ES2830743T3 - Nuevo derivado de imidazol que tiene actividad inhibidora de JNK y uso del mismo - Google Patents

Nuevo derivado de imidazol que tiene actividad inhibidora de JNK y uso del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2830743T3
ES2830743T3 ES17744546T ES17744546T ES2830743T3 ES 2830743 T3 ES2830743 T3 ES 2830743T3 ES 17744546 T ES17744546 T ES 17744546T ES 17744546 T ES17744546 T ES 17744546T ES 2830743 T3 ES2830743 T3 ES 2830743T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
imidazol
acetonitrile
pyrimidin
compound
ylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17744546T
Other languages
English (en)
Inventor
Jung-Mi Hah
Song I Yang
Jung Hun Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samjin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2830743T3 publication Critical patent/ES2830743T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un derivado de imidazol de la Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: **(Ver fórmula)** en la Fórmula 1 anterior, R1 es C4-C10 arilo, C4-C10 heteroarilo o C4-C10 heterocicloalquilo, en donde C4-C10 arilo y C4-C10 heteroarilo son los seleccionados del grupo que consiste en fenilo, naftilo, pirenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo e indolizinilo, en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo, y en donde R1 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino y halógeno; y R2 es C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, C1-C6 alcohol, C3-C10 cicloalquilo o C4-C10 heterocicloalquilo, en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo, y en donde R2 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino, halógeno, C2-C10 alquilcarbonilo y C4-C10 cicloalquilcarbonilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo derivado de imidazol que tiene actividad inhibidora de JNK y uso del mismo
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de imidazol que tiene una actividad inhibidora de la quinasa C-Jun N-terminal (JNK) y un uso del mismo.
Antecedentes
Paralelamente al reciente incremento de la población que envejece, ha habido un rápido aumento de pacientes que padecen enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral. Las enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral pueden ocurrir debido a una degeneración estructural de las células nerviosas del cerebro inducida por el envejecimiento; un síntoma secundario causado por enfermedades del adulto tal como un trastorno circulatorio, etc.; o factores físicos, mecánicos tales como accidentes de tráfico, accidentes industriales, intoxicación por monóxido de carbono, etc., en donde la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, el accidente cerebrovascular y similares se conocen como enfermedades relacionadas con las mismas.
Mientras tanto, la quinasa C-Jun N-terminal (JNK), que se clasifica como serina-treonina quinasa, también llamada proteína quinasa activada por estrés (SAPK), es uno de los tres subtipos de una proteína quinasa activada por mitógenos. La JNK se activa en reacción con diversos estímulos tales como citocinas, mitógenos, estrés osmótico, irradiación ultravioleta, etc., en donde se sabe que tal JNK activada estimula la fosforilación de numerosos factores de transcripción, incluido el C-Jun de AP-1, así como también la fosforilación de proteínas intracelulares como tales Bcl2, p53, etc., que están asociadas con la apoptosis. Además, los genes JNK forman diferentes isoformas de proteínas por medio de un proceso de empalme. De ellos, la distribución de JNK3 se concentra en los tejidos cerebrales, a diferencia de otras 10 isoformas de proteínas del mismo tipo, de manera que se han realizado varios estudios en curso sobre la relación entre JNK3 y las enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral.
Particularmente, la JNK3 lleva a cabo la fosforilación-activación de una proteína precursora de amiloide (APP), que es una de las principales causas de la enfermedad de Alzheimer, de manera que la APP se localiza en una membrana celular y estimula su conversión en beta amiloide. Al hacerlo, se forma el beta amiloide, después de lo cual su toxicidad resultante induce la muerte de las células neuronales. En este caso, se informa que tal activación del JNK3 sirve como factor principal. Además, se observa que un ratón con Enfermedad de Alzheimer Familiar (FAD) mostró una notable disminución de beta amiloide oligomérico y un aumento de la capacidad cognitiva por medio de la eliminación del JNK3, y también se encuentra que un ratón con el gen JNK3 extraído del mismo mostró una adquisición de resistencia a MPTP, una sustancia que causa la enfermedad de Parkinson; obtuvo un efecto inhibidor sobre las reacciones adversas a un análogo del glutamato, una sustancia neurotóxica; y similares.
En este contexto, se han realizado estudios activamente en curso para encontrar un inhibidor de JNK3 como una nueva sustancia para el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral (publicación de patente de Corea Núm. 2001-0029352), pero aún no han sido suficientes para producir resultados satisfactorios.
El documento WO 2011/049274 A1 (miembro de la familia de KR 10-2011-0044544) describe nuevos derivados de imidazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los métodos de preparación de los mismos y las composiciones farmacéuticas para la prevención y el tratamiento del melanoma que contienen los mismos como ingredientes activos.
El documento US 2004/0220201 A1 describe compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de tirosina quinasa, las composiciones que contienen estos compuestos y los métodos para usarlos para tratar enfermedades y afecciones dependientes de tirosina quinasa, tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias y similares en mamíferos.
Manley, P. J. y otros, "2,4-Disubstituted Pyrimidines: A Novel Class of KDR Kinase Inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19 de mayo de 2003, vol. 13, núm. 10, páginas 1673-1677, describe la síntesis de pirimidinas 2,4-disustituidas como una nueva clase de inhibidores de la quinasa KDR. Manley, P. J. y otros, describe además que la evaluación del SAR del compuesto líder de detección 1 (KDR IC50= 105 nM, IC50 Celular = 8 % de inhibición a 500 nM) condujo al potente derivado de 3,5-dimetilanilina 2d (KDR IC50= 6 nM, IC50 celular= 19 nM).
El documento US 6,410,726 B1 describe sales de compuestos de pirimidina sustituidos y su uso como agentes farmacológicamente activos capaces de suprimir e inhibir virus (por ejemplo, virus del herpes). El documento 6,410,726 B1 también describe compuestos y composiciones que son particularmente útiles para tratar y suprimir el Citomegalovirus humano.
El documento US 6,200,977 B1 describe compuestos y composiciones que son útiles para el tratamiento de infecciones virales, particularmente la infección por Citomegalovirus humano. El documento US 6,200,977 B1 describe además nuevos derivados basados en pirimidina.
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
La presente invención se aplica para resolver los problemas antes mencionados, en donde los presentes inventores han llevado a cabo una investigación ilustrativa para encontrar una sustancia nueva capaz de ser desarrollada como agente terapéutico para enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral, identificando así un nuevo derivado de imidazol que exhibe una actividad inhibidora de JNKy completando la presente invención en consecuencia.
En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de imidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tenga una actividad inhibidora de JNK.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar un nuevo derivado de imidazol que tiene una actividad inhibidora de JNK.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral, que comprende el derivado de imidazol anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como componente efectivo.
Sin embargo, un tema técnico que debe lograrse mediante la presente invención no está limitado por las tareas mencionadas anteriormente, y los expertos en la técnica pueden comprender claramente otras tareas no mencionadas en la presente descripción a partir de la siguiente descripción.
Solución técnica
Para lograr los objetivos de la presente invención anterior, la presente invención proporciona un derivado de imidazol representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000003_0001
En la Fórmula 1 anterior,
R1 es C4-C10 arilo, C4-C10 heteroarilo o C4-C10 heterocicloalquilo,
en donde C4-C10 arilo y C4-C10 heteroarilo son los seleccionados del grupo que consiste en fenilo, naftilo, pirenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo e indolizinilo,
en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo,
y en donde la R1 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino y halógeno; y
R2 es C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alcohol, C3-C10 cicloalquilo o C4-C10 heterocicloalquilo,
en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo,
y en donde R2 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino, halógeno, C2-C10 alquilcarbonilo y C4-C10 cicloalquilcarbonilo.
Además, la presente invención, como se muestra en la siguiente Fórmula de la Reacción 1, proporciona un método para preparar el derivado de imidazol anterior, que comprende las etapas de:
realizar una reacción de acoplamiento de aminación de Buchwald entre un compuesto de Fórmula I y 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina para preparar un compuesto de Fórmula II (Etapa 1);
oxidar el compuesto de la Fórmula II preparado en la Etapa 1 anterior para preparar un compuesto de Fórmula III (Etapa 2); y
sustituir un grupo metilsulfonilo del compuesto de Fórmula III preparado en la Etapa 2 anterior con un grupo amina para preparar un compuesto de Fórmula IV (Etapa 3).
Figure imgf000004_0001
(En las Fórmulas I a IV anteriores, R1 y R2 son como se definen en la Fórmula 1 de la Reivindicación 1.)
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral, que comprende un derivado de la Fórmula 1 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como componente efectivo.
En una modalidad ilustrativa de la presente invención, las enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral anteriores pueden seleccionarse del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular.
En otra modalidad ilustrativa de la presente invención, la composición anterior puede inhibir la actividad de uno seleccionado del grupo que consiste en quinasa C-Jun N-terminal 1 (JNK1), quinasa C-Jun N-terminal 2 (JNK 2) y quinasa C-Jun N-terminal 3 (JNK 3).
Además, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral, que comprende una etapa de administrar el derivado de la Fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo.
Además, la presente invención proporciona un uso del derivado de la Fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral.
Efectos Ventajosos
Un nuevo derivado de imidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención exhibe una excelente actividad inhibidora contra la quinasa C-Jun N-terminal (JNK) y, por lo tanto, se anticipa que una composición farmacéutica que comprende el derivado anterior puede usarse de manera valiosa en la prevención y el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral.
Mejor modo para la Invención
A continuación, la presente invención se describirá con más detalle.
La presente invención proporciona un derivado de imidazol representado por la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0002
En la Fórmula 1 anterior,
Ri es C4-C10 arilo, C4-C10 heteroarilo o C4-C10 heterocicloalquilo, en donde C4-C10 arilo y C4-C10 heteroarilo son los seleccionados del grupo que consiste en fenilo, naftilo, pirenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo e indolizinilo en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo, y en el que R1 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino y halógeno; y
R2 es C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alcohol, C3-C10 cicloalquilo o C4-C10 heterocicloalquilo, en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo, y en donde R2 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino, halógeno, C2-C10 alquilcarbonilo y C4-C10 cicloalquilcarbonilo.
Aquí, un grupo "sustituido" es uno en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con al menos un átomo de un grupo que no es hidrógeno, pero se requiere que se cumplan los requisitos de valencia del mismo y se genere un compuesto químicamente estable del mismo a partir de la sustitución. En las presentes especificaciones, se interpretará que todos los sustituyentes pueden estar sustituidos o no sustituidos, a menos que se describan explícitamente como "no sustituidos" en la presente descripción. Cada sustituyente de R1 y R2 del derivado de imidazol de acuerdo con la presente invención puede sustituirse de nuevo con al menos uno de los sustituyentes definidos anteriormente.
El "alquilo" generalmente significa grupos hidrocarbonados saturados lineales y ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo comprenden, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y similares. El alquilo puede estar unido a un grupo parental o un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que su unión viole los requisitos de valencia. Igualmente, el grupo alquilo o alquenilo puede comprender al menos un sustituyente que no sea hidrógeno, a menos que su unión viole los requisitos de valencia.
El "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburos monocíclicos y policíclicos saturados que generalmente tienen el número especificado de átomos de carbono con un anillo (es decir, C3-10 cicloalquilo se refiere a un ciclo que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono como miembro del anillo). El "heterocicloalquilo" se refiere a heteroanillos monocíclicos y policíclicos que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los ejemplos de heterocicloalquilo comprenden, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, dihidrobenzodioxinilo y similares. El cicloalquilo y el heterocicloalquilo pueden unirse a un grupo parental o un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que sus uniones violen los requisitos de valencia. Igualmente, el cicloalquilo y el heterocicloalquilo pueden comprender al menos un sustituyente que no sea hidrógeno, a menos que sus uniones violen los requisitos de valencia.
El "arilo" se refiere a cada uno de los grupos aromáticos monovalentes y divalentes que incluyen grupos aromáticos monocíclicos o aromáticos policíclicos de 5 y 6 miembros, y el "heteroarilo" se refiere a cada uno de los grupos aromáticos monovalentes y divalentes que incluyen grupos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de un grupo arilo monocíclico y un grupo heteroarilo comprenden, sin limitación, fenilo, piridinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, naftilo, etc. El grupo arilo y el grupo heteroarilo también comprenden un grupo bicíclico, un grupo tricíclico, etc., incluidos los anillos fusionados de 5 y 6 miembros definidos anteriormente. Los ejemplos de un grupo arilo policíclico y un grupo heteroarilo comprenden, sin limitación, isoquinolinilo, naftilo, bifenilo, antracenilo, pirenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, benzofuranilo, furinilo, indolizinilo, etc. El grupo arilo y el grupo heteroarilo anteriores pueden estar unidos a un grupo parental o un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que sus uniones violen los requisitos de valencia. Igualmente, el grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden comprender al menos un sustituyente que no sea hidrógeno, a menos que sus sustituciones violen los requisitos de valencia. El sustituyente que no es hidrógeno del grupo arilo y el grupo heteroarilo también puede estar sustituidos con un sustituyente adicional que no es hidrógeno.
El "carbonilo" es -C(O)R'. En las presentes especificaciones, el (O) significa que el oxígeno está unido a un átomo como carbono o azufre por medio de un doble enlace. Aquí, R' es un sustituyente que no es hidrógeno, tal como alquilo inferior, alcoxi inferior, etc. Los ejemplos de grupo carbonilo comprenden, sin limitación, 2-metoxioxoetilo, 3-metoxioxopropilo, etc. El carbonilo puede estar unido a un grupo parental o un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que su unión viole los requisitos de valencia. Igualmente, el grupo carbonilo puede comprender al menos un sustituyente que no sea hidrógeno, a menos que su unión viole los requisitos de valencia.
El "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en donde el alquilo se define anteriormente. Los ejemplos de grupo alcoxi comprenden, sin limitación, metoxi, etoxi, etc. El alcoxi puede estar unido a un grupo parental o un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que su unión viole los requisitos de valencia. Igualmente, el grupo alcoxi puede comprender al menos un sustituyente que no sea hidrógeno, a menos que su unión viole los requisitos de valencia.
Además, el derivado de imidazol de la Fórmula 1 anterior puede comprender un racemato del mismo o un compuesto de forma isomérica.
En el derivado de imidazol de la Fórmula 1 de la presente invención, R1 es fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo o benzofuranilo, en donde R1 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino y halógeno; y
R2 es C1-C6 alcohol, C3-C10 cicloalquilo o C4-C10 heterocicloalquilo,
en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo, y en donde R2 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C1-C6 alquenilo, C1-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino, halógeno, C2-C10 alquilcarbonilo y C4-C10 cicloalquilcarbonilo.
En otra modalidad ilustrativa de la presente invención, R1 es fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo o benzofuranilo, en donde R1 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo y halógeno; y
R2 es C1-C6 alcohol, C3-C10 cicloalquilo o C4-C10 heterocicloalquilo,
en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y piperidinilo, y en donde R2 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente de C2-C10 alquilcarbonilo, o C4-C10 cicloalquilcarbonilo.
En otra modalidad ilustrativa de la presente invención, R1 es fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo o benzofuranilo, en donde el fenilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente de C1-C6 haloalquilo o halógeno; y
R2 es 2-hidroxipropilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, en donde el piperidinilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente de C4-C10 cicloalquilcarbonilo.
En otra modalidad ilustrativa de la presente invención, R1 es fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo o benzofuranilo, en donde el fenilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro y trifluorometilo; y
R2 es 2-hidroxipropilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, en donde el piperidinilo puede estar sin sustituir o sustituido con ciclopropanocarbonilo.
En otra modalidad ilustrativa de la presente invención, puede ser siempre y cuando el derivado de imidazol de la Fórmula 1 sea 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(quinolin-2-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidina-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(naftaleno-2-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(3,4-diclorofenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5 -il)acetonitrilo;
2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H -imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(1-(2-(ciclohexilamino)pyirimidin-4-il)-2-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-5 -il)acetonitrilo;
2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-l) acetonitrilo;
2-(1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(3,4-diclorofenil)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(naftalen-2-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(3,4-diclorofenil)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(1 -(2-(1 -(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinoMn-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(1-(2-(1-(cidopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
2-(1-(2-(1-(ddopropanocarbonN)pipendin-3-Namino)pirimidin-4-N)-2-(3,4-didorofenN)-1H-imidazol-5-N)acetonitrNo;
2-(1-(2-(1-(ddopropanocarbonN)pipendin-3-Namino)pirimidin-4-N)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometN)fenN)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; o
2-(2-(benzofuran-5-N)-1-(2-(1-ddopropanicarbonN)pipendin-3-Namino)pirimidin-4-N)-1H-imidazol-5-N)acetonitrNo.
Mientras tanto, el compuesto anterior de la presente invención puede usarse en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde una sal de adición de ácido formada por medio de ácido libre farmacéuticamente aceptable es útil como sal.
La sal de adición de ácido formada por medio de ácido libre farmacéuticamente aceptable es útil como sal, el término usado en la presente descripción. La sal de adición de ácido se obtiene de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nitroso y ácido fosforoso; o ácidos orgánicos no tóxicos tales como mono y dicarboxilato alifático, alcanoato sustituido con fenilo, hidroxialcanoato y alcanodioato, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Tales sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables comprenden, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-i-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato o mandelato.
La sal de adición de ácido de acuerdo con la presente invención puede prepararse mediante un método convencional, por ejemplo, de tal manera que los compuestos representados por las Fórmulas 1 a 4 se disuelvan en una cantidad excesiva de solución acuosa ácida, y luego la sal resultante se deposita por medio de un solvente orgánico miscible en agua, por ejemplo, metanol, etanol, acetona o acetonitrilo. Además, tal sal de adición de ácido también puede prepararse al evaporar el solvente o una cantidad excesiva de ácido de una mezcla resultante y luego al deshidratar un residuo resultante o llevando a cabo una filtración por succión de una sal precipitada resultante.
Además, la sal metálica farmacéuticamente aceptable puede prepararse por medio de una base. La sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se obtiene, por ejemplo, al disolver un compuesto en una cantidad excesiva de hidróxido de metal alcalino o solución de hidróxido de metal alcalinotérreo, filtrar la sal del compuesto no disuelto y evaporar y deshidratar la solución restante. En este momento, como sal metálica, es farmacéuticamente apropiado preparar sales de sodio, potasio o calcio. Además, la sal de plata correspondiente a la misma se obtiene de tal manera que la sal del metal alcalino o alcalinotérreo reacciona con una sal de plata apropiada (por ejemplo, nitrato de plata).
Además, el compuesto de la presente invención comprende una sal farmacéuticamente aceptable, así como también todas las sales, isómeros, hidratos y solvatos, que se pueden preparar por medio de un método convencional.
El derivado de imidazol de la Fórmula 1 anterior de acuerdo con la presente invención puede prepararse por medio de varios métodos.
En una modalidad específica,
como se muestra en la siguiente Fórmula de la Reacción 1,
el derivado de imidazol de la Fórmula 1 puede prepararse mediante un método, que comprende las etapas de: realizar una reacción de acoplamiento de aminación de Buchwald entre un compuesto de Fórmula I y 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina para preparar un compuesto de Fórmula II (Etapa 1); oxidar el compuesto de Fórmula II preparado en la Etapa 1 anterior para preparar un compuesto de Fórmula III (Etapa 2); y sustituir un grupo metilsulfonilo del compuesto de Fórmula III preparado en la Etapa 2 anterior con un grupo amina para preparar un compuesto de Fórmula IV (Etapa 3). Aquí, si R2 del compuesto de Fórmula IV es tetrahidropirano, ciclohexano, 2-hidroxipropano o terc-butilpiperidina-i-carboxilato, cada uno es un compuesto de Fórmula IV-1, IV-2, IV-3 o IV-4.
Figure imgf000007_0001
En una modalidad ilustrativa, el derivado de imidazol de la Fórmula 1 puede obtenerse mediante las etapas de: realizar una reacción de acoplamiento de aminación de Buchwald entre un compuesto 7 de la presente invención y 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina para preparar un compuesto 8 (Etapa 1); oxidar un compuesto 8 preparado en la Etapa 1 anterior para preparar un compuesto 9 (Etapa 2); y sustituir un grupo metilsulfonilo del compuesto 9 preparado en la Etapa 2 anterior por un grupo amina para preparar los compuestos 10 a 13 (Etapa 3).
Además, como se muestra en la siguiente Fórmula de la Reacción 2,
el derivado de imidazol de la Fórmula 1 puede prepararse por medio de un método, que comprende además una etapa de realizar una desprotección del compuesto de Fórmula IV-4 preparado en la Etapa 3 anterior para preparar un compuesto de Fórmula V (Etapa 4).
Figure imgf000008_0001
En una modalidad ilustrativa, el derivado de imidazol de la Fórmula 1 puede obtenerse mediante una etapa de disolución del compuesto 13 de la presente invención en 1,4-dioxano y luego tratar la solución resultante con ácido clorhídrico para preparar un compuesto 14 (Etapa 4).
Además, como se muestra en la siguiente Fórmula de la Reacción 3,
el derivado de imidazol de la Fórmula 1 puede obtenerse por medio de un método, que comprende además una etapa de acilación del compuesto de Fórmula V preparado en la Etapa 4 anterior para preparar un compuesto de Fórmula VI (Etapa 5).
Figure imgf000008_0002
En una modalidad ilustrativa, el derivado de imidazol de la Fórmula 1 puede obtenerse mediante una etapa de acilación del compuesto 14 de la presente invención para preparar un compuesto 15 (Etapa 5).
En una modalidad de la presente invención, se identificó que los compuestos 10a a 12f y los compuestos 14a a 15g, preparados de acuerdo con una estrategia de síntesis de la siguiente Fórmula de la Reacción 4, mostraron una excelente actividad inhibidora contra JNK3, en particular que un compuesto 15d no mostró una actividad inhibidora contra otras proteína quinasas, pero fue capaz de inhibir selectivamente la actividad de JNK1/2/3, por lo que se identificó que podrían usarse valiosamente como una sustancia efectiva para el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral. (Véanse los ejemplos experimentales 1 a 2.)
Figure imgf000009_0001
En consecuencia, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral, que comprende el derivado de imidazol de la Fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como componente efectivo; un uso del derivado de imidazol de la Fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar las enfermedades anteriores; y un método para tratar las enfermedades anteriores, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un objeto.
Como se usa en la presente descripción, el término "prevención" significa todos los actos para inhibir enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral o retrasar su aparición por medio de la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Como se usa en la presente descripción, el término "tratamiento" significa todos los actos por los cuales un síntoma de enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral cambia para mejoro toma un giro favorable por medio de una administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Las "enfermedades degenerativas del sistema nervioso cerebral", que son las enfermedades a prevenir o tratar por medio de la composición de la presente invención, pueden comprender, sin limitación, cualquier enfermedad causada por un daño cerebral, pero preferentemente pueden ser enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple o accidente cerebrovascular.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable además del componente efectivo. En este momento, el portador farmacéuticamente aceptable es uno que se usa convencionalmente en la preparación de una formulación, en donde tal portador comprende lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, aceite mineral y similares, pero sin limitarse a ellos. Además de los componentes anteriores, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además lubricante, humectante, agente edulcorante, agente aromatizante, emulsionante, agente de suspensión, conservante, etc.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral (por ejemplo, aplicada por vía intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o local) de acuerdo con un método dirigido, en donde una dosis puede variar en dependencia del estado y peso del paciente, el grado de la enfermedad, un tipo de fármaco, vía de administración y tiempo, pero los expertos en la técnica pueden seleccionarlo de forma apropiada.
La composición farmacéutica de la presente invención se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva de la misma. De acuerdo con la presente invención, la cantidad farmacéuticamente efectiva significa una cantidad suficiente para tratar una enfermedad con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable al tratamiento médico, en donde un nivel de tal cantidad efectiva puede depender de factores que incluyen el tipo de enfermedad del paciente, la gravedad, la actividad del fármaco, la sensibilidad al fármaco, un tiempo de administración, una vía de administración y una velocidad de excreción, un período de tratamiento y un fármaco usado simultáneamente, así como también otros factores bien conocidos en el campo médico. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede administrarse como un agente terapéutico individual o en combinación con otros agentes terapéuticos, administrarse secuencialmente o simultáneamente con agentes terapéuticos convencionales y administrarse con una dosis única o una dosis múltiple. Es importante administrar una cantidad de tal composición que sea capaz de obtener un efecto máximo con una cantidad mínima sin efectos secundarios, considerando todos los factores anteriores, en donde los expertos en la técnica pueden decidir fácilmente.
Particularmente, la cantidad efectiva de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar en dependencia de la edad, el sexo, la condición, el peso, la absorción de un componente activo in vivo, la relación inactiva y la velocidad de excreción, un tipo de enfermedad y un fármaco concomitante del paciente, en donde generalmente puede administrarse en una cantidad de 0,001 a 150 mg, preferentemente de 0,01 a 100 mg por 1 kg de peso corporal, todos los días o en días alternos, o administrarse de tal manera que la cantidad se divida en 1 a 3 veces por día. Sin embargo, puede aumentarse o disminuirse de acuerdo con la vía de administración, la gravedad de la obesidad, el sexo, el peso, la edad, etc., por lo que no se considera que la dosis anterior limite el alcance de la presente invención de ningún modo.
En la presente invención, el "individuo" significa un objeto, que requiere un tratamiento para enfermedades, más particularmente, humanos o mamíferos tales como primates no humanos, ratones, perros, gatos, caballos, vacas y similares.
A continuación, se sugerirán Ejemplos preferidos para una mejor comprensión de la presente invención. Sin embargo, los siguientes Ejemplos se proporcionan únicamente con el propósito de ilustrar la presente invención y, por tanto, la presente invención no se limita a ellos.
<Ejemplo de la Preparación 1> Preparación de 1,3-benzodioxolil-5-carboximidato de etilo (compuesto 4a)
Figure imgf000010_0001
Etapa 1. Preparación de 1,3-benzodioxolil-5-carboxiamida
Se mezcló ácido 1,3-benzodioxolil-5-carboxílico (compuesto 1a, 1 g, 6 mmol) en cloruro de tionilo (SOCl2, 4,4 ml), y luego se calentó la solución resultante a 80 °C hasta que el compuesto anterior desapareció de la TLC. Después de que se completó la reacción, la solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego se eliminó el solvente de la misma al vacío, luego se mezcló el compuesto obtenido a partir del mismo y metanol (6 ml) disuelto en amoníaco 7 N en etanol (9 ml), y luego la mezcla resultante anterior se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez que se identificó la terminación de la reacción, la mezcla resultante se concentró al vacío, se diluyó con éter y se agitó hasta que el producto resultante se separó en un sólido. Luego, el producto sólido se filtró y se lavó secuencialmente con los solventes éter y hexano, para obtener 1,3-benzodioxolil-5-carboxamida (compuesto 2a) (rendimiento del 95 %).
sólido blanco (95 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,83 (s, 1H), 7,46 (dd, J =8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calculado para C8H7NO3 [M+H]+: 166, Encontrado 166.
Etapa 2. Preparación de 1,3-benzodioxolil-5-carbonitrilo
El compuesto 2a (6,66 mmol) obtenido en la Etapa 1 anterior se mezcló con tricloruro de fosforilo (POCh, 19 ml), y luego la mezcla anterior se agitó a 95 °C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego se eliminó el solvente al vacío, luego se realizó una extracción de la mezcla concentrada anterior con acetato de etilo (EtOAc) y una solución acuosa de K2CO3 al 10 % y luego la capa orgánica resultante se lavó con agua y salmuera. Luego, se deshidrató el residuo resultante con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), y luego se evaporó el solvente del mismo, para obtener 1,3-benzodioxolil-5-carbonitrilo (compuesto 3a) (rendimiento del 83 %). sólido blanco (83 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J =8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,17 (s, 2H). ; LRMS (ESI) m/z calculado para C8H5NO2 [M+H]+: 148, Encontrado 148.
Etapa 3. Preparación de 1,3-benzodioxolil-5-carboximidato de etilo
El compuesto 3a obtenido en la Etapa 2 anterior se disolvió en etanol (3,4 ml), luego se añadió lentamente cloruro de acetilo (AcCl, 3,1 ml) a una solución resultante a 0 °C, y luego se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24-48 horas. Después de que los compuestos 3a a 3f anteriores desaparecieron completamente de la TLC, el residuo resultante se concentró al vacío y luego la mezcla concentrada anterior se diluyó con éter y se agitó hasta que se separó un producto sólido de la misma. Luego, el producto sólido anterior se filtró y se lavó secuencialmente con los solventes éter y hexano, para obtener 1,3-benzodioxolil-5-carboximidato de etilo (compuesto 4a) (rendimiento del 99 %). sólido blanco (99%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,75 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J =8,3 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,58 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z calculado para C10H11NO3 [M+H]+: 194, Encontrado 194.
<Ejemplo de la Preparación 2> Preparación de 1,4-benzodioxano-6-carboximidato de etilo (compuesto 4b)
Figure imgf000011_0001
Etapa 1. Preparación de 1,4-benzodioxano-6-carbonitrilo
Se disolvieron 1,4-benzodioxano-6-carboaldehído (compuesto 2b, 500 mg, 3,05 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (255 mg, 3,7 mmol) y sulfato de sodio (434 mg, 3,05 mmol) en DMF (15,3 ml), y luego se agitó la solución resultante a 170 °C durante 4 horas. Luego, se filtró sulfato de sodio, luego se realizó una extracción con acetato de etilo (EtOAc) y luego se lavó la capa orgánica con agua y salmuera. El producto resultante se deshidrató con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), y luego se evaporó el solvente del mismo, para obtener 1,4-benzodioxano-6-carbonitrilo (compuesto 3b) (rendimiento 81 %).
sólido blanco (81 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,32 (m, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z calculado para C9H7NO2 [M+H]+: 162, Encontrado 162.
Etapa 2. Preparación de 1,4-benzodioxano-6-carboximidato de etilo
El compuesto 3b obtenido en la Etapa 1 anterior se usó para obtener 1,4-benzodioxano-6-carboximidato de etilo (compuesto 4b) por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo de la Preparación 1- Etapa 3 anterior. sólido blanco (99 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 511,70 (s, 1H), 7,70 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J =8,6, 2.3 Hz, 1H), 7,11 (d, J =8,6 Hz, 1H), 4,57 (q, J =7,0 Hz, 2H), 4,40 - 4,37 (m, 2H), 4,34-4,31 (m, 2H), 1,46 (t, J =7,0 Hz, 3H).; LRMS (ESI) m/z calculado para C11H13NO3 [M+H]+: 208, Encontrado 208.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos de las Preparaciones 3 a 6 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo de la Preparación 1 anterior (en donde el 1,3-benzodioxolilo se reemplazó por quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo de la Preparación 3> Preparación de etilquinolina-2-carbimidato (compuesto 4c)
Figure imgf000012_0001
sólido amarillo (99 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12,03 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (t, J =9,2 Hz, 3H), 7,99 (ddd, J =8,5, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J =8,1, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 4,78 (q, J =7,0 Hz, 2H), 1,55 (t, J =7,0 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z calculado para C12H12N2O [M+H]+: 201, Encontrado 201.
<Ejemplo de la Preparación 4> Preparación de 2-naftilimidato de etilo (compuesto 4d)
Figure imgf000012_0002
sólido blanco (99 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,90 (s, 1H), 8,14 (t, J = 3,9 Hz, 3H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 -7,73 (m, 1H), 7,67-7,72 (m, J =8,1,7,0, 1,2 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H).; LRMS (ESI) m/z calculado para C13H13NO [M+H]+: 200, Encontrado 200.
<Ejemplo de la Preparación 5> Preparación de 3,4-diclorobencimidato de etilo (compuesto 4e)
Figure imgf000012_0003
sólido blanco (99%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,41 (s, 1H), 8,06 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J =8,2 Hz, 1H), 4,60 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,46 (t, J =5.9 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z calculado para CgHgChNO [M+H]+: 219, Encontrado 219. <Ejemplo de la Preparación 6> Preparación de 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencimidato de etilo (compuesto 4f)
Figure imgf000012_0004
sólido blanco (84 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,57 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 1H), 8,54 - 8,47 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 4,63 (q, J =7,0 Hz, 2H), 1,48 (t, J =7,0 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C10H9F4NO [M+H]+: 236, Encontrado 236. <Ejemplo de la Preparación 7> Preparación de benzo[d][1,3]dioxol-5-carboximidamida (compuesto 5a)
Figure imgf000013_0001
El compuesto 4a (4,25 mmol) obtenido en el Ejemplo de la Preparación 1 anterior y metanol (4,25 ml) disuelto en amoniaco 7 N se mezclaron en etanol (4,25 ml) y luego la mezcla anterior se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez que el compuesto 4a desapareció por completo de la TLC, se concentró al vacío el residuo resultante, y luego la mezcla concentrada anterior se diluyó con éter y se agitó hasta que se separó un producto sólido de la misma. Luego, el producto sólido anterior se filtró y se lavó secuencialmente con los solventes éter y hexano, para obtener el compuesto 5a cristalizado.
sólido blanco (81 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,07 (s, 4H), 7,46 (dd, J =8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J =8,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z calculado para CsHgaN2O2 [M+H]+: 201, Encontrado 201.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos de las Preparaciones 8 a 12 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo de la Preparación 7 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo de la Preparación 8> Preparación de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboximidamida (compuesto 5b)
Figure imgf000013_0002
sólido blanco (92 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,22 (s, 4H), 9,09 (s, 3H), 7,45 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,37 - 4,33 (m, 4H), 4,33 - 4,29 (m, 4H). LRMS (ESI) m/z calculado para CgHnClN2O2 [M+H]+: 216, Encontrado 216.
<Ejemplo de la Preparación 9> Preparación de quinolin-2-carboximidamida (compuesto 5c)
Figure imgf000013_0003
sólido blanco (93 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,77 (s, 3H), 8,76 (d, J =8,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J =8,6 Hz, 1H), 8,23 -8,15 (dd, J =12,0, 8,4 Hz, 2H), 8,00-7,93 (m, 1H), 7,83 (m, J =7,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z calculado para C10H10ClN3 [M+H]+: 208, Encontrado 208.
<Ejemplo de la Preparación 10> Preparación de 2-naftiimidamida (compuesto 5d)
Figure imgf000013_0004
sólido blanco (83 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,63 (s, 5H), 9,44 (s, 5H), 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 8,15 (d, J =87 Hz, 3H), 8,06- 8,10 (t, J = 8,4 Hz, 6H), 7 ,85 - 7,90 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 3H), 7,66 - 7,75 (tdd, J = 14,6, 6,9, 1,4 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z calculado para C11H11N2 [M+H]+: 207, Encontrado 207.
<Ejemplo de la Preparación 11> Preparación de 3,4-didorobencimidamida (compuesto 5e)
Figure imgf000014_0001
sólido blanco (70 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,19 (s, 4H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,85 (d, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para CyHyCh^tM H]+: 226, Encontrado 226.
<Ejemplo de la Preparación 12> Preparación de 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencimidamida (compuesto 5f)
Figure imgf000014_0002
sólido blanco (95 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,32 (s, 4 H), 8,31 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 1 H), 8,29 - 8,24 (m, 1 H), 7,82 (t, 1 H); LRMS (ESI) m/z calculado para C8H6F4N2 [M H]+: 207, Encontrado 207.
<Ejemplo de la Preparación 13> Preparación de (2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-5-il)metanol (compuesto 6a)
Figure imgf000014_0003
El compuesto 5a (3,1 mmol) obtenido en el Ejemplo de la Preparación 7 anterior, el dímero de 1,3-dihidroxiacetona (3,34 mmol), NH4OH (12,2 ml) y NH4Cl (16,2 mmol) se agitaron a 80 °C durante 2 horas. Después de que el compuesto 5a desapareció completamente de la
TLC, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y luego el cloruro de metileno (CH2G 2) se insertó en el mismo, para separar una capa del mismo. Después de filtrar un producto sólido producido en una capa orgánica, el producto sólido resultante se lavó con cloruro de metileno (CH2Ch) y se cristalizó, para obtener el compuesto 6 a. sólido marrón (38%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 512,20 (s, 1H), 7,43 (dd, J =5,9, 1,7 Hz, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,40 (d, J =3,3 Hz, 2H).; LRMS (ESI) m/z calculado para C11H10N2O3 [M+H]+: 219, Encontrado 219.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos de las Preparaciones 14 a 18 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo de la Preparación 13 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo de la Preparación 14> Preparación de (2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-5-il)metanol (compuesto 6b)
Figure imgf000014_0004
sólido marrón (54%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 512,17 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 8,2, 0,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,26 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z calculado para C12H12N2O3 [M+H]+: 233, Encontrado 233.
<Ejemplo de la Preparación 15> Preparación de (2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)metanol (compuesto 6c)
Figure imgf000015_0001
sólido amarillo (60 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 512,76 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J =8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,76 (m, J =8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,62- 7,56 (m, J = 8,1,6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,50 (dd, J =30,0, 5,1 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C13H11N3O [M+H]+: 226, Encontrado 226.
<Ejemplo de la Preparación 16> Preparación de (2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)metanol (compuesto 6d)
Figure imgf000015_0002
sólido blanco (50 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 512,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8 ,6 , 1,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,89 (m, J = 6,1 Hz, 2H), 7,58 - 7,46 (m, J = 6 ,8 , 1,4 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,47 (d, J = 5.3 Hz, 2H). LRMS (ESl) m/z calculado para C14H12N2O [M+h ]+: 225, Encontrado 225.
<Ejemplo de la Preparación 17> Preparación de (2-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-5-il)metanol (compuesto 6e)
Figure imgf000015_0003
sólido marrón (58 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 512,57 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,90 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J =90,6 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 103,1 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 19,6 Hz, 2H). LRMS (ESl) m/z calculado para C10HsCl2N2O [M H]+: 244, Encontrado 244.
<Ejemplo de la Preparación 18> Preparación de (2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-il)metanol (compuesto 6f)
Figure imgf000015_0004
sólido marrón (80%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 512,74 (s, 1H), 8,32 (dd, J =6,9, 2,0 Hz, 1H), 8 ,29-8,23 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 10,3, 9,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,44 (s, 2H); LRMS (ESl) m/z calculado para C11H8F4N2O [M+H]+: 261, Encontrado 261.
<Ejemplo de la Preparación 19> Preparación de2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 7a)
Figure imgf000016_0001
Se mezcló cloruro de tionilo (3,5 ml) en el compuesto 6 a (4,8 mmol) obtenido en el Ejemplo de la Preparación 13 anterior, y luego se calentó la solución resultante a 80 °C hasta que el compuesto anterior desapareció de la TLC. Después de que se completó la reacción, el residuo resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego se eliminó el solvente al vacío y luego se insertó dimetilsulfóxido (24 ml) en el compuesto resultante obtenido a partir del mismo y cianuro de sodio (24 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Una vez que se identificó la terminación de la reacción, se realizó la extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo (EtOAc) y luego se lavó la capa orgánica con agua y salmuera. Luego, se deshidrató el residuo resultante con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), luego se evaporó el solvente del mismo, y luego se separó el producto resultante y se purificó por medio de una cromatografía en columna (EA: HEX = 1:1), para obtener el compuesto 7a.
sólido amarillo (43%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12,38 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,87 (s, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C12H9N3O2 [M+H]+: 228, Encontrado 228.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos de las Preparaciones 20 a 24 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo de la Preparación 19 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo de la Preparación 20> Preparación de 2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 7b)
Figure imgf000016_0002
sólido amarillo (32 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12,36 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,87 (s, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C13H11N3O2 [M+H]+: 242, Encontrado 242.
<Ejemplo de la Preparación 21> Preparación de 2-(2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 7c)
Figure imgf000016_0003
sólido amarillo (36%); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 513,00 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J =8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,83- 7,77 (m, J =8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 -7,58 (m, J =8,1, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,97 (d, J = 0,6 Hz, 2H).; LRMS (ESI) m/z calculado para C14H10N4 [M+H]+: 235, Encontrado 235.
<Ejemplo de la Preparación 22> Preparación de 2-(2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 7d)
Figure imgf000016_0004
sólido amarillo (74 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12,76 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 8 ,6 , 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 3,95 (s, 2H).; LRMS (ESI) m/z calculado para C15H11N3 [M+H]+: 234, Encontrado 234.
<Ejemplo de la Preparación 23> Preparación de 2-(2-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 7e)
Figure imgf000017_0001
sólido amarillo (75 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 512,78 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,92 (s, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C n^C ^N a [M H]+: 253, Encontrado 253.
<Ejemplo de la Preparación 24> Preparación de 2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 7f)
Figure imgf000017_0002
sólido amarillo (43 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 512,83 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 5,6, 3,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,92 (s, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C12H7F4N3 [M+H]+: 270, Encontrado 270.
<Ejemplo de la Preparación 25> Preparación de 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo ( compuesto 8a)
Figure imgf000017_0003
El compuesto 7a (1,3 mmol) obtenido en el Ejemplo de la Preparación 19 anterior, 4-yodo-2-(metiltio)pirimidina (320 mg, 1,3 mmol), acetato de paladio (II) (Pd(oAc)2, 88 mg, 0,13 mmol), X-Phos (62 mg, 0,13 mmol) y CS2CO33 se purgaron junto con nitrógeno y luego se añadió tolueno (13 ml) a la solución resultante y se mezclaron. Después de que la mezcla anterior se sometió a ultrasonidos durante 5 minutos, la mezcla resultante se calentó hasta 130 °C bajo la condición de que hubiera nitrógeno presente en ella, y luego la mezcla resultante se agitó sin nitrógeno a 130 °C durante 3 horas. Después de que la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró con un lecho de celite, luego se eliminó el solvente al vacío, y luego se separó el residuo resultante y se purificó por medio de una cromatografía en columna (DCM: MEOH = 40:1), para obtener el compuesto 8a.
sólido amarillo (27 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,99 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C17H13N5O2S [M+H]+: 352, Encontrado 352.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos de las Preparaciones 26 a 30 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo de la Preparación 25 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo de la Preparación 26> Preparación de 2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5- il)acetonitrilo (compuesto 8b)
Figure imgf000018_0001
sólido amarillo (33 %); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90 (d, J =1,1 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,31 (m, 2H), 4,30 - 4,26 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,54 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C18H15N5O2S [M+H]+: 366, Encontrado 366.
<Ejemplo de la Preparación 27> Preparación de 2-(1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 8c)
Figure imgf000018_0002
sólido amarillo (24%); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,47 (d, J =5,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7 ,70-7,65 (m, 2H), 7,60- 7,54 (m, J =8,1, 6,7, 1,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C19H14N6S [M+H]+: 359, Encontrado 359.
<Ejemplo de la Preparación 28> Preparación de 2-(1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 8d)
Figure imgf000018_0003
sólido amarillo (27 %); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,33 (d, J =5,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (dd, J =7,0, 1,6 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C20H15N5S [M+H]+: 358, Encontrado 358.
<Ejemplo de la Preparación 29> Preparación de 2-(2-(3,4-diclorofenil)-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 8e)
Figure imgf000019_0001
sólido amarillo (35 %); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J =5,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J =0,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C16H11G 2N5S [M+H]+: 377, Encontrado 377.
<Ejemplo de la Preparación 30> Preparación de 2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 8f)
Figure imgf000019_0002
sólido amarillo (23%); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,61 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H), 7 ,73-7,68 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,11 (d, J =5,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J =0,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C17H11F4N5S [m H]+: 394, Encontrado 394.
<Ejemplo de la Preparación 31> Preparación de 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 9a)
Figure imgf000019_0003
El compuesto 8a (1 mmol) obtenido en el Ejemplo de la Preparación 25 anterior y el peroxomonosulfato de potasio (5 mmol) se mezclaron en un solvente (5 ml), que se mezcló en una relación de metanol: agua = 1:1, y luego la mezcla anterior se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que el compuesto anterior desapareció completamente de la TLC, se concentró el metanol al vacío. La mezcla concentrada anterior se diluyó con una adición de agua y se agitó hasta que se separó un producto sólido de la misma. El producto sólido anterior se filtró, se lavó secuencialmente con los solventes éter y hexano, y se obtuvo el compuesto 9a cristalizado.
sólido blanco (46 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J =1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C17H13N5O4S [M+H]+: 384, Encontrado 384.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos de las Preparaciones 32 a 36 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo de la Preparación 31 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo de la Preparación 32> Preparación de 2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5- il)acetonitrilo (compuesto 9b)
Figure imgf000020_0001
sólido blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11,57 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 - 4,32 (m, J = 4,6 Hz, 2H), 4,32 - 4,28 (m, J = 4,3 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C18H15N5O4S [M+H]+: 398, Encontrado 398.
<Ejemplo de la Preparación 33> Preparación de 2-(1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 9c)
Figure imgf000020_0002
sólido amarillo (73 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73- 7,68 (m, 1H), 7,64- 7,59 (m, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C19H14N6O2S [M+H]+: 391, Encontrado 391.
<Ejemplo de la Preparación 34> Preparación de 2-(1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 9d)
Figure imgf000020_0003
sólido amarillo (86 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,05 (d, J =5,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 -7,97 (m, J = 5,1, 4,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 3H), 4,10 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C20H15N5O2S [M+H]+: 390, Encontrado 390.
<Ejemplo de la Preparación 35> Preparación de 2-(2-(3,4-didorofenil)-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 9e)
Figure imgf000021_0001
sólido blanco (83 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,14 (s,3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C i6HnCl2N5O2S [M+H]+: 409, Encontrado/ 409.
<Ejemplo de la Preparación 36> Preparación de 2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 9f)
Figure imgf000021_0002
sólido amarillo (57 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 59,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 6 ,8 , 1,7 Hz, 1H), 7,91 - 7,82 (m, J =5,2 Hz, 2H), 7,56 (dd, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,11 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C17H11F4N5O2S [M+H] : 426, Encontrado 426.
<Ejemplo 1> Preparación de 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 10a)
Figure imgf000021_0003
El compuesto 9a (0,03 mmol) obtenido en el Ejemplo de la Preparación 31 anterior y el tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,06 mmol) se agitaron en THF (0,3 ml) a 60 °C durante 5 horas. Una vez que el compuesto 9a desapareció por completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla concentrada anterior se separó y se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM: MEOH = 40:1), para obtener el compuesto 10a.
sólido amarillo (84 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,34 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3 ,84- 3,73 (m, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 1H), 1,50 - 1,41 (m, 2H), 1,40 - 1,29 (m, 2H), 0,88 - 0,81 (m, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C21H20N6O3 [M+H]+: 405, Encontrado 405.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 2 a 6 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo 1 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo 2> Preparación de 2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-ilo)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 10b)
Figure imgf000022_0001
sólido blanco (33 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,35 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 159,2 Hz, 1H), 4,29-4,19 (m, J = 2,9 Hz, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,39- 1,26 (m, 2H), 1,27- 1,17 (m, 2H), 0,88-0,77 (m, J = 8,7, 5,5, 2,1 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C22H22N6O3 [M+H]+: 419, Encontrado 419.
<Ejemplo 3> Preparación de 2-(2-(quinolin-2-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imida zole-5-il)acetonitrilo (compuesto 10c)
Figure imgf000022_0002
sólido amarillo (35%); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 3H), 7,67 - 7,61 (m, J = 7,4 Hz, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,97 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,53 (s, 1H), 2,05 - 2,00 (m, J = 9,6 Hz, 2H), 1,92 - 1,71 (m, J = 30,9 Hz, 2H), 1,61 - 1,47 (m, 2H), 1,20 - 1,06 (m, 3H), 0,92 - 0,85 (m, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C23H21N7O [M+H]+: 412, Encontrado 412.
<Ejemplo 4> Preparación de 2-(2-(naftalen-2-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imi dazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 10d)
Figure imgf000023_0001
sólido blanco (35%); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,10 (d, J =4,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7 ,53-7,46 (m, J = 6,9, 1,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,80 (d, J =0,9 Hz, 2H), 3,65-3,54 (m, 1H), 3,33 - 3,19 (m,14H), 2,92 - 2,77 (m, 1H), 1,53- 1,39 (m, 2H), 1,34 (d, J = 19,3 Hz, 2H), 1,21 - 1,16 (m, 1H), 0,84-0,75 (m, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C24H22N6O [M+H]+: 411, Encontrado 411.
<Ejemplo 5> Preparación de 2-(2-(3,4-didorofenN)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-N)-1H-i midazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 10e)
Figure imgf000023_0002
sólido blanco (89 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,77 - 3,67 (m, J = 9,7 Hz, 2H), 3,12 - 2,93 (m, J = 9,5 Hz, 3H), 1,38 - 1,24 (m, J =11,6 Hz, 4H). LRMS (ESI) m/z calculado para C20H1sCl2N6O [M+H]+: 430, Encontrado 430.
<Ejemplo 6> Preparación de 2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 10f)
Figure imgf000023_0003
sólido amarillo (82 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,42 (d, 1H), 7,77 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,64 - 7,51 (m, J = 22,3, 8,4 Hz, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2 ,10-2,06 (m, J = 1,0 Hz, 2H), 1,58- 1,42 (m, 1H), 1,37-1,22 (m, J =19,1, 13,5 Hz, 4H). LRMS (ESI) m/z calculado para C21H18F4N6O [M+H]+: 447, Encontrado 447.
<Ejemplo 7> Preparación de 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 11a)
Figure imgf000024_0001
El compuesto 9a (0,03 mmol) obtenido en el Ejemplo de la Preparación 31 anterior y la ciclohexilamina (0,06 mmol) se agitaron en THF (0,3 ml) a 60 °C durante 5 horas. Una vez que el compuesto 9a desapareció por completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla concentrada anterior se separó y se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM: MEOH = 40:1), para obtener el compuesto 11a.
sólido amarillo (64 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,22 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 - 6,85 (m, J = 14,0, 4,7 Hz, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 3H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,36 - 1,26 (m, 2H), 1,26 - 1,05 (m, 5H). LRMS (ESl) m/z calculado para C22H22N6O2 [M+H]+: 403, Encontrado 403.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 8 a 12 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo 7 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo 8> Preparación de 2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 11 b)
Figure imgf000024_0002
sólido blanco (25 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,33 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 153,0 Hz, 1H), 4,29-4,19 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 3 ,18-3,05 (m, 1H), 1,90-1,68 (m, 1H), 1,65- 1,49 (m, J =13,7 Hz, 4H), 1,27-1,21 (m, 2H), 1,13-0,99 (m, 4H). LRMS (ESl) m/z calculado para C23H24N6O2 [M+H]+: 417, Encontrado 417.
<Ejemplo 9> Preparación de 2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 11 c)
Figure imgf000024_0003
sólido amarillo (70 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,47 - 8,43 (m, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,83- 7,77 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66- 7,60 (m, J = 11,5, 4,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 2,04 - 1,98 (m, J = 10,1 Hz, 2H), 1,82 - 1,75 (m, J = 13,0 Hz, 2H), 1,70 -1,64 (m, J = 12,8 Hz, 1H), 1,46 -1,43 (m, 1H), 1,43 - 1,40 (m, 1H), 1,40 - 1,37 (m, 1H), 1,27 - 1,25 (m, J = 3,3 Hz, 1H), 1,24 - 1,22 (m, J = 3,7 Hz, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C24H23N7 [M+H]+: 410, Encontrado 410.
<Ejemplo 10> Preparación de 2-(1-(2-(cidohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 11 d)
Figure imgf000025_0001
sólido blanco (50 %); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 83,7 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,41 - 3,19 (m, 1H), 1,77 - 1,59 (m, 2H), 1,59- 1,38 (m, J = 42,8 Hz, 3H), 1,19 - 0,89 (m, 5H). LRMS (ESI) m/z calculado para C25H24N6 [M+H]+: 409, Encontrado 409.
<Ejemplo 11> Preparación de 2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(3,4-diclorofenfenil)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 11 e)
Figure imgf000025_0002
sólido blanco (58%); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,31 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J =1,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 89,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,03 - 2,81 (m, J = 39,3 Hz, 2H), 1,36 - 1,24 (m, 3H), 1,24 -1,10 (m, 2H), 1,09 - 0,95 (m, 3H), 0,93 - 0,83 (m, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C21H20Cl2N6 [M+H]+: 428, Encontrado 428.
<Ejemplo 12> Preparación de 2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 11f)
Figure imgf000025_0003
sólido amarillo (90 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 9,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,73 (s, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,46 - 1,36 (m, J = 12,3 Hz, 2H), 1,30- 1,19 (m, J =20,4 Hz, 2H), 1,04-0,91 (m, J = 22,7, 12,9 Hz, 3H), 0,91 -0,82 (m, J = 14,7, 7,3 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z calculado para C22H20F4N6 [M+H]+: 445, Encontrado 445.
<Ejemplo 13> Preparación de 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 12a)
Figure imgf000026_0001
El compuesto 9a (0,03 mmol) obtenido en el Ejemplo de la Preparación 31 anterior y el 1-aminopropan-2-ol (0,06 mmol) se agitaron en THF (0,3 ml) a 60 °C durante 5 horas. Una vez que el compuesto 9a desapareció por completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla concentrada anterior se separó y se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM: MEOH = 40:1), para obtener el compuesto 12a.
sólido amarillo (61 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,94 - 6,84 (m, J = 15,4, 10,5, 4,8 Hz, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,27 - 2,99 (m, 2H), 1,37 - 1,23 (m, 1H), 1,18-1,05 (m, 3H).; LRMS (ESI) m/z calculado para C19H18N6O3 [M+H]+: 379, Encontrado 379.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 14 a 18 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo 13 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo 14> Preparación de 2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 12b)
Figure imgf000026_0002
sólido amarillo (76 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74- 7,59 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,31- 4,22 (m, J =5,4, 3,7, 1,7 Hz, 4H), 3,86 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,12 (s, 1H), 1,29 - 1,27 (m, 1H), 1,16 - 1,08 (m, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 3H); LRMS (ESI) m/z calculado para C20H20N6O3 [M+H]+: 393, Encontrado 393.
<Ejemplo 15> Preparación de 2-(1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 12c)
Figure imgf000027_0001
sólido blanco (38 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 - 7,69 (m, 3H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,26 (s, 27H), 3,97 (d, J = 0,9 Hz, 52H), 2,65 (s, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,35 - 1,24 (m, 2H), 0,93 - 0,65 (m, 3H). LRMS (ESI) calculado para C21H19N7O [M+H]+: 386, Encontrado 386.
<Ejemplo 16> Preparación de 2-(1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 12d)
Figure imgf000027_0002
sólido blanco (85 %); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,30 -1,18 (m, 3H), 0,99 - 0,91 (m, J = 6,6, 3,1 Hz, 1H), 0,88 - 0,80 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z calculado para C22H20N6O [M+H]+: 385, Encontrado 385.
<Ejemplo 17> Preparación de 2-(2-(3,4-diclorofenil)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 12e)
Figure imgf000027_0003
sólido amarillo (74 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 6,52 (d, J =83,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J =13,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,75 (s, 1H), 1,23 (s,2H), 1,08-1,01 (m, 1H), 0,84 (d, J = 4,0 Hz, 3H). LRMS (ESl) m/z calculado para C i8Hi6Ci2N6O [M+H]+: 404, Encontrado 404.
<Ejemplo 18> Preparación de 2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 12 f)
Figure imgf000028_0001
sólido blanco (78 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,60 (d, J = 47,3, 36,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,68 (s, 1H), 1,30 - 1,14 (m, 2H), 1,10-0,97 (m, 1H), 0,85 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C19H16F4N6O [M+H]+: 421, Encontrado 421.
<Ejemplo 19> Preparación de 3-(4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-5-(cianometil)-1H-imidazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 13a)
Figure imgf000028_0002
El compuesto 9a (0,03 mmol) obtenido en el Ejemplo de la Preparación 31 anterior y el 3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,06 mmol) se agitaron en THF (0,3 ml) a 60 °C durante 5 horas. Una vez que el compuesto 9a desapareció por completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla concentrada anterior se separó y se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM: MEOH = 40:1), para obtener el compuesto 13a.
sólido amarillo (89 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,59 (m, J = 26,9, 4,4, 2,1 Hz, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 3H), 6,31 (d, J = 69,9 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 3,5, 1,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,86 (d, J = 0,5 Hz, 2H), 3,70 -3,52 (m, J = 15,1 Hz, 1H), 3,52 -3,36 (m, J = 10,1, 9,3 Hz, 1H), 3 ,06-2,87 (m, J = 2,3 Hz, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,80 -1,68 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,35- 1,28 (m, 4H). LRMS (ESI) m/z calculado para C26H29N7O4 [M+H]+: 504, Encontrado 504.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 20 a 24 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo 19 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo 20> Preparación de 3-(4-(5-(cianometil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b]11,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-1-il)pirimidina- 2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 13b)
Figure imgf000029_0001
sólido amarillo (53 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,24 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 40,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,91 - 6,84 (m, J = 14,3 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 96,1 Hz, 1H), 4,30 - 4,26 (m, 2H), 4,26 - 4,23 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,10-2,91 (m, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,38 - 1,24 (m, J = 15,2 Hz, 6H). LRMS (ESI) m/z calculado para C27H3i N7O4 [M+H]+: 518, Encontrado 518.
<Ejemplo 21> Preparación de 3-(4-(5-(cianometil)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 13c)
Figure imgf000029_0002
sólido amarillo (43 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7 ,93- 7,86 (m, 1H), 7,82 - 7,70 (m, J = 13,3, 7,2 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,97 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 3,59 (s, 1H), 2,95-2,64 (m, J = 80,5 Hz, 2H), 1,48 (s, 8H), 1,34-1,18 (m, J =17,0 Hz, 4H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,01 - 0,81 (m, J = 18,4, 12.0 Hz, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C28H30N8O2 [M+H]+: 511, Encontrado 511.
<Ejemplo 22> Preparación de 3-(4-(5-(cianometil)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 13d)
Figure imgf000029_0003
sólido amarillo (88%); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,17 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 20,8 Hz, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,79 - 3,56 (m, 1H), 3,55 - 3,33 (m, J = 39,4 Hz, 1H), 3,03 - 2,67 (m, 2H), 2,02 -1,97 (m, J = 7,0, 3,3 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,34 -1,26 (m, 4H), 0,97 - 0,70 (m, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C29H31N7O2 [M+H]+: 510, Encontrado 510.
<Ejemplo 23> Preparación de 3-(4-(5-(cianometil)-2-(3,4-diclorofenil)-iH-imidazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 13e)
Figure imgf000030_0001
sólido amarillo (83 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,33 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 5,4, 3,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J =8,5 Hz, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,10-2,82 (m, 2H), 2,65 (s, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 0,92 - 0,82 (m, J = 10,6, 5,9 Hz, 4H). LRMS (ESI) m/z calculado para C2aH27Cl2N4O2 [M+H]+: 528, Encontrado 528
<Ejemplo 24> Preparación de 3-(4-(5-(cianometil)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)pirimidina-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 13f)
Figure imgf000030_0002
sólido amarillo (58 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,43 - 8,37 (m, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 6,68 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,82 - 3,69 (m, 1H), 3,68 - 3,56 (m, J = 21,6, 14,3 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,94 - 2,80 (m, J = 4,2 Hz, 1H), 2,79 - 2,65 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 1,55- 1,45 (m, 2H), 1,37 (s, 8H), 1,24 - 1,20 (m, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C26H27F4N7O2 [M+H]+: 546, Encontrado 546.
<Ejemplo 25> Preparación de 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 14a)
Figure imgf000030_0003
El compuesto 13a (18 mg, 0,033 mmol) obtenido en el Ejemplo 19 anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0,33 ml) y se trató en 1,4-dioxano por medio de 4 M-HCl (0,17 ml), y luego, la mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla anterior se diluyó con la adición de éter y se agitó hasta que se separó un producto sólido de la misma. El producto sólido anterior se filtró, se lavó secuencialmente con los solventes éter y hexano y se cristalizó, para obtener el compuesto 14a.
sólido blanco (61 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 3H), 6,38 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,88 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,53 - 3,35 (m, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,01 -2,80 (m, 2H), 2,12-1,92 (m, J =15,5, 12,9 Hz, 2H), 1,82-1,71 (m, J = 7,8 Hz, 1H), 1,69- 1,57 (m, 1H), 1,40­ 0,93 (m, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C21H21N7O2 [M+H]+: 404, Encontrado 404.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 26 a 30 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo 25 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo y 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, respectivamente).
<Ejemplo 26> Preparación de 2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 14b)
Figure imgf000031_0001
sólido blanco (91 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,41 - 8,37 (m, J = 4,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 39,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,97 (m, J = 4,9 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 65,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,31 (m, J = 3,6, 1,7 Hz, 2H), 4,31 - 4,27 (m, J = 3,5, 1,6 Hz, 2H), 4,12 (s, 1H), 4,09 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, J = 25,5 Hz, 1H), 3 ,35­ 3,32 (m, 1H), 2,94 (m, J = 26,5, 11,4 Hz, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,92 - 1,75 (m, 2H), 1,65 (s, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C22H23N7O2 [M+H]+: 418, Encontrado 418.
<Ejemplo 27> Preparación de 2-(1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 14c)
Figure imgf000031_0002
sólido amarillo (47 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, J =8,1,6,6, 1,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,97 (d, J =0,8 Hz, 2H), 3 ,18-3,07 (m, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,08- 1,96 (m, J =9,6 Hz, 1H), 1,87- 1,65 (m, J = 10,8 Hz, 2H), 1,60- 1,41 (m, J =28,7 Hz, 2H), 1,35- 1,22 (m, 2H), 0,99- 0,80 (m, J = 18,1, 12,1 Hz, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C23H22N8 [M+H]+: 411, Encontrado 411.
<Ejemplo 28> Preparación de 2-(2-(naftalen-2-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 14d)
Figure imgf000032_0001
sólido blanco (89 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,15 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 4H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 93,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,21 - 3,05 (m, 2H), 2,90 - 2,73 (m, 2H), 2,05 -1,90 (m, J = 25,3 Hz, 1H), 1,83 - 1,56 (m, 2H), 1,52 - 1,25 (m, 3H). LRMS (ESI) m/z calculado para C24H23N7 [M+H]+: 418, Encontrado 418.
<Ejemplo 29> Preparación de 2-(2-(3,4-diclorofenil)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 14e)
Figure imgf000032_0002
sólido blanco (47 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,81 -3,62 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,02 - 2,86 (m, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,71 - 1,55 (m, J = 37,0 Hz, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C2oHi 9Ci 2N7 [M+H]+: 429, Encontrado 429.
<Ejemplo 30> Preparación de 2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 14f)
Figure imgf000032_0003
sólido blanco (67 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,38 (d, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,56 (d, J =8,9 Hz, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,45 - 3,35 (m, J = 5,6 Hz, 1H), 3,05 - 2,91 (m, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 1H), 2,42 -2,13 (m, 2H), 1,51 -1,33 (m, 2H), 1,35- 1,20 (m, J = 32,9, 17,3 Hz, 2H), 0,88-0,80 (m, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C21H19F4N7 [M+H]+: 446, Encontrado 446.
<Ejemplo 31> Preparación de 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 15a)
Figure imgf000033_0001
El compuesto 14a (10 mg, 0,024 mmol) obtenido en el Ejemplo 25 anterior se enfrió a 0 °C en THF (0,24 ml) y se trató con TEA (5^L, 0,038 mmol). Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (6,5 mg, 0,024 mmol) a la mezcla anterior a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después que la mezcla de reacción anterior se concentró al vacío, el concentrado resultante se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se deshidrató la capa orgánica con sulfato de sodio, luego se concentró al vacío el residuo resultante, se separó y se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM: MEOH = 40:1), para obtener el compuesto 15a.
sólido blanco (49 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,33 - 8,16 (m, 1H), 7,69 (d, J = 40,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 44,0 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,49 - 3,33 (m, 1H), 3,09 - 2,70 (m, J =116,5 Hz, 1H), 2,07 -1,63 (m, J = 75,2, 39,4, 22,7 Hz, 4H), 1,62 - 1,45 (m, 2H), 1,34 - 1,20 (m, 1H), 0,97 - 0,73 (m, 4H), 0,72 - 0,55 (m, J = 32,5, 25,1 Hz, 1H). LRMS (ESI) m/z calculado para C25H25N7O3 [M+H]+: 472, Encontrado 472.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 32 a 37 se obtuvieron por medio del mismo método que se muestra en el Ejemplo 31 anterior (se sustituyó 1,3-benzodioxolilo con 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo, quinolinilo, naftililo, 3,4-diclorofenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo y benzofuranilo, respectivamente).
<Ejemplo 32> Preparación de 2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 15b)
Figure imgf000033_0002
sólido blanco (82 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,24 (d, 1H), 7,72 (d, J = 5,7, 3,1 Hz, 1H), 7,61 (d, 1H), 6 ,93-6,83 (m, 2H), 6,45 (d, J = 53,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 4H), 3,96 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,08 - 2,94 (m, 1H), 2,06 - 1,86 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,38 -1,33 (m, J = 18,1 Hz, 2H), 0,92- 0,85 (m, J = 7,4, 6,0, 4,0 Hz, 5H). LRMS (ESI) m/z calculado para C26H27N7O3 [M+H]+: 486, Encontrado 486.
<Ejemplo 33> Preparación de 2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2- (quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 15c)
sólido amarillo (32 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,44 - 8,40 (m, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,02 - 7,94 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 23,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,97 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H), 2,95 - 2,70 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, J = 9,8 Hz, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 1,32 - 1,26 (m, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,91 - 0,77 (m, J = 20,3, 6,7 Hz, 3H), 0,67 - 0,42 (m, 2H). LRMS (ESI) m/z calculado para C27H26N8O [M+h ]+: 479, Encontrado 479.
<Ejemplo 34> Preparación de 2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 15d)
Figure imgf000034_0001
sólido amarillo (43 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,23 (d, J = 42,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J =5,5 Hz, 1H), 7,92 - 7,81 (m, J = 11,6, 8,5 Hz, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 56,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,86 (s, 1H), 2,92 - 2,68 (m, J = 29,7, 20,7 Hz, 2H), 1,88 -1,81 (m, J = 7,3, 2,8 Hz, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 4H), 0,82 - 0,64 (m, 4H), 0,61 - 0,51 (m, J =8,2 Hz, 1H); LRMS (ESI) m/z calculado para C28H27N7O [M+H]+: 478, Encontrado 478.
<Ejemplo 35> Preparación de 2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 15e)
Figure imgf000034_0002
sólido blanco (32 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58.33 (d, 1H), 7,73 (d, J = 24,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,90 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 2,68 - 2,51 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1,31 - 1,25 (m, 2H), 0,94 - 0,76 (m, 4H), 0,68 - 0,58 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z calculado para C24H23Cl2N7O [M+H]+: 497, Encontrado 497.
<Ejemplo 36> Preparación de 2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5- il)acetonitrilo (compuesto 15f)
Figure imgf000034_0003
sólido blanco (35 %); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,91 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,57 - 1,50 (m, 4H), 0,91 - 0,85 (m, J =7,0, 4,6 Hz, 5H); LRMS (ESI) m/z calculado para C25H23F4N7O [M+H]+: 514, Encontrado 514.
<Ejemplo 37> Preparación de 2-(2-(benzofuran-5-il)-1-(2-(1-ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamina)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (compuesto 15g)
Figure imgf000035_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,30 (d, J = 22,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,72 (d, J =10,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7 ,49-7,37 (m, 1H), 6,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,58 - 6,11 (m, 1H), 4,10 (s, NH, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,87 (s, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,76 - 0,58 (m, 5H). LRMS (ESI) m/z calculado para C26H25N7O2 [M+H]+: 467, Encontrado 467.
Ejemplo Experimental 1. Medición de la actividad de la enzima JNK3
Los cambios en la actividad de la enzima JNK3 resultantes del tratamiento con el derivado de imidazol de la invención (Fórmula 1) que se muestran en la siguiente Tabla 1 se identificaron mediante el IC50.
[Tabla 1]
Ċ
Figure imgf000037_0001
En primer lugar, después de insertar el sustrato en una solución tampón de la reacción de base preparada (Hepes 20 mM (pH 75), MgCl 10 mM2, EDTA 1 mM, Brij35 al 0,02 %, BSA 0,02 mg/ml, NaaCO40,1 mM, DTT 2 mM, DMSO al 1 %), se añadió la enzima JNK3 humana a una solución de sustrato preparada y después se mezcló todo. Como sustrato se usaron ATP (10 |jM) y ATF2 (3 |jM), entre los que también se usó ATP como sustrato común. Luego, los compuestos de los Ejemplos 1-18 y 25-36, que se disolvieron en DMSO al 100 %, se insertaron en una solución de reacción enzimática y luego se cultivaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego, se insertó 33P-ATP en la solución de la mezcla de reacción anterior para iniciar la reacción, luego se cultivó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se detectó una actividad enzimática por medio de un método de unión al filtro.
Particularmente, después de cada 25^1 de la solución resultante se esparcieron lentamente sobre papel P81, se insertó en un vial de centelleo y se lavó con ácido fosfórico al 0,75 % cuatro veces durante 10 minutos cada una y con acetona una vez durante 5 minutos. Se insertaron 5 ml de cóctel de centelleo en el vial de centelleo anterior y se leyó la señal resultante por medio de un contador de centelleo.
Los valores de IC50 de los compuestos de los Ejemplos 1-18 y 25-36 con respecto a la actividad de la enzima JNK3 se muestran en la siguiente Tabla 2. Los resultados mostraron que el derivado de imidazol de acuerdo con la presente invención tenía una excelente actividad inhibidora contra JNK3.
[Tabla 2]
Ejemplo Núm. del JNK3 Ejemplo Núm. del JNK3
compuesto (IC50) compuesto (IC50)
1 10a + 16 12d +
2 10b + 17 12e ++
3 10c ++ 18 12f ++
4 10d +++ 25 14a +
5 10e ++ 26 14b ++
6 10f ++ 27 14c ++
7 11a + 28 14d +++
8 11b + 29 14e ++
9 11c + 30 14f ++
10 11d ++ 31 15a ++
11 11e ++ 32 15b ++
12 11f + 33 15c +++
13 12a ++ 34 15d +++
14 12b ++ 35 15e ++
15 12c ++ 36 15f ++
37 15g +++
: valor de IC50 > 100 nM
: valor de IC50 de 30 -100 nM
++ : valor de IC50 < 30 nM
Ejemplo Experimental 2. Medición de la actividad inhibidora contra diversas proteína quinasas
Se midió la actividad inhibidora del compuesto (10 j M) del Ejemplo 34 contra varias proteína quinasas por medio de un servicio de perfil de quinasas (IC50 perfil de expresión) de Reaction Biology Corp., en donde IC50, una concentración a la que la actividad de la enzima JNK se inhibió en un 50 %, también se midió al reducir secuencialmente la concentración del compuesto.
Los valores de IC50 del compuesto del Ejemplo 34 con respecto a diversas proteína quinasas se muestran en la siguiente Tabla 3. Los resultados mostraron que el derivado de imidazol de acuerdo con la presente invención tenía una excelente actividad inhibidora contra JNK1/2/3, pero no tenía actividad inhibidora contra otras proteína quinasas, por lo que puede verse que tal derivado de imidazol era capaz de inhibir selectivamente la actividad de JNK1/2/3.
[Tabla 3]
Figure imgf000039_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un derivado de imidazol de la Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Figure imgf000040_0001
    en la Fórmula 1 anterior,
    R1 es C4-C10 arilo, C4-C10 heteroarilo o C4-C10 heterocicloalquilo,
    en donde C4-C10 arilo y C4-C10 heteroarilo son los seleccionados del grupo que consiste en fenilo, naftilo, pirenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo e indolizinilo, en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo, y en donde R1 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino y halógeno; y
    R2 es C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, C1-C6 alcohol, C3-C10 cicloalquilo o C4-C10 heterocicloalquilo,
    en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo, y en donde R2 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino, halógeno, C2-C10 alquilcarbonilo y C4-C10 cicloalquilcarbonilo.
    2. El derivado de imidazol de la Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde:
    R1 es fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo o benzofuranilo,
    en donde R1 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino y halógeno; y R2 es C1-C6 alcohol, C3-C10 cicloalquilo o C4-C10 heterocicloalquilo,
    en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo y dihidrobenzodioxinilo, y en donde R2 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C1-C6 alquenilo, C1-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, hidroxi, amino, halógeno, C2-C10 alquilcarbonilo y C4-C10 cicloalquilcarbonilo.
    3. El derivado de imidazol de la Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde:
    R1 es fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo o benzofuranilo,
    en donde R1 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo y halógeno; y
    R2 es C1-C6 alcohol, C3-C10 cicloalquilo o C4-C10 heterocicloalquilo,
    en donde C4-C10 heterocicloalquilo es uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y piperidinilo,
    y en donde R2 puede estar sin sustituir o sustituido con al menos uno de C2-C10 alquilcarbonilo, o C4-C10 cicloalquilcarbonilo.
    4. El derivado de imidazol de la Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde:
    R1 es fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo o benzofuranilo,
    en donde el fenilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos uno de C1-C6 haloalquilo o halógeno; y R2 es 2-hidroxipropilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo,
    en donde el piperidinilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos uno de C4-C10 cicloalquilcarbonilo.
    5. El derivado de imidazol de la Fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde:
    Ri es fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, 2,3-dihidro-1,4 benzodioxinilo o benzofuranilo,
    en donde el fenilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro y trifluorometilo; y
    R2 es 2-hidroxipropilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo,
    en donde el piperidinilo puede estar sin sustituir o sustituido con ciclopropanocarbonilo.
    El derivado de imidazol de acuerdo con la Reivindicación 1 de fórmula V o VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000041_0001
    El derivado de imidazol de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionado de:
    2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(quinolin-2-l)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)primidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(naftalen-2-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(3,4-diclorofenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(3,4-diclorofenfenilo)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(1-(2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(3,4-diclorofenil)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(2-hidroxipropilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(naftalen-2-il)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(3,4-diclorofenil)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo;
    2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(1-(2-(1-(ciclopropanicarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; 2-(1-(2-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo; y
    2-(2-(benzofuran-5-il)-1-(2-(1-ciclopropanocarbonil)piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-5-il)acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    El derivado de imidazol de acuerdo con la Reivindicación 1, que es
    Figure imgf000042_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    9. Un método para preparar el derivado de imidazol de la Reivindicación 1 que comprende las etapas de:
    realizar una reacción de acoplamiento de aminación de Buchwald entre el compuesto de la Fórmula I y 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina para preparar un compuesto de Fórmula II (Etapa 1);
    oxidar el compuesto de la Fórmula II preparado en la Etapa 1 anterior para preparar un compuesto de Fórmula III (Etapa 2); y
    sustituir un grupo metilsulfonilo del compuesto de Fórmula III preparado en la Etapa 2 anterior con un grupo amina para preparar un compuesto de Fórmula IV (Etapa 3):
    Figure imgf000042_0002
    10. Un método para preparar el derivado de imidazol de acuerdo con la Reivindicación 1 de Fórmula V que comprende la etapa de realizar una desprotección del compuesto de la Fórmula IV-4 para preparar un compuesto de Fórmula V (Etapa 4):
    Figure imgf000042_0003
    en donde en las Fórmulas IV-4 y V anteriores, R1 es como se definió en la Reivindicación 1.
    11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende además la etapa de:
    acilar el compuesto de la Fórmula V para preparar un compuesto de Fórmula VI (Etapa 5):
    Figure imgf000042_0004
    12. Una composición farmacéutica, que comprende un derivado de imidazol de una de las Reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un componente efectivo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    13. Un derivado de imidazol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 12, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad degenerativa del sistema nervioso cerebral.
    14. El derivado de imidazol o la composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la Reivindicación 13, caracterizado porque el derivado de imidazol inhibe una actividad de una quinasa seleccionada del grupo que consiste en quinasa C-Jun N-terminal 1 (JNK 1), quinasa C-Jun N-terminal 2 (JNK2) y quinasa C-Jun N-terminal 3 (JNK 3).
    15. El derivado de imidazol o la composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la Reivindicación 13 o la Reivindicación 14, en donde la enfermedad degenerativa del sistema nervioso cerebral se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular.
ES17744546T 2016-01-29 2017-01-25 Nuevo derivado de imidazol que tiene actividad inhibidora de JNK y uso del mismo Active ES2830743T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160011683 2016-01-29
PCT/KR2017/000860 WO2017131425A1 (ko) 2016-01-29 2017-01-25 Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2830743T3 true ES2830743T3 (es) 2021-06-04

Family

ID=59398384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17744546T Active ES2830743T3 (es) 2016-01-29 2017-01-25 Nuevo derivado de imidazol que tiene actividad inhibidora de JNK y uso del mismo

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10301291B2 (es)
EP (1) EP3409668B1 (es)
JP (1) JP6626981B2 (es)
KR (1) KR101894096B1 (es)
CN (1) CN108699041B (es)
BR (1) BR112018015482A2 (es)
CA (1) CA3013022C (es)
ES (1) ES2830743T3 (es)
MX (1) MX2018009097A (es)
RU (1) RU2702749C1 (es)
WO (1) WO2017131425A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020022787A1 (ko) * 2018-07-24 2020-01-30 삼진제약주식회사 Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR102514245B1 (ko) * 2019-12-03 2023-03-29 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 피라졸 유도체 및 이의 용도
KR102642716B1 (ko) * 2021-08-18 2024-03-04 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200000840A1 (ru) * 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
KR100337189B1 (ko) 1999-09-30 2002-05-18 복성해 인간세포의 인산화 효소 ｊｎｋ의 활성 조절인자로 작용하는 마우스의 ｓｋｉｐ 단백질 및 ｓｋｉｐ 유전자
US6410726B1 (en) * 2000-01-12 2002-06-25 Tularik Inc. Arylsulfonic acid salts of pyrimidine-based antiviral
US6958340B2 (en) 2001-08-01 2005-10-25 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
RU2401265C2 (ru) * 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2006038001A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
MX2007011316A (es) * 2005-03-15 2007-11-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
KR101123071B1 (ko) * 2009-10-23 2012-03-05 한국과학기술연구원 신규 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종의 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR101469127B1 (ko) * 2013-03-11 2014-12-04 한양대학교 에리카산학협력단 신규 벤즈이미다졸 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
RU2702749C1 (ru) 2019-10-11
KR101894096B1 (ko) 2018-09-05
CN108699041B (zh) 2021-03-26
JP6626981B2 (ja) 2019-12-25
US10301291B2 (en) 2019-05-28
JP2019508396A (ja) 2019-03-28
KR20170091516A (ko) 2017-08-09
MX2018009097A (es) 2019-03-06
US20190031645A1 (en) 2019-01-31
CA3013022A1 (en) 2017-08-03
WO2017131425A1 (ko) 2017-08-03
EP3409668A4 (en) 2019-07-31
EP3409668B1 (en) 2020-10-21
BR112018015482A2 (pt) 2018-12-18
EP3409668A1 (en) 2018-12-05
CA3013022C (en) 2020-09-22
CN108699041A (zh) 2018-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018287777B2 (en) SSAO inhibitor
EP3126352B1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2016315881B2 (en) Small molecule inhibitors of DYRK1A and uses thereof
AU2014337122B2 (en) Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
JP6801159B2 (ja) イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途
KR20040048920A (ko) 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민
CA2892924A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
JP2012229215A (ja) Ａ３及びａ１アデノシン受容体作用薬としてのプリン誘導体
EP3184520B1 (en) Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof
WO2014143799A9 (en) Substituted xanthines and methods of use thereof
JP2009529541A (ja) 代謝性障害治療のための８−ヘテロアリ−ルプリンのｍｎｋ２阻害剤
ES2830743T3 (es) Nuevo derivado de imidazol que tiene actividad inhibidora de JNK y uso del mismo
WO2014151630A2 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US20230066011A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivative, and pharmaceutical composition for preventing or treating protein kinase-related disease comprising same as active ingredient
US11149032B2 (en) Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof
EP2968995A1 (en) Inhibitors of lrrk2 kinase activity
JP2023505850A (ja) サイクリン依存性キナーゼ９阻害剤としての化合物及びその用途
JP2010505747A (ja) Ａ２ａアデノシンレセプタの選択的アンタゴニスト
ES2935615T3 (es) Azetidina dihidrotienopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
KR20200011388A (ko) Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP3746444B1 (en) Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv
BR112021004999A2 (pt) composto e método de inibição de cdk7 em um sujeito
CN111377873B (zh) 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
AU2014298561B8 (en) Substituted pyridine-piperazinyl analogues as RSV antiviral compounds
RU2819762C1 (ru) Соединение в качестве ингибитора циклинзависимой киназы 9 и его применение