ）により確立されることができる。
小さいサイズのミクロスフェアの本質的な単分散分布が達成されるように見える。生産流体の受取流体への噴射は、個々の微小な液滴がノズルを離れるとき、これら液滴の優れた分離となる。この製造は、比較的高い噴射速度での生産流体の受取流体への噴射を含んでいる。生産流体に関し低いポリマー濃度で、本質的に非多孔性ポリマーのミクロスフェアに対する前記液滴の収縮が起こることが分かる。
上述した方法が高密度の微粒子にさせるので、それは高密度の外殻にもなり、従って液体又は気体の強固なカプセル化を生じさせる。これを達成するために、生産流体は外殻形成材料に対し非溶剤で変更されなければならない。生産流体は、リン脂質及びポリマーの化合物又はポリマーよりもリン脂質を含むように変形されることも可能である。
本発明のもう一つの態様によれば、ミクロスフェアを製造するシステムは、前記噴射をパルス方式で操作するための制御システムを具備している。この制御システムは噴射モジュールへの正確なパルスの印加を制御する。ブロック形状のパルスは、１０分の数ナノリットル（ｎｌ）の容積のやや大きなサイズのミクロスフェアが製造される点で良好な結果を達成する。
本発明の他の態様によれば、前記噴射システムは、個々のノズルからのマイクロバブルのサイズを調節するために個々に制御される幾つかのノズルを具備している。例えば、これらノズルは、ノズル全てが狭いサイズ分布内にあるバブルを製造するように制御される。個々のノズルの個別の制御がこれらノズル間における小さな差を補償する。特に、これはノズルに印加される電気活性パルスを調節することにより達成される。特に、容量分布の幅は約３−５％に狭められることができる。より多くのノズルを使用するにつれて、時間当たり、より多くのミクロスフェアが製造されることができる。
本発明のもう一つの態様によれば、制御された多孔度を持つミクロスフェアが形成されることが可能である。本発明の他の態様によれば、貯留層は、前記受取液体をそれの凝結温度よりも下に冷却するための温度制御手段を備える。受取流体が室温よりも下、すなわち２９８Ｋよりも下に冷却される場合、良好な結果が達成される。このとき、生産流体は液滴の形状で冷却された受取流体に噴射され、後で使用するための保存される。液滴の温度が上昇するとき、受取流体は蒸発し、ガス充填されたミクロスフェアが形成される。さらに、生産流体のポリマー化を引き起させ、安定したマイクロバブルの形成を強化するために、触媒が受取流体に用いられてもよい。例えば照射モジュールを用いてノズルを離れたバブルの紫外線照射のような、電磁放射線を備える代替の照射がポリマー化の光開始(photo-initiation)に用いられてもよい。
本発明のもう一つの態様において、ポリマーのＬＣＳＴ(lower critical solution temperature)又はＵＣＳＴ(upper critical solution temperature)を利用することができる。ＬＣＳＴは、温度上昇でポリマーの沈殿が起こるときに観察される。従って、ミクロスフェアを製造するために、受取流体の温度はＬＣＳＴよりも上に上昇させ、ポリマーを含む溶液は、ＬＣＳＴよりも低い温度で噴射される。明確に規定された液滴内におけるポリマーの沈殿により、ミクロスフェアが形成する。この手法は、ハロゲン化した受取流体が使用できないとき、すなわち凍結乾燥（フリーズドライ）が望ましくないとき特に有利である。ＬＣＳＴを持つよく知られるポリマーの実施例は、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮｉＰＡＡｍ）である。このポリマーのＬＣＳＴ（〜３２℃）は、所望されるＬＣＳＴに依存して、ポリ（アクリル酸）又はより多くの疎水性アクリレートにより臨床的応用にとって適切な温度（例えば３７℃より下又は上）に容易に合わされることができる。
液滴が受取流体に直接噴射されるのではなく、空気中に噴射される場合、これら液滴にとって、ノズルからの長い飛行経路、例えば数ｃｍの経路を用いることがミクロスフェアの形成となる。
本発明のある態様によれば、インクジェットの頭部は受取流体／空気インタフェースの表面下に置かれる。この構成において、インクジェットされた液滴は、空気−流体インタフェースを通る必要は無く、直接受取流体に射出される。この構成を使用する場合、受取流体内に存在するポリマー又は界面活性剤の安定化作用が最適化され、この受取流体において生産流体の液滴の安定したエマルジョン(emulsion)となる。代わりに、生産流体に安定剤が加えられることも可能であり、適切な安定剤はリン脂質である。浸漬されたインクジェットの追加の利点として、受取流体の表面特性に関連する問題が起こらない。良好なエマルジョン及び噴射の安定性は、生産流体及び異なる濃度の受取流体により支えられる。生産流体が受取流体よりも高い濃度を持ち、前記噴射が重力方向である場合、液滴は、沈殿速度でコンテナの底へ沈み続け、これらはその底から容易に集められる。代わりの設定では、生産流体が受取流体よりも低い濃度を持ち、液滴は、これら液滴がノズルに戻ることなく、受取流体の表面に向かい浮かぶような方向に噴射される。形成されるミクロスフェアは、受取流体の表面で集めることができる。
本発明は超音波造影剤にも関する。非球面の微小液滴を超音波造影剤として使用すること自体は米国特許US 5,606,973号から知られている。本発明の超音波造影は本質的に、ガスを充填した単分散のマイクロバブル又はフロン液体(fluorocarbonliquid)を充填した単分散のミクロスフェアを有する。マイクロバブルは、超音波の反射を変更するだけでなく、高調波を生じさせる超音波場における共振も可能にする。このような単分散の造影剤は、標的造影剤の形式で用いられるのが特に有利である。この標的造影剤は、特定の受容体（レセプター）に選択して結合、例えば血管壁組織に付着する。選択して結合されたマイクロバブルの共振周波数は、結合されていないマイクロバブルに対しシフトされる。これらマイクロバブルの単分散分布は、これら共振の狭い線幅となり、故に周波数シフトが検出されることができる。故に、結合した造影剤は結合されていない造影剤と正確に区別されることができる。
上記ガスを充填したバブルは、ハロゲン化溶剤、外殻を形成する低い濃度の生分解性ポリマー、及び凍結乾燥により取り除くことができるそれ程高くない分子量の第２の無極性流体を含む生産流体から作成される。受取流体には不溶であるが、後に蒸発する受取流体に拡散することによりハロゲン化溶剤が消滅する場合、生産流体にも不溶である生分解性ポリマーが選択される。凍結乾燥する際、第２の無極性溶剤は、昇華により取り除かれ、中空の微粒子を残す。
本発明に用いられることができる典型的な生分解性ポリマーは、例えばデキストラン及びアルブミンのようなバイオポリマー、又は例えばＰＬＡ(poly(L-lactide acid)及びポリ（メタクリル）アクリルカプロラクトン、ポリグリコール酸のような合成ポリマーである。特に重要なのは、両方のポリマーブロック（例えば疎水性及び親水性ブロック）の特性を組み合わせたいわゆる（ブロック）コポリマーである。任意のコポリマーの実施例は、ＰＬＧＡ(poly(L-lactic-glycolic acid)及びＰｄ，ｌＬＡ(poly(d-latic-l-latic acid)である。ジブロック(diblock)コポリマーの実施例は、ＰＥＧ−ＰＬＬＡ(poly(ethylene glycol)-poly(L-lactide)、ＰＥＧ−ＰＮｉＰＡＡｍ(poly(ethylene glycol)-poly)N-isopropylacryl amide)及びＰＥＯ−ＰＰＯ(poly(ethylene oxide)-poly(propylene glycol)である。トリブロック(triblock)コポリマーの実施例は、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ(poly(ethylene oxide)-poly(propylene glycol)-poly(ethyleneoxide)である。
例えばＣ６Ｆ１４のようなフッ素化末端基を持つポリマー、例えばＬ−ポリラクチドが生産流体に用いられる場合、良好な結果が達成される。中空のカプセルを作成するために、これは特に有利である。カプセルの内側が疎水性である場合、このカプセルの内部壁に水蒸気が凝結し難い。従って、カプセルは水で満たされず、長い間、ガスが充填されたままである。これは超音波造影剤にとって望ましい。ポリマーにおいてフッ素を含む群を組み込むことは、カプセルの内側壁の疎水性を高め、これにより凝結を抑制する。加えて、フッ素を含む群を組み込むことは、水及び極性溶剤に対するより効果的な拡散バリアを与える。
この生産流体から生じるミクロスフェアは、水に対し非常に良好な不浸透性を持つ。上記フッ素化ポリマーの合成それ自体は、米国特許US6,329,470号から知られている。
前記外殻の弾性は、ポリマー特性、重要なパラメタ又はゲル遷移温度を変えることにより調整されることができ、前記材料から作られたフィルムが破損する前に最大の伸びが起こるだろう。
フッ素化流体、例えばペフルオロブロモ(perfluorobromo)オクタンのような流体を充填したミクロスフィアは、超音波イメージングに利用されるだけでなく、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）にも利用できる。ｆＭＲＩの技術は一般的に、Proc. Intl. Soc. mag. Reson. Med. 9(2001)659-660に開示されている。特に、核１９Ｆの磁気共鳴分光に基づいて、それ自体はProc. Soc. mag. Reson. Med. 9(2001)497に述べられているフッ素化した癌治療薬の組織酸化薬物動態を利用して計測する。これらは、フッ素を含む無極性流体が選択され、この流体は凍結乾燥中に取り除かれないことを除いては、上述したように作成される。
ミクロスフェアは薬剤を充填されることも可能である。薬剤は油に溶解し、液体の核を持つミクロスフェアが形成され、又はガス状の薬剤は、凍結乾燥後のガス状の薬剤を含むガスにミクロスフェアを曝すことにより組み込まれる。これら薬剤は、制御される放出、例えば局部的な搬送を実施するために超音波パルスによる放出に用いられることができる。これは、標的ミクロスフェアが用いられる場合、最も効果的である。
薬剤は、（他のやり方では）高密度のミクロスフェアに組み込まれることもできる。注目すべき放射性化合物、例えば肝臓悪性腫瘍の治療用の（活性／キレート）ホルミウム化合物が有用である。例えばホルミウムは、Ｔ１及びＴ２の造影剤を誘導する磁気共鳴造影剤として機能する。さらにホルミウムは中性子を照射することにより放射性にすることができる。ホルミウムの放射性アイソトープは、γ放射線だけでなく、β放射線（高エネルギー電子）を照射する。このβ放射線は治療上、腫瘍を局部的に破壊するために用いられるのに対し、磁気共鳴造影剤としての作用が、放射線ホルミウムの正確な局所的適用をモニタリングすることを可能にする。加えて、γ放射線はホルミウムが印加された解剖学的部位を撮像するためのガンマカメラにより検出されることができる。非放射性ホルミウムを持つミクロスフェアが最初に形成され、次いで中性子を照射することにより、ホルミウムは、ミクロスフェアにおける放射性ホルミウムアイソトープに変換される。ホルミウムは、それの放射性が無くなるまで、放出されるべきではない。微粒子は毛細管床において捕捉されるのに十分な大きさにすべきであり、微細なミクロスフェアが血液中を循環する機会を与えるべきではない。この理由のために、十分制御された合成が必要とされる。
ミクロスフェアの一般的なサイズは特定のアプリケーションに依存している。好ましいサイズは１から１００μｍにわたる。例えば血液プール造影剤としてＵＳ撮像するためのミクロスフェアは、１から１０μｍの間に最も好ましい直径を持つ。ホルミウムをカプセル化したミクロスフェアに対する最も好ましい直径は、１５から４０μｍ内にある。
本発明のこれら及び他の態様は、詳細な実施例及び添付する図面を参照してさらに説明される。
図１は、本発明のマイクロバブルを製造するシステムの概略図を示す。このマイクロバブルを製造するシステムは、受取流体１１を含む貯留層１を有する。噴射システム２は、生産流体２３の液滴を受取流体に射出又は噴射するためのノズル２１を含んでいる。このノズル２１は、圧力パルスをノズルへ供給し、液滴２４を製造する圧電システム２２を備え、これら液滴から本実施例では貯留層１の底に集まるミクロスフェアが形成する。例えば、ノズル２１は、インクジェットの頭部を構成してもよい。
前記噴射システム２は、電気パルスを前記圧電システム２２に供給する制御ユニット３も備えている。このようにして、前記ユニットは噴射システムの動作を制御し、生産流体の液滴を製造する。
さらに、冷却システム４が本実施例では、例えば水のような冷却液が注入口４１から放出口４２へ流れる外装(jacket)４の形式で設けられる。この冷却システムは受取液体を室温よりも下に冷却するように動作する。
加えて、マイクロバブルを製造するシステムは紫外線源５を備え、この紫外線源は、紫外線の（パルス）ビームをノズルからの生産流体の液滴に放射し、ミクロスフェアが形成されるように前記液滴における重合の光初期化(photoinitialization)を生じさせる。
実施例
例１ １０ｍｍのＰＬＡ微粒子の作成
蛍光キュベット(cuvet)にある１％のＰＶＡ（１５／７９）水溶液にこのインクジェットの頭部が浸漬した後すぐに開始する、ジクロロエタンにおける１％のＰＬＡ(Poly-DL-lactide, Aldrich)溶液がインクジェットされる。初期の液滴の直径は、キュベットを介して観察されるように約５０μｍである。これは６．５×１０−１４ｍ３の液滴容積に対応している。１５００Ｈｚで２０分間インクジェットした後、手順が停止する。沈殿物は再分散され、ガラスのサンプルボトルに移され、ジクロロエタンを取り除くために１時間撹拌される。これら微粒子は、フィルタリング（２００ｎｍ）された脱イオン水で３回洗浄される。鏡検するためのサンプルが取られ、約１０μｍの直径を持つ十分に分散した球形微粒子を露出させる。平均の直径を分析するために、２０倍の対物レンズ及びイメージプロプラスのソフトウェアを用いた鏡検から得られるサイズ分布が図２に与えられている。サンプルは４８時間凍結乾燥され、−２０℃で保存される。フィルタリングされた脱イオン水において再分散し、乾燥及び３ｎｍのＰｄ／Ｐｔ層の析出後に撮られたＳＥＭ画像は、５．６×１０−１６ｍ３の微粒子容積に対応する１０．２±０．３μｍの微粒子サイズを示す。ジクロロエタン及びＰＬＡの濃度が程等しいので、初期のサイズと最後のサイズとの間の容積比率は、ＰＬＡ微粒子が低い多孔度(porosity)で作成されたことを証明している。製造された微粒子のＳＥＭ画像が図３に与えられる。
例１ １０ｍｍのＰＬＡ微粒子の作成
蛍光キュベット(cuvet)にある１％のＰＶＡ（１５／７９）水溶液にこのインクジェットの頭部が浸漬した後すぐに開始する、ジクロロエタンにおける１％のＰＬＡ(Poly-DL-lactide, Aldrich)溶液がインクジェットされる。初期の液滴の直径は、キュベットを介して観察されるように約５０μｍである。これは６．５×１０−１４ｍ３の液滴容積に対応している。１５００Ｈｚで２０分間インクジェットした後、手順が停止する。沈殿物は再分散され、ガラスのサンプルボトルに移され、ジクロロエタンを取り除くために１時間撹拌される。これら微粒子は、フィルタリング（２００ｎｍ）された脱イオン水で３回洗浄される。鏡検するためのサンプルが取られ、約１０μｍの直径を持つ十分に分散した球形微粒子を露出させる。平均の直径を分析するために、２０倍の対物レンズ及びイメージプロプラスのソフトウェアを用いた鏡検から得られるサイズ分布が図２に与えられている。サンプルは４８時間凍結乾燥され、−２０℃で保存される。フィルタリングされた脱イオン水において再分散し、乾燥及び３ｎｍのＰｄ／Ｐｔ層の析出後に撮られたＳＥＭ画像は、５．６×１０−１６ｍ３の微粒子容積に対応する１０．２±０．３μｍの微粒子サイズを示す。ジクロロエタン及びＰＬＡの濃度が程等しいので、初期のサイズと最後のサイズとの間の容積比率は、ＰＬＡ微粒子が低い多孔度(porosity)で作成されたことを証明している。製造された微粒子のＳＥＭ画像が図３に与えられる。
例２ １８ｍｍのＰＬＡ微粒子の作成
蛍光キュベットにおける１％のＰＶＡ水溶液にこのインクジェットの頭部が浸漬した後すぐに開始して、ジクロロエタンにおける３％のＰＬＡ(Poly-DL-lactide, Aldrich)溶液がインクジェットされる。１５００Ｈｚで２０分間インクジェットした後、この手続きは停止する。沈殿物は再分散され、ガラスのサンプルボトルに移され、ジクロロエタンを取り除くために１時間撹拌される。これら微粒子は、フィルタリング（２００ｎｍ）された脱イオン水で３回洗浄される。鏡検するためのサンプルが取られ、約１８μｍの直径を持つ十分に分散した単分散の球形微粒子を露出させる。冷却乾燥がこれら微粒子のサイズを変更させない。初期の液滴の容積と最後の微粒子サイズとの間の容積比は２０であり、これは、完全に密集したポリマー微粒子が形成される場合、５％の溶液が予想される。これは、残留する多孔度が３％の溶液から成るこれら作成される微粒子に存在することを示す。
蛍光キュベットにおける１％のＰＶＡ水溶液にこのインクジェットの頭部が浸漬した後すぐに開始して、ジクロロエタンにおける３％のＰＬＡ(Poly-DL-lactide, Aldrich)溶液がインクジェットされる。１５００Ｈｚで２０分間インクジェットした後、この手続きは停止する。沈殿物は再分散され、ガラスのサンプルボトルに移され、ジクロロエタンを取り除くために１時間撹拌される。これら微粒子は、フィルタリング（２００ｎｍ）された脱イオン水で３回洗浄される。鏡検するためのサンプルが取られ、約１８μｍの直径を持つ十分に分散した単分散の球形微粒子を露出させる。冷却乾燥がこれら微粒子のサイズを変更させない。初期の液滴の容積と最後の微粒子サイズとの間の容積比は２０であり、これは、完全に密集したポリマー微粒子が形成される場合、５％の溶液が予想される。これは、残留する多孔度が３％の溶液から成るこれら作成される微粒子に存在することを示す。
例３ ＰＬＧＡ微粒子の作成
蛍光キュベットにおける１％のＰＶＡ水溶液にこのインクジェットの頭部が浸漬した後すぐに開始して、ジクロロエタンにおける３％のＰＬＧＡ(Poly-DL lacticde-co-glycolide(75:25), Aldrich)溶液がインクジェットされる。１５００Ｈｚで２０分間インクジェットした後、この手続きは停止する。沈殿物は再分散され、ガラスのサンプルボトルに移され、ジクロロエタンを取り除くために１時間撹拌される。これら微粒子は、フィルタリング（２００ｎｍ）された脱イオン水で３回洗浄される。鏡検するためのサンプルが取られ、約１８μｍの直径を持つ十分に分散した単分散の球形微粒子を露出させる。冷却乾燥がこれら微粒子のサイズを変更させない。初期の液滴の容積と最後の微粒子サイズとの間の容積比は２０であり、これは、完全に密集したポリマー微粒子が形成される場合、５％の溶液が予想される。これは、残留する多孔度が３％の溶液から成るこれら作成される微粒子に存在することを示す。
蛍光キュベットにおける１％のＰＶＡ水溶液にこのインクジェットの頭部が浸漬した後すぐに開始して、ジクロロエタンにおける３％のＰＬＧＡ(Poly-DL lacticde-co-glycolide(75:25), Aldrich)溶液がインクジェットされる。１５００Ｈｚで２０分間インクジェットした後、この手続きは停止する。沈殿物は再分散され、ガラスのサンプルボトルに移され、ジクロロエタンを取り除くために１時間撹拌される。これら微粒子は、フィルタリング（２００ｎｍ）された脱イオン水で３回洗浄される。鏡検するためのサンプルが取られ、約１８μｍの直径を持つ十分に分散した単分散の球形微粒子を露出させる。冷却乾燥がこれら微粒子のサイズを変更させない。初期の液滴の容積と最後の微粒子サイズとの間の容積比は２０であり、これは、完全に密集したポリマー微粒子が形成される場合、５％の溶液が予想される。これは、残留する多孔度が３％の溶液から成るこれら作成される微粒子に存在することを示す。
例４ 連続するインクジェットを用いたＰＬＡ微粒子の作成
ジクロロエタンにおける１％のＰＬＡ溶液が作成され、５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で１％のＰＶＡ（１５／７９）水溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンの蒸発、洗浄及び凍結乾燥した後、光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されると、平均直径１５．３μｍ及び標準偏差２．７μｍを持つ微粒子が形成される。
ジクロロエタンにおける１％のＰＬＡ溶液が作成され、５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で１％のＰＶＡ（１５／７９）水溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンの蒸発、洗浄及び凍結乾燥した後、光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されると、平均直径１５．３μｍ及び標準偏差２．７μｍを持つ微粒子が形成される。
例５ ホルミウムアセチルアセトナート(Holmium-acetylacetonate)を負荷したＰＬＡ微粒子の作成
ジクロロエタンにおける０．０２％のホルミウムアセチルアセトナートの１％のＰＬＡ溶液が５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で１％のＰＶＡ（１５／７９）水溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンの蒸発、洗浄及び凍結乾燥後に形成される微粒子は、光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されると、平均直径１５．７μｍ及び標準偏差２．６μｍを持つ。
ジクロロエタンにおける０．０２％のホルミウムアセチルアセトナートの１％のＰＬＡ溶液が５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で１％のＰＶＡ（１５／７９）水溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンの蒸発、洗浄及び凍結乾燥後に形成される微粒子は、光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されると、平均直径１５．７μｍ及び標準偏差２．６μｍを持つ。
例６ 連続するインクジェットによる１２ｍｍのＰＬＧＡ微粒子の作成
ジクロロエタンにおける１％のＰＬＧＡ（乳酸７５％、グリコール酸２５％）溶液が作成され、５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で１％のＰＶＡ（１５／７９）溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンの蒸発、洗浄及び凍結乾燥後に形成される微粒子は、光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されると、平均直径１２．５μｍ及び標準偏差２．３μｍを持つ。
ジクロロエタンにおける１％のＰＬＧＡ（乳酸７５％、グリコール酸２５％）溶液が作成され、５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で１％のＰＶＡ（１５／７９）溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンの蒸発、洗浄及び凍結乾燥後に形成される微粒子は、光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されると、平均直径１２．５μｍ及び標準偏差２．３μｍを持つ。
例７ 連続するインクジェットによる７ｍｍのＰＬＧＡ微粒子の作成
ジクロロエタンにおける０．１％のＰＬＧＡ（乳酸７５％、グリコール酸２５％）溶液が作成され、５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で１％のＰＶＡ（１５／７９）溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンの蒸発、洗浄及び凍結乾燥後に形成される微粒子は、光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されると、平均直径６．８μｍ及び標準偏差１．３μｍを持つ。このサイズ分布は図４に示される。
ジクロロエタンにおける０．１％のＰＬＧＡ（乳酸７５％、グリコール酸２５％）溶液が作成され、５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で１％のＰＶＡ（１５／７９）溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンの蒸発、洗浄及び凍結乾燥後に形成される微粒子は、光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されると、平均直径６．８μｍ及び標準偏差１．３μｍを持つ。このサイズ分布は図４に示される。
例８ １１μ（ミクロン）のポリマー外殻カプセルの作成
ジクロロエタンにおける０．１％のＰＬＧＡ（及び０．３％のシクロオクタン(cyclo-octane)）溶液が作成され、５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で０．１％のＰＶＡ（４０／８８）溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンが蒸発し、サンプルはシクロオクタンで事前に飽和した水で洗浄され、凍結乾燥される。光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されるように標準偏差１．８μｍを持つ直径１１．２μｍのカプセルが形成され、このサイズ分布が図４に示されている。カプセルはＳＥＭ画像から推定されるような１つの空洞を含む平滑な表面を持つ。
ジクロロエタンにおける０．１％のＰＬＧＡ（及び０．３％のシクロオクタン(cyclo-octane)）溶液が作成され、５０μｍのノズルを使用して、１４ｋＨｚの周波数で０．１％のＰＶＡ（４０／８８）溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンが蒸発し、サンプルはシクロオクタンで事前に飽和した水で洗浄され、凍結乾燥される。光学顕微鏡画像の画像分析を用いて定量化されるように標準偏差１．８μｍを持つ直径１１．２μｍのカプセルが形成され、このサイズ分布が図４に示されている。カプセルはＳＥＭ画像から推定されるような１つの空洞を含む平滑な表面を持つ。
例９ 脂質で被膜されたカプセルの作成
ジクロロエタンにおける０．１％のＰＬＧＡ、０．３％のシクロオクタン、０．００５％のアソレクチン(asolectin)は、５０μｍのノズルを使用して、１２ｋＨｚでＰＶＡ（１５／７９）水溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンが蒸発し、サンプルは洗浄及び凍結乾燥され、直径７．５μｍを持つ平滑なカプセルが１つの中空コアを表すＳＥＭを使用して観察される。
ジクロロエタンにおける０．１％のＰＬＧＡ、０．３％のシクロオクタン、０．００５％のアソレクチン(asolectin)は、５０μｍのノズルを使用して、１２ｋＨｚでＰＶＡ（１５／７９）水溶液にインクジェットされる。ジクロロエタンが蒸発し、サンプルは洗浄及び凍結乾燥され、直径７．５μｍを持つ平滑なカプセルが１つの中空コアを表すＳＥＭを使用して観察される。
例１０
Ｃ６Ｆ１４末端基を持つＬ−ポリラクチドは、０．０１％のシクロデカン(cyclodecane)が存在する状態で、ジクロロエタンにおいて０．０１％の濃度で溶解している。５０μｍのノズルを用いて23,000Ｈｚの周波数で0．３％のＰＶＡに浸漬してインクジェットを使用する場合、約８５μｍの初期の直径を持つ液滴が形成される。洗浄及び撹拌を夜通し繰り返すことにより、これら液滴は減少し、４．７μｍのモード径を持つシクロデカンを充填したカプセルを形成する。このサイズ分布はコールターカウンタ(Coulter Counter)で計測され、図５に与えられる。サンプルは凍結乾燥されシクロデカンの核を取り除き、取り除き及び再分散した後のサイズ分布は、図５に示されるように変化していない。再分散したサンプルの顕微鏡検査は、ガスが充填されたカプセルを示す。超音波照射の際、ガスのもれが検出される。
Ｃ６Ｆ１４末端基を持つＬ−ポリラクチドは、０．０１％のシクロデカン(cyclodecane)が存在する状態で、ジクロロエタンにおいて０．０１％の濃度で溶解している。５０μｍのノズルを用いて23,000Ｈｚの周波数で0．３％のＰＶＡに浸漬してインクジェットを使用する場合、約８５μｍの初期の直径を持つ液滴が形成される。洗浄及び撹拌を夜通し繰り返すことにより、これら液滴は減少し、４．７μｍのモード径を持つシクロデカンを充填したカプセルを形成する。このサイズ分布はコールターカウンタ(Coulter Counter)で計測され、図５に与えられる。サンプルは凍結乾燥されシクロデカンの核を取り除き、取り除き及び再分散した後のサイズ分布は、図５に示されるように変化していない。再分散したサンプルの顕微鏡検査は、ガスが充填されたカプセルを示す。超音波照射の際、ガスのもれが検出される。
例１１
Ｃ６Ｆ１４末端基を持つＬ−ポリラクチドは、０．０１％のシクロデカンが存在する状態で、ジクロロエタンにおいて０．００５％の濃度で溶解している。５０μｍのノズルを用いて23,000Ｈｚの周波数で０．３％のＰＶＡに浸漬してインクジェットを使用する場合、約８５μｍの初期の直径を持つ液滴が形成される。洗浄及び撹拌を夜通し繰り返すことにより、これら液滴は減少し、４．５μｍのモード径を持つシクロデカンを充填したカプセルを形成する。このサイズ分布はコールターカウンタで計測され、図６に与えられる。サンプルは凍結乾燥されシクロデカンの核を取り除き、取り除き及び再分散した後のサイズ分布は、図５に示されるように殆ど変化していない。再分散したサンプルの顕微鏡検査は、ガスが充填されたカプセルを示す。超音波照射の際、ガスのもれが検出される。
Ｃ６Ｆ１４末端基を持つＬ−ポリラクチドは、０．０１％のシクロデカンが存在する状態で、ジクロロエタンにおいて０．００５％の濃度で溶解している。５０μｍのノズルを用いて23,000Ｈｚの周波数で０．３％のＰＶＡに浸漬してインクジェットを使用する場合、約８５μｍの初期の直径を持つ液滴が形成される。洗浄及び撹拌を夜通し繰り返すことにより、これら液滴は減少し、４．５μｍのモード径を持つシクロデカンを充填したカプセルを形成する。このサイズ分布はコールターカウンタで計測され、図６に与えられる。サンプルは凍結乾燥されシクロデカンの核を取り除き、取り除き及び再分散した後のサイズ分布は、図５に示されるように殆ど変化していない。再分散したサンプルの顕微鏡検査は、ガスが充填されたカプセルを示す。超音波照射の際、ガスのもれが検出される。
Claims (14)
- 構成材料を含む生産流体のミクロスフェアを製造するシステムであり、
−受取流体を保持するための貯留層、及び
−前記生産流体を前記受取流体に噴射するための少なくとも１つのノズルを持つ噴射モジュール、
を有するシステムにおいて、前記生産流体は０．０１％から５％におよぶ前記構成材料の濃度を含んでいるシステム。 - １００ｋＨｚ−１から０．１ｋＨｚ−１におよぶ噴射速度で前記噴射を制御するための制御システムを含む請求項１に記載のミクロスフェアを製造するシステム。
- 前記制御システムはパルス方式で前記噴射を制御するように構成され、特に前記制御システムはブロック形式の正確なパルスを前記噴射モジュールに供給するように構成される請求項２に記載のミクロスフェアを製造するシステム。
- −前記噴射システムは幾つかのノズルを含み、及び
−前記制御システムは、個々の前記ノズルに対し前記液滴のサイズを調節するように構成される
請求項１に記載のミクロスフェアを製造するシステム。 - 前記貯留層は温度制御システムを備える請求項１に記載のミクロスフェアを製造するシステム。
- 波長が２００から８００ｎｍにおよぶ電磁放射線を用いて前記ミクロスフェアを照射するための照射モジュールを含む請求項１に記載のミクロスフェアを製造するシステム。
- マイクロバブルの飛行経路は、前記ノズルから前記受取流体へ延在する請求項１に記載のミクロスフェアを製造するシステム。
- 前記受取流体及び／又は前記生産流体は、脂質、界面活性剤、ポリマー又はブロックコポリマーの群の安定剤を含んでいる請求項１に記載のミクロスフェアを製造するシステム。
- 単分散のマイクロバブルを本質的には有する超音波造影剤。
- 脈管構造の特定の位置に目標が置かれる、特に、血栓、脆弱な血小板又は血管形成を目標とする請求項９に記載の超音波造影剤。
- 抗体、抗体フラグメント又は（他の）ペプチドを用いて変更される請求項９に記載の超音波造影剤。
- 特に１９Ｆ化合物を含んでいる単分散のミクロスフィアを本質的に有するＭＲ造影剤。
- 例えば脆弱な血小板若しくは血栓又は癌のような脈管構造からアドレス可能な疾病に対する活性のような薬剤活性化合物を負荷した単分散のミクロスフィアを本質的に有するカプセル化した薬剤。
- 放射性化合物又は放射性アイソトープ、特にホルミウムを有する化合物を負荷した単分散のミクロスフェアを本質的に有するカプセル化した治療用化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04103038.8 | 2004-06-29 | ||
| EP04103038 | 2004-06-29 | ||
| PCT/IB2005/052098 WO2006003581A1 (en) | 2004-06-29 | 2005-06-24 | System for manufacturing micro-spheres |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008504950A true JP2008504950A (ja) | 2008-02-21 |
| JP2008504950A5 JP2008504950A5 (ja) | 2008-09-04 |
| JP5068646B2 JP5068646B2 (ja) | 2012-11-07 |
Family
ID=34970671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007518767A Expired - Fee Related JP5068646B2 (ja) | 2004-06-29 | 2005-06-24 | ミクロスフェア |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080019904A1 (ja) |
| EP (1) | EP1763397A1 (ja) |
| JP (1) | JP5068646B2 (ja) |
| CN (1) | CN1984708B (ja) |
| WO (1) | WO2006003581A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009529668A (ja) * | 2006-03-10 | 2009-08-20 | マギル ユニバーシティー | 超音波分子センサーおよびその使用 |
| JP2011506271A (ja) * | 2007-10-23 | 2011-03-03 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | ポリマー微粒子を調製する方法 |
| JP2011518234A (ja) * | 2008-03-19 | 2011-06-23 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 中空球の合成方法 |
| JP2011529039A (ja) * | 2008-07-23 | 2011-12-01 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 超音波仲介による薬送達 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007014876A (ja) * | 2005-07-07 | 2007-01-25 | Nippon Kayaku Co Ltd | 微粒体型硬化触媒の製造方法 |
| US8257338B2 (en) * | 2006-10-27 | 2012-09-04 | Artenga, Inc. | Medical microbubble generation |
| US20100221190A1 (en) * | 2006-01-24 | 2010-09-02 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Method for producing a particle comprising a gas core and a shell and particles thus obtained |
| JP5628037B2 (ja) * | 2007-10-12 | 2014-11-19 | フィオ コーポレイション | 濃縮されたミクロビーズを形成するためのフローフォーカシング方法及びシステム、並びにそのシステムに形成されたミクロビーズ |
| EP2055299A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-05-06 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Methods for preparing polymer microparticles |
| GB2455143A (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-03 | Ct Angewandte Nanotech Can | Preparation of emulsions using inkjet technology |
| GB2469087A (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-06 | Ct Angewandte Nanotech Can | Preparation of colloidal dispersion |
| WO2011135275A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Imperial Innovations Limited | Method and microbubbles for detecting atherosclerotic plaque |
| GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
| GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
| EP2697742A4 (en) * | 2011-04-11 | 2014-11-05 | Intel Corp | SYSTEM AND METHOD FOR SELECTING PERSONALIZED ADVERTISING |
| US20140294944A1 (en) | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Microencapsulation of oxygen liberating reactants |
| GB2551944B (en) * | 2015-12-18 | 2021-09-01 | Midatech Pharma Wales Ltd | Microparticle production process and apparatus |
| WO2017220615A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Virbac | Method and apparatus for preparing a micro-particles composition |
| KR102613626B1 (ko) * | 2017-05-21 | 2023-12-15 | 엘지전자 주식회사 | 유체조성물 제조 장치 |
| JP7092974B2 (ja) * | 2018-03-26 | 2022-06-29 | 株式会社リコー | 樹脂微粒子の製造方法、及び樹脂微粒子の製造装置 |
| CN110833802A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 漯河医学高等专科学校 | 一种γ射线辐照制备磁性淀粉微球的方法 |
| CN114082376B (zh) * | 2022-01-10 | 2022-04-22 | 烟台科立化工设备有限公司 | 一种聚合物微球生产装置及生产方法 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| JPS607931A (ja) * | 1983-06-24 | 1985-01-16 | Suriibondo:Kk | マイクロカプセルの製造方法 |
| JPS61274738A (ja) * | 1985-05-29 | 1986-12-04 | Mitsui Toatsu Chem Inc | マイクロカプセル |
| JPH0558882A (ja) * | 1991-09-04 | 1993-03-09 | Yoshiaki Kawashima | ナノカプセルの製造法 |
| WO1999013919A1 (en) * | 1997-09-17 | 1999-03-25 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Novel targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
| DE19800294A1 (de) * | 1998-01-07 | 1999-07-08 | Mueller Schulte Detlef Dr | Induktiv aufheizbare magnetische Polymerpartikel sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben |
| US6110444A (en) * | 1994-03-01 | 2000-08-29 | Nycomed Imaging As | Gas-containing microcapsules useful as contrast agents for diagnostic imaging |
| US20010012522A1 (en) * | 1997-04-30 | 2001-08-09 | Ottoboni Thomas B. | Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for delivery of drugs into the bloodstream |
| JP2001232178A (ja) * | 2000-02-24 | 2001-08-28 | Seiko Epson Corp | マイクロカプセルの製造方法並びにそれにより得られるマイクロカプセル及びその製造装置 |
| US6368586B1 (en) * | 1996-01-26 | 2002-04-09 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
| US20030215393A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Short Robert E. | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9221329D0 (en) * | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
| JPH0775728A (ja) * | 1993-06-18 | 1995-03-20 | Suzuki Yushi Kogyo Kk | 無機質均一微小球体の製造方法 |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| US5606973A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Liquid core microdroplets for ultrasound imaging |
| US5873811A (en) * | 1997-01-10 | 1999-02-23 | Sci-Med Life Systems | Composition containing a radioactive component for treatment of vessel wall |
| DE19925311B4 (de) * | 1999-05-27 | 2004-06-09 | Schering Ag | Mehrstufen-Verfahren zur Herstellung von gasgefüllten Mikrokapseln |
| US6329470B1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-12-11 | The Research Foundation Of State University Of New York | Fluorocarbon end-capped polymers and method of synthesis |
| US6599627B2 (en) * | 2000-12-13 | 2003-07-29 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation of drugs by solvent exchange |
| DE10105156A1 (de) * | 2001-02-06 | 2002-08-22 | Bruske Frank | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Teilchen aus flüssigen Ausgangsmedien |
-
2005
- 2005-06-24 WO PCT/IB2005/052098 patent/WO2006003581A1/en active Application Filing
- 2005-06-24 JP JP2007518767A patent/JP5068646B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-24 CN CN200580021966.2A patent/CN1984708B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-24 US US11/570,787 patent/US20080019904A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-24 EP EP05749229A patent/EP1763397A1/en not_active Ceased
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| JPS607931A (ja) * | 1983-06-24 | 1985-01-16 | Suriibondo:Kk | マイクロカプセルの製造方法 |
| JPS61274738A (ja) * | 1985-05-29 | 1986-12-04 | Mitsui Toatsu Chem Inc | マイクロカプセル |
| JPH0558882A (ja) * | 1991-09-04 | 1993-03-09 | Yoshiaki Kawashima | ナノカプセルの製造法 |
| US6110444A (en) * | 1994-03-01 | 2000-08-29 | Nycomed Imaging As | Gas-containing microcapsules useful as contrast agents for diagnostic imaging |
| US6368586B1 (en) * | 1996-01-26 | 2002-04-09 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
| US20010012522A1 (en) * | 1997-04-30 | 2001-08-09 | Ottoboni Thomas B. | Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for delivery of drugs into the bloodstream |
| WO1999013919A1 (en) * | 1997-09-17 | 1999-03-25 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Novel targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
| DE19800294A1 (de) * | 1998-01-07 | 1999-07-08 | Mueller Schulte Detlef Dr | Induktiv aufheizbare magnetische Polymerpartikel sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben |
| JP2001232178A (ja) * | 2000-02-24 | 2001-08-28 | Seiko Epson Corp | マイクロカプセルの製造方法並びにそれにより得られるマイクロカプセル及びその製造装置 |
| US20030215393A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Short Robert E. | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009529668A (ja) * | 2006-03-10 | 2009-08-20 | マギル ユニバーシティー | 超音波分子センサーおよびその使用 |
| JP2011506271A (ja) * | 2007-10-23 | 2011-03-03 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | ポリマー微粒子を調製する方法 |
| JP2011518234A (ja) * | 2008-03-19 | 2011-06-23 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 中空球の合成方法 |
| JP2011529039A (ja) * | 2008-07-23 | 2011-12-01 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 超音波仲介による薬送達 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080019904A1 (en) | 2008-01-24 |
| EP1763397A1 (en) | 2007-03-21 |
| CN1984708B (zh) | 2014-01-29 |
| JP5068646B2 (ja) | 2012-11-07 |
| CN1984708A (zh) | 2007-06-20 |
| WO2006003581A1 (en) | 2006-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5068646B2 (ja) | ミクロスフェア | |
| Song et al. | Controllable formation of monodisperse polymer microbubbles as ultrasound contrast agents | |
| KR101902471B1 (ko) | 단분산성 생분해성 폴리머-기반 미소구체들의 대량 생산 장치 및 그 안에 장착가능한 다채널 형성 장치 | |
| US6669961B2 (en) | Microparticles | |
| JP5733981B2 (ja) | ポリマー微粒子を調製する方法及びデバイス | |
| Xu | Multifunctional microbubbles and nanobubbles for photoacoustic imaging | |
| US20030215394A1 (en) | Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream | |
| JP2009502772A (ja) | 生体内の薬物の送達用の方法及びシステム | |
| JP2011506271A5 (ja) | ||
| Kim et al. | Golf ball-shaped PLGA microparticles with internal pores fabricated by simple O/W emulsion | |
| JP2008504950A5 (ja) | ||
| Padalkar et al. | Microparticles: an approach for betterment of drug delivery system | |
| JP2008161817A (ja) | 中空マイクロカプセルの製造方法 | |
| NO312940B1 (no) | Mikroinnkapslede fluorerte gasser for anvendelse som avbildningsmidler | |
| JP2005538835A5 (ja) | ||
| Nomura et al. | Benign preparation of aqueous core poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) microcapsules | |
| Chang et al. | A novel process for drug encapsulation using a liquid to vapour phase change material | |
| Grinberg et al. | Encapsulating bioactive materials in sonochemically produced micro-and nano-spheres | |
| JP2006193518A (ja) | 新規なコア−シェル構造体 | |
| EP1109531A1 (en) | Local delivery of medications to the heart | |
| Chen | Liposome Formation from Acoustically Cavitated Microbubbles for Local Molecular Capture | |
| EP3216464A1 (en) | Process for preparation of beads for imaging | |
| Faramarzi et al. | Polymeric pharmaceutical nanoparticles developed by electrospray | |
| Zhang | Investigation of single-needle and multi-needle electrohydrodynamic processes for the preparation of drug loaded particles | |
| Haulitschek | Formulation and Characterization of Sonosensitive Organic Nanoparticles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080623 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080623 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100827 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100916 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101216 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101224 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110203 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120105 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120126 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120529 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120612 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120622 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120717 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120815 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150824 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |