JP2008502670A5

JP2008502670A5 -

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Publication number: JP2008502670A5
Application number: JP2007516044A
Authority: JP
Filing date: 2005-06-17
Publication date: 2008-07-31

Description

本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下のテストに示されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な症状の処置に有用であり得る。
本発明の化合物は、例えばEur. J. Biochem., 209, 725-734(1992)に記載されているようなテストに示されるように、ロイコトリエンＣ_４(ＬＴＣ_４)シンターゼの活性を阻害し、よってＬＴＣ_４シンターゼの阻害が必要とされる症状の処置に有用であり得る。また本発明の化合物は、例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879(1992)に記載されているテストに示されるように、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)の活性も阻害し得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であると期待される。

Claims

次の式Ｉ：

[上式中、
Ｘが、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)_２-を表し；
Ｒ^１が、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５基の一つが、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；また
ａ）他の基は独立して、水素、Ｇ^ｌ、アリール基、ヘテロアリール基(後者の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ_１−８アルキル、及びヘテロシクロアルキル基(後者の２つの基は、Ｇ^１及び／又はＺ^１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基は、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、-Ｒ^８、-ＯＲ^８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が独立して、上述の使用のたびごとに：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｃ_１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ^１及び／又はＺ^１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；又は
Ｒ^６及びＲ^７が互いに結合して、Ｒ^６及びＲ^７がそれぞれ結合しているＮ原子及びＸ基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成してよく、該環は、Ｇ^１及び／又はＺ^１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ａが上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ_１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ^１及び／又はＺ^１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ^１基；
を表し、又は
ＩＶ）２つのＡ置換基は互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも二の隣接していてもよい原子と共に、さらなる３員ないし５員環を形成してよく、該環は１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜２の二重結合を有していてよく、またハロで置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、又はハロにより置換されていてもよく；
Ｇ^１が、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ_３、-ＮＯ_２、-ＯＮＯ_２、又は-Ａ^１-Ｒ^９を表し；
ここでＡ^１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ^２-、-Ｓ(Ｏ)_ｎＡ^３-、-Ｎ(Ｒ^１０)Ａ^４-、又は-ＯＡ^５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ^２及びＡ^３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ^１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ^４及びＡ^５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)_ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)_ｎＮ(Ｒ^１０)-を表し；
Ｚ^１が、上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ^９、=ＮＳ(Ｏ)_ｎＮ(Ｒ^１０)(Ｒ^９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ_２を表し；
Ｂが、上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方が、Ｇ^２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ_１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ^２及び／又はＺ^２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ^２基；又は
ＩＸ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ；
を表し；
Ｇ^２が、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ_３、-ＮＯ_２、-ＯＮＯ_２、又は-Ａ^６-Ｒ^１１を表し；
ここでＡ^６が、-Ｃ(Ｏ)Ａ^７-、-Ｓ(Ｏ)_ｎＡ^８-、-Ｎ(Ｒ^１２)Ａ^９-、又は-ＯＡ^１０-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ^７及びＡ^８が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ^１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ^９及びＡ^１０が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)_ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)_ｎＮ(Ｒ^１２)-を表し；
Ｚ^２が、上述の使用のたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ^１１、=ＮＳ(Ｏ)_ｎＮ(Ｒ^１２)(Ｒ^１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ_２を表し；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２が独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、Ｇ^３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基；
ｉｉｉ）Ｃ_１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ^３及び／又はＺ^３で置換されていてもよいもの；
から選択され；
Ｒ^９及びＲ^１０、又はＲ^１１及びＲ^１２の任意の対が、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ^３及び／又はＺ^３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ^３が、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ_３、-ＮＯ_２、-ＯＮＯ_２、又は-Ａ^１１-Ｒ^１３を表し；
ここでＡ^１１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ^１２-、-Ｓ(Ｏ)_ｎＡ^１３-、-Ｎ(Ｒ^１４)Ａ^１４-、又は-ＯＡ^１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ^１２及びＡ^１３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ^１４)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ^１４及びＡ^１５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^１４)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)_ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)_ｎＮ(Ｒ^１４)-を表し；
Ｚ^３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ^１３、=ＮＳ(Ｏ)_ｎＮ(Ｒ^１４)(Ｒ^１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ_２を表し；
ｎが上述したそのたびごとに、１又は２を表し；
Ｒ^１３及びＲ^１４が独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ_１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ^１５)(Ｒ^１６)、-Ｏ(Ｒ^１５)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ_１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ^１５)(Ｒ^１６)及び-Ｏ(Ｒ^１５)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
任意の対のＲ^１３及びＲ^１４が、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ_１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ^１５)(Ｒ^１６)、-Ｏ(Ｒ^１５)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１５及びＲ^１６が独立して、水素及びＣ_１−４アルキルから選択され、後者の基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
Ａ^２及びＡ^３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ^１０)-を表し；
Ｚ^１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ^９、=ＮＳ(Ｏ)_ｎＮ(Ｒ^１０)(Ｒ^９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ_２を表し；
Ａ^７及びＡ^８が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ^１２)-を表し；
Ｚ^２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ^１１、=ＮＳ(Ｏ)_ｎＮ(Ｒ^１２)(Ｒ^１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ_２を表し；
Ａ^１２及びＡ^１３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ^１４)-を表し；及び／又は
Ｚ^３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ^１３、=ＮＳ(Ｏ)_ｎＮ(Ｒ^１４)(Ｒ^１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ_２を表す；
請求項１に記載の化合物。
ｎが２を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｘが単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
ＡがＧ^１を表す、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｇ^１がハロ又は-Ａ^１-Ｒ^９を表す、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
Ａ^１が、単結合、-ＯＡ^５-又は-Ｎ(Ｒ^１０)Ａ^４-を表す、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
Ａ^４及びＡ^５が独立して、単結合を表す、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
ＢがＧ^２を表す、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｇ^２がハロ又は-ＯＲ^１１を表す、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^９が、フェニル又はピリジル基、又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１０がＣ_１−２アルキルを表す、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１１が、一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ_１−２アルキルを表す、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が独立して、Ｇ^１、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が独立して、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４の少なくとも一方が、置換されていてもよいフェニル又はピリジルを表し、他方がＧ^１又は水素を表す、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３又はＲ^４が置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す場合、適切であるならばＲ^２、Ｒ^５及びＲ^３又はＲ^４等の請求項１に記載の式Ｉのインドールの必須ベンゼン環における他の置換基が水素又はＧ^１を表す、請求項１５ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、Ｈ又は置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表す、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^７が、置換されていてもよいフェニル又はピリジル基、又は置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表す、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６及びＲ^７が結合し、それらがそれぞれ結合している窒素原子及びＸ基と共同して、１〜２のヘテロ原子を有していてもよい５-ないし６員環を形成する、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の化合物。
任意の置換基が、シアノ、ハロ、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒ^１７がＨ、又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す-ＯＲ^１７から選択される、請求項１４ないし２０のいずれか一項に記載の化合物。
任意の置換基が、ハロ、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒ^１７がＨ、又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す-ＯＲ^１７から選択される２２に記載の化合物。
Ｒ^８が水素を表す、請求項１ないし２３のいずれか一項に記載の化合物。
医薬として使用される、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ_４シンターゼ及び／又は５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる、請求項２７に記載の使用。
疾患が炎症である、請求項２７又は２８に記載の使用。
疾患が、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症痛、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、ホジキン病、管遺残症、炎症要素を伴う任意の他の疾患、パジェット病、又は歯周病である、請求項２９に記載の使用。
請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含んでなる、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ _４シンターゼ及び／又は５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患を患っている、又は罹りやすい患者を治療するための医薬。
(Ａ)請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び
(Ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤、
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項３２に記載の組み合わせ品。
(ａ)請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項３２に記載の組み合わせ品。
(ｉ)次の式ＩＩ：

[上式中、Ｘ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ^１Ｌ^１ＩＩＩ
[上式中、Ｌ^１は適切な離脱基を表し、Ｒ^１は請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉ)次の式ＩＶ：

[上式中、Ｌ^１は上で定義したものであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^８は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式Ｖ：
ＨＮ(Ｒ^６)ＸＲ^７Ｖ
[上式中、Ｘ、Ｒ^６及びＲ^７は請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉｉ)次の式ＶＩ：

[上式中、Ｌ^３はＬ^１又はＬ^２を表し、ここでＬ^２は適切な離脱基を表し、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、Ｌ^３置換基の数に依存し、１〜３のＲ^２-Ｒ^５置換基で置換されており、Ｒ^２-Ｒ^５は、適切であるならば既に環に存在しているＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５等の置換基の任意の一つを表し、Ｌ^１は上で定義したものであり、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩ：
Ｒ^１８Ｌ^４ＶＩＩ
[上式中、Ｒ^１８は、適切であるならばＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４又はＲ^５を表し、上で定義したように、Ｌ^４は、Ｌ^３がＬ^２である場合はＬ^１、又はＬ^３がＬ^１である場合はＬ^２を表す]
の化合物とを反応させ；
(ｉｖ)次の式ＶＩＩＩ：

[上式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^８は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＸ：
Ｒ^７ＸＬ^１ＩＸ
[上式中、Ｌ^１は上で定義したものであり、Ｘ及びＲ^７は請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させるか；又は
(ｖ)Ｘが単結合を表し、Ｒ^７がＣ_１−８アルキル基である式Ｉの化合物においては、Ｘが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ^７がＨ又はＣ_１−７アルキル基を表す式Ｉの化合物の還元を行う；
ことを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。