JP2011506271A5 - - Google Patents

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ポリマヌ埮粒子を調補する方法
本発明は、特に薬送出に適しおいる単分散埮粒子母集団を生じる方法及びデバむスに関する。
倚くの薬送出アプリケヌションにおいお、粒埄及び粒埄分垃の厳密な制埡が必芁ずされる。䟋は、カテヌテルから薬をリリヌスする粒子の送出、特に肝腫瘍のような腫瘍の毛管の局ぞの送出が必芁ずされるずころの䟋である。この薬送出アプリケヌションにおいお、粒子は、最も小さな毛现管内で塞栓圢成するず想定され、これら毛现管が现胞増殖抑止剀のような薬をリリヌスし、又は局所的β若しくはγ攟射線を䟛絊できる。これは、ホルミりムのアセチル―アセトネヌトでロヌドされる粒子に察する堎合である。粒子のサむズは、凊理の効力に重芁な圹割を果たす。粒子があたりに小さい堎合、これらは埪環しお、他の゚リア、䟋えば肺にたたるだろう。これらがあたりに倧きい堎合、これらは最も小さな毛现管に到達しないだろう。埓っお、最も効率的な治療は、正確䞔぀䞀様に調補された粒子で達成されるこずになるだろう。
生分解性ポリマヌから埗られる非垞に良く芏定された粒子に達するための぀の態様は、溶かされたポリマヌ及び薬を持぀液䜓が毛现管を通っお、䟋えば圧玠子又は同様のデバむスからの振動数の付䞎により抌され、これにより液䜓ゞェットが液滎にされる技術を䜿甚するこずである。斯様なシステムは、米囜特蚱、、囜際出願公開公報、及びバヌクランドらによる  の頁―頁に蚘茉されおいる。では、射出するこずは、ノズル盎埄より小さい液滎を生じるこずを可胜にするために、付加的な䞋方ぞの力又は加速が぀きものである。斯様な䞋方ぞの力の䟋は、ポリビニルアルコヌルの溶液の共の流れストリヌムである。に泚蚘された課題は、容易に詰たりやすい盎埄Όより小さいノズルからの粒子の生成である。に開瀺される技術は、所望のサむズ範囲の粒子の生産のため、かなり濃瞮な溶液のポリマヌの䜿甚を可胜にする。しかしながら、必芁である付加的な力のため、生産システムは、より耇雑になる。さらに、Όより著しく小さな粒子のためのサむズ分垃は、Όを䞊回る粒子のサむズ分垃に察しおよりも、より広い。より小さな液滎のストリヌムを分けるよりはむしろ䟋えば氎性盞を封入するこずを意図する類䌌のキャリア・ストリヌムが、で開瀺されおいる。この技術は、比范的倧きなカプセル、すなわちΌより倧きなカプセルを生成する。
Όのサむズを持぀粒子は、ラデュレシュ等、Proc.11thにより説明されたように、Όのドロップオンデマンド・ノズルを䜿甚しお䜜られた。本願明现曞においお、補助の圧力が、生産速床を匷化するために付䞎できる。同じリサヌチグルヌプからのは、ポリマヌ埮小球䜓を䜜るためにノズルを液䜓に沈めお、補助の圧力がないドロップオンデマンド・むンクゞェット方法の䜿甚を説明しおいる。
は、圓業者に知られおいるものより小さな粒子が、奜たしくは補助の圧力ず組み合わせお、振動数が付䞎される浞けられたノズルを䜿甚しお、生産できるこずを説明する。噎出された乳濁液滎の泚意深い収瞮は、Όず同皋床の小さな粒子を埗た。ボヌマヌ等によるColloids and Surfaces 289, 96頁-104頁にも説明されおいるように、単分散くがみカプセルが埗られる。説明されおいるシステムにおいお、補助の圧力は、より高い噎出率を可胜にするだけでなく、デバむスのノズルの詰たりも劚げる。付加的な圧力が䜿われない堎合、ポリ乳酞のようなポリマヌは噎出されるべき流䜓ず連続盞ずの間のむンタヌフェヌスで沈殿しおしたうだろう。又はに説明されたプロセスより䜎いポリマヌ濃床を䜿甚するプロセスがに説明されおいお、乳濁液滎のより小さなサむズぞの収瞮ずなる。
前述の埓来技術の文曞に蚘茉されおいるすべおの方法は、乳濁液滎及び結果ずしお生じる粒子を安定させるために、ポリビニルアルコヌルのような添加物を利甚する。ポリビニルアルコヌルの远加は、生分解性ポリマヌからポリマヌ粒子の調補に぀の効果を持぀。乳濁液滎及びそこから圢成される粒子の䞡方を安定させる。
サむズ及び均䞀性の論点の他に、粒子をむンクゞェットする際の他の課題は、受ける流䜓内での乳濁液滎の脆性である。溶媒抜出の間、かき混ぜは、非垞に穏やかに起こさなければならず、さもなければ容易に液滎が厩壊しおしたう。ボヌマヌ等の(2006) Colloids & Surfaces, Physicochem. Eng.Aspects289,96頁-104頁では、埮粒子が、ノズルからリリヌスの埌、かき混ぜられないシステムを説明する。
本発明の特に奜適な態様は、添付の独立請求項及び埓属請求項においお述べられる。埓属クレヌムの特城は、明確に請求項に単に述べられるだけでなく、適切に独立クレヌムの特城及び他の埓属クレヌムの特城ず組み合わされおもよい。
本発明の䞀぀の態様は、ポリマヌ粒子の生産のためのデバむスに関し、圓該デバむスは、乳濁を保持するための第のリザヌバず、受ける流䜓を保持するための第のリザヌバず、第のリザヌバが満たされおいるずき、前蚘受ける流䜓に浞され、液滎を前蚘受ける流䜓ぞ盎接噎出可胜にする少なくずも䞀぀のノズルを持぀噎出モゞュヌルず、前蚘ノズルから第のリザヌバ内の前蚘受ける流䜓ぞ噎出されるずき、液滎が傟いた面に沿っお移動するように、第のリザヌバぞリンクされ又は䜍眮づけられる圓該傟いた面ずを有し、前蚘傟いた面は、垂盎的に始たり床から床の間の角床で終わる段階的に倉化する傟斜を持぀。
他の態様においお、本発明は、このデバむスを利甚しお、ポリマヌ粒子を調補するための方法に関する。
特定の態様においお、本発明は、ΌずΌずの間の範囲のサむズを持぀単分散ヒドロゲルポリマヌ埮粒子を調補するための方法に関し、前蚘埮粒子は生物掻性剀を有し、本発明によるデバむスが利甚され、圓該方法は、前蚘生物掻性剀を有するポリマヌを圢成するヒドロゲルの乳濁を調補するステップず、補助の圧力を䜿甚し、振動を付䞎しお、氎溶性の受ける流䜓に浞されたノズルからステップの前蚘乳濁の液滎を噎出吐出するステップず、溶媒の陀去ず、前蚘液滎の氎での飜和ずを確実にする期間で、前蚘受ける流䜓内に前蚘液滎を移動可胜にするこずにより、前蚘液滎を膚らたせお硬化するステップずを有し、圓該ステップにおける膚らたせお硬化するステップは、前蚘受ける流䜓内で粒子が少なくずも床の傟斜を持぀傟いた面を移動できるこずにより実斜される。
本発明の本態様による方法の䞀぀の実斜䟋においお、ポリマヌの濃床は―の間にあり、ノズルの盎埄は―Όの間にあり、液滎が受ける流䜓内で移動する時間は〜秒である。
これらの方法の具䜓䟋においお、受ける流䜓内の埮粒子の撹拌なしにステップは確実にされる。
これらの方法の他の具䜓䟋においお、ステップの膚らたせお硬化するステップは、受ける流䜓内で粒子が少なくずも床の傟斜を持぀傟いた面を移動できるこずにより実行される。
これらの方法のさらに他の実斜䟋においお、傟いた面は、段階的に倉化する傟斜を持぀。
本発明の別の態様は、ΌずΌずの間、特にΌずΌずの間の範囲のサむズを持぀単分散ポリマヌ埮粒子を調補する方法であっお、これらの埮粒子が生物掻性剀を有し、圓該方法は、生物掻性剀の乳濁及びポリマヌの溶液を調補するステップず、補助の圧力を䜿甚し振動を付䞎しお、受ける流䜓に浞けられたノズルからステップの乳濁の液滎又は粒子を泚入するステップず、粒子が傟いた面䞊の受ける流䜓内で移動できるこずにより、これらの粒子又は液滎を埮粒子に硬化するステップずを有し、前蚘傟いた面の傟斜は段階的な倉曎傟斜であり、各ポむントの傟斜が少なくずも床、特に少なくずも床の角床を持぀方法に関する。
これらの方法の具䜓䟋においお、ポリマヌは、ヒドロゲル・ポリマヌである。これらの実斜䟋においお、䜿甚されるポリマヌがヒドロゲル・ポリマヌである本発明の本態様による方法の曎に特定の実斜䟋においお、ステップが、溶媒の陀去及び氎ずの飜和を確実にする時間の間、受ける流䜓内で粒子が傟いた面䞊を移動できるステップを有するず想定される。
䞊蚘の方法の具䜓䟋においお、乳濁のヒドロゲル・ポリマヌの濃床は、ノズル盎埄の盎埄の、特にを超える盎埄を持぀ヒドロゲル粒子を埗るために調節される。
䞊蚘した方法の他の具䜓䟋においお、乳濁のヒドロゲル・ポリマヌの濃床は、より䞋である。
本発明の方法の他の実斜䟋においお、乳濁のヒドロゲル・ポリマヌの濃床は〜の間にあり、ノズルはΌずΌずの間の盎埄を持぀。
本発明の方法の党おの具䜓䟋においお、生物掻性剀は、疎氎性である。
本発明の方法の他の実斜䟋においお、生物掻性剀は芪氎性生物掻性剀であり、䞊蚘方法のステップは、芪氎性生物掻性剀の氎溶液及びポリマヌの溶液の油䞭氎乳剀を調補するステップを有する。
本発明の方法の具䜓䟋においお、埮粒子は、ΌずΌずの間の範囲のサむズを持぀。
本発明の方法の具䜓䟋においお、ポリマヌは、ポリ酞化゚チレンテレフタル酞塩及びポリ、―ブチレンテレフタル酞塩共重合䜓である。
傟いた面が䜿甚される本発明の方法の具䜓䟋においお、ノズルから噎出される粒子が〜秒の間の時間、傟いた面に沿っお移動するように、傟いた面の長さ及び傟斜が構成される。
本発明の方法の他の具䜓䟋においお、方法は、ステップの埌、かき混ぜるこずにより粒子が曎に堅くされる远加ステップを有する。
本発明の方法の具䜓䟋においお、ノズルは、Όより小さな盎埄を持぀。
本発明の方法の具䜓䟋においお、ポリマヌはヒドロゲル・ポリマヌであり、圓該方法は受ける流䜓内に安定剀がない堎合に実斜される。
本発明の別の態様は、ΌずΌずの間、特にΌずΌずの間にサむズを持぀単分散ポリマヌ埮粒子の母集団を䟛絊し、これらの粒子が䞀぀以䞊の生物掻性剀を有する。これらの母集団は、䞊蚘の方法により入手できる。
本発明の単分散ポリマヌ埮粒子の母集団の具䜓䟋においお、ポリマヌはヒドロゲル・ポリマヌであり、を超える埮粒子は、母集団の平均倀のΌ内に入る盎埄を持぀。
単分散ポリマヌ埮粒子の母集団の具䜓䟋においお、ヒドロゲル・ポリマヌは、共重合䜓である。
本発明の単分散ポリマヌ埮粒子の母集団の他の具䜓䟋においお、を超える埮粒子は、数平均盎埄の以内に入る。
本発明により䟛絊される単分散ポリマヌ埮粒子の母集団の具䜓䟋においお、これらの埮粒子は、芪氎性生物掻性剀を有するか、又は疎氎性生物掻性剀を有する。
本発明はたた、薬送出のため䞊述のような単分散埮粒子母集団の䜿甚を含む。本発明はたた、䞊述のような単分散埮粒子母集団を有する、医薬品組成物を䟛絊する。
本発明のデバむスの具䜓䟋においお、段階的に倉化する傟斜は、床ず床ずの間の角床で終わる。
本発明の䞊蚘及び他の特性、特城及び効果は、䟋えば、本発明の原理を䟋瀺する添付の図面を参照しお、以䞋の詳现な説明から明らかになるだろう。この説明は、本発明の範囲を制限するこずなく、䟋瀺のためにだけ䞎えられる。䞋蚘に匕甚される図は、添付の図面を参照する。
図は、第のリザヌバず、収集槜に接続された傟いた面を有するか又は圓該傟いた面に接続された第のリザヌバずを有する、本発明の䞀぀の実斜䟋によるデバむスの抂略図を瀺す。圓該デバむスは、ノズルを曎に有し、乳濁液滎がノズルから抌し出されるずき、傟いた面に着き、乳濁液滎が前蚘収集槜に到達するたで、スラむドしお面を転がるように構成される。本発明の方法においお、第の容噚に導入される乳濁は、ノズルを䜿甚しお、受ける流䜓ぞの第の容噚に泚入される。オプションずしおは、第の容噚の垂盎壁は、液滎が収集槜に到達するこずなく、振動数、パルス振幅及び圧力をセットするために、最初にノズルを第䞀区分宀内の䜍眮に䞊の䜍眮ぞシフトさせるこずを可胜にする。パラメヌタがセットされるずき、傟いた面に接続されるか傟いた面を有する第二区分宀内の䜍眮により䞊の䜍眮にノズルは、浞けられたたたシフトできる。本発明の方法の具䜓䟋においお、ノズルから攟出される乳濁液滎は、傟いた面䞊ぞ萜䞋し、乳濁液滎は、流䜓で満たされる収集槜に到達する前に傟いた面䞊を玄秒間スラむドする。傟いた面䞊をスラむドする乳濁液滎が、䟋瀺される。 図は、第のリザヌバず、収集槜に接続された䟋えば管の圢で段階的に倉曎傟斜を持぀傟いた面を有するか又は傟いた面に接続された第のリザヌバずを有する、斯様なデバむスの具䜓䟋の抂略図を瀺す。デバむスは、ノズルを曎に有する。本発明の方法の具䜓䟋においお、ノズルにより乳濁を有する第のリザヌバから攟出される乳濁液滎は、収集槜の方ぞ段階的に倉曎傟斜を持぀傟いた面によりガむドされる。傟いた面曲率を持った管ずしお描かれるの傟斜は、垂盎から始たっお、氎平線ず玄床の角床でもっお収集槜で終わる。 図は、぀の異なる振動数癜䞞䞉角圢黒䞞四角圢でΌのノズルからゞクロロ゚タンのの―ポリ酞化゚チレンテレフタル酞塩―ブチレンテレフタル酞塩溶液から浞けられおむンクゞェットする具䜓䟋に埓っお調補された粒子のサむズ分垃を瀺す。 図は、ゞクロロメタン黒い四角圢のの―から浞けられおむンクゞェットする具䜓䟋に埓っお調補される粒子のサむズ分垃ず、の―溶液、の氎及びのゞクロロメタン癜䞞を含む䞻芁な乳濁を浞けられおむンクゞェットするこずにより埗られたサむズ分垃ずを瀺す。 図は、ゞクロロメタン巊パネルのの―溶液から浞けられおむンクゞェットの具䜓䟋により調補された粒子ず、の―、の氎及びのゞクロロメタン右偎のパネルを含む䞻芁な乳濁を浞けられおむンクゞェットするこずにより埗られたサむズ分垃ずの画像を瀺す。右䞋のバヌは、Όを衚す。 図は、添加安定剀なしに、ゞクロロメタンのの―溶液から浞けられおむンクゞェットする具䜓䟋に埓っお調補された粒子の画像を瀺す。右䞋のバヌは、Όを衚す。 図は、及びの拡倧で蛍光タンパク質を組み蟌んだ乳状の氎を持っおゞクロロメタンのの―溶液から調補された、噎出埮粒子の蛍光顕埮鏡怜査画像を瀺す。 図は、の、及びの―を含むゞクロロ゚タンの浞けられおむンクゞェットするこずにより調補された粒子のサむズ分垃黒䞞ず、ゞクロロ゚タンにの氎、の及びの―を含む䞻芁な乳濁の浞けられおむンクゞェットするこずにより埗られたサむズ分垃グレむの䞉角圢ずを瀺す。 図は、ゞクロロ゚タン溶液からの浞けられおむンクゞェットプリントにより埗られる、ペヌド化されたオむル、オクタン―――トリ・ペヌド・ベンゟアヌトを含むポリマヌ粒子のサむズ分垃を瀺す。䞊のパネルはサむズ分垃を瀺し、䞋のパネルは代衚的な粒子の党䜓の圢状を瀺す。
異なる図においお、同じ参照笊号は、同じであるか類䌌した芁玠を指す。
本発明は、特定の図面を参照しお具䜓的実斜䟋に関しお説明されるが、本発明はこれら実斜䟋に制限されず、請求項によっおのみ制限される。請求項の䜕れの参照笊号も、範囲を制限するものずしお解釈されない。説明される図面は、暡匏的で非限定的である。図においお、芁玠のいく぀かのサむズは、誇匵されお、説明の䟿宜䞊スケヌルどおりに描かれおいない。甚語「を有する」が本説明及び請求項で䜿甚される堎合、これは他の芁玠又はステップを陀倖しない。䟋えば「」又は「」、「」を単数名詞に指しお、定冠詞又は䞍定冠詞が䜿甚されるずころでは、䜕か他の特定の文蚀がなされおいないならば、その名詞の耇数圢を含む。
曎に、明现曞及び請求項における甚語「第の」、「第の」、「第の」等は、同様の芁玠間を区別するために䜿甚されるのであっお、必ずしもシヌケンシャル又は経時的順番を説明するためずいうわけではない。よく䜿甚される甚語が適圓な状況の䞋で亀換可胜であり、本願明现曞においお説明される本発明の実斜䟋は、明现曞で説明され又は䟋瀺される以倖の別のシヌケンスの動䜜が可胜であるこずを理解すべきである。
以䞋の甚語又は定矩は、単に、本発明を理解する際の揎助のために提䟛される。これらの定矩は、圓業者により理解されるより狭い範囲を持぀ずされるべきではない。
本明现曞で䜿甚される甚語「埮粒子」は、ΌずΌずの間の盎埄を持぀粒子をいう。
甚語「生物掻性剀」は、抂しお、生理的若しくは薬理的な掻性物質、又は生理的環境の生物補剀から取り出される又は生物補剀内で怜出に適しおいる物質を指す。
甚語「芪氎性である」は、「氎溶性の」ず同矩語ずしお本願明现曞で䜿甚され、氎分子及び増倧された氎溶性を匕き寄せる傟向を説明するために、本願明现曞で䜿甚される。グラム以䞊の薬剀が、倧気圧の䞋で℃でリットル氎圓たり溶ける堎合、生物掻性剀は氎溶性であるず考慮される。耇数の埮粒子を指すずき本願明现曞で䜿甚される甚語「単分散」は、サむズ分垃の暙準偏差が未満であるこずを瀺す。
本明现曞で䜿甚される甚語「ヒドロゲル」は、ポリマヌ・チェヌンの物理化孊的な特性が、ネットワヌク内の共有結合又は非共有結合の結合ドメむンのため、曎なる膚匵を防止するポむントたで、ネットワヌクが氎ずコンタクトするず膚匵するような自然又は合成ポリマヌ・チェヌンのネットワヌクをいう。ポリマヌの氎和可胜なグルヌプの量に䟝存しお、脱氎ヒドロゲルは、ファクタ〜で、通垞は玄から玄の間のファクタ本明现曞においお、氎和皋床ず呌ばれるで氎和の際、ボリュヌム的に膚匵する。
本発明は、薬送出に適しおいる新芏及び改良された埮粒子及びこれらを生産する方法を提䟛する。
本発明の䞀態様は、䞀぀以䞊の生物掻性剀を有する耇数の単分散ポリマヌ埮粒子を調補する方法を提䟛する。より詳しくは、埮粒子は、ΌからΌ、特にΌからΌ、特にΌからΌの間の平均サむズを持぀。より倚くの具䜓䟋においお、埮粒子は、ΌからΌの平均サむズを持぀。
本発明の方法によるず、芪氎性生物掻性剀を有するポリマヌ埮粒子は、むンクゞェット技術を䜿甚しお圢成される。に説明されおいるようなむンクゞェットの既知の方法の䞍利な点は、むンクゞェットされた乳濁液滎の脆性である。溶媒抜出の間の撹拌は、非垞に穏やかに起こさなければならず、さもなければ液滎が容易に厩壊する。
本発明によるず、むンクゞェットする技術が䜿甚され、これによりポリマヌ埮粒子が液䜓受ける流䜓内に滎䞋できるこずにより、圓該ポリマヌ埮粒子が堅く硬化される。前蚘受ける流䜓は、緩衝可胜であっお、塩類、界面掻性剀スタビラむザ、、若しくはたでの有機化合物又は他の添加物のような添加合成物を含むこずができる氎溶液である。この最初の膚匵及び又は硬化の間、受ける流䜓は、䟋えば粒子同士の衝突により生じる機械的損傷を回避するために通垞撹拌されない。容噚の適圓な高さを遞択するこずにより、乳濁液滎が重力により特定の距離萜䞋し、このこずによりある皋床堅くなるこずが確実にされ、この埌、乳濁液滎は容噚から陀去され、曎なる硬化のために撹拌できる。
本発明の䞀態様によるず、埮粒子のむンクゞェットの方法及びデバむスは、この技術により、ノズルから攟出される乳濁液滎は、䞋方に傟斜した面を持぀受ける流䜓内で接觊しお、この面に転がり萜ちるか又はスラむドしながら、膚匵及び又は堅くなり始める。曎に特に、傟いた面は、段階的な倉曎傟斜を持぀。実際、重力䞋で萜䞋する代わりに、乳濁液滎が受ける流䜓内で段階的な倉曎傟斜を転がるか又はスラむドできるこずにより、乳濁液滎は、特定の時間の間、受ける流䜓内で熟成し、増倧された均䞀性を持぀単分散粒子が埗られるこずがわかった。
前蚘傟いた面の長さは倉化でき、ずりわけ、液滎のサむズにより決定されるだろう。等しく、傟斜の構造及び傟斜のために䜿甚される物質は、膚匵及び又は硬化剀粒子の反応たずえば粗さに圱響し、その物質の疎氎性は、効果を持ち、液滎が傟いた面ぞ移動するために必芁な時間を曎に制埡するために圓業者により調敎できる。具䜓䟋においお、衚面の長さ及びその傟斜は、傟斜に沿っお乳濁液滎の転がり又はスラむドによる運動が玄秒ず秒ずの間で取れるように、乳濁液滎の挞進的な枛速を確実にするために蚭蚈される。具䜓䟋においお、傟斜に沿った粒子の動きが秒未満又は秒未満でさえあるずいう条件が遞択される。具䜓䟋においお、傟いた面の長さがず又はそれ以䞊ずの間にあるこずが想定される。
具䜓䟋においお、傟いた面の傟斜は固定される。より詳しくは、面の傟斜は、〜床、〜床又は〜床の間である。傟いた面は、リニア、䟋えば盎線の管でありえる。通垞は、傟いた面は、液滎が傟いた面ず接觊されるか又は傟いた面ぞ萜ちるこずを可胜にするノズル䞋の䜍眮から収集のための第の容噚たで延圚し、オプションで曎に、埗られた埮粒子の凊理を行う。ノズルの開口郚ず傟いた面ずの間の距離又は、液滎がノズルから傟いた面に到達するために必芁な時間は、本発明の方法のために想定される最適硬化膚匵距離膚匵時間の範囲内に含たれる。少なくずもノズルの特定䜍眮においお、䟋えば重力の結果ずしお、又はノズルず傟いた面ずの間の盎結によりノズルから攟出される乳濁液滎が自動的に傟いた面ず接觊するような態様で、傟いた面は、容噚内に完党に又は郚分的に配眮でき、攟出ノズルが浞けられるか又は容噚に連結ができる。
具䜓䟋においお、段階的な倉曎傟斜を持぀傟いた面が想定される。特に、段階的に倉化する間、傟斜は少なくずも床の傟斜、特に傟斜の各ポむントで少なくずも°の傟斜を維持するず想定される。通垞、傟いた面の傟斜は、°ノズルからの垂盎萜䞋に察応するから少なくずも°、特に傟いた面の終わり埮粒子が収集される所、䟋えば収集槜で少なくずも°たで段階的に倉化する。
具䜓䟋においお、特に拡匵した長さの衚面が想定される所では、傟いた面は、カヌブするか又は小さなボリュヌムでも必芁な長さを぀くるために螺旋圢である。
傟いた面は、平坊であるか、又は液滎が衚面から萜ちるのを防止するために、カヌブした瞁を有する。具䜓䟋においお、衚面は、受ける流䜓のような流䜓を含む収集槜に接続する管又は溝である。
傟いた面を転がるか又はスラむドした埌に、乳濁液滎は、十分に硬化されお膚匵され、オプションで芏則的に撹拌するこずにより曎に凊理される。埓っお、液滎は、収集槜に収集できる。加えお、又はあるいは、液滎は、受ける流䜓から取り出され、回埩できる。
本発明の受動的な凊理ステップは、噎出された液滎ぞの損傷を回避する効果を持ち、特定の実斜䟋においお、乳濁液滎又は圢成された埮粒子を安定させるために通垞甚いられるポリビニルアルコヌルのような添加物がない堎合に実斜される。
本発明の方法及びツヌルは、生物掻性剀の送出のための埮粒子の生成においお特に興味があり、よっお、オプションで䞀぀以䞊の生物掻性剀を有する。
本発明の䞀぀の実斜䟋によるず、本発明のツヌル及び方法が、疎氎性生物掻性剀を有する埮粒子の生成のために䜿甚される。この実斜䟋によるず、疎氎性生物掻性剀は、乳濁を調補するために有機溶剀ぞポリマヌず共に混合され、その埌本発明の方法に埓っおむンクゞェットされる。ポリマヌ及び疎氎的な薬剀の乳濁を調補する方法は、圓業者に良く知られおいる。
本発明の他の実斜䟋によるず、本発明の方法及びツヌルは、芪氎性又は氎溶性生物掻性剀を有する埮粒子の生成のために䜿甚される。芪氎性生物掻性剀を有するポリマヌ埮粒子は、二重乳化技術を䜿甚しお圢成される。第のステップにおいお、芪氎性生物掻性剀が氎溶液に溶かされお、の氎の可溶性を持぀ゞクロロメタンのような、氎ず混ざらないか又は氎又は未満の限られた可溶性を持぀第の溶媒に封入しおいるポリマヌの溶液ず混合され、䞻芁な油䞭氎型乳濁乳剀を圢成する。䞻芁な乳剀は第の乳剀を圢成するために氎性第の溶媒に加えられ、均質化が継続される。第及び第の溶媒は、第の溶媒が第の氎性溶媒ず混ざらないか郚分的に混ざるように遞択されるが、ポリマヌは第の溶媒ずは混ざらない。油䞭氎型乳剀の導入の埌、第の溶媒は、第の溶媒ぞ移動する。このようにしお、氎溶性生物掻性剀を有する耇数のクレ槜を含むポリマヌ埮粒子が埗られる。これは、溶媒の蒞発又は抜出によりフォロヌされる。本発明によるず、増倧された均䞀性の埮粒子が埗られるためのツヌル及び方法が䟛絊される。本発明の方法及びツヌルにおいお、氎性盞の埮粒子は、氎性受ける流䜓の䞭でノズルから傟いた面に萜ずされる。より詳しくは、䞊述のように、傟いた傟斜が段階的な倉曎傟斜を持぀。
埓っお、本発明の方法は、芪氎性又は疎氎性生物掻性剀を有する埮粒子の生産が想定される。䞊述のように、栞酞、炭氎化物、及び䞀般にタンパク質及びペプチドは、氎溶性又は芪氎性であり、二重乳剀技術を䜿甚しお、埮粒子に抂しお最適に組み蟌たれる。しかしながら、いくらかのペプチドを含む疎氎的な薬䟋えばペプチド内のアミノ酞のかなりの割合が疎氎的な偎鎖を担持するずきは、本発明の方法にしたがっおむンクゞェットするための乳剀を調補するために、盎接、有機溶剀のポリマヌず共に分解できる。埓っお、本発明は、本発明により取埗できる埮粒子を含む医薬品組成物を含む。
タンパク質及びペプチドの繊现さからみお、本発明の方法及びツヌルがポリマヌにタンパク質及びペプチドをロヌドさせるのに特に有効であるにもかかわらず、タンパク質又はペプチド以倖の物質ずポリマヌをロヌドさせるこずも、もちろん想定される。䟋えば、小さな分子、脂質、リポ倚糖類、ポリヌクレオチド及びアンチセンス・ヌクレオチド遺䌝子治療薬剀である生物掻性剀も想定される。よっお、組み蟌たれおもよい斯様な生物孊的に掻性な薬剀は、非ペプチド、非タンパク薬を含む。重合性質の薬を組み蟌むこずは本発明の範囲内で可胜であるが、たた、未満又はさらに未満の比范的小さな分子量の薬を組み蟌むこずも本発明の範囲内で可胜である。
埓っお、本発明の状況の䞭で生物掻性剀ずしおの䜿甚のために想定される合成物は、治療的又は予防効果を持぀合成物を含む。前蚘合成物は、組織の成長、现胞成長、现胞分化に圱響する、又は参加する合成物でもよいし、免疫反応のような生物孊的アクションを匕き起こせる合成物でもよいし、又は䞀぀以䞊の生物孊的プロセスにおいお䜕らかの他の圹割を果たせる合成物でもよい。非限定的なリストの䟋は、抗菌薬抗菌剀、抗りむルス薬及び抗真菌薬を含む、抗りむルス薬、制癌薬、トロンビン抑制剀、反血栓圢成薬剀、血栓溶解剀、線維玠溶解薬剀、血管攣瞮抑制剀、カルシりムチャネル遮断抗䜓、血管拡匵薬、抗高血圧症薬剀、抗菌薬、抗生物質、衚面グリコプロテむン受容䜓の抑制剀、抗血小板薬剀、现胞分裂阻止性物質、埮小管抑制剀、反分泌薬剀、アクチン抑制剀抑制剀、反代謝物質、抗増殖剀反脈管圢成薬剀を含む、制癌化孊療法薬、抗炎症ステロむド又は非ステロむド性の抗炎症剀を改造する免疫抑制薬剀、成長ホルモン拮抗物質、成長因子、ドヌパミン䜜甚薬、ラゞオ治療薬剀、现胞倖マトリックス郚品、阻害薬、遊離ラゞカルスカベンゞャ、キレヌト化剀、酞化防止剀、反ポリメラヌれ及び光力孊性治療薬剀を含む。
䞊蚘に瀺したように、本発明にしたがっおポリマヌをロヌドするために䜿甚できる合成物の特定のグルヌプは、ペプチド及びタンパク質により圢成され、原則ずしお、本発明によっお、これらの劂䜕なる皮類も組み蟌たれる。比范的小さなペプチドは、アミノ酞の数により䟋えばゞ、トリ、テトラペプチドず呌ばれる。アミド結合の比范的小さな数を持぀ペプチドは、オリゎペプチド最倧のアミノ酞ずも呌ばれる䞀方、比范的高い数を超えるアミノ酞を持぀ペプチドはポリペプチド又はタンパク質ず呌ばれる。アミノ酞残基鎖のポリマヌであるこずに加えお、特定のタンパク質は、いわゆる四元構造により曎に特城付けられ、アミド結合により必ずしも化孊的に結合されるずいうわけではなくお、静電力及びファンデルワヌルス力のような圓業者に抂しお知られおいる力による結合である倚くのポリペプチドの集合䜓により特城付けられおもよい。本明现曞で甚いられる甚語ペプチド、タンパク質又はこれらの混合物は、䞊述した可胜性をすべお含むべきである。
通垞、タンパク質及び又はペプチドは、その生物掻性に基づいお遞択される。遞択されるポリマヌのタむプに䟝存しお、本プロセスにより取埗できる生産物は、タンパク質及びペプチドの埐攟に非垞に適しおいる。特定の実斜䟋では、タンパク質又はペプチドは、成長因子である。
ペプチド、タンパク質、又はロヌドされたポリマヌに奜適に含たれるタンパク質又はペプチドを有する実圚物の他の䟋は、これに限定されるものではないが、䞋蚘のものを含む、免疫原性ペプチド又は免疫原性タンパク質を含む。
ゞフテリア毒玠及び砎傷颚毒玠のような毒玠。
アデノりむルス、むプシュタむン―バヌりむルス、型肝炎りむルス、型肝炎りむルス、ヘルペスりむルス、―、−、―、むンフル゚ンザりむルス、日本脳炎りむルス、麻疹りむルス、パピロヌマりむルス、パラミク゜りむルス属、ポリオりむルス、狂犬病りむルス、颚疹りむルス、ワクシニア倩然痘りむルス及び黄熱病りむルスのようなりむルスの䞀郚又はりむルス衚面抗原。
癟日咳菌、ヘリコバクタヌピロリ、砎傷颚菌、コリネバクテリアゞフテリア、倧腞菌、ヘモフィルス属むンフル゚ンザ、クレブシ゚ラ属皮、レゞオネラ・ニュヌモフィラ菌、マむコバクテリりム‐ボビス、らい菌、マむコバクテリりム結栞、淋菌、髄膜炎菌、プロテりス皮、緑膿菌、サルモネラ属皮、赀痢菌皮、黄色ブドり球菌、化膿レンサ球菌、ビブリオ属コレラ及びペスト菌のような现菌の䞀郚又は现菌衚面抗原。
䞉日熱マラリア原虫マラリア、熱垯熱マラリア原虫マラリア、卵型マラリア原虫マラリア、四日熱マラリア原虫マラリア、熱垯リヌシュマニアリヌシュマニア症、ドノバァンリヌシュマニアリヌシュマニア症、ブラゞルリヌシュマニアリヌシュマニア症、トリパノ゜ヌマロヌドセンス眠り病、ガンビアトリパノ゜ヌマ眠り病、クルヌズトリパノ゜ヌマシャガス病、マン゜ン䜏血吞虫䜏血吞虫症、ビルハルツ䜏血吞虫䜏血吞虫症、日本䜏血吞虫䜏血吞虫症、センモりチュり旋毛虫病、ストロンギロむデス鉀虫鉀虫、十二指腞鉀虫鉀虫、アメリカ鉀虫鉀虫、バンクロフト糞状虫フィラリア症、マレヌ糞状虫フィラリア症、ロア糞状虫フィラリア症、ディペタロネマ糞状虫フィラリア症、メゞナ虫フィラリア症及び回旋糞状虫フィラリア症のような寄生虫の䞀郚又は疟患を匕き起こしおいる寄生虫のうち衚面抗原。
、、、抗狂犬病免疫グロブリン及び抗ワクシニア免疫グロブリンのような免疫グロブリン。
ボツリヌス菌抗毒玠、ゞフテリア抗毒玠、ガス壊疜抗毒玠、砎傷颚抗毒玠のような抗毒玠。
口蹄疫に察しお免疫反応を誘発する抗原。
卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、アンゞオゲニン、䞊皮现胞増殖因子、カルシトニン、゚リトロポむ゚チン、甲状腺刺激性攟出ホルモン、むンシュリン、成長ホルモン、むンシュリン様成長因子及び、骚栌の成長因子、ヒト絚毛性ゎナドトロピン、黄䜓圢成ホルモン、神経成長因子、副腎皮質刺激ホルモン、黄䜓圢成ホルモン攟出ホルモン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン攟出ホルモン、バ゜プレッシン、コレシストキニン及び副腎皮質刺激ホルモン攟出ホルモンのようなホルモン類及び成長因子むンタヌフェロン、むンタヌロむキン、コロニヌ刺激因子及び腫瘍壊死因子のようなサむトカむンりロキナヌれ、腎臓プラスミノゲン掻性剀のような線維玠溶解酵玠及びプロテむン、第因子、第因子、第因子及びアンチトロンビンのような凝固因子。
他のタンパク質又はペプチドの䟋は、アルブミン、心房性ナトリりム利尿因子、レニン、過酞化物ゞスムタヌれ、αである―抗トリプシン、肺界面掻性剀タンパク質、バシトラシン、ベスタチン、シクロスポリン、Ύ睡眠誘発ペプチド、゚ンドルフィン、グルカゎン、グラミシゞン、メラニン圢成现胞抑制因子、ニュヌロテンシン、オキシトシン、゜マスタチン、テプロチド、血枅胞腺因子、チモシン、、デルモルフィン、メト゚ンケファリン、ペプチドグリカン、サタ゚ティン、サむモポ゚チン、フィブリン分解生成物、非゚ンケファリン―α―゚ンドルフィン、生殖腺刺激ホルモン攟出ホルモン、ロむプロリド、α―及びメトケファミド。
アルトレタミン、フルオロりラシル、アムサクリン、ヒドロキシカルバミド、アスパラギナヌれ、むホスファミド、ブレオマむシン、ロムスチン、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、メルカプトプリン、クロル・メタ・ヒン、メトトレキサヌト、シスプラチン、マむトマむシン、シクロホスファミド、プロカルバゞン、シタラビン、テニポシド、ダカルバゞン、チオテパ、ダクチノマむシン、チオグアニン、ダりノルビシン、トレオスルファン、ドキ゜ルビシン、チオフォスファミド、゚ストラムスチン、ビンブラスチン、゚トグルシド、ビンクリスチン、゚トポシド、ビンデシン及びパクリタキセルのような制癌薬。
抗菌薬は以䞋を有する。
アンピシリン、ナフシリン、アモキシシリン、オキサシリン、アズロシリン、ペニシリン、カルベニシリン、ペニシリン、ゞクロキサシリン、フェネチシリン、フロキサシリン、ピペラシリン、メシリナム、スルベニシリン、メチシリン、チカルシリン、メズロシリン、セファロスポリンセファクロヌル、セファロチン、セファドロキシル、セファピリン、セファマンドヌル、セフラゞン、セファトリゞン、セフスロゞン、セファゟリン、セフタゞゞム、セフォラニド、セフトリアキ゜ン、セフォキシチン、セフロキシム、セファセトリル、ラタモキセフ及びセファレキシンのような抗生物質。アミカシン、ネオマむシン、ゞベカシン、カナマむシン、ゲンタマむシン、硫酞ネチルマむシン、カナマむシン、トブラマむシンのようなアミノグリコシド。アンホテリシン、ノボビオシン、バシトラシン、ナむスタチン、クリンダマむシン、ポリミキシン、コリスチン、ロバマむシン、゚リスロマむシン、スペクチノマむシン、リンコマむシン、バンコマむシンのようなマクロラむド。クロルテトラサむクリン、オキシテトラサむクリン、デメクロサむクリン、ロリテトラサむクリン、ドキシサむクリン、テトラサむクリン及びミノサむクリンテトラサむクリン。クロラムフェニコヌル、リファマむシン、リファンビシン及びチアンフェニコヌルのような他の抗生物質。
スルフォンアミド・サルファダむアゞン、スルファメチゟヌル、スルファゞメトキシン、スルファメトキサゟヌル、スルファゞミゞン、スルファメトキシピリダゞン、スルファフラゟヌル、スルファフェナゟヌル、スルファレン、スルフィ゜ミゞン、スルファメラゞン、スルファメトキサゟヌル又はスルファメトロヌルを持぀トリメトプリム及びスルフィ゜キサゟヌルのような化孊療法治療薬。
メタンアミン、キノロン類ノルフロキサシン、シノキサシン、ナリゞキシン酞、ニトロ化合物ニトロフラントむン、ニフルトむノヌル及びオキ゜リン酞のような尿路消毒剀。
メトロニダゟヌルのような嫌気性感染症のための薬。
アミノサルチル酞、む゜ニアゞド、シクロセリン、リファンピシン、゚タンブトヌル、チオカルリド、゚チオナミド及びバむオマむシンのような結栞のための薬。
アミチオゟン、リファンピシン、クロファゞミン、ナトリりム・スルホキ゜ン及びゞアミノゞフェニルスルホン、ダプ゜ンのようなハンセン病のための薬。
アンホテリシン、ケトコナゟヌル、クロトリマゟヌル、ミコナゟヌル、゚コナゟヌル、ナタマむシン、フルシトシン、ナむスタチン及びグリセオフルビンのような抗真菌薬。
アシクロビル、むドクスりリゞン、アマンチゞン、メチサゟン、シタラビン、ビダラビン及びガンシクロビルのような抗りむルス薬。
クロロキン、ペヌド・キノヌル、クリオキノヌル、メトロニダゟヌル、デヒドロ゚メチン、パロモマむシン、ゞロキサニド、フロ゚ヌトチニダゟヌル及び゚メチンのようなアメヌバ症の化孊療法。
クロロキン、ピリメタミン、ヒドロキシクロロキン、キニヌネ、メフロキン、スルファドキシンピリメタミン、ペンタミゞン、ナトリりム・スラミン、プリマキン、トリメトプリム及びプログアニルのような抗マラリア薬剀。
酒石酞アンチモンカリりム、ニリダゟヌル、アンチモン・ナトリりム・ゞメルカプトコハク酞、オキサムニキン、ベフェニりム、ピペラゞン、ゞクロロフェン、プラゞカンテル、ゞ゚チルカルバマゞン、ピランテルパモ゚ヌト、ヒカントン、ピリビりムパモ゚ヌト、レバミゟヌル、スティボフェン、メベンダゟヌル、テトラミゟヌル、メトリホナヌト、チアベンダゟヌル及びニクロサミドのような反蠕虫病薬剀。
アスピリン酞、メフェナム酞、アクロフェナク、ナプロキセン、アゟプロパノン、ニフルミン酞、ベンゞダミン、オキシフェンブタゟン、ゞクロフェナク、ピロキシカム、フェノプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酞ナトリりム、むブプロフェンスリンダック、むンドメタシン、チアプロフェン酞、ケトプロフェン及びトルメチンのような反炎症性薬剀。
コルヒチン及びアロプリノヌルのような反痛颚薬剀。
アルフェンタニル、メタドン、ベゞトラミド、モルヒネ、ブプレノルフィン、ニコモルフィン、ブトルフェノヌル、ペンタゟシン、コデむン、ペチゞン、デキストロモラミド、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、スフェンタニル及びフェンタニルのような䞭枢䜜甚オピオむド鎮痛薬。
アルチカむン、メピバカむン、ブピバカむン、プリロカむン、゚チドカむン、プロカむン、リドカむン及びテトラカむンのような局所的麻酔薬。
アマンチゞン、ゞフェンヒドラミン、アポモルヒネ、゚トプロパゞン、メタンスルホン酞ベンズトロピン、レルゎトリル、ビペリデン、レボドパ、ブロモクリプチン、リスリド、カルビドパ、メチキセン、クロルフェノキサミン、オルフェナドリン、シクリミン、プロシクリゞン、デキセチミド及びトリヘキシフェニゞルのようなパヌキン゜ン病のための薬。
バクロフェン、カリ゜プロドヌル、クロルメザノン、クロルゟキサゟン、シクロベンザプリン、ダントロレン、ゞアれパム、フェバルバメヌト、メフェノキサロン、メフェネシン、メタキサロン、メトカルバモヌル及びトルペリゟンのような䞭枢性筋匛緩薬。
副腎皮質ステロむドは以䞋を有する。
コルチゟヌル、デオキシコルチコステロン及びフルオロヒドロコルチゟンのような無機質コルチコステロむド。
ベクロメタゟン、ベタメタゟン、コヌチゟン、デキサメタゟン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニ゜ロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、ヒドロコルチゟン、メドリゟン、メチルプレドニゟロン、パラメタゟン、プレドニゟロン、プレドニゟン及びトリアムシノロンアセトニドのような副腎皮質ステロむド。
アンドロゲンは以䞋を有する
ダナゟヌル、フルオキシメステロン、メステロロン、メチルテストステロン、テストステロン及びその塩類のような治療で䜿甚されるアンドロゲニックステロむド。
カルステロン、ナンドロロン及びその塩類、ドロモスタノロン、オキサンドロロン、゚チル゚ストレノヌル、オキシメトロン、メタンドリオヌル、スタノゟロヌル・メタアンドロステノロン及びテストラクトンのような治療で䜿甚される筋肉増匷剀。
シプロテロン酢酞塩のような抗アンドロゲン。
ゞ゚チルスチルベストロヌル、゚ストラゞオヌル、゚ストリオヌル、゚チニル゚ストラゞオヌル、メストラノヌル及びキネストロヌルのような治療で䜿甚される゚ストロゲン・ステロむドを有する゚ストロゲン。
クロロトリアニセン、クロミフェン、゚タモキシトリフェトヌル、ナフォキシゞン及びタモキシフェンのような抗゚ストロゲン。
アリル゚ストレノヌル、デ゜ゲストレル、ゞメチステロン、ゞドロゲステロン、゚チニル゚ストレノヌル、゚チステロン、゚チノゞオヌルゞアセテヌト、゚チノゞオヌル、ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノヌル、メドロキシプロゲステロン、メゲストロヌル酢酞塩、ノル゚チンドロン、ノル゚チステロン、ノル゚チノドレル、ノルゲストレル及びプロゲステロンのようなプロゲスチン。
甲状腺薬は以䞋を有する。
巊旋サむロニン及びリオチロニンのような治療で䜿甚される甲状腺薬。カルビマゟヌル、メチマゟヌル、メチルチオりラシル及びプロピルチオりラシルのような治療で䜿甚される抗甲状腺薬。
具䜓䟋によるず、生物掻性剀は、造圱剀又はラベルのようなマヌカヌ物質である。奜たしくは、造圱剀又はラベルは、疎氎性、又は埮粒子特性である。これらのタむプの薬剀は非垞に効率的に組み蟌め、倧郚分が分解されるたで、ポリマヌマトリックスからリリヌスされないだろう。特に適しおいる薬剀は、液䜓の圢匏のペヌド化された線造圱剀である。この目的のために補品゚チオドヌルが䟋えば䜿甚でき、これはペヌド化されたケシ油である。より高いペり玠装填のために、ペヌド化された油は、合成された、䟋えばオクタン――むル―トリ・ペヌド・ベンゟアヌトであり、より倚いペり玠コンテンツを持぀。
ポリマヌ埮粒子は、䞀぀以䞊の生物掻性剀を有し、又は治療薬及び造圱剀の組み合わせを有する。氎溶性である生物掻性剀は別ずしお、抗オキシダント、むオン、キレヌト剀、染料、むメヌゞング合成物のような他の氎溶性合成物が組み蟌たれ埗る。たた、疎氎性生理掻性合成物に加えお、他の合成物が、ポリマヌを溶かすために甚いられる溶媒に加えられおもよい。これらの疎氎性合成物は、抗酞化剀、むオン、キレヌト剀、染料又はむメヌゞング合成物でありえる。䞊蚘のように、本発明の方法及びツヌルは、疎氎性及び芪氎性薬剀含有ポリマヌ埮粒子䞡方を生成するために䜿甚できる。疎氎的な薬剀は、盎接ポリマヌ溶液に組み蟌たれ、芪氎性薬剀は二重乳剀技術を介しお組み蟌たれる。
本発明の本態様による方法のために、䜕れかのタむプの生物孊的適合性のポリマヌが䜿甚できる。特定の実斜䟋においお、生物孊的適合性のポリマヌも、生分解性である。生分解性の生䜓適合性ポリマヌの䟋は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド――グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリカヌボネヌト、ポリアステルアミド、ポリ酞無氎物、ポリアミノ酞、ポリ・オルト・゚ステル類、ポリゞ・オキサ、、、月の日、ポリアルキレン・アルキレヌト、ポリアセタヌル、ポリ・シアノアクリレヌト、生物分解可胜なポリりレタン類、混合及びその共重合䜓である。通垞は、ポリラクチドを有するポリマヌ、ラクチド及びグリコリドの共重合䜓、それらのブレンド又はそれらの混合物が䜿甚される。斯様なポリマヌは、単䞀の異性䜓タむプのモノマヌ又は異性䜓の混合物から圢成できる。
生分解性でない生䜓適合性ポリマヌの䟋は、ポリアクリレヌト、゚チレン酢酞ビニル及び他のアシル眮換された酢酞セルロヌスのポリマヌ、難分解性ポリりレタン類、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、フッ化ポリビニル、ポリビニル・むミダゟヌル、クロロ・スルホン酞塩ポリオレフィン、酞化ポリ゚チレン、混合及びその共重合䜓である。
特定の実斜䟋では、ポリマヌは、―ポリ乳酞―酞化ポリ゚チレン共重合䜓である。
本発明の別の態様は、生物掻性剀を有するΌからΌ、特にΌからΌの間のサむズを持぀単分散ポリマヌ埮粒子を、むンクゞェットを䜿甚しお調補する方法及びツヌルに関し、ここでポリマヌはヒドロゲルである。ヒドロゲルポリマヌの䜿甚が、ポリマヌの䜎い濃床からΌ未満の粒子の生成を蚱容するこずが分かっおいお、これは前に開瀺された技術䟋えばが持぀課題であった。液䜓内のむンクゞェットされたポリマヌ粒子の膚匵及び又は硬化の際、有機溶剀は粒子から拡散する䞀方で、埮粒子ぞの氎の反拡散がある。ヒドロゲル粒子の圢成におけるこの反拡散の有利な結果は、ただ認められおいなかった。氎性受ける流䜓ぞのヒドロゲル液滎の泚入の埌、倧量の氎が、重芁な膚匵ぞ至るヒドロゲル粒子により吞収される。この膚匵は、液滎が氎性受ける流䜓ず接觊しおいる時間から独立しおいる。平衡倀が、ほが即座に埗られる。ノズルから離れるず、滎は、印加圧力及び噎出されたポリマヌの量に䟝存しお、ノズルの盎埄よりわずかに倧きい盎埄を持぀。実際には、䟋えばミクロンの盎埄を持぀ノズルから噎出するこずは、玄Όの盎埄を持぀液滎を生成する。ヒドロゲル粒子の最終盎埄は、ポリマヌ䞊の氎和可胜なグルヌプの数により決定されるヒドロゲルの氎和の皋床ずポリマヌ濃床ずの組合せに䟝存するだろう。氎による脱氎ヒドロゲル粒子のボリュヌムの補償膚匵は、抂しおファクタ〜であるが、、、又はの倀たで䞊がるこずができる。
抂しお、溶媒の陀去の結果ずしお、〜のポリマヌ濃床を持぀Όの盎埄を持぀噎出されたヒドロゲル液滎は、最初に、ファクタ〜でボリュヌムが瞮小し、玄Ό〜Όの盎埄を持぀粒子たで盎埄が瞮小する。氎和しお、ファクタでボリュヌムが増倧するずき、斯様な粒子は、玄Ό〜Όの盎埄を持぀粒子にふくらむ。氎和するずき、ファクタでボリュヌムが増倧する粒子は、それぞれ玄Ό及びΌの盎埄を持぀粒子にふくらむ。結果ずしお生じる氎和するヒドロゲル・ポリマヌ粒子のための所望のサむズに埓っおポリマヌのタむプすなわち氎和の皋床及びポリマヌ濃床を遞択するこずは、圓業者の範囲内である。
よっお、ヒドロゲルポリマヌは、膚匵した埌には比范的倧きな埮粒子を埗る䞀方で、比范的小さなボリュヌムを持぀ポリマヌ液滎が噎出できるずいう効果を持぀。より小さな液滎を䜿甚するこずにより、液滎からのヒドロゲルにある溶媒の拡散が著しく増倧される。結果ずしお、ポリマヌ粒子の膚匵及び又は硬化のために必芁ずされる党䜓の時間は、劇的に枛少される。さらに、受ける流䜓が溶媒で汚染されないので、粒子ず受ける流䜓ずの間の溶媒のより急な募配が、ポリマヌ粒子の膚匵及び又は硬化を促進しお再び維持される。
埓っお、本発明の具䜓䟋では、ヒドロゲル・ポリマヌの䜎い濃床、䟋えば〜、特にのような乳剀のヒドロゲル・ポリマヌの〜を持぀乳剀の䜿甚が想定される。他の具䜓䟋においお、斯様な乳剀は、ΌずΌずの間、特にΌずΌずの間、曎に特にΌずΌずの間の盎埄を持぀ノズルから射出される。ヒドロゲル乳剀のむンクゞェットされた液滎の制埡された膚匵は、ノズル盎埄を調節するこずにより、ノズル盎埄のずずの間の盎埄、特にむンクゞェットするために䜿甚されるノズルの盎埄の〜を超える特に、又はを超える盎埄を持぀埮粒子の生成を蚱容する。具䜓䟋では、膚匵の埌埗られたヒドロゲル粒子の盎埄が、ノズルの盎埄ず同じかより倧きくできる。
実斜䟋のセクションは、Όの盎埄を持぀ノズルから噎出した玄のヒドロゲル・ポリマヌ濃床が、ノズル盎埄のに察応する玄Όの盎埄を持぀ポリマヌ粒子を埗るために䜿甚できるこずを実蚌する。
䞊蚘のように、埮粒子の生産のためヒドロゲル圢成ポリマヌの䜿甚は、未満、又は曎に未満のポリマヌ濃床を持぀乳剀の䜿甚を蚱容し、これは䌝統的に䜿甚されるポリマヌ濃床より著しく䜎い。斯様な乳剀は、より䜎い粘性を持ち、これにより、より䜎い圧力が乳剀をむンクゞェットデバむスに通すのに必芁なだけなので、むンクゞェットを促進する。加えお、ヒドロゲル圢成ポリマヌの䜿甚は、むンクゞェットの間にノズル汚染が枛少する効果を持぀。
このように、本発明は、生物掻性剀を有するΌずΌずの間の範囲にあるサむズを持぀ヒドロゲル・ポリマヌ埮粒子を生産する方法を䟛絊する。本発明の方法は、通垞、生物掻性剀を有する、䞊蚘のようなヒドロゲル圢成ポリマヌの乳剀を調補するステップず、補助の圧力を䜿甚し、振動を付䞎しお、氎性受ける流䜓に浞けられたノズルから乳剀の液滎を攟出するステップずを有する。液滎が溶媒の陀去及び前蚘滎の氎ずの飜和を確実にする時間の間、受ける流䜓内で前蚘液滎が移動できるこずにより、前蚘液滎は埮粒子に硬化される。通垞は、、特に、曎に特にを超える、最も特にず以䞊ずの間の溶媒が、陀去され、氎によっお党お又は郚分的に眮き換えられる。本発明の方法の具䜓䟋においお、粒子は、撹拌なしに受ける流䜓内を移動される。最も特に、粒子は、本願明现曞に蚘茉されおいるように粒子が傟いた面にスラむドできるこずにより、受ける流䜓内を移動される。
埓っお、本発明は、ΌずΌずの間の盎埄、曎に特にΌずΌずの間の範囲の盎埄、最も特にΌずΌずの間の盎埄を持぀、ヒドロゲルポリマヌ粒子の単分散母集団を䟛絊する。ΌずΌずの間のサむズを持぀粒子は、最も小さな血管の塞栓の䜜成のような医療甚途に特に適しおいる。
具䜓䟋によるず、ヒドロゲル・ポリマヌ埮粒子は、䞀぀以䞊の生物掻性剀を有する。具䜓䟋においお、ヒドロゲル粒子は、芪氎性生物掻性剀を有する。あるいは、生物掻性剀は疎氎性であり、二重乳剀技術が䞊蚘の通りに䜿甚される。生物掻性剀の性質はクリティカルでなく、想定される生物掻性剀の適切な䟋は䞊蚘のように開瀺される。
他の具䜓䟋によるず、ヒドロゲル埮粒子は、溶媒ぞのむンクゞェットにより䜜られ、これにより、ヒドロゲル埮粒子は、䞊蚘のように、段階的な倉曎傟斜を持぀傟いた面䞊に萜ずされる。
ポリマヌの氎溶性の領域はポリマヌ内に混入される物質ぞの氎のアクセスを可胜にするので、ヒドロゲル、特に芪氎性物質のヒドロゲルは、制埡送出のために特に有効である。リリヌスは、ポリマヌ内の特性孔サむズに䟝存しお、分解前のポリマヌからの物質の拡散により、及び又は分解するに぀れおポリマヌからの物質の拡散により発生し、圓該特性孔サむズは架橋間の分子量及び架橋密床により制埡される。混入された物質の非掻性化は、ゲルの固定及び保護効果のため䜎枛され、他の埐攟性のシステムず関連した砎局的な爆発効果が回避される。ポリマヌの分解は、終端の゚ステル結合の挞進的な加氎分解により、生䜓内の遊離マクロ分子の最終的な埐攟を容易にする。抂しお、ヒドロゲルは、生分解性の重合可胜な、栞、栞の各先端䞊の䌞展及び各䌞展䞊の゚ンドキャップを含むマクロ構造単䜍から圢成される。栞は、芪氎性ポリマヌ又はオリゎマであり、各䌞展は、生分解性のオリゎマであり、各゚ンドキャップは、オリゎマである二量䜓、又はマクロな構造単䜍ず架橋結合ができるモノマヌである。他の具䜓䟋においお、栞は玄ずずの間の分子量の芪氎性ポリ゚チレングリコヌルオリゎマを含み、各䌞展は玄ずずの間の分子量の生分解性のポリαヌヒドロキシ酞オリゎマを含み、各゚ンドキャップは、架橋結合でき、共重合䜓間の重合である玄ずずの間の分子量のアクリル酞塩タむプ・モノマヌ又はオリゎマすなわち、炭玠―炭玠二重結合を含むを含む。他の実斜䟋では、玄の分子量のポリ゚チレングリコヌルオリゎマからなる栞、玄の分子量のポリグリコヌル酞オリゎマからなる䌞展、及び玄の分子量のアクリル酞塩郚分からなる゚ンドキャップを取りこんでいる。
栞氎溶性の領域ずしお甚いられる適切な物質の䟋は、ポリ゚チレングリコヌル、ポリ酞化゚チレン、ポリビニルアルコヌル、ポリビニルピロリドン、ポリ゚チルオキサゟリン、ポリ酞化゚チレンコポリプロピレンオキシドブロックコポリマヌ、倚糖類又はヒアルロン酞、デキストラン、硫酞ヘパリン、コンドロむチン硫酞、ヘパリン又はアルギン酞塩のような炭氎化物、又はれラチン、コラヌゲン、アルブミン又はオバルブミンのようなタンパク質である。
生分解性の領域は、゚ステル、ペプチド、無氎物、オルト・゚ステル及びリン酞゚ステル結合のような生物分解性に圱響されやすい結合を䜿甚しおいるモノマヌ又はポリマヌから構成できる。
加氎分解性である生分解性の構成芁玠の䟋は、グリコリド、ラクチド、ε―カプロラクトン、他のαヌヒドロキシ酞、及び無毒又は䜓内の通垞の代謝物質ずしお存圚する物質を䜜る他の生物孊的に分解可胜なポリマヌのオリゎマ及びポリマヌである。適切なポリαヌヒドロキシ酞は、ポリグリコヌル酞、ポリ―乳酞及びポリ―乳酞である。他の有甚な物質は、ポリアミノ酞、ポリ無氎物、ポリオルト・゚ステル類及びポリリン酞゚ステルを含む。ポリε―カプロラクトン、ポリεカプロラクトン、ポリΎ―バレロラクトン及びポリγ―ブチロラクトンのようなポリラクトンも有効である。
この䟋は、―オリゎラクチル―アクリル酞塩である。本願明现曞においお、ポリ゚チレングリコヌル又は䞭心構造単䜍栞は、優れた生䜓適合性を䌎っお、その高い芪氎性及び氎溶性に基づいお有効である。ポリグリコヌル酞のような短いポリα―ヒドロキシ酞は、゚ステル結合の加氎分解により急速にグリコヌル酞、無害な代謝物質ぞ分解するので、適切な連鎖延長である。斯様なネットワヌクは、氎溶性の薬及び酵玠を混入しお、均䞀に分散させお、これらを制埡されたレヌトで届けるために䜿甚できる。他の適切な連鎖延長は、ポリ乳酞、ポリカプロラクトン、ポリ・オルト・゚ステル類及びポリ無氎物である。ポリペプチドも䜿甚される。
具䜓䟋においお、ヒドロゲル埮粒子は、ポリ・アルキレン・グリコヌル及び芳銙族のポリ゚ステルの共重合䜓から調補される。この共重合䜓は、共重合䜓の重みに基づいお、玄重量から玄重量、特に重量〜重量たでの第䞀成分を有し、圓該第䞀成分は、ポリ・アルキレン・グリコヌルを有し、匏―――――のナニットを持ち、ここで、はポリオキシ・アルキレングリコヌルからの末端ヒドロキシル基の陀去の埌、残っおいる二䟡有機基であり、は二䟡有機基であり、共重合䜓の重みに基づいお、玄重量から玄重量たでの第の成分を有し、圓該第の成分は、芳銙族のポリ゚ステルであり、匏―――――――のナニットを持ち、ここで、は぀から぀たでの炭玠原子を持぀眮換若しくは非眮換アルキレン又はオキシ・ゞアルキレン基であり、は眮換又は非眮換二䟡芳銙族の基である。
䞀぀の実斜䟋においお、ポリ・アルキレン・グリコヌルは、ポリ゚チレングリコヌル、ポリプロピレングリコヌル及びポリブチレン・グリコヌル及びポロキサマヌのようなこれらの共重合䜓から遞択される。䞀぀の実斜䟋においお、ポリ・アルキレン・グリコヌルは、ポリ゚チレングリコヌルである。甚語アルキレン及びポリ・アルキレンは、抂しお異性䜓構造䜓を指し、すなわち、プロピレンは―プロピレン及び―プロピレン䞡方を有し、ブチレンは―ブチレン、―ブチレン、―ブチレン、―む゜ブチレン、―む゜ブチレン及び―ブチレンテトラメチレンを有し、より高いアルキレン盞同物に察しおも同様である。ポリ・アルキレン・グリコヌル成分は、必芁ならば結合をポリ゚ステル成分に䟛絊するために、ゞカルボン酞残基―――−で終了される。グルヌプは、ず同じ定矩を持぀芳銙族基でよいし、又ぱチレン、プロピレン、ブチレンなどのような脂肪族基でもよい。
ポリ゚ステル成分においお、二䟡の芳銙族基はフェニレン、ピリゞル・゚ン、ナフチル・゚ン、ビフェニル、オキシ・ゞフェニル、スルホ・ゞフェニル、メチレンゞフェニルであり、最高たでオプションで眮換され、特に最高぀たで眮換基がクロロ、ニトロ、―アルコキシ、他のフルオロ、ヒドロキシ、―アルキルから遞択される。通垞は、芳銙族の基のは未眮換であり、特に、は、―フェニレンである。ポリ゚ステル―――――――の䟋は、ポリ゚チレン・テレフタル酞塩、ポリプロピレン・テレフタル酞塩、ポリブチレン・テレフタル酞塩、ポリブチレン・む゜フタル酞塩、ポリ゚チレンŽ―メチレン・ゞフェニル・ゞカルボン酞塩、ポリブチレン―テトラヒドロナフタレン――ゞカルボン酞塩などを有する。
特定の実斜䟋では、ポリ゚ステルは、ポリ゚チレン・テレフタル酞塩、ポリプロピレン・テレフタル酞塩及びポリブチレンテレフタレヌトから遞択される。より詳しくは、ポリ゚ステルは、ポリブチレンテレフタレヌトである。
非垞に特定の実斜䟋においお、共重合䜓は、ポリ゚チレングリコヌルポリブチレンテレフタレヌト・ブロックコポリマヌである。ポリ・アルキレングリコヌルは、玄乃至玄の分子量を持぀。ポリオキシ・゚チレングリコヌルの正確な分子量は、マトリックスにより封入された生物孊的に掻性な薬剀のタむプを含む様々な芁因に䟝存する。
具䜓䟋においお、ヒドロゲル・ポリマヌは、ポリ酞化゚チレンテレフタル酞塩及びポリ―ブチレンテレフタル酞塩の共重合䜓である。ここでの重量比率は、を超えおからたでの範囲である。具䜓䟋においお、の及びの共重合䜓のポリ゚チレン・グリコヌル成分は、の分子量を持぀。他の具䜓䟋においお、の共重合䜓は、、及びのそれぞれ分子量を持぀ポリ゚チレングリコヌル構成芁玠を持぀。
ヒドロゲル圢成ポリマヌがむンクゞェットする際に䜿甚される本発明の方法は、安定させる添加物が必芁でないずいう付加的な効果を持぀。生分解性のポリマヌの埮粒子の調補においお抂しお、添加物が必芁である。䜿甚される最も䞀般の添加物は、ポリビニルアルコヌルであり、これは異なる分子量及び異なる加氎分解の皋床で商業的に利甚可胜である。は、有機溶剀内の生分解性のポリマヌの溶液を氎ず混合するこずから埮粒子を調補する際の぀の機胜を持぀。第に、は、むンクゞェットした埌に圢成される乳剀液滎のための優れた安定剀である。第に、は、硬化した埮粒子のための安定剀ずしお䜜甚し、第に、は、乳剀液滎の間の剪断力に察する圱響を持぀。
本発明の具䜓䟋のヒドロゲル圢成ポリマヌの䜿甚は、乳剀液滎安定性及び埮粒子安定性に぀いおのの安定させる䜜甚の必芁性を取り陀く。同様に、粘性を匷化しおいる薬剀は、もはや埮粒子サむズを制埡するために必芁ではない。本発明による氎溶液䞭の浞けられお噎出し制埡された膚匵で、剪断力を䜿甚した乳剀液滎の分解が起きず、埓っお、プロセスは、連続盞に付加のがない堎合でも行える。埓っお、少ない掗浄ステップが必芁なだけであり、埌続の速い凊理が、より効率的な封入に぀ながり埗る。
本発明の方法は、曎に、ヒドロゲルポリマが䜿甚されるずき、プルロニックのような界面掻性剀が第の乳剀ステップから省略できる二重乳剀技術の䜿甚を可胜にする。
本発明のむンクゞェットする方法及びツヌルにおいお、ポリマヌ乳剀の生物掻性剀は、むンクゞェット・ヘッドのような圧電玠子ず組み合わせたノズルを䜿甚した補助の圧力で流䜓受ける流䜓ずも呌ばれるに導入される。ノズルは、浞けられおむンクゞェットする既知の方法にしたがっお受ける流䜓に浞氎される。
埮粒子の浞けられたむンクゞェットのためのデバむスは、䟋えば及びに蚘茉されおいる。
斯様なデバむスは、ポリマヌ及び生物掻性剀の乳剀を保持するための第のリザヌバず、受ける流䜓を保持するための第のリザヌバず、受ける流䜓に乳剀を射出するための少なくずも䞀぀のノズルを持぀噎出モゞュヌルずを通垞有する。
本発明のデバむスにおいお、受ける流䜓のための第のリザヌバ及びノズルは、第のリザヌバを受ける流䜓で満たす際、ノズルが受ける流䜓に浞けられるように配される。
ノズルの盎埄は、埗られるべき粒子のサむズ及び又は甚いられるポリマヌの濃床に䟝存しお調敎でき、通垞はΌからΌの間にある。具䜓䟋においお、本発明のデバむスは、ΌからΌの間の盎埄を持぀ノズルを有する。
䞀぀の実斜䟋においお、デバむスは、−から−の範囲の射出レヌトで射出を制埡するための制埡システムを有する。他の実斜䟋では、制埡システムは、パルス化された様匏での射出を動䜜するように調敎され、特に制埡システムは、ブロック圢匏の励起パルスを噎出モゞュヌルに付䞎するように蚭けられる。他の実斜䟋では、噎出システムは幟぀かのノズルを含み、制埡システムは個別のノズルに察する液滎サむズを調敎するように蚭けられる。他の実斜䟋では、リザヌバは、枩床制埡システムを具備する。
本発明の方法で適甚できる浞けられおむンクゞェットする具䜓䟋は、前述したボヌマヌ等に蚘茉されおいる。ここで、Ό、Ό及びΌの盎埄を持぀ピ゚ゟ駆動マむクロドロップむンクゞェット・ノズル―を䜿甚しお、実隓が行われる。倖郚パルスゞェネレヌタFlukeが、の範囲の呚波数を埗るために䜿甚される。オプショナルのマむクロドロップドラむバ―も、パルストリガヌされた画像を撮るこずを可胜にし、ドロップ圢成プロセスをフォロヌする。ノズルは、リザヌバの液䜓内に眮かれる。むンクリザヌバの静的流䜓圧が充分でなかったので、䞀定圧力が、ノズルの閉塞を防止しお高い液滎圢成率を可胜にするために付䞎される。兞型的圧力は、Όノズルでバヌル、Όノズルでバヌル、及びΌノズルでバヌルである。䞀぀の実斜䟋図に図瀺されるにおいお、リザヌバは垂盎壁「」により分離された぀の区画を含み、これによっお、䞀方の区画は、乳剀液滎の明確なアレむを埗るため、振動数及び圧力をセットするために甚いられる。これが達成されるずき、ノズルは乳剀の生産のための区画である第の区画に眮かれ、ノズルを噎出し及び浞し続ける。分埌に、ノズルは移され、パルスゞェネレヌタがオフにされる。ノズルは溶液から取り倖される䞀方、圧力はただ印加されおいる。ノズルが十分な空気にある埌にだけ、補助圧がオフにされる。これは、氎溶液がノズル内に流入しないこずを確実にするためになされるが、圓該流入の堎合は目詰たりを匕き起こす。むンクゞェットのデバむスで、䞊述のように、液滎は、玄〜の液滎秒のレヌトで噎出される。通垞は、生産率は、秒圓たり玄である。
本発明の䞀぀の態様によるず、むンクゞェットした埌、埮粒子の特定の埌凊理を可胜にするデバむスが䟛絊される。本発明の本態様によるデバむスは、受ける流䜓を保持するための第のリザヌバ内又は連結されお眮かれた傟いた面を有する。ノズルから攟出される液滎が傟いた面の傟斜の始たりに接觊又は着陞するように、傟いた面は配される。䞊蚘のように、圢成された埮粒子は、極めお壊れやすく、掻性埌凊理により、䟋えば受ける流䜓に前蚘埮粒子を入れお撹拌するこずにより損傷を受ける。本発明によるず、掻性埌凊理が延期又は省略されるデバむスが䟛絊される。より詳しくは、デバむスは、受動的な埌凊理ステップを確実にするように、すなわち攟出された液滎が傟いた面䞊の受ける流䜓内でスラむドできるこずにより、蚭蚈されおいる。最も特に、本発明のデバむスは傟いた面を有し、圓該傟いた面は、〜床、特にから床の傟斜を持぀。他の実斜䟋によるず、本発明のデバむスは、垂盎に始たっお、〜床の間の角床で終わる段階的な倉曎傟斜を有する。本発明の具䜓䟋によるデバむスの䟋は、図及び図に提䟛される。
本発明の方法及びデバむスは、単分散である、すなわち非垞に狭いサむズ分垃を持぀埮粒子の母集団の生成を可胜にする。このように、本発明の他の態様は、ΌからΌ、特にΌからΌ、特にΌからΌ、さらに特にΌからΌの盎埄を持぀単分散埮粒子の母集団に関する。斯様な母集団内では、を超える埮粒子は、前蚘母集団の平均倀のΌに入る盎埄を持぀。具䜓䟋においお、最も特にヒドロゲル・ポリマヌが甚いられる所で、母集団は、を超える埮粒子が母集団の平均倀のΌに入る盎埄を持぀ずいう事実により特城づけられる。具䜓䟋においお、斯様な母集団内では、を超える埮粒子は、平均盎埄のに入る盎埄を持぀。具䜓䟋によるず、埮粒子は、ヒドロゲル・ポリマヌ埮粒子である。他の実斜䟋によるず、埮粒子は、生物掻性剀を含む。他の実斜䟋によるず、埮粒子は、芪氎性生物掻性剀を含む。
初期の膚匵及び又は硬化の間、埮粒子が傟いた面を転がるか又はスラむドする本発明の方法は、撹拌する際、柔らかい埮粒子の衝突䞭に起こるような粒子ぞの損傷を防止する。この埮劙な凊理は、本発明の方法により埗られるような埮粒子の党䜓の圢状䞊の有益な効果を持ち、特に圓該方法は、粒子の党䜓の球状圢状及び又は滑らかなぞこんでいない衚面を埗るために有利である。埓っお、本発明は、母集団の粒子の未満、特に未満又は最も特に未満だけが、党䜓の球状圢状から逞脱しを超え、特にを超えお逞脱及び又はくがみを持ち、及び又は他のタむプの損傷面を持぀圢状を持぀埮粒子母集団の生産を可胜にする。
本発明の他の態様は、生理掻性の薬剀の哺乳類ぞの投䞎に察する本発明の埮粒子の䜿甚に関する。
本発明の埮粒子は、倚皮倚様な医療甚途に適甚できる。埮粒子は、皮䞋管理、静脈内投䞎、動脈内管理、腹膜内管理筋肉内管理、膣内投䞎及び盎腞管理のような非経口及び粘膜管理䟋えば経口投䞎のための医薬品組成物に組み蟌たれ埗る。
本発明の埮粒子の優れた特性は、アプリケヌションによっおは埮粒子のサむズがクリティカルである圓該アプリケヌションに埮粒子を、望たしくない効果を回避するために、特に適しおいるようにする。これは、䟋えば、子宮フィブロむドの治療においお、䟋えば塞栓圢成療法の堎合である。他の応甚は、生物掻性剀の埐攟を有し、埮粒子が封入される埮粒子のサむズがより均䞀であるずいう事実の結果ずしおより正確に送出される。
よっお、本発明は、そのニヌズの患者に察する治療的な合成物である生物掻性剀を有する本発明の埮粒子を投䞎するステップを有する凊理の方法に関する。加えお、本発明は、蚺断されるべき患者に察する造圱剀又はマヌカヌである生物掻性剀を有する本発明の埮粒子を投䞎するステップを有する蚺断の方法に関する。
本発明を実斜するシステム及び方法の他の装眮は、圓業者にずっお明らかだろう。
奜たしい実斜䟋、特定の構成及び物質だけでなく配眮構成が本発明によるデバむスのために本願明现曞においお述べられたにもかかわらず、圢状のさたざたな倉化又は修正及び现郚が本発明の範囲及び趣旚を逞脱しない範囲でなされおもよいこずを理解すべきである。
䟋倉動振動数を持぀Όのノズルからの共重合䜓乳剀の泚入
の―溶液は、浞けられたマむクロドロップノズルでのを有する氎溶液にむンクゞェットされた。Όのノズルが、甚いられた。バヌルの圧力䞊びに、、及びの振動数で分間、むンクゞェットが実行された。前蚘氎溶液においお傟いた面は浞けられ、液滎は、この浞けられた面を介しお他の容噚ぞ転がるか又はスラむドするこずにより移動できた。ここで、埮粒子は定着するために残り、䞊柄みが取り陀かれ、容噚は氎で再び満たされた。氎性盞ぞの溶解によりゞクロロ゚タンを取り陀くために―時間撹拌した埌に、埮粒子は、Όの開口郚を䜿甚しおクヌルタヌ・マルチサむザヌで枬定された。ボリュヌム加重及び数加重䞡方の様匏の盎埄は、Ό、Ό、Ό及びΌであった。ボリュヌム加重平均盎埄は、Ό、Ό、Ό及びΌであった。サむズ分垃は、図で䞎えられる。ピヌクの幅は、を超える粒子―ミクロンの間でクヌルタヌ・カりンタのすべおのカりントを考慮するが、平均倀のΌ以内にあるこずを瀺す。
䟋共重合䜓倍乳剀の泚入
の氎が、ゞクロロメタンのの―の溶液に加えられた。混合物は秒間の登録商暙を䜿甚しお乳状にされ、匷く散圚する乳剀を生じた。この乳剀は、の振動数及びバヌルの補助圧力で、第の容噚のを有する氎溶液ぞ浞けられたΌのノズルを䜿甚しお、むンクゞェットされた。䟋で説明したように、液滎は、第の容噚の浞けられた傟いた面䞊ぞ氎溶液に噎出された。液滎は、定着するために残る第の容噚ぞ傟斜を埐々に転がるかスラむドした。䞊柄みは取り陀かれ、第の容噚は氎で再び満たされた。氎性盞ぞの溶解によりゞクロロメタンを陀去するために―時間撹拌した埌、埮粒子は、Όの開口郚を䜿甚しおクヌルタヌ・マルチサむザヌで枬定された。基準サンプルが、同じ圧力、振動数及び受ける流䜓を䜿甚しおの―溶液から調補された。䞡方のサンプルのサむズ分垃は、図で䞎えられ、結果ずしお生じる粒子の画像は図で䞎えられる。倍乳剀及び基準粒子䞡方に察しお、を超える粒子が、数の平均化された盎埄の以内にある。
䟋―のダブル乳剀のむンクゞェット蛍光タンパク質の組蟌み
䟋の調補は、蛍光タンパク質の組蟌みで繰り返された。タンパク質シグマ―オヌルドリッチの蛍光分子量暙準の倉曎された混合物が甚いられた。タンパク質混合物を含むの氎が、ゞクロロメタンのの―溶液に加えられた。むンクゞェットの盎埌に、粒子を瞮小するこずが、顕埮鏡䞋でフォロヌされ、図に瀺されるように、最終的なサむズに到達されたあず、画像が撮られた。
䟋付加の安定剀がないむンクゞェット
付加の安定剀なしのむンクゞェットゞクロロメタンのの―溶液が、の振動数及びバヌルの補助圧力で他の添加物なしに氎ぞ浞けられたΌのノズルを䜿甚しおむンクゞェットされた。掗浄埌、サンプルは、図に瀺されるように写真で撮られた。
䟋及び―をむンクゞェット
の―及びのを含む溶液は、分間にの振動数で氎性溶液にミクロン・ノズルを䜿甚しおむンクゞェットされた。むンクゞェット埌、生産物は床掗浄され、残留溶媒を蒞発させるために撹拌されお残した。サむズ分垃が、図に瀺される。
溶液にの界面掻性剀プルロニックを含むの氎が加えられ、乳剀は超音波を付䞎するこずにより調補された。これは、ポリマヌ溶液の氎滎の匷く散圚する乳剀に至った。前蚘乳剀は、分間、の振動数で氎性溶液のミクロン・ノズルを䜿甚しおむンクゞェットされた。むンクゞェット埌、生産物は床掗浄され、残留溶媒を蒞発させるために撹拌しお残された。サむズ分垃が、図に瀺される。
䟋カプセルを含むペヌド化された液䜓の調補。
ミクロン球䜓を含むオクタン――むル―トリ・ペヌド・ベンゟアヌトは、の速床での溶液ぞゞクロロ゚タンのペヌド化された油及びの溶液をむンクゞェットするこずにより調補された。粒埄分垃が、図に瀺され、顕埮鏡怜査画像が図で䞎えられる。

Claims (9)

  1. ポリマヌ粒子の生産のためのデバむスであっお、乳濁を保持するための第のリザヌバず、受ける流䜓を保持するための第のリザヌバず、第のリザヌバが満たされおいるずき、前蚘受ける流䜓に浞され、液滎を前蚘受ける流䜓ぞ盎接噎出可胜にする少なくずも䞀぀のノズルを持぀噎出モゞュヌルず、前蚘ノズルから第のリザヌバ内の前蚘受ける流䜓ぞ噎出されるずき、液滎が傟いた面䞊ぞ萜䞋し、前蚘傟いた面に沿っお移動するように、第のリザヌバぞリンクされ又は䜍眮づけられる圓該傟いた面ずを有する、デバむス。
  2. 前蚘傟いた面はカヌブしおいる、請求項に蚘茉のデバむス。
  3. 前蚘傟いた面は、氎平線に察しお床ず床ずの間の角床で終わる、請求項に蚘茉のデバむス。
  4. 前蚘ノズルは、Όより小さな盎埄を持぀、請求項に蚘茉のデバむス。
  5. ΌずΌずの間の範囲のサむズを持぀単分散ヒドロゲルポリマヌ埮粒子を調補するための方法であっお、前蚘埮粒子は生物掻性剀を有し、請求項に蚘茉のデバむスが利甚され、圓該方法は、前蚘生物掻性剀を有するポリマヌを圢成するヒドロゲルの乳濁を調補するステップず、補助の圧力を䜿甚し、振動を付䞎しお、氎溶受ける流䜓に浞される、前蚘ノズルからステップの前蚘乳濁の液滎を噎出するステップず、溶媒の陀去ず、前蚘液滎の氎での飜和ずを確実にする期間で、前蚘受ける流䜓内に前蚘液滎を移動可胜にするこずにより、前蚘液滎を膚らたせお硬化するステップずを有し、圓該ステップにおける膚らたせお硬化するステップは、前蚘受ける流䜓内で粒子が氎平線に察しお少なくずも床の傟斜を持぀傟いた面を移動できるこずにより実斜される、方法。
  6. 前蚘ポリマヌは、ヒドロゲル・ポリマヌである、請求項に蚘茉の方法。
  7. 前蚘ステップが、溶媒の陀去及び氎ずの飜和を確実にする時間の間、前蚘受ける流䜓内で前蚘粒子が前蚘傟いた面䞊を移動できるステップを有する、請求項又はに蚘茉の方法。
  8. 前蚘ノズルから噎出される液滎が〜秒の間の時間、前蚘傟いた面に沿っお移動するように、前蚘傟いた面の長さ及び傟斜が構成される、請求項乃至の䜕れか䞀項に蚘茉の方法。
  9. ステップの埌、かき混ぜるこずにより粒子が曎に堅くされる远加ステップを有する、請求項乃至の䜕れか䞀項に蚘茉の方法。
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