JP2008500277A - 抗EpCAM免疫グロブリン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫グロブリン分子を用いて腫瘍性疾患を処置する方法に関する。特に、本発明は、抗EpCAM免疫グロブリン分子を用いる処置の方法に関する。本発明はさらに、薬剤の製造におけるこのような免疫グロブリンの使用に関する。本発明はさらに、腫瘍性疾患の処置に用い得る免疫グロブリン分子、およびこのような免疫グロブリン分子を含む組成物にも関する。
免疫グロブリン分子の投与を伴う治療計画の設計においては、考慮しなければならないいくつかの要因がある。一方では、治療用の免疫グロブリンは所望の治療効果を引き出すのに十分な量として患者に投与されなければならない。この効果は、初回の処置後直ちに認識されるべきであり、2回の連続した投与の間の、免疫グロブリンが患者の体内から徐々に除去される期間において可能な限り最大の程度で認識され続けるべきである。もう一方では、投与される免疫グロブリンの量は、患者において有害および/または有毒な副作用を引き起こすほど多くてはならない。
前述した需要は、ヒト患者における腫瘍性疾患を、ヒトEpCAM抗原と特異的に結合するヒト免疫グロブリンを前記患者に投与することによって処置する方法であって、前記免疫グロブリンが少なくとも15日という血清中半減期を示し、前記免疫グロブリンを毎週1回を上回らない頻度で投与する段階を含む方法によって満たされる。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術が、本発明の実施において十分に機能することが発明者らによって見いだされた技術を代表し、そのため、その実施のための好ましい様式を構成するとみなしうることが当業者には理解されるはずである。しかし、当業者は、本発明の開示に鑑みて、開示された特定の態様にさまざまな変化を加えることができ、なお本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を入手しうることも理解するはずである。
コホート
SEQ ID NO:1および2によって特徴づけられる抗EpCAM免疫グロブリン(以後「抗EpCAM」)の薬物動態を、ホルモン抵抗性前立腺癌の患者において14日間隔での2回の単回静脈内注入後に調べた。投与する量は10、20、40、64、102、164および262mg/m2体表面積であった。各用量レベルで2例または3例の患者を第1日および第15日に処置した。血液試料は第1日から第70日(2回目の投与から56日後)までの29〜31回のサンプリング時点で採取した。抗EpCAMの血清中濃度は特異的ELISA法によって測定した。ELISAは、ラット抗-抗EpCAM抗体を捕捉抗体として用い、ニワトリ抗-抗EpCAM抗体を検出抗体として用いる典型的なサンドイッチELISAとして設定した(Sambrook,「Molecular Cloning」, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載された通り)。第I相患者コホートに対して用いた投与方式は図1に示されている。図1の第3列における記号「〜」は、用量に関して算出された単位mg/kgを有する値が、平均用量(各々のコホートにおける患者数に関して得られたもの)を平均体重(同じく各々のコホートにおける患者数に関して得られたもの)によって除算した結果であることを意味している。このため、各々の投与量値は2つの平均値の商を表している。
抗EpCAMの血清レベル(2〜3回の測定による平均値±SD)は、個々の患者において、抗EpCAMの2回の単回静脈内注入後に測定した。単一コホート内部での個々のプロフィールの比較は図2に提示されている。14日間隔での2回の単回静脈内注入後にホルモン抵抗性前立腺癌の患者のすべての投与群に関して得た平均濃度/時間プロフィール(算術平均)は図2に示されている。
患者には抗EpCAM mg/m2体表面積で算出した個別化された投与量を与えた。1つの投与群の内部の異なる患者に関して観察された血清プロフィールには一貫性があるため、投薬方式の簡略化が実行可能か否かについて分析した。この目的のために、コホート5、6および7のプロフィールを500mgの等しい総用量に対して標準化し、その結果を血清レベルの変動に関して比較した。
抗EpCAMの1回目の静脈内注入(単回投与)後に、ホルモン抵抗性前立腺癌を有する7つのコホートすべての患者に関して算出した主な薬物動態パラメーター(算術平均)の概要は図3に提示されている。第14日の2回目の静脈内投与(複数回投与)後の抗EpCAMの主な薬物動態パラメーター(算術平均)は図4に示されている。
パラメーターCmax、AUClast(0−14)/AUCγ(14−28)およびAUCinfに関する用量関連性を決定した。すべてのパラメーター(Cmax、AUClast(0-14)/AUCγ(14−28)およびAUCinf)に関して、調べた用量の範囲では用量の線形的な増加を仮定できる。
コンパートメント分析は、薬物の定常的な注入を必要とする2つの異なるのモデルを基にした。最良のコンパートメントモデルの評価のために、時間に対する平均濃度に関してコホート6から得たデータを選択した。いずれの評価についても、投与後の観察期間が長いことから2回目の投与後のプロフィールを適用した。
・2-コンパートメント評価
・3-コンパートメント評価
いずれのモデルを用いても評価は可能であったが、3-コンパートメント分析を用いた場合に明らかにより優れた適合が得られた。観察されたYと予測されたYとの間の一致性は3-コンパートメント分析の方が著しく優れていた。この理由から、以後のすべての評価はこの3-コンパートメントモデルに基づいて行った。
この試験に対して選択した投薬計画および処置期間は、前立腺癌の患者における抗EpCAMの第I/II相臨床試験の結果の薬物動態モデル化に基づく。シミュレーションの目的は、それぞれ10μg/mLおよび30μg/mLの血清トラフレベルを得るための抗EpCAMに関する投与スケジュールを見いだすことであった。
抗EpCAMの終末半減期から予想されるように、2週毎の投与は、定常的なCmin値およびCmax値を伴うシミュレートされたプロフィールをもたらし、このため推奨される投薬計画とみなすことができる。このため、2週毎のモデルを、10μg/mLおよび30μg/mLという抗EpCAMの標的トラフレベルをもたらす、必要とされる投与量の算出のために選択した。
・試験データ:前立腺癌の第I/II相試験で得られた薬物動態測定値。
・ソフトウエア:WinNonlin 4.0.1(Pharsight Corporation, USA;2001)
・モデル:PK Model 19(3コンパートメントIV-注入、マクロ定数、遅滞なし、1次排出、均一な重み付け)。
・A群(低用量):2mg抗EpCAM/kg体重の毎週(第1日、第8日、第15日)投与の負荷相に続き、2mg抗EpCAM/kg体重の2週毎投与による23回の維持量
・B群(高用量):6mg抗EpCAM/kg体重の毎週(第1日、第8日、第15日)投与による負荷相に続き、6mg抗EpCAM/kg体重の2週毎投与による23回の維持量
以下には、種々の患者コホートで観察された有害事象(AE)について述べる。以下の目的において、AEは、医薬品が投与された患者または臨床研究の被験者における任意の有害な医学的出来事として定義され、これは必ずしもこの処置と因果関係があるとは限らない。したがってこれは、治験品と関連性があると考えられるか否かにかかわらず、治験品の使用と時間的に関連性のある、あらゆる好ましくない意図しない徴候(異常な実験上の所見を含む)、症状または疾患であり得る。
本明細書に記載した処置方法の適用可能範囲について評価するために、多数の異なる疾患におけるヒトEpCAM抗原の発現について検討した。本発明の方法は、所与の組織の健常状態に比して病的状態でのEpCAM発現が増大している任意の疾患に対して、有効に適用し得ることが予想される。特に、肝組織におけるEpCAM抗原の合成に対して特別な関心を払った。
合計254件の種々の肝組織標本を、EpCAMに対する免疫組織学により、および以下に概説した関連する形態学的パラメーターに関して特徴付けた。63件のHCC、5件の肝内胆管癌および30件の異形成結節(前癌肝細胞前駆病変)を含む種々の腫瘍試料、ならびに5件の正常肝標本を分析した。33件の生検試料を慢性C型肝炎の患者から、27件を慢性B型肝炎の患者から、および28件を慢性アルコール性肝疾患(ALD)の患者から採取し;9例の患者は自己免疫性肝炎(AIH)を有した。肝組織はメンギニー(Menghini)針を用いた生検によって入手し、HCCの場合には切除または肝臓外移植によって入手した。組織は直ちに4%中性緩衝ホルムアルデヒド中で固定し、標準的なプロトコールに従って処理した。
形態学的評価は、H&Eで染色した切片を基にして行った(癌および慢性肝炎の等級付け)。HCCの等級付けは、Nzeako et al., Cancer 76, 1995, 579-88に概説された通りに行った。非腫瘍性肝疾患は以下のようにして形態学的に評価した:慢性B型およびC型肝炎症例の壊死性炎症活性は、Ishak, Mod. Pathol. 7, 1994, 690-713に記載された修正肝活動指数(modified hepatic activity index)を用いることによって分析した。
免疫組織学は、いわゆるABC法を用い、ジアミノベンジジンを発色団として用いて、以前に記載された通りに行った(Prange et al., J. Pathol. 201, 2003, 250-9)。マウスモノクローナル抗ヒトEpCAM抗体(クローンVU-1D9;Novocastra, Newcastle, UK)を1/50に希釈し、30分間のトリプシン前処置(0.1%、pH 7.8)後に適用した。サイクリンD1(DCS-6;1:100;DAKO, Hamburg, Germany)、p53(FL-393;1:50;Santa Cruz, Santa Cruz, USA)およびユビキチン(70458;1:200;DAKO)に対する免疫組織学をしかるべく行った。一次抗体を除外することを含む、陰性対照も行った。
正常肝組織はすべての胆管上皮で強い染色を示したが、肝細胞は完全に陰性であった(データは図示せず)。EpCAMに関する免疫組織学により、分析した63件のHCCのうち9件(14.3%;図8A〜F)および分析したすべての肝内胆管癌(n=5)で特異的な膜染色が認められた。HCCにおける発現は弱いものから強いものにまでわたっており、中等度分化型および低分化型HCCでより頻度が高いように思われ、高分化型HCCは1件のみが陽性であった。また、前癌病変を示す30件の異形成結節の中では3件のみが軽度のEpCAM発現を示した。同じ組織を他の多数の腫瘍関連抗原に関して分析し、発現データを相関解析に供した。HCCにおけるEpCAM発現とp53およびユビキチンの核内蓄積の間には中等度ではあるが有意な陽性相関がみられたが(p<0.05)、その上流調節因子と推定されるサイクリンD1との相関はみられなかった。
分析した非腫瘍性肝組織の高い割合で肝細胞の特異的な膜陽性を検出した(図8C〜E)。慢性肝炎の症例では顕著な陽性が認められ、ALDの症例では低い程度で認められた。さらに、すべての管性増殖物および同様に門脈周囲実質中に分散した個別の小型細胞(潜在的な前駆細胞)についても陽性が認められた。肝細胞の陽性は門脈周囲/隔壁周囲に強度に優性であり、いくつかの症例では胆管での染色の強度に達していた。非実質性肝細胞中には、いずれの症例においてもEpCAMの特異的反応性は存在しなかった。
慢性C型肝炎ウイルス(HCV)およびB型肝炎ウイルス(HBV)感染症、慢性自己免疫性肝炎(AIH)、慢性アルコール性肝疾患(ALD)および肝細胞癌(HCC)のような慢性肝疾患の患者の組織試料を、肝線維化の段階ならびに壊死性炎症活性の組織学的および生化学的パラメーターとの相関に関し、EpCAM発現について半定量的に分析した。肝細胞は正常な成体肝臓ではEpCAM陰性であるが、慢性肝疾患の患者からの多くの肝組織では新規のEpCAM発現を示した。肝細胞のEpCAM発現は壊死性炎症疾患(HCVおよびHBV肝炎、AIH、ALD)の患者で最も高かった。肝細胞のEpCAM発現は、炎症活性の組織学的および生化学的パラメーターならびに線維化の程度と有意に相関し、これはHBV感染症の患者で特に顕著であった。さらに、HCCの14.3%は腫瘍細胞上にEpCAM発現を示した。
抗EpCAMを本発明に従って投与したその後の第II相試験から得られた実際の患者データを用いて、薬物動態モデル化(これはそれ自体は抗EpCAMの第I相試験から得られた薬物動態データに基づく。上記の実施例1および2を参照されたい)に基づく予測の正確さを確かめることが所望された。この第II相試験は、2つの並行した処置群を用いた国際的な非盲検多施設ランダム化第II相試験である。抗EpCAM第II相試験に参加した患者を2つの群にランダムに割り付け、このうち1つの群には低用量の抗EpCAM(2mg/kg体重)を以下に説明するように投与して与え、第2の群には高用量の抗EpCAM(6mg/kg体重)を以下に説明するように投与して与えた。抗EpCAM第II相試験の過程で、各患者にはまず負荷量の抗EpCAM(患者群に応じてそれぞれ2mg/kg体重または6mg/kg体重のいずれか)を3回、負荷相の間は1週間間隔で与え、その後に最大23回の抗EpCAMの維持量(この場合も患者群に応じてそれぞれ2mg/kg体重または6mg/kg体重のいずれか)を、個々の維持量を2週毎に投与した。
Claims (22)
- ヒトEpCAM抗原に特異的に結合するヒト免疫グロブリンであって少なくとも15日の血清中半減期を示す該免疫グロブリンをヒト患者に投与することによって、該患者における腫瘍性疾患を処置する方法であって、該免疫グロブリンを毎週1回を上回らない頻度で投与する段階を含む方法。
- 以下をさらに含む、請求項1記載の方法:
(a)免疫グロブリンの各々の最後の投与から少なくとも1週間の期間の後であるが該免疫グロブリンの各々の次の投与の前に、患者の血液中になお存在する該免疫グロブリンの血清レベルを決定し、それによって該免疫グロブリンに関する中間血清レベル値を得る段階;
(b)該免疫グロブリンに関する該中間血清レベル値を、該免疫グロブリンに関する所定の血清トラフレベル値と比較する段階;
(c)段階(a)および(b)を任意に繰り返す段階;
(d)該免疫グロブリンに関する中間血清レベル値が血清トラフレベル値より15%以上上回らない、好ましくは10%以上上回らない、最も好ましくは5%以上上回らない場合に、各々の次の投与を行う段階。 - 投与されるヒト免疫グロブリンの用量の大きさが、2回の各々の投与の間の中間時期の最終時点で血清中に残存する該ヒト免疫グロブリンの量が所定の血清トラフレベルよりも決して低下しないように設定される、請求項1または2記載の方法。
- 投与が2週毎に1回行われるか、または投与が2週毎に1回を下回る頻度で行われる、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 投与が2週毎に1回行われ、ヒト免疫グロブリンの投与される用量が投与毎に変化しないままである、請求項4記載の方法。
- 投与が2週毎に1回を下回る頻度で行われ、ヒト免疫グロブリンの投与される用量および投与頻度がいずれも投与毎に変化しないままである、請求項4記載の方法。
- 初回用量および以後のすべての用量が薬物動態シミュレーションによって決定される、請求項5または6記載の方法。
- 投与が静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所的または皮内である、上記の請求項のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍性疾患が、乳癌、上皮癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、胃癌(stomach cancer)、結腸癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌(黒色腫)、尿生殖路の癌、例えば、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌および腎癌;肺癌、胃癌(gastric cancer)、小腸の癌、肝癌、膵癌、胆嚢癌、胆管癌、食道癌、唾液腺の癌、または甲状腺癌である、上記の請求項のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍性疾患が前立腺癌または乳癌であり、ヒト免疫グロブリンが2週毎に1回、体重1kg当たり1mg〜7mgの投与量で投与される、請求項9記載の方法。
- ヒト免疫グロブリンが2週毎に1回、体重1kg当たり2mg〜6mgの投与量で投与される、請求項10記載の方法。
- ヒト免疫グロブリンが、SEQ ID NO:1に示されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖およびSEQ ID NO:2に示されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む、上記の請求項のいずれか一項記載の方法。
- ヒトEpCAM抗原に特異的に結合するヒト免疫グロブリンであって、ヒト患者に対する投与後に少なくとも15日の血清中半減期を示すことを特徴とするヒト免疫グロブリン。
- 血清中半減期が20日、19日、18日、17日、16日または15日である、請求項13記載のヒト免疫グロブリン。
- 半減期が15日であって、SEQ ID NO:1に示されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖およびSEQ ID NO:2に示されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項13または14記載のヒト免疫グロブリン。
- 請求項13〜15のいずれか一項記載のヒト免疫グロブリンを含む、薬学的組成物。
- 腫瘍性疾患を処置するための薬剤であって毎週1回を上回らない頻度での投与用に製剤化される薬剤の調製のための、ヒトEpCAM抗原に特異的に結合するヒト免疫グロブリンであって、少なくとも15日の血清中半減期を示すヒト免疫グロブリンの使用。
- 薬剤が2週毎に1回を上回らない頻度での投与用に製剤化される、請求項17記載の使用。
- 薬剤が2週間毎の投与用に製剤化されており、ヒト免疫グロブリンの投与される用量が投与毎に変化しないままである、請求項17または18記載の使用。
- 薬剤が2週毎に1回を下回る頻度での投与用に製剤化されており、投与されるヒト免疫グロブリンの投与される用量が、2回の各々の投与の間の中間時期の最終時点で血清中に残存する該ヒト免疫グロブリンの量が治療有効性に必要であると決定された血清トラフレベルよりも決して低下しないように設定される、請求項17〜19のいずれか一項記載の使用。
- 薬剤が静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所的または皮内投与用に製剤化される、請求項17〜20のいずれか一項記載の使用。
- 腫瘍性疾患が、乳癌、上皮癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、胃癌(stomach cancer)、結腸癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌(黒色腫)、尿生殖路の癌、例えば、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌および腎癌;肺癌、胃癌(gastric cancer)、小腸の癌、肝癌、膵癌、胆嚢癌、胆管癌、食道癌、唾液腺の癌、または甲状腺癌である、請求項17〜21のいずれか一項記載の使用。
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