JP2008502672A5 - - Google Patents
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Description
本発明の化合物は、プロスタグランジンEシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1(mPGES-1)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下のテストに示されうるように、mPGES-1又はmPGES-1酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び/又はmPGES-1調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、PGES、特にmPGES-1の阻害が必要な症状の処置に有用であり得る。
本発明の化合物は、例えばEur. J. Biochem., 209, 725-734(1992)に記載されているようなテストに示されるように、ロイコトリエンC4(LTC4)シンターゼの活性を阻害し、よってLTC4 シンターゼの阻害が必要とされる症状の処置に有用であり得る。また本発明の化合物は、例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879(1992)に記載されているテストに示されるように、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)の活性も阻害し得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であると期待される。
本発明の化合物は、例えばEur. J. Biochem., 209, 725-734(1992)に記載されているようなテストに示されるように、ロイコトリエンC4(LTC4)シンターゼの活性を阻害し、よってLTC4 シンターゼの阻害が必要とされる症状の処置に有用であり得る。また本発明の化合物は、例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879(1992)に記載されているテストに示されるように、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)の活性も阻害し得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であると期待される。
Claims (31)
- 次の式I:
X及びR1が独立して、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し;
R2、R3、R4及びR5基の一つが、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し;また
a)他の基が独立して、水素、Gl、アリール基、ヘテロアリール基(後者の2つの基はAから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、C1−8アルキル、及びヘテロシクロアルキル基(後者の2つの基は、G1及び/又はZ1から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され;及び/又は
b)互いに隣接する任意の2つの他の基が、場合によっては結合して、式Iの化合物に必須のベンゼン環の2つの原子と共に、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の二重結合を有していてもよい3員ないし8員環を形成し、該環はハロ、-R6、-OR6及び=Oから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく;
Aが上述したそのたびごとに:
I)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がBから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
II)C1−8アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がG1及び/又はZ1から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
III)G1基;
を表し、又は
IV)2つのA置換基が互いに結合して、2つのA置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも二の隣接していてもよい原子と共に、さらなる3員ないし5員環を形成してよく、該環は1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜2の二重結合を有していてよく、またハロで置換されていてもよいC1−8アルキル、又はハロにより置換されていてもよく;
R6が上述したそのたびごとに:
I)水素;
II)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がBから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;又は
III)C1−8アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がG1及び/又はZ1から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
を表し;
G1が上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-N3、-NO2、-ONO2、又は-A1-R7を表し;
ここでA1が、-C(O)A2-、-S(O)nA3-、-N(R8)A4-、又は-OA5-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
A2及びA3が独立して、単結合、-O-、-N(R8)-又は-C(O)-を表し;
A4及びA5が独立して、単結合、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)O-、-S(O)n-又は-S(O)nN(R8)-を表し;
Z1が上述したそのたびごとに、=O、=S、=NOR7、=NS(O)nN(R8)(R7)、=NCN、又は=C(H)NO2を表し;
Bが上述したそのたびごとに:
I)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がG2、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び/又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
II)C1−8アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がG2及び/又はZ2から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
III)G2基;又は
IV)メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ;
を表し;
G2が上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-N3、-NO2、-ONO2、又は-A6-R9を表し;
ここでA6が、-C(O)A7-、-S(O)nA8-、-N(R10)A9-、又は-OA10-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
A7及びA8が独立して、単結合、-O-、-N(R10)-又は-C(O)-を表し;
A9及びA10が独立して、単結合、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-C(O)O-、-S(O)n-又は-S(O)nN(R10)-を表し;
Z2が上述したそのたびごとに、=O、=S、=NOR9、=NS(O)nN(R10)(R9)、=NCN、又は=C(H)NO2を表し;
R7、R8、R9及びR10が独立して:
i)水素;
ii)メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、G3から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基;
iii)C1−8アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がG3及び/又はZ3で置換されていてもよいもの;
から選択され;
R7及びR8、又はR9及びR10の任意の対は、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の二重結合を有していてもよい、さらなる3員ないし8員環を形成してよく、該環はG3及び/又はZ3から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく;
G3が上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-N3、-NO2、-ONO2、又は-A11-R11を表し;
ここでA11が、-C(O)A12-、-S(O)nA13-、-N(R12)A14-、又は-OA15-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し;
A12及びA13が独立して、単結合、-O-、-N(R12)-又は-C(O)-を表し;
A14及びA15が独立して、単結合、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-C(O)O-、-S(O)n-又は-S(O)nN(R12)-を表し;
Z3が上述したそのたびごとに、=O、=S、=NOR11、=NS(O)nN(R12)(R11)、=NCN、又は=C(H)NO2を表し;
nが上述したそのたびごとに、1又は2を表し;
R11及びR12が独立して:
i)水素;
ii)C1−6アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、C1−4アルキル、-N(R13)(R14)、-O(R13)及び=Oから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
iii)アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、C1−4アルキル、-N(R13)(R14)及び-O(R13)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの;
から選択され;又は
任意の対のR11及びR12は、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、1〜3のヘテロ原子及び/又は1〜3の二重結合を有していてもよい、さらなる3員ないし8員環を形成してよく、該環はハロ、C1−4アルキル、-N(R13)(R14)、-O(R13)及び=Oから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R13及びR14が独立して、水素及びC1−4アルキルから選択され、後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - A2及びA3が独立して、単結合、-O-、又は-N(R8)-を表し;
Z1が上述したそのたびごとに、=O、=NOR7、=NS(O)nN(R8)(R7)、=NCN、又は=C(H)NO2を表し;
A7及びA8が独立して、単結合、-O-、又は-N(R10)-を表し;
Z2が上述したそのたびごとに、=O、=NOR9、=NS(O)nN(R10)(R9)、=NCN、又は=C(H)NO2を表し;
A12及びA13が独立して、単結合、-O-、又は-N(R12)-を表し;及び/又は
Z3が上述したそのたびごとに、=O、=NOR11、=NS(O)nN(R12)(R11)、=NCN、又は=C(H)NO2を表す;
請求項1に記載の化合物。 - nが2を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- AがG1を表す、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物。
- G1がハロ、シアノ、-NO2又は-A1-R7を表す、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- G1が-NO2又は-A1-R7を表す、請求項5に記載の化合物。
- A1が、単結合、-N(R8)A4-又は-OA5-を表す、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の化合物。
- A4及びA5が独立して、単結合を表す、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。
- R7及びR8が独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され、後者の基がG3から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の化合物。
- G3がハロを表す、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はピリジル基を表す、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が独立して、G1、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が独立して、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項13に記載の化合物。
- R3及びR4の少なくとも一方が、置換されていてもよいフェニル又はピリジルを表し、他方がG1又は水素を表す、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3又はR4が置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す場合、適切であるならばR2、R5及びR3又はR4等の請求項1に記載の式Iのインドールの必須ベンゼン環における他の置換基が、独立して水素又はG1を表す、請求項13ないし15のいずれか一項に記載の化合物。
- 他の置換基が水素を表す、請求項16に記載の化合物。
- 任意の置換基が、シアノ、ヘテロシクロアルキル、ハロ、-NO2、C1−6アルキルで、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び/又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいもの、-OR15及び-N(R15)R16で、R15及びR16が独立してH又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいC1−6アルキルを表すものから選択される、請求項11ないし17のいずれか一項に記載の化合物。
- 任意の置換基が、ハロ、-NO2、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び/又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいC1−6アルキル、-OR15及び-N(R15)R16で、R15及びR16が独立してH又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいC1−6アルキルを表すものから選択される、請求項18に記載の化合物。
- R6が水素を表す、請求項1ないし19のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬として使用される、請求項1ないし20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1ないし20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
- ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1、ロイコトリエンC4 シンターゼ及び/又は5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性阻害が所望され及び/又は必要とされる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1ないし20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1の活性阻害が所望され及び/又は必要とされる、請求項23に記載の使用。
- 疾患が炎症である、請求項23又は24に記載の使用。
- 疾患が、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症痛、過剰プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群、ホジキン病、管遺残症、炎症要素を伴う任意の他の疾患、パジェット病、又は歯周病である、請求項25に記載の使用。
- 請求項1ないし20の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含んでなる、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1、ロイコトリエンC 4 シンターゼ及び/又は5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性阻害が所望され及び/又は必要とされる疾患を患っている、又は罹りやすい患者を治療するための医薬。
- (A)請求項1ないし20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩;及び
(B)炎症の処置に有用な他の治療剤、
を含む組み合わせ品であって、成分(A)及び(B)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。 - 請求項1ないし20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項28に記載の組み合わせ品。
- (a)請求項1ないし20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤;及び
(b)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(a)及び(b)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項28に記載の組み合わせ品。 - (i)次の式II:
の化合物と、次の式III:
R1L1 III
[上式中、L1は適切な離脱基を表し、R1は請求項1で定義したものである]
の化合物とを反応させ;
(ii)次の式IV:
の化合物と、次の式V:
XL2 V
[上式中、L2は適切な離脱基を表し、Xは請求項1で定義したものである]
の化合物とを反応させ;
(iii)次の式VI:
の化合物と、次の式VII:
R17L4 VII
[上式中、R17は、適切であるならばR2、R3、R4又はR5を表し、上述したように、L4はL3がL2である場合にL1、又はL3がL1である場合にL2を表す]
の化合物とを反応させる;
ことを含む、請求項1に記載の化合物の調製方法。
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