JP2008502729A - タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年6月10日出願の米国仮出願番号60/578,491の優先権を主張する。その出願の完全な開示を、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
本発明は新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびこのような化合物の、異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性が関連する疾患または障害、特にAbl、BCR−Abl、PDGF−R、trkB、c−SRC、BMX、FGFR3、b−RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c−RAF、MKK6、SAPK2αおよびSAPK2βキナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害の処置または予防における使用を提供する。
タンパク質キナーゼは、広範囲の細胞過程の制御および細胞機能の制御の維持に中心的役割を有するタンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼの部分的、非限定的リストは:血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)のような受容体チロシンキナーゼ、神経増殖因子受容体、trkB、および線維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3、B−RAF;Ablおよび融合キナーゼBCR−Abl、Lck、Bmxおよびc−srcのような非受容体チロシンキナーゼ;およびc−RAF、sgk、MAPキナーゼ(例えば、MKK4、MKK6など)ならびにSAPK2αおよびSAPK2βのようなセリン/スレオニンキナーゼを含む。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化が原因の疾患を含む多くの疾患状態で観察されている。
一つの局面において、本発明は、式I:
mおよびnは独立して0、1および2から選択され;
R1は−XNR5R6、−XOR5、−XC(O)R5、−XR5および−XS(O)0−2R5から選択され;ここで、Xは結合または所望により1〜2個のC1−6アルキルラジカルで置換されていてよいC1−4アルキレンであり;R5は水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR6は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR5およびR6は、R5およびR6の両方が結合している窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、R5またはR5とR6の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−XNR7R8、−XOR7、−XNR7S(O)2R8、−XNR7S(O)R8、−XNR7SR8、−XC(O)NR7R8、−XC(O)NR7XNR7R8、−XNR7C(O)NR7R8、−XNR7XNR7R8、−XNR7XOR7、−XNR7C(=NR7)NR7R8、−XS(O)2R9、−XNR7C(O)R8、−XNR7C(O)R9、−XR9、−XC(O)OR8、−XS(O)2NR7R8、−XS(O)NR7R8および−XSNR7R8から独立して選択される1〜3個のラジカルで置換でき;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;R7およびR8は水素およびC1−4アルキルから成る群から独立して選択され;そしてR9はC3−10ヘテロシクロアルキルおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R9の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望によりC1−4アルキル、−XNR7XNR7R7、XNR7XOR7および−XOR7から選択されるラジカルで置換されていてよく;
R2およびR4はハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ−置換−C1−4アルキルおよびハロ−置換−C1−4アルコキシから独立して選択され;
R3は−NR10R11、−NR10C(O)R11、−NR10S(O)0−2R11および−NR10C(O)NR10R11から選択され;ここで、R10は水素およびC1−6アルキルから選択され;R11はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R11の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)NR12R13、−C(O)NR12R13、−NR12S(O)0−2R13および−S(O)0−2NR12R13から選択される1〜3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R12は水素およびC1−6アルキルから選択され;R13はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルコキシおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、X、R7およびR8は上記の通りであり、そして、R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望によりハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個のラジカルでさらに置換されていてよい。〕
の化合物およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物;ならびに、このような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。C1−4−アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
pは0および1から選択され;
nは0、1、2および3から選択され;
qは0および1から選択され;
R5は水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR6は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR5およびR6は、R5およびR6の両方が結合している窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、R5またはR5とR6の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−XNR7R8、−XOR7、−XNR7S(O)2R8、−XNR7S(O)R8、−XNR7SR8、−XC(O)NR7R8、−XC(O)NR7XNR7R8、−XNR7C(O)NR7R8、−XNR7XNR7R8、−XNR7XOR7、−XNR7C(=NR7)NR7R8、−XS(O)2R9、−XNR7C(O)R8、−XNR7C(O)R9、−XR9、−XC(O)OR8、−XS(O)2NR7R8、−XS(O)NR7R8および−XSNR7R8から独立して選択される1〜3個のラジカルで置換でき;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;R7およびR8は水素およびC1−4アルキルから成る群から独立して選択され;そしてR9はC3−10ヘテロシクロアルキルおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R9の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望によりC1−4アルキル、−XNR7XNR7R7、XNR7XOR7および−XOR7から選択されるラジカルで置換されていてよく;ここで、XおよびR7は上記の通りであり;
R10は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R15はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキルおよびハロ−置換−アルコキシから選択され;そして
R16は−NR12C(O)R13、−NR12C(O)NR12R13、−C(O)NR12R13、−NR12S(O)0−2R13および−S(O)0−2NR12R13から選択され;ここで、R12は水素およびC1−6アルキルから選択され;R13はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルコキシおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、X、R7およびR8は上記の通りであり、そして、R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望によりハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個のラジカルでさらに置換されていてよい。〕
の化合物である。
ソニコチンアミド、フラン−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、1H−イミダゾール−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−6−メチル−ニコチンアミド、1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−メチル−N−[4−(2−メチル−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ピラジン−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、キノキサリン−6−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−フラン−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、2−ベンジル−5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(ピペリジン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−3−メチル−フラン−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−2−ジエチルアミノ−フラン−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−4−ジエチルアミノ−2−メチル−フラン−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−3−メチル−フラン−2−カルボン酸(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−アミド、5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボン酸(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−アミド、5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−カルボン酸(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−アミド、N−(3−{1−[6−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾル−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−メチル−2H−ピラゾル−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−ピペラジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−クロロ−3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−フルオロ−フェニル}−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、N−{4−クロロ−3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−フルオロ−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−クロロ−3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−フルオロ−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メトキシ−フェニル}−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−フルオロ−フェニル}−3−ジメチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−3−ジメチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−クロロ−3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−ジメチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−メチル−イミダゾル−
1−イル)−N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−クロロ−N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[3−(1−{6−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、6−(6−{2−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニルアミノ]−イミダゾル−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ニコチンアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(5−シアノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−クロロ−N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−クロロ−N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−アミド、N−(3−{1−[6−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−2−イル−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−エチル−2H−ピラゾル−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−イソプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[3−(1−{6−[(フラン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[3−(1−{6−[(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−ジメチルアミノ−エチル−ホルムアミド−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(チアゾル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(6−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−イミダゾル−1−イル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−ホルムアミド−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、1−tert−ブチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、1−tert−ブチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、N−(4−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H
−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−ベンズアミド、N−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(4−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび2−{2−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニルアミノ]−イミダゾル−1−イル}−イソニコチンアミドから選択される。
本発明の化合物はキナーゼの活性を調整し、それ自体、キナーゼが疾患の病状および/または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。ここに記載の化合物および組成物により阻害され、それに対するここに記載の方法の使用が有効であるキナーゼの例は、Abl、BCR−Abl(野生型および変異形態)、PDGF−R、trkB、c−SRC、BMX、FGFR3、b−RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c−RAF、MKK6、SAPK2αおよびSAPK2βを含むが、これらに限定されない。
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、当分野で既知の任意の通常のおよび許容される形態で、単独でまたは1種以上の治療剤と組み合わせて投与される。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約0.03から2.5mg/体重kgの一日量で漸進的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される一日量は、約0.5mgから約100mgの範囲であり、簡便には、例えば1日4回までの分割量でまたは徐放形態で投与する。経口投与のための適当な単位投与形態は約1から50mg活性成分を含む。
本発明はまた本発明の化合物の製造法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、これらの反応への望まない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基を標準実務に従い使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
本発明の化合物は、遊離形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸の反応により、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、本化合物の遊離酸形態と、薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩の使用により製造できる。
(a)反応スキームIおよびIIのもの、例えば反応Iに従う式8の化合物と、R6YOHのカップリング;そして
(b)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換;
(d)所望により酸化されていない形の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物のその酸化されていない形への変換;
(f)所望により異性体混合物からの本発明の化合物の個々の異性体の分離;
(g)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の、その非誘導体化形への変換。
N−[4−メチル−3−(1−{6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−4−メチル−ベンズアミドの合成
本発明の化合物を、BCR−Ablを発現する32D細胞(32D−p210)の細胞増殖を親32D細胞と比較して特異的に阻害する能力を測定するためにアッセイする。BCR−Abl形質転換細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、Bcr−ablの野生型または変異形態のいずれかを発現するBa/F3細胞に対する抗増殖性活性について試験する。加えて、化合物を、FGFR3、b−RAF、Abl、BMX、BTK、CHK2、c−RAF、CSK、c−SRC、Fes、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2およびTrkBキナーゼを阻害する能力についてアッセイする。
使用するマウス細胞系は、BCR−Abl cDNA(32D−p210)で形質転換した32D造血前駆細胞系である。これらの細胞をペニシリン50μg/mL、ストレプトマイシン50μg/mLおよびL−グルタミン200mM添加RPMI/10%ウシ胎児血清(RPMI/FCS)に維持する。非形質転換32D細胞を、IL3供給源として15%のWEHI馴化培地を添加して、同様に維持する。
32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに15,000細胞/ウェルの密度で播く。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは40μM)を各ウェルに添加する(STI571をポジティブコントロールとして包含させる)。細胞を48時間、37℃、5%CO2でインキュベートした後、15μLのMTT(Promega)を各ウェルに添加添加し、細胞をさらに5時間インキュベートする。570nmでの光学密度を分光光度法で測定し、50%阻害に必要な化合物濃度であるIC50値を用量応答曲線から決定する。
32Dおよび32D−p210細胞を6ウェルTCプレートに5mlの培地中2.5×106細胞/ウェルで播き、1または10μMの試験化合物を添加する(STI571をコントロールとして包含させる)。細胞を次いで24時間または48時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。2mlの細胞懸濁液をPBSで洗浄し、70%EtOHに1時間固定させ、PBS/EDTA/RNase Aで30分処理する。ヨウ化プロピジウム(Cf=10μg/ml)を添加し、蛍光強度をFACScaliburTMシステム(BD Biosciences)上でのフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、32D−p210細胞に対してアポトーシス効果を示すが、32D親細胞にはアポトーシスを誘発しない。
BCR−Abl自己リン酸化を、c−abl特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用した捕捉Elisaで定量する。32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに50μLの培地中2×105細胞/ウェルで播く。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは10μM)を各ウェルに添加する(STI571をポジティブコントロールとして包含させる)。細胞を90分、37℃、5%CO2でインキュベートする。細胞を次いで1時間、氷上で、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む150μLの溶解緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.4、150mMNaCl、5mM EDTA、1mM EGTAおよび1%NP−40)で処理する。50μLの細胞溶解物を、予め抗abl特異的抗体でコートし、遮断した96ウェルoptiplateに添加する。プレートを4時間、4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、50μLのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を添加し、さらに一晩、4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、90μLの発光基質を添加し、発光をAcquestTMシステム(Molecular Devices)を使用して定量する。BCR−Abl発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、用量依存的方法で細胞性BCR−Abl自己リン酸化を阻害する。
本発明の化合物は、BCR−Ablの野生型または、STI571に対する耐性もしくは減少した感受性を付与する変異形態(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)のいずれかを発現するBa/F3細胞に対する、その抗増殖効果について試験する。変異−BCR−Abl発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通り10、3.3、1.1および0.37μMで試験した(IL3欠損培地で)。非形質転換細胞に毒性のない化合物のIC50値を、上記の通りに得た用量応答曲線から決定した。
精製FGFR3(Upstate)でのキナーゼ活性アッセイを、キナーゼ緩衝液(30mM Tris−HCl pH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μMNa3VO4および50μg/mL BSA)中の0.25μg/mLの酵素、および基質(5μg/mL ビオチン−ポリ−EY(Glu、Tyr)(CIS-US, Inc.)および3μM ATP)を含む、最終容量10μL中で行う。2種の溶液を製造する:キナーゼ緩衝液中にFGFR3酵素を含む5μlの第一の溶液を、最初に384形式のProxiPlate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分配し、その後DMSOに溶解した50nLの化合物を添加し、次いでキナーゼ緩衝液中に基質(ポリ−EY)およびATPを含む5μlの第二の溶液を各ウェルに添加した。反応物を室温で1時間インキュベートし、10μLのHTRF検出混合物(それは、30mM Tris−HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL ストレプトアビジン−XL665(CIS-US, Inc.)および150ng/mL クリプタート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む)の添加により、停止させる。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をさせるために1時間、室温でインキュベート後、時間分解蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で読む。IC50値を、各化合物の12濃度(50μMから0.28nMまでの1:3希釈)での阻害パーセントの直線回帰分析によりケイ酸する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は10nMから2μMの範囲のIC50を有する。
本発明の化合物を、FGFR3細胞キナーゼ活性に依存する形質転換Ba/F3−TEL−FGFR3細胞の増殖を阻害する能力について試験する。Ba/F3−TEL−FGFR3を、培養培地として10%ウシ胎児血清を添加したRPMI 1640で、懸濁液中800,000細胞/mLまで培養する。細胞を384ウェル形式のプレートに50μL 培養培地中5000細胞/ウェルで分配する。本発明の化合物をジメチルスルフオキシド(DMSO)に溶解し、希釈する。12点の1:3連続希釈をDMSO中に調製し、典型的に10mMから0.05μMの範囲の濃度勾配を作る。細胞を50nLの希釈した化合物と共に添加し、48時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベートする。増殖している細胞により作られる還元環境をモニターするために使用できるAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を細胞に、10%の最終濃度で添加する。さらに4時間、37℃細胞培養インキュベーター中でのインキュベート後、還元されたAlamarBlue(登録商標)からの蛍光シグナル(励起530nm、放出580nm)を、Analyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量する。IC50値を、各化合物の12濃度での阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。
本発明の化合物のFLT3およびPDGFRβの細胞性活性に対する効果を、Ba/F3−TEL−FGFR3の代わりにBa/F3−FLT3−ITDおよびBa/F3−Tel−PDGFRβを各々使用する以外、FGFR3細胞性活性について上記したのと同じ方法を使用して行う。
本発明の化合物をb−Rafの活性を阻害する能力について試験する。アッセイを黒色壁および透明底の384ウェルMaxiSorpプレート(NUNC)で行う。基質、IκBαをDPBS(1:750)中で希釈し、15μlを各ウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、3回TBST(25mM Tris、pH8.0、150mMNaClおよび0.05%Tween−20)でEMBLAプレート洗浄機を使用して洗浄する。プレートをSuperblock(15μl/ウェル)で3時間、室温でブロックし、3回TBSTで洗浄し、軽打乾燥させる。20μM ATP(10μl)含有アッセイ緩衝液、その後100nlまたは500nlの化合物を各ウェルに添加する。B−Rafをアッセイ緩衝液で希釈し(25μl中1μl)、10μlの希釈b−Rafを各ウェルに添加する(0.4μg/ウェル)。プレートを室温で2.5時間インキュベートする。キナーゼ反応を、プレートを6回TBSTで洗浄することにより停止させる。ホスホ−IκBαSer32/36)抗体をSuperblock(1:10,000)で希釈し、15μlを各ウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、6回TBSTで洗浄する。AP結合ヤギ抗マウスIgGをSuperblock(1:1,500)で希釈し、15μlを各ウェルに添加する。プレートを室温で1時間インキュベートし、6回TBSTで洗浄する。15μlの蛍光Attophos AP基質(Promega)を各ウェルに添加し、プレートを室温で15分インキュベートする。プレートを蛍光強度プログラム(励起455nm、放出580nm)を使用してAcquestまたはAnalyst GTで読む。
本発明の化合物を、A375細胞でMEKのリン酸化を阻害する能力について試験する。A375細胞系(ATCC)はヒト黒色腫患者由来であり、それはB−Raf遺伝子にV599E変異を有する。リン酸化MEKのレベルは、B−Rafの変異により上昇する。サブコンフルエントからコンフルエントのA375細胞を化合物と2時間、37℃で無血清培地中でインキュベートする。細胞を次いで1回冷PBSで洗浄し、1%Triton X100含有溶解緩衝液で溶解させる。遠心分離後、上清をSDS−PAGEに付し、次いでニトロセルロース膜に移す。膜を次いで抗ホスホ−MEK抗体(ser217/221)(細胞シグナル伝達)とウェスタン・ブロット法に付す。リン酸化MEKの量を、ニトロセルロース膜上のホスホ−MEKバンドの密度によりモニターする。
本発明の化合物を、キナーゼパネルの個々のメンバーを阻害する能力について評価する。化合物を10μMの最終濃度で、デュプリケートでこの一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成および基質は、“Upstate Kinase ProfilerTM”パネルに含まれる異なるキナーゼに関して変化することは注意すべきである。キナーゼ緩衝液(2.5μL、10倍− 必要なときMnCl2含有)、活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、キナーゼ緩衝液中の特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは.01mg/ml)およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフ中混合する。Mg/ATPミックス(10μL;67.5(または33.75)mM MgCl2、450(または225)μM ATPおよび1μCi/μl [γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol))を添加し、反応物を約30℃で約10分インキュベートする。反応混合物を2cm×2cm P81(ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質について)またはWhatman No. 1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質について)試験紙切片(square)上にスポットする(20μL)。アッセイ切片を4回、各5分、0.75%リン酸で洗浄し1回アセトンで5分洗浄する。アッセイ切片をシンチレーションバイアルに移し、5mlシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への32P取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで定量する。阻害パーセントを各反応について計算する。
a). N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物27)は、野生型、G250E、E255V、T315I、F317LおよびM351T Bcr−ablに対して各々<0.5nM、20nM、36nM、59nM、<0.5nMおよび<0.5nMのIC50を有する;
b). N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物25)は、FGFR3酵素および細胞性アッセイに対して各々130nMおよび34nMの、および FLT3およびPDGFRβに対して各々149nMおよび2nMのIC50を有する;
c). N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物26)は、FGFR3酵素および細胞性アッセイに対して各々65nMおよび37nMの、およびFLT3およびPDGFRβに対して各々89nMおよび2nMのIC50を有する;
d). N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物3)は、10μM濃度で、下記キナーゼを、括弧内に示す阻害パーセントで阻害する(例えば、100%は完全阻害を意味し、0%は阻害なしを意味する):野生型Abl(97%)、c−RAF(100%)、c−SRC(99%)、JNK2α2(97%)、lck(100%)、MKK6(100%)、PDGFRα(97%)、SAPK2α(100%)、SAPK2β(100%)、Tie2(99%)およびTrkB(97%)。
Claims (9)
- 式I:
mおよびnは独立して0、1および2から選択され;
R1は−XNR5R6、−XOR5、−XC(O)R5、−XR5および−XS(O)0−2R5から選択され;ここで、Xは結合または所望により1〜2個のC1−6アルキルラジカルで置換されていてよいC1−4アルキレンであり;R5は水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR6は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR5およびR6は、R5およびR6の両方が結合している窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、R5またはR5とR6の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−XNR7R8、−XOR7、−XNR7S(O)2R8、−XNR7S(O)R8、−XNR7SR8、−XC(O)NR7R8、−XC(O)NR7XNR7R8、−XNR7C(O)NR7R8、−XNR7XNR7R8、−XNR7XOR7、−XNR7C(=NR7)NR7R8、−XS(O)2R9、−XNR7C(O)R8、−XNR7C(O)R9、−XR9、−XC(O)OR8、−XS(O)2NR7R8、−XS(O)NR7R8および−XSNR7R8から独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;R7およびR8は、水素およびC1−4アルキルから成る群から独立して選択され;そしてR9はC3−10ヘテロシクロアルキルおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R9の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望によりC1−4アルキル、−XNR7XNR7R7、XNR7XOR7および−XOR7から選択されるラジカルで置換されていてよく;
R2およびR4はハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ−置換−C1−4アルキルおよびハロ−置換−C1−4アルコキシから独立して選択され;
R3は−NR10R11、−NR10C(O)R11、−NR10S(O)0−2R11および−NR10C(O)NR10R11から選択され;ここで、R10は水素およびC1−6アルキルから選択され;R11はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R11の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−NR12C(O)R13、−NR12C(O)NR12R13、−C(O)NR12R13、−NR12S(O)0−2R13および−S(O)0−2NR12R13から選択される1〜3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R12は水素およびC1−6アルキルから選択され;R13はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルコキシおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、X、R7およびR8は上記の通りであり、そして、R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望によりハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個のラジカルでさらに置換されていてよい。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。 - 式Ia:
pは0および1から選択され;
nは0、1、2および3から選択され;
qは0および1から選択され;
R5は水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR6は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR5およびR6は、R5およびR6の両方が結合している窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、R5またはR5とR6の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ−置換−アルコキシ、−XNR7R8、−XOR7、−XNR7S(O)2R8、−XNR7S(O)R8、−XNR7SR8、−XC(O)NR7R8、−XC(O)NR7XNR7R8、−XNR7C(O)NR7R8、−XNR7XNR7R8、−XNR7XOR7、−XNR7C(=NR7)NR7R8、−XS(O)2R9、−XNR7C(O)R8、−XNR7C(O)R9、−XR9、−XC(O)OR8、−XS(O)2NR7R8、−XS(O)NR7R8および−XSNR7R8から独立して選択される1〜3個のラジカルで置換でき;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;R7およびR8は水素およびC1−4アルキルから成る群から独立して選択され;およびR9はC3−10ヘテロシクロアルキルおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R9の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望によりC1−4アルキル、−XNR7XNR7R7、XNR7XOR7および−XOR7から選択されるラジカルで置換されていてよく;ここで、XおよびR7は上記の通りであり;
R10は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R15はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキルおよびハロ−置換−アルコキシから選択され;そして
R16は−NR12C(O)R13、−NR12C(O)NR12R13、−C(O)NR12R13、−NR12S(O)0−2R13および−S(O)0−2NR12R13から選択され;ここで、R12は水素およびC1−6アルキルから選択され;R13はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルコキシおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、X、R7およびR8は上記の通りであり、そして、R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望によりハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから独立して選択される1〜3個のラジカルでさらに置換されていてよい。〕
である、請求項1記載の化合物。 - R5が水素、モルホリノ−エチル、シクロプロピル、メチル、3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル、ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、ヒドロキシメチル−フェニル、(1−ヒドロキシエチル)−フェニル、モルホリノ、ピリジニル、メチル−カルボニル、メチル−スルホニル、メチル−ピリジニル、アミノ−シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペラジニル−エチル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピリジニル、メチル−ピリジニル、エチル−ピペラジニル−ピリジニル、アミノ−カルボニル−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ジメチル−アミノ−エチル、メトキシ−エチル、メチル−ピロリジニル−エチル、エチル−ピラゾリル、ジメチル−アミノ−プロピル、イソプロピル、フラニル−メチル、メチル−ピペラジニル−プロピル、ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルメチル、2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、メチル−ピリミジニル、メトキシ−ピリジニル、フルオロ−フェニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノカルボニル、ピリジニル−メチル、チアゾリル−メチル、メチル−ピラジニル−メチル、イミダゾリル−プロピル、アミノ−カルボニル−フェニルから選択されるか;またはR5およびR6が、それらが両方とも結合している窒素原子と一体となって、所望によりエチル、ピリジニルおよびモルホリノから選択される基で置換されていてよいモルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される群を形成する、
請求項2記載の化合物。 - R16が−NHC(O)R13、−NHC(O)NHR13、−C(O)NHR13、−NHS(O)2R13および−S(O)2NHR13から選択され;ここで、R13がフェニル、ピリダジニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノキサリニル、チエニルおよびチアゾリルから選択され;ここで、R13が所望によりメチル、t−ブチル、ハロ、トリフルオロメチル、ジエチル−アミノ、ジメチル−アミノ、ベンジル、ピペリジニル−アミノ、ピロリジニル−メトキシ、エチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル、メチル−イミダゾリル、モルホリノ−メチル、ピロリジニル−ピペリジニル、ピペラジニル−メチル、ヒドロキシ−ピペリジニル、1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジニル−オキシ、メチル−ピラジニル、ピラジニルおよびヒドロキシエチル−ピペラジニルから独立して選択される1〜3個のラジカルで置換されていてよい、請求項3記載の化合物。
- N−[4−メチル−3−(1−{6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−シクロプロピル−アミン、(3−{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタノール、1−(3−{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−エタノール、{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−アミン、{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン、N−(3−{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−アセトアミド、1−(3−{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン、ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−ピリジン−3−イル−アミン、N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、{6−[2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−イミダゾル−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン、N−(4−メチル−3−{1−[6−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−N−{4−メチル−3−[1−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−{4−メチル−3−[1−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[1−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−モルホリン−4−イルメチル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−5−メトキシ−N−[4−(2−メチル−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アセチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−メタンスルホニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(2−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−[1−(2−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−N−[4−(2−メチル−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−ピペラジン−1−イルメチル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−ピペラジン−1−イルメチル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−5−メトキシ−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−5−メトキシ−フェニル}−3−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−5−メトキシ−フェニル}−3−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、1−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−[4−(2−メチル−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレア、1−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレア、ピリダジン−4−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、2−クロロ−N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−イソニコチンアミド、フラン−
2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、1H−イミダゾール−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−6−メチル−ニコチンアミド、1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−メチル−N−[4−(2−メチル−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ピラジン−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、キノキサリン−6−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−フラン−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、2−ベンジル−5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(ピペリジン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−3−メチル−フラン−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−2−ジエチルアミノ−フラン−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−4−ジエチルアミノ−2−メチル−フラン−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−3−メチル−フラン−2−カルボン酸(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−アミド、5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボン酸(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−アミド、5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−カルボン酸(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−アミド、N−(3−{1−[6−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾル−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−メチル−2H−ピラゾル−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−ピペラジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−クロロ−3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−フルオロ−フェニル}−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、N−{4−クロロ−3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−フルオロ−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−クロロ−3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−フルオロ−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メトキシ−フェニル}−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド、N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−フルオロ−フェニル}−3−ジメチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{5−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−3−ジメチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−クロロ−3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−ジメチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−N−(4−メチル
−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−クロロ−N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[3−(1−{6−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、6−(6−{2−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニルアミノ]−イミダゾル−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ニコチンアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(5−シアノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−クロロ−N−{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−クロロ−N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−アミド、N−(3−{1−[6−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−2−イル−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−2−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−エチル−2H−ピラゾル−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−イソプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[3−(1−{6−[(フラン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[3−(1−{6−[(ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−ジメチルアミノ−エチル−ホルムアミド−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(チアゾル−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[(6−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−イミダゾル−1−イル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(3−ホルムアミド−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、1−tert−ブチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、1−tert−ブチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{3−[1−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、N−(4−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミ
ノ}−フェニル)−ベンズアミド、N−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−4−メチル−3−{1−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−1H−イミダゾル−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(4−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾル−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび2−{2−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニルアミノ]−イミダゾル−1−イル}−イソニコチンアミドから選択される、請求項1記載の化合物。 - 治療的有効量の請求項1記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 動物に置けるキナーゼ活性の阻害が、キナーゼ介在疾患の病状および/または症状を阻害または軽減できる疾患の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
- キナーゼがAbl、BCR−Abl、PDGF−R、trkB、c−SRC、BMX、FGFR3、b−RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c−RAF、MKK6、SAPK2αおよびSAPK2βから成る群から選択される、請求項7記載の方法。
- 動物におけるAbl、BCR−Abl、PDGF−R、trkB、c−SRC、BMX、FGFR3、b−RAF、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c−RAF、MKK6、SAPK2αおよび/またはSAPK2βのキナーゼ活性が疾患の病状および/または症状に関与している疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
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