MXPA06008942A - Inmunoglobulinas anti-moleculas de adhesion a celulas epiteliales(epcam). - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere entre otras cosas a un metodo para tratar una enfermedad tumoral en un paciente humano al administrar al paciente una inmunoglobulina humana que se une especificamente al antigeno EpCAM humano, la inmunoglobulina exhibe una vida promedio en suero de al menos 15 dias, el metodo comprende la etapa de administrar la inmunoglobulina no mas frecuentemente que una vez por semana, de preferencia no mas frecuentemente que una vez cada dos semanas.

Description

INMUNOGLOBULINAS ANTI-MOLÉCULAS DE ADHESIÓN A CÉLULAS EPITELIALES (EPCAM) Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos para tratar enfermedades tu orales usando moléculas de inmunoglobulina. En particular, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento gue incluyen moléculas de inmunoglobulina anti-EpCAM. La invención se refiere además a usos de estas inmunoglobulinas en la producción de medicamentos . La invención se refiere además a moléculas de inmunoglobulina que pueden usarse para tratar varias enfermedades tumorales así como a composiciones que comprenden estas moléculas de inmunoglobulina.

Antecedentes de la Invención En el diseño de un régimen terapéutico que incluye la administración de moléculas de inmunoglobulina, existen varios factores que deben ser considerados. Por un lado, la inmunoglobulina terapéutica debe administrarse a un paciente en una cantidad suficiente para desarrollar el efecto terapéutico deseado. Este efecto debe lograrse después del tratamiento inicial y debe continuar lográndose hasta el mayor grado posible mientras la inmunoglobulina es progresivamente eliminada del cuerpo del paciente en el REF.: 174634 momento entre dos administraciones consecutivas. Por otro lado, la cantidad de inmunoglobulina administrada no debe ser tan grande como para causar efectos secundarios adversos y/o tóxicos en el paciente. Por lo tanto, se origina un problema cuando la dosis máxima de una inmunoglobulina que puede ser tolerada sin causar efectos secundarios (dosis máxima tolerada, o «MTD") limita la cantidad de inmunoglobulina a un nivel de dosis única que es insuficiente de mantener, con el tiempo, el nivel mínimo de inmunoglobulina necesario para asegurar una eficacia continua. Ante este escenario, se vuelve imposible mantener el "nivel de fondo en suero" necesario para asegurar un efecto terapéutico continuo hasta la siguiente administración de inmunoglobulina. El "nivel de fondo en suero" de un medicamento se refiere generalmente a la concentración más baja que se permite alcanzar a ese medicamento en cualquier momento en la sangre de un paciente sin pérdida del efecto terapéutico . Representa entonces la cantidad mínima de medicamento que siempre debe estar presente en la sangre del paciente para que se pueda lograr algún beneficio terapéutico . Existen varios enfoques para mantener un nivel de fondo en suero deseado de una inmunoglobulina terapéutica.

Un enfoque es incrementar la dosis inicial de la inmunoglobulina al paciente. Sin embargo, este enfoque tiene la desventaja de que el nivel de inmunoglobulina terapéutica que es seguro para el paciente es probable que sea excedido y es probable entonces que el paciente experimente efectos secundarios adversos y/o tóxicos. Otro enfoque es el de incrementar la frecuencia de administración de la inmunoglobulina terapéutica. Sin embargo, una frecuencia de administración incrementada significa afectar severamente de la calidad de vida del paciente, toda vez que varias y frecuentes visitas al médico se hacen necesarias. Este es especialmente el caso cuando la enfermedad a ser tratada aún está en las etapas iniciales, y el paciente de otra manera sería capaz de llevar una vida normal . Además, una frecuencia de aplicación incrementada implica una cantidad total más grande de inmunoglobulina terapéutica que la requerida para un régimen terapéutico total. De esta manera, una frecuencia de aplicación incrementada implica costos totales más altos asociados con un régimen de terapia dado, en comparación con un régimen de terapia en el cual la inmunoglobulina terapéutica se administra menos frecuentemente. En caso de que la inmunoglobulina terapéutica a ser administrada sea específica para un antígeno que esté presente en tejido tanto saludable como enfermo, el antígeno estando más extendido en tejido enfermo que en saludable, se vuelve lo más crucial desarrollar un régimen de tratamiento que tome en cuenta los puntos anteriores. Aquí, el peligro es especialmente grande de que dosis demasiado altas o demasiado frecuentes lleven a una interacción indeseada entre la inmu?oglobulina terapéutica y el antígeno al cual la inmunoglobulina terapéutica se una específicamente. Estas interacciones inmunoglobulina-tejido saludable permanecen para llevar a efectos secundarios adversos y/o tóxicos que pueden complicar un régimen dé terapia usando la inmunoglobulina. Uno de estos antígenos presente en tejido humano tanto enfermo como saludable es la molécula de adhesión a células epiteliales ("EpCAM", también llamada antígeno 17-1A, SA, EGP40, GA733-2, s 1-4 y esa) . La EpCAM es una glicoproteína de superficie expresada por células de epitelios simples y células tumorales derivadas de las mismas. Aunque la molécula EpCAM es desplegada sobre la superficie de células provenientes de tejido saludable, la expresión es sobrerregulada en tejido maligno. EpCAM sirve para adherirse a células epiteliales de una forma orientada y altamente ordenada (Litvinov, J Cell Biol .. 1997, 139, 1337-1348) . Los datos de experimentos con ratones y ratas transgénicos que expresaban EpCAM humana sobre sus epitelios sugieren que EpCAM en tejido normal podría sin embargo no ser accesible para anticuerpos administrados sistémicamente (McLaughlin, Cáncer Immunol . Immunother., 1999, 48, 303- 311) . Después de la transformación maligna de células epiteliales, las células tumorales que crecen rápidamente abandonan el alto orden celular de los epitelios. En consecuencia, la distribución superficial de EpCAM se vuelve menos restringida y la molécula es mejor expuesta sobre células tumorales. Debido a su origen celular epitelial, las células tumorales que provienen de la mayoría de los carcinomas aún expresan EpCAM sobre su superficie. En el pasado, EpCAM ha mostrado ser un objetivo valioso para el tratamiento del cáncer con inmunoglobulina monoclonal, especialmente en pacientes con enfermedad residual mínima que sufren de células tumorales diseminadas que pudieran causar metástasis sólidas posteriores y de esta manera empeorar la prognosis del paciente. En pacientes con cáncer colorrectal residual mínimo, una inmunoglobulina monoclonal de murino específica para la molécula EpCAM redujo el índice de mortalidad de 5 años en un 30% en comparación con pacientes no tratados, cuando se aplicó sistémicamente en cinco dosis dentro de cuatro meses después de cirugía del tumor primario (Riethmüller, Lancet 343 (1994), 1177-83). Más recientemente, una fuerte sobre-expresión de EpCAM ha sido reportada aproximadamente en 40% de los pacientes con cáncer de mama y está asociada con una supervivencia general deficiente y libre de enfermedad (Spizzo et al . , Int . j.

Cáncer 98 (2002), 883-8). Más recientemente, la expresión de EpCAM fue analizada en 3,722 pacientes. Se encontró que la expresión de EpCAM es muy común en tumores epiteliales, esta expresión habiendo sido observada en más del 88% de muestras de tumor. En forma específica, la expresión de EpCAM fue observada en 94.1% de cánceres ováricos, 94% de cánceres de colon, 92.3% de cánceres de estómago, 90.1% de cánceres de próstata y 70.9% de cánceres de pulmón. Un ejemplo de un anticuerpo monoclonal (de murino) que reconoce EpCAM es Edrecolomab (Panorex) (Koprowski, Somatic Cell Genet . 1979, 5, 957-971 y Herlyn, Cáncer Res., 1980, 40, 717-721; incorporados a manera de referencia en su totalidad) . Sin embargo, la primera administración de Panorex durante inmunoterapia adyuvante de cáncer de colon llevó al desarrollo y exacerbación de granulomatosis de egener sugiriendo que el Panorex debía ser aplicado cuidadosamente en un paciente con enfermedad autoinmune (Franz, Onkologie 2000, 23, 472-474; incorporado a manera de referencia en su totalidad) . Las limitaciones de Panorex son la rápida formación de anticuerpos anti-ratón humanos (HAMA) , la capacidad limitada de interactuar por su receptor Fc? de IgG2a de murino con los mecanismos efectores inmunes humanos y la corta vida promedio en la circulación (Frodin, Cáncer Res., 1990, 50, 4866-4871; incorporado a manera de referencia en su totalidad) . Más aún, el anticuerpo de murino causó reacciones alérgicas tipo inmediatas y anafilaxis luego de su inyección repetida en pacientes (Riethmüller, Lancet 1994, 343, 1177-1183, Riethmüller, J Clin Oncol., 1998, 16, 1788- 1794 y Mellstedt, Annals New York Academy of Sciences 2000, 910, 254-261; cada uno incorporado a manera de referencia en su totalidad) . ING-1 es otra inmunoglobulina anti-EpCAM conocida (Lewis, Curr. Op. Mol. Ther. 5, 433-6, 2003; incorporado a manera de referencia en su totalidad) . ING-1 es una inmunoglobulina IgGl quimérica de ratón-humano actualmente en estudios clínicos fase I/II de pacientes con tumores epiteliales avanzados. Aunque se encontró que una dosis de 1 mg/kg de inmunoglobulina proporcionaba el mayor efecto en ratones que habían sido preinyectados con células tumorales humanas, esta dosis llevó a pancreatitis en 2 de 2 pacientes humanos con adenocarcinomas (elevación de amilasa y lipasa con dolor abdominal), impidiendo escalar más la dosis. Se encontró que la MTD para ING-1 era de sólo 0.3 mg/kg de peso corporal, aplicada intravenosamente cada 3 semanas. Considerando que la vida promedio de ING-1 a esta dosis era de aproximadamente 31 horas y suponiendo que el adulto promedio pese 75 kg y tenga aproximadamente 4.25 litros de sangre, el nivel en suero de ING-1 después de 21 días (es decir, después de vidas promedio de 16.25) se hubiera reducido debajo de 7 x 10~5 µg/mL de sangre, más de cuadro ordenes de magnitud menos que el nivel en suero de 1 µg/mL encontrado como necesario para efectos citolíticos máximos . La MTD de ING-1 impide por lo tanto que se mantenga el nivel de fondo en suero necesario de inmunoglobulina anti-EpCAM. Existe por lo tanto la necesidad de un régimen de tratamiento que incluya anticuerpos anti-EpCAM que puedan usarse para el tratamiento de cáncer. En forma correspondiente, un propósito de la presente invención es proporcionar un régimen de tratamiento que incluya inmunoglobulinas anti-EpCAM que supere los problemas mencionados arriba.

Breve descripción de la invención La necesidad anterior es satisfecha por un método para tratar enfermedades tumorales en un paciente humano al administrar al paciente una inmunoglobulina humana que se une específicamente al antígeno EpCAM humano, la inmunoglobulina exhibe una vida promedio en suero de al menos 15 días, el método comprende la etapa de administrar la inmunoglobulina no más frecuentemente que una vez cada semana. Varios efectos adecuados pueden lograrse mediante el uso de una inmunoglobulina anti-EpCAM con una vida promedio en suero de al menos 15 días. Lo más importante, esta vida promedio en suero relativamente larga implica que la inmunoglobulina anti-EpCAM administrada como parte del método de la invención no será eliminada de la sangre tan rápidamente como otras inmunoglobulinas con una vida promedio más corta, por decir aquella de IMG-1 como la descrita arriba. Suponiendo, 'entonces, que una inmunoglobulina anti- EpCAM que cumpliera los requerimientos de la inmunoglobulina se usara en el método de la invención y que una inmunoglobulina anti-EpCAM que no cumpliera estos requerimientos se administraran ambas a un humano simultáneamente y en cantidades absolutas idénticas, persistiría más de la primera inmunoglobulina en el suero después de cierto tiempo que de la última inmunoglobulina. En un sentido inverso, la persistencia incrementada en el suero permite que menos inmunoglobulina anti-EpCAM usada en el método de la invención sea administrada en un momento de lo que sería posible para otra anti-EpCAM de vida promedio en suero más corta conservando aún cierto nivel de fondo en suero predeterminado, es decir, asegurando al mismo tiempo que la concentración en suero total de agente terapéutico nunca caiga debajo del nivel mínimo determinado como necesario para una eficacia continua entre dos administraciones consecutivas. Esto tiene el efecto adecuado de que menos de la inmunoglobulina anti-EpCAM del método de la invención se tiene que aplicar en cualquier dosis dada, eliminando de esta manera la posibilidad de, o al menos mitigando cualquier efecto secundario adverso y/o tóxico.

La vida promedio relativamente larga de la inmunoglobulina anti-EpCAM usada en el método de la invención también implica que la administración no tiene que tener lugar demasiado frecuentemente, incrementando así la calidad de vida del paciente y reduciendo el costo de la terapia. Que la inmunoglobulina anti-EpCAM usada en el método de la invención sea una inmunoglobulina humana reduce o incluso elimina la posibilidad de una respuesta inmune indeseada desarrollada por el sistema inmunológico del paciente contra la inmunoglobulina administrada. De esta forma los problemas asociados con anticuerpos anti-ratón humanos ("HAMAs") observados cuando se usan muchas moléculas de inmunoglobulina quiméricas de murino o incluso murino/humano en terapia, no presentan un problema de acuerdo con el método de la invención. Aunque no se desea ser limitados por teoría, los inventores creen que una inmunoglobulina anti-EpCAM como la usada en este aspecto de la invención desarrolla un efecto terapéutico con base en al menos uno de los dos diferentes mecanismos in vivo . Un mecanismo se conoce como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo ("ADCC"). En ADCC, una célula ("célula objetivo") que es recubierta con inmunoglobulina es eliminada por una célula ("célula efectora") con receptores Fe que reconocen la porción Fe de la inmunoglobulina que recubre la célula objetivo. En la mayoría de los casos, las células efectoras que participan en ADCC son las células asesinas naturales ("NK") las cuales portan sobre su superficie ya sea al receptor Fe Fc-?-RIII y/o la molécula CD16. De esta manera, sólo las células recubiertas con inmunoglobulina son eliminadas, por lo que la especificidad de eliminación de células está correlacionada directamente con la especificidad de unión - aquí, EpCAM - de la inmunoglobulina que recubre estas células . Otro mecanismo mediante el cual la inmunoglobulina usada en este aspecto -de la invención desarrolla un efecto terapéutico se conoce como citotoxicidad dependiente de complemento ("CDC"). En CDC, dos inmunoglobulinas idénticas se unen a dos antígenos idénticos (por ejemplo, aquí EpCAM) sobre la superficie de una célula objetivo de tal manera que sus porciones Fe respectivas entran en proximidad cercana unas con otras . Este escenario atrae proteínas de complemento, entre ellas proteínas de complemento clq y c3 y c9, la última de las cuales crea un poro en la célula objetivo. La célula objetivo es eliminada por esta perforación. Al mismo tiempo, las células objetivo también son decoradas en otras ubicaciones sobre su superficie en un proceso llamado opsonización. Esta decoración atrae células efectoras, las cuales matan después las células objetivo de una manera análoga a la descrita arriba en el contexto del mecanismo ADCC .

En virtud de la larga vida promedio de la inmunoglobulina usada en el método de acuerdo con este aspecto de la invención, el beneficio de uno o ambos de los mecanismos anteriores puede explotarse durante un tiempo más largo, y niveles más altos, que lo posible usando la inmunoglobulina anti-EpCAM con una vida promedio más corta. De acuerdo con ese aspecto de la invención, la inmunoglobulina anti-EpCAM se administra a un paciente no más frecuentemente que una vez cada semana, de preferencia no más frecuentemente que una vez cada dos. semanas. A este respecto, la vida promedio en suero adecuadamente larga de la inmunoglogulina anti-EpCAM es explotada. En caso de que la administración tenga lugar una vez por semana, sólo se tendrán que administrar cantidades pequeñas de inmunoglobulina en cualquier administración, ya que más de la mitad de la inmunoglobulina administrada anteriormente aún persistirá en la sangre del paciente. Esto es debido a que una semana es menor que la vida promedio aproximada de 15 días de la inmunoglobulina administrada anteriormente. En caso de que la administración tenga lugar aproximadamente una vez cada dos semanas, la frecuencia de dosificación de acuerdo con el método de la invención corresponde aproximadamente a la vida promedio de la inmunoglobulina. Así, el nivel en suero de esta inmunoglobulina en el ínterin entre dos administraciones consecutivas nunca se habrá reducido en más de aproximadamente la mitad de su cantidad inmediatamente después de la administración previa respectiva. Esto significa que la dosis de cualquier administración dada no tiene que ser más alta que la cantidad requerida para llevar, inmediatamente después de la administración, aproximadamente a dos veces el nivel de fondo en suero predeterminado alcanzado para el momento de la siguiente administración. Generalmente, se pueden definir dos fases de administración: una primera "fase de carga" en la cual una o más dosis de carga se administran para alcanzar cierto nivel en plasma uniforme de inmunoglobulina, y una "fase de mantenimiento" subsecuente en la cual varias dosis de mantenimiento se administran para mantener el nivel en plasma de inmunoglobulina deseado. Las dosis de carga se administran típicamente en una cantidad más alta y/o en una sucesión más frecuente que las últimas dosis de mantenimiento, de esta forma conservando la duración de la fase de carga a un mínimo. De acuerdo con los presentes regímenes de dosificación que no corresponden al presente aspecto de la invención, el practicante médico enfrenta dos opciones: Ya sea que la inmunoglobulina anti-EpCAM se administre en una cantidad inicial lo suficientemente alta como para asegurar, después de su rápida eliminación del cuerpo, que el nivel de fondo en suero se mantenga antes de la siguiente administración (en cuyo caso la alta dosis inicial es probable que cause efectos secundarios adversos y/o tóxicos tales como pancreatitis) ; o que la inmunoglobulina anti-EpCAM se administre en una cantidad inicial lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios adversos y/o tóxicos (en cuyo caso el nivel en suero de inmunoglobulina anti-EpCAM cae por debajo del nivel de fondo en suero antes de la siguiente administración, llevando a una pérdida del efecto terapéutico) . El compromiso es el de incrementar la frecuencia de administración de la dosis baja, llevando a una significativa pérdida de la calidad de vida para el paciente. En contraste, el método de acuerdo con este aspecto de la invención presenta un equilibrio en el cual, por un lado, dosis individuales pueden administrarse en cantidades que no lleven a efectos secundarios adversos y/o tóxicos y, por otro lado, la cantidad de inmunoglobulina terapéutica en el suero no cae debajo del nivel de fondo en suero requerido para un efecto terapéutico continuo entre administraciones consecutivas . El ritmo de al menos aproximadamente una semana entre dos administraciones consecutivas, de preferencia al menos aproximadamente dos semanas entre dos administraciones consecutivas, permite este equilibrio mientras que al mismo tiempo no se deteriora indebidamente la calidad de vida para el paciente.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el nivel en suero del anticuerpo anti-EpCAM aún presente de una administración previa se revisa en la sangre del paciente antes de llevar a cabo una siguiente administración. De esta manera, el practicante médico puede evitar volver a administrar la inmunoglobulina anti-EpCAM demasiado antes, como por ejemplo sería el caso si aún existiera bastante inmunoglobulina anti-EpCAM en la sangre del paciente a partir de la administración anterior. Se evita entonces una sobredosis accidental, la cual podría llevar a efectos secundarios adversos y/o tóxicos, para un anticuerpo anti-EpCAM para el cual la^vida promedio exacta aún no se conozca. Al mismo tiempo, el practicante médico obtiene un conocimiento valioso con respecto a la velocidad de eliminación de la inmunoglobulina anti-EpCAM usada a partir de esta medición ínterin, la cual en cualquier caso ocurre al menos dos semanas después de una administración anterior respectiva. Este conocimiento puede ser valioso para afinar el programa de administración adicional. Esta afinación puede implicar adecuadamente esperar significativamente más que una semana, o de preferencia más de aproximadamente dos semanas, entre administraciones consecutivas, de esta manera incrementando más la calidad de vida del paciente. En forma adecuada, esta revisión ínterin del nivel en suero de la inmunoglobulina anti-EpCAM en la sangre de los pacientes puede llevarse a cabo de la siguiente manera. Primero, el practicante médico puede determinar, después de un periodo de al menos una semana luego de una última administración respectiva de la inmunoglobulina pero antes de una siguiente administración respectiva de la inmunoglobulina, el nivel en suero de la inmunoglobulina presente aún en la sangre del paciente, obteniendo así un valor del nivel en suero intermedio para la inmunoglobulina. Este valor del nivel en suero intermedio para la inmunoglobulina es después comparado con un valor del nivel de fondo en suero predeterminado para la inmunoglobulina. Si se encuentra que el valor del nivel en suero intermedio para la inmunoglobulina está muy por arriba del nivel de fondo en suero predeterminado para la inmunoglobulina, entonces el practicante médico puede seleccionar adecuadamente esperar todavía más para que el nivel en suero de la inmunoglobulina anti-EpCAM se reduzca más. En este momento, las etapas anteriores pueden repetirse para obtener así un nuevo nivel en suero intermedio de la inmunoglobulina, el cual se habrá reducido entonces a un valor más cercano al nivel de fondo en suero predeterminado. En cualquier caso, no se debe esperar tanto como para que el nivel en suero intermedio determinado para la inmunoglobulina se hunda por debajo del nivel de fondo en suero predeterminado para esa inmunoglobulina. Cuando el practicante médico establezca, posiblemente mediante ciclos repetidos de espera, determinar el nivel en suero intermedio, y comparando este nivel en suero intermedio con el nivel de fondo en suero predeterminado para una inmunoglobulina anti-EpCAM particular, que el nivel en suero intermedio de esta inmunoglobulina se ha reducido dentro de cierto porcentaje del nivel de fondo en suero, la siguiente administración respectiva de la inmunoglobulina anti-EpCAM puede llevarse a cabo para llevar el nivel en suero de la inmunoglobulina anti-EpCAM de regreso hasta un nivel adecuado para la siguiente ronda de eliminación. De manera adecuada, este cierto porcentaje puede corresponder a un nivel en suero que esté dentro de 15%, de preferencia dentro de 10%, muy preferiblemente dentro de 5% del nivel de fondo en suero predeterminado para la inmunoglobulina anti-EpCAM particular usada. En forma adecuada, el nivel en suero intermedio de inmunoglobulina puede medirse mediante cualquier método conocido por alguien de capacidad ordinaria en la técnica, por ejemplo, mediante inmunoensayo . Por ejemplo, se puede usar para este propósito un ensayo de inmunofluorescencia, un radioinmunoensayo o un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), prefiriéndose a éste último. En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, la inmunoglobúlina anti-EpCAM se administra no más frecuentemente que una vez cada dos semanas . En una modalidad especialmente preferida, la administración tiene lugar a intervalos de dos semanas, en donde cada dosis subsecuente es equivalente en cantidad a la primera dosis administrada, es decir, todas las dosis se hacen en la misma cantidad. La administración de esta manera es suficiente para mantener un nivel en suero de inmunoglobulina que nunca caiga debajo del nivel de fondo en suero predeterminado requerido "para un efecto terapéutico benéfico de esta inmunoglobulina, mientras que al mismo tiempo se evitan, o se evitan ampliamente, efectos secundarios adversos y/o tóxicos. Sin embargo, en otra modalidad también se contempla que son posibles frecuencias de administración de más de, o mucho más de dos semanas . En caso de que la inmunoglobulina se administre en intervalos de tiempo mayores de dos semanas, la cantidad de anticuerpo administrada en cualquier momento subsecuentemente a la dosis inicial debe ser mayor que una dosis inicial hecha en expectativa de una administración subsecuente en dos semanas. La cantidad por la cual esta dosis subsecuente administrada después de más de dos semanas puede ser mayor que una dosis administrada después de dos semanas puede determinarse en una base de caso por caso, por ejemplo por medio de simulaciones farmacocinéticas (por ejemplo, con WinNonlin 4.0.1 (Pharsight Corporation, E.U.A.; 2001) tales como las descritas en los ejemplos anexos a la descripción anterior. Alguien de capacidad ordinaria en la técnica entiende cómo construir y/o aplicar estas simulaciones. Estas simulaciones se construyen adecuadamente de tal forma que, después de una administración respectiva, no se permita que el nivel de inmunoglobulina anti-EpCAM en el suero del paciente caiga debajo del nivel de fondo en suero determinando como necesario para eficiencia terapéutica. La larga vida promedio de suero de la inmunoglobulina anti-EpCAM humana asegura que durante este periodo más largo entre administraciones, por decir tres o incluso cuatro semanas o cualquier periodo intermedio de 2 a 5 semanas, se conserve el nivel de fondo en suero predeterminado requerido para una eficacia terapéutica. En otras palabras, la larga vida promedio en suero de la inmunoglobulina anti-EpCAM humana (es decir, aproximadamente 15 días) asegura que una cantidad significativa de esta inmunoglobulina aún esté presente en el suero de una administración previa respectiva. Como resultado, menos de la inmunoglobulina anti-EpCAM humana con la vida promedio de aproximadamente 15 días tiene que aplicarse de lo que sería necesario para un anticuerpo sin esta larga vida promedio en suero. Esto reduce el riesgo de efectos secundarios adversos y/o tóxicos. Se debe notar que estos esquemas de administración prolongada - y las diferentes ventajas asociadas con el mismo (véase arriba) - serían imposibles con una inmunoglobulina anti-EpCAM con una corta vida promedio, conservando aún el efecto terapéutico (por ejemplo con la inmunoglobulina anti- EpCAM NG-1, para la cual se ha medido una vida promedio en suero en humanos que varía de 17 a 31 horas) . Para asegurar que al menos el nivel de fondo en suero predeterminado de esta inmunoglobulina anti-EpCAM persista en el suero hasta la siguiente administración, tanta inmunoglobulina anti-EpCAM tendría que administrarse como para que efectos secundarios adversos y/o tóxicos pudieran probablemente encontrarse. Por otro lado, evitando estos efectos secundarios adversos y/o tóxicos al administrar menos de esta inmunoglobulina anti- EpCAM de vida corta llevaría a pérdida del efecto terapéutico en cierto punto entre las dos administraciones cuando la cantidad de inmunoglobulina que persista en la sangre se hunda debajo del nivel de fondo en suero. Por supuesto, si se determina clínicamente necesario o adecuado, una inmunoglobulina anti-EpCAM humana con una vida promedio en suero de aproximadamente 15 días puede administrarse en una modalidad adicional a intervalos de tiempo de menos de dos semanas, por decir a intervalos de una semana o cualquier periodo intermedio de 1 semana a 2 semanas . Aunque este escenario no explota completamente la larga vida promedio en suero de aproximadamente 15 días, hay o obstante situaciones clínicas en las cuales esta administración podría ser deseable. Para evitar una acumulación indeseada de la inmunoglobulina anti-EpCAM humana en el paciente con el tiempo, es preferible reducir aquí la cantidad de anti-EpCAM humana administrada en estos intervalos más cortos en relación a la cantidad que tendría que ser administrada en un ritmo de administración bisemanalmente. La cantidad por la cual esta dosis subsecuente administrada después de menos de dos semanas debe ser menor que una dosis administrada luego de dos semanas puede determinarse sobre una base de caso por caso, por ejemplo por medio de simulaciones farmacocinéticas tales como aquellas descritas en los ejemplos anexos a la anterior descripción. Alguien de capacidad ordinaria en la técnica entiende cómo construir y/o aplicar estas simulaciones. Estas simulaciones se construyen adecuadamente de tal forma que, después de una administración respectiva, no se permita que el nivel de inmunoglobulina anti-EpCAM en el suero del paciente caiga debajo del nivel de fondo en suero determinado como necesario para una eficacia terapéutica. De acuerdo con una modalidad, la administración puede ser intravenosa, t intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, tópica o intradérmica. Como alternativa, una combinación de estos métodos de administración se puede usar según sea adecuado. Se contemplan además protocolos de co-administración con otros compuestos, por ejemplo, construcciones de anticuerpos biespecífieos, toxinas seleccionadas u otros compuestos, los cuales actúan por medio de células T u otros compuestos tales como agentes antineoplásicos que actúan por medio de otros mecanismos . El régimen clínico para co-administración de inmunoglobulina anti-EpCAM puede abarcar la co-administración al mismo tiempo, antes o después de la administración del otro componente . De manera adecuada, la enfermedad tumoral se selecciona de cáncer de mama, cáncer epitelial, carcinoma hepatocelular, cáncer colangiocelular, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel (melanoma) , un cáncer del tracto urogenital, por ejemplo, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer de cerviz, y cáncer de riñon; cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer del intestino delgado, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ductos biliares, cáncer de esófago, un cáncer de las glándulas salivales o un cáncer de la glándula tiroides . En otra modalidad, la enfermedad también puede ser una enfermedad residual mínima, de preferencia un tumor sólido temprano, tumor sólido avanzado o tumor sólido metastásico, la cual se caracterice por la recurrencia local y no local del tumor causada por la supervivencia de células individuales .

En una modalidad especialmente preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad tumoral es cáncer de próstata o cáncer de mama. Aquí, se prefiere especialmente que la inmunoglobulina anti-EpCAM administrada sea una que comprenda una cadena pesada de inmunoglobulina con una secuencia de aminoácidos como la descrita en SEQ ID N0:1 y una cadena ligera de inmunoglobulina con una secuencia de aminoácidos como la mostrada en SEQ ID NO: 2. Cuando esta inmunoglobulina anti-EpCAM humana se administra, se prefiere que se administre en una cantidad respectiva de dosis de 1-7 mg/kg de peso corporal, aún más preferiblemente 2-6 mg/kg de peso corporal aproximadamente una vez cada dos semanas. Un aspecto más de la invención proporciona un uso de una inmunoglobulina humana que se une específicamente al antígeno EpCAM humano, la inmunoglobulina exhibe una vida promedio en suero de al menos 15 días, en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades tumorales . Como alternativa, una composición que comprenda esta inmunoglobulina se puede usar para preparar el medicamento anterior. El medicamento puede ser después administrado adecuadamente de acuerdo con el programa de dosificación delineado arriba para el método de tratamiento de una enfermedad tumoral . De acuerdo con una modalidad de este aspecto de la invención, el medicamento preparado es adecuado para su administración mediante cualquier ruta intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, tópica o intradérmica. Como alternativa, - la administración puede tener lugar mediante una combinación de más de una de estas rutas según sea adecuado . Se contemplan además protocolos de co-administración con otros compuestos, por ejemplo, construcciones de anticuerpos biespecífieos, toxinas seleccionadas u otros compuestos, los cuales actúan por medio de células . T u otros compuestos tales como agentes antineoplásicos que actúen por medio de otros mecanismos. El régimen clínico para la co-administración de la inmunoglobulina anti-EpCAM puede abarcar la co-administración al mismo tiempo, antes o después de la administración del otro componente . De manera adecuada, la enfermedad tumoral es cáncer de mama, cáncer epitelial, carcinoma hepatocelular, cáncer colangiocelular, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel (melanoma) , un cáncer del tracto urogenital, por ejemplo, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer de cerviz y cáncer de riñon; cáncer de pulmón, cáncer gástrico, un cáncer del intestino delgado, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de vesícula biliar, un cáncer de los ductos biliares, cáncer de esófago, un cáncer de las glándulas salivales o un cáncer de la glándula tiroides .

En otra modalidad, la enfermedad también puede ser una enfermedad residual mínima, de preferencia tumor sólido temprano, tumor sólido avanzado o tumor sólido metastásico, la cual se caracterice por la recurrencia local y no local del tumor causada por la supervivencia de células individuales . En un aspecto más, la invención se refiere a una inmunoglobulina humana que se une específicamente al antígeno EpCAM humano, caracterizada además porque la inmunoglobulina exhibe una vida promedio en suero de al menos 15 días después de su administración a un paciente humano. Las ventajas asociadas con esta larga vida promedio en suero han sido detalladas arriba, dentro del marco del uso de este anticuerpo en un método de tratamiento para enfermedades tumorales. Se prefiere que la inmunoglobulina exhiba una vida promedio en suero de 20 días, 19 días, 18 días, 17 días, 16 días o 15 días. Se prefiere especialmente una vida promedio en suero de alrededor de 15 días . De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la vida promedio de la inmunoglobulina humana es de 15 días y la inmunoglobulina humana comprende una cadena pesada de inmunoglobulina con una secuencia de aminoácidos como la mostrada en SEQ ID. NO: 1 y una cadena ligera de inmunoglobulina con una secuencia de aminoácidos como la mostrada en SEQ ID NO: 2.

Un aspecto más de la invención proporciona una composición que comprende una inmunoglobulina anti-EpCAM humana como la descrita arriba. Esta composición puede administrarse adecuadamente .a un paciente humano como parte de un régimen de terapia para tratar una enfermedad. En vista de la frecuencia de la expresión de la molécula EpCAM en enfermedades tumorales, se prefiere especialmente que esta composición pueda administrarse como parte de un régimen terapéutico dirigido "a tratar esta enfermedad tumoral. Las enfermedades tumorales que pueden tratarse adecuadamente mediante la administración de esta composición de acuerdo con este aspecto de la invención incluyen cáncer de mama, cáncer epitelial, carcinoma hepatocelular, cáncer colangiocelular, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel (melanoma) , un cáncer del tracto urogenital, por ejemplo, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer de cerviz y cáncer de riñon; cáncer de pulmón, cáncer gástrico, un cáncer del intestino delgado, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de vesícula biliar, un cáncer de ductos biliares, cáncer de esófago, un cáncer de las glándulas salivales o un cáncer de la glándula tiroides . En otra modalidad, la enfermedad que puede ser también una enfermedad residual mínima, de preferencia tumor sólido temprano, tumor sólido avanzado o tumor sólido metastásico, la cual se caracterice por la recurrencia local y no local del tumor causada por la supervivencia de células individuales . Dentro de este aspecto de la invención está que estas enfermedades tumorales pueden tratarse ya sea solas o en combinación, una combinación de estas enfermedades habiendo sido por- ejemplo originada debido a una dispersión metastásica de una enfermedad tumoral primaria que lleve a, o varias enfermedades tumorales secundarias . Según se usa en la presente, los términos "anticuerpo", "molécula de anticuerpo", "img" y "molécula img" se deben entender como equivalentes . Cuando sea adecuado, cualquier uso del plural implica el singular, y cualquier uso del singular implica el plural.

Breve descripción de las figuras Las siguientes figuras forman parte de la presente descripción y se incluyen para demostrar mejor ciertos aspectos de la presente invención. La invención puede entenderse mejor haciendo referencia a una o más de estas figuras en combinación con la descripción detallada de modalidades específicas presentada en la presente. La figura 1 muestra los esquemas de dosificación para cohortes fase I . - La figura 2 muestra la concentración en plasma de inmunoglobulina anti-EpCAM contra el tiempo, por cohorte. La figura 3 muestra los parámetros farmacocinéticos de cohortes de pacientes después de una dosis única de inmunoglobulina anti- EpCAM. La figura 4 muestra los parámetros farmacocinéticos de cohortes de pacientes luego de varias dosis de inmunoglobulina anti-EpCAM. La figura 5 es una representación esquemática de un modelo de tres compartimientos . La figura 6 muestra los niveles en plasma pico y de fondo de la inmunoglobulina anti -EpCAM, con un nivel de fondo objetivo de 30 µg/mL. La figura 7 muestra los niveles en plasma pico y de fondo de inmunoglobulina anti-EpCAM, con un nivel de fondo objetivo de 10 µg/mL. Las figuras 8A-8F muestran la tinción inmunohistológica de tejidos que expresan EpCAM. La figura 9 muestra los valores promedio de puntuaciones histológicas semi-cuantitativas de EpCAM en pacientes con varias enfermedades del hígado . La figura 10 ilustra como puntos los niveles de fondo individuales medidos para un paciente del grupo de dosis baja .

Descripción detallada de la invención Los siguientes ej emplos se incluyen para demostrar modalidades preferidas de la invención . Se debe apreciar por los expertos en la técnica que las técnicas descritas en los siguientes ejemplos representan técnicas que los inventores descubrieron funcionan bien en la práctica de la invención, y de esta manera se puede considerar que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la ' técnica deben, en vista de la presente descripción, apreciar que muchos cambios pueden hacerse en las modalidades específicas que se describen y obtener aún un resultado igual o similar sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.

Ejemplo 1 Adquisición de datos farmacocinéticos medidos en el estudio fase I Cohortes Los datos farmacocinéticos de una inmunoglobulina anti-EpCAM caracterizada por SEQ ID Nos: 1 y 2 (en adelante "Anti-EpCAM") se investigaron en pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas luego de dos infusiones intravenosas individuales a un intervalo de tiempo de 14 días. Las dosis administradas fueron de 10, 20, 40, 64, 102, 164 y 262 mg/m2 de área de superficie corporal. Dos o tres pacientes en cada nivel de dosis fueron tratados el día 1 y el día 15. Se tomaron muestras de sangre en puntos de tiempo de muestreo 29-31 del día 1 al día 70 (56 días después de la segunda administración) . Las concentraciones en suero de Anti-EpCAM se midieron por un método ELISA específico. El método ELISA se instaló como un ELISA de emparedado típico, en el cual un anticuerpo anti-Anti-EpCAM de rata se usó como el anticuerpo de captura y un anticuerpo anti-Anti-EpCAM de pollo como el anticuerpo de detección (como se describe en Sambrook, Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press) . Los esquemas de dosificación usados para los cohortes de pacientes fase I se muestran en la figura 1. El símbolo "~" en la columna 3 de la figura 1 indica que los valores calculados para las dosis, portando las unidades mg/kg, son el resultado de dosis promedio (tomadas sobre el número de pacientes én el cohorte respectivo) dividido entre el peso corporal promedio (también tomado sobre el número de pacientes en el cohorte respectivo) . Así, un valor de dosificación respectivo representa el cociente de dos valores promedio .

Concentraciones del suero Los niveles en suero de Anti-EpCAM (valores promedio ± SD a partir de 2-3 determinaciones) fueron medidos en los pacientes individuales después de dos infusiones intravenosas individuales de Anti-EpCAM. Una comparación de los perfiles individuales dentro de los cohortes individuales se presenta en la figura 2. Los perfiles de concentración promedio/tiempo (medias aritméticas) obtenidos para todos los grupos de dosis de pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas después de las dos infusiones intravenosas individuales a un intervalo de tiempo de 14 días, se muestran en la figura 2.

Esquema de dosificación simplificado Los pacientes recibieron una dosis personalizada, la cual se calculó en mg de Anti-EpCAM/m2 de área de superficie corporal . Debido a la consistencia de los perfiles en suero observada para los pacientes diferentes dentro de un grupo de dosis, se analizó si era viable una simplificación del esquema de dosis. Para este propósito, los perfiles de los cohortes 5, 6 y 7 se normalizaron a una dosis total igual de 500 mg y los resultados se compararon con respecto a la variabilidad de los niveles en suero. Para los 9 pacientes, la normalización de la dosis a 500 mg de dosis total llevó a niveles en suero que variaban por un coeficiente promedio (% CV) de 26.6%. El coeficiente de variación varió de 14.8 a 67.3%, la variación más alta se observó a niveles en suero más bajos. Con base en estos resultados, se consideró que era viable una simplificación del régimen de dosis a una dosis total .

Farmacocinética: Evaluación sin compartimientos Un resumen de los parámetros far acocinétícos principales (medias aritméticas) calculados para pacientes de los siete cohortes con cáncer de próstata refractario a hormonas después de la primera infusión intravenosa (dosis única) de Anti-EpCAM, se presenta en la figura 3. En la figura 4 se muestran los parámetros de farmacocinética principales (medias aritméticas) de Anti-EpCAM después de la segunda administración intravenosa (dosis múltiples) el día 14. Las definiciones de los términos usados en las figuras 3 y 4 son las siguientes. Cmax se refiere a la concentración máxima (medida) . AUCt se refiere al área bajo la curva de concentración/tiempo (AUC) observada en un intervalo de dosis (t = 14 días) calculado con la regla trapezoide de 14 a 28 días (para dosis múltiples) . AUCINF se refiere a la AUC calculada usando la regla trapezoide de 0 horas a infinidad de acuerdo con la fórmula AUC8 = AUCz + Cz/ke. tV2 se refiere a la vida promedio terminal aparente media (ln2/?z) , en donde el término "media" se refiere al promedio de varios valores determinados para la vida promedio en suero; el término "aparente" se refiere a la extrapolación de un ajuste de curva a valores farmacocinéticos seleccionados hasta un punto de tiempo infinito de tal manera que la cantidad de inmunoglobulina presente en el suero de un paciente en tiempo infinito decaiga asintóticamente a cero; y el término "terminal" se refiere a este punto de tiempo infinito . El parámetro t es un parámetro farmacocinético estándar usado como un factor de multiplicación constante, y el parámetro z significa cualquier punto de tiempo z. Clss se refiere a la eliminación del cuerpo total, calculada de acuerdo con la fórmula Dose/AUC. Vss se refiere al volumen de distribución aparente. Vz se refiere al volumen de distribución promedio. CL se refiere al volumen de eliminación promedio . La vida promedio terminal aparente media ( tVi) se determinó como de 6.72+ 0.88 días después de una dosis única (calculada a partir de 7-14 días) y 14.74 ± 4.23 días después de una administración de varias dosis (calculada a partir de los últimos tres puntos de muestreo, es decir, 28 - 42 días o 35 - 70 días) . Los valores de vida promedio diferentes se deben al periodo de observación claramente más largo después de la segunda dosis, los valores de vida promedio medidos volviéndose más precisos entre más largos sean los valores medidos gracias a la precisión mejorada del ajuste de curva.

Así, el valor para tx de 14.74 ± 4.23 días representa el valor más preciso para t%, toda vez que se midió durante un largo periodo de tiempo. Después de la primera administración un Vz de 10.4 L y un volumen promedio de eliminación de 1.1 L/día se determinó. Estos datos están muy de acuerdo con los resultados calculados para la segunda dosis con un Vz promedio de 11.5 L y un volumen promedio de eliminación (CL) de 1.0 L/día. Más aún, estos datos son muy comparables entre todos los grupos de dosis (coeficiente de variación de 8.2 a 14.8%). Como resultado, no se observó una dependencia de dosis ni para el parámetro Vz ni para el parámetro CL.

Linealidad de la dosis Se determinó la relación de dosis con respecto a los parámetros Cmax, AUC?ast(o-i4) /AUCt<?-28) Y AUCinf. Para todos los parámetros (Cma?, AUC?ast(o-i4) /AUCt(?4_28) y AUCinf) se puede asumir un incremento lineal de dosis en la escala de dosis investigada.

Farmacocinética: Evaluación de compartimientos El análisis de compartimientos se basó n dos modelos diferentes que requerían una infusión constante del fármaco. Para la evaluación del mejor modelo de compartimientos, se seleccionaron los datos obtenidos de cohorte 6 que se refieren a la concentración promedio contra el tiempo. Para ambas evaluaciones se aplicó el perfil después de la segunda dosis debido al tiempo de observación más largo después de la administración. Para investigar el mejor ajuste, se emplearon los siguientes modelos de compartimientos : • Evaluación de 2 compartimientos • Evaluación de 3 compartimientos Con ambos modelos, fue posible una evaluación, sin embargo, un ajuste claramente mejor se obtuvo con el análisis de 3 compartimientos . La congruencia entre Y observado y Y predicho fue notoriamente mejor después del análisis de 3 compartimientos. Por esta razón, todas las evaluaciones adicionales se llevaron a cabo con base de este modelo de 3 compartimientos . Los datos farmacocinéticos de Anti-EpCAM se investigaron en pacientes después de una infusión a corto plazo intravenosa de 10, 20, 40, 102, 164 y 262 mg/m2 de área de superficie corporal. Dos a tres pacientes por cohorte fueron tratados. Se tomaron muestras de sangre durante un periodo de 42 ó 70 días. Las concentraciones en suero de Anti-EpCAM se midieron mediante un método ELISA. Perfiles en suero completos de hasta 42 ó 70 días pudieron obtenerse y evaluarse para todos los pacientes . El volumen de eliminación y volumen de distribución no mostraron dependencia a dosis ni mayores diferencias después de la primera y segunda dosis . Con base a los datos de 7 cohortes, puede asumirse la linealidad de dosis para los parámetros Cma?, AUCt?, AUC?as y UCinf en la escala de dosis investigada. El análisis de compartimientos mostró un decline de tercer orden de las concentraciones en suero de Anti-EpCAM con vidas promedio de 0.565 días (tV-a) , 3.78 ( tV?) y 13.3 días Como se espera de la vida promedio terminal (aproximadamente dos semanas) , las simulaciones de varios regímenes de dosis produjeron los mejores resultados para un diseño bisemanal . La simulación de una dosis semanal llevó a una acumulación, mientras la administración cada 4 semanas dio como resultado una reducción de los niveles en suero de Anti-EpCAM. Con miras a alcanzar los niveles de fondo objetivo lo más rápido posible, se recomienda una dosis de carga con la cantidad doble comparada con la dosis de mantenimiento.

Ejemplo 2 Modelación de la estrategia de dosificación de Anti-EpCAM con base en datos medidos obtenidos en el estudio fase I El régimen de dosificación y duración del tratamiento seleccionados para este estudio se basan en la modelación farmacocinética de los resultados del estudio clínico fase I/II con Anti-EpCAM en pacientes con cáncer de próstata. El objetivo de las simulaciones era encontrar un programa de dosificación para Anti-EpCAM que lograra niveles de fondo en suero de 10 y 30 µg/mL, respectivamente. Con base en experimentos preclínicos , niveles de fondo en suero de 10 µg/mL se espera que sean efectivos para actividad antitumoral de anti-EpCAM. Sin embargo, no se puede descartar que dosis más altas pudieran ser más efectivas. Por lo tanto, una segunda dosis, calculada para lograr un nivel de fondo en suero de 30 µg/mL, debe evaluarse en pruebas clínicas . No se espera toxicidad adicional con esta concentración de fondo en suero ya que los valores Cmax y AUC no exceden aquellos observados en los estudios clínicos fase I. Debido al mejor ajuste, todas las simulaciones se basaron en los datos de la evaluación de 3 compartimientos de los cohortes 5 a 7. El propósito de las simulaciones fue el de evaluar el esquema de administración óptimo y la dosis requerida considerando la frecuencia (semanalmente, bisemanalmente, cada 4 semanas) , niveles de fondo diferentes (10 µg/mL, 30 µg/mL de Anti-EpCAM) y para evaluar el beneficio de una dosis de carga de Anti-EpCAM. Como se espera a partir del valor de vida promedio terminal de aproximadamente dos semanas, el régimen de dosificación bisemanal llevó a los mejores resultados. Aplicando una frecuencia de administración de 7 días y 28 días, la simulación dio como resultado una acumulación o una ligera reducción de los niveles en suero, respectivamente. La aplicación de una dosis de carga (LD) llevó a una obtención inmediata de los niveles de fondo requeridos . Las siguientes dosis y niveles en suero mínimos y máximos correspondientes fueron simulados para la administración intravenosa de Anti-EpCAM.

Administración cada 14 días Como se esperaba de la vida promedio terminal de Anti-EpCAM, la administración bisemanal dio como resultado perfiles simulados con valores Cm±n y Cmax constantes, y por lo tanto puede considerarse como el régimen de dosificación recomendado. Por lo tanto, el modelo bisemanal se seleccionó para el cálculo de las dosis requeridas llevando a niveles de fondo objetivo de 10 y 30 µg/mL de Anti-EpCAM. Los parámetros iniciales para los cálculos se obtuvieron mediante una evaluación por compartimientos . • Datos del estudio: Mediciones farmacocinéticas obtenidas en el Estudio de Cáncer de Próstata Fase I/II. • Software: inNonlin 4.0.1 (Pharsight Corporation, E.U.A. ; 2001) . • Modelo: PK Modelo 19 (macroconstantes infusión IV de 3 compartimientos, sin tiempo de retraso, eliminación de primer orden, ponderación uniforme) . La figura 5 es una representación esquemática del modelo de tres compartimientos, en donde ' 1' representa el compartimiento central y ?2' y ?3' representan dos compartimientos periféricos diferentes. El compartimiento central está en inmediato equilibrio con el plasma. El compartimiento periférico requiere de cierto tiempo para alcanzar un equilibrio con el compartimiento central después de una administración de un fármaco. K13, K31, K12, K21, K10 son las constantes de velocidad respectivas, en donde el orden de los números 13, 31, etc. indica la dirección de paso de Anti-EpCAM. Las simulaciones fueron extendidas un periodo de 120 días, aunque los datos de estudio originales se limitaron a un periodo de 70 días. Las simulaciones se basaron en una fase de carga (es decir, administración de fármaco los días 1, 8 y 15) y una fase de mantenimiento (es decir, administración de fármaco los días 29 y cada 14 días posteriormente) : • Grupo A (dosis baja) : fase de carga de 2 mg de Anti-EpCAM/kg de peso corporal semanalmente (días 1, 8 y 15) , seguida por 23 dosis de mantenimiento de 2 mg de Anti-EpCAM/kg de peso corporal cada segunda semana. • Grupo B (dosis alta) : fase de carga de 6 mg de Anti-EpCAM/kg de peso corporal semanalmente (días 1, 8, 15) , seguida por 23 dosis de mantenimiento de 6 mg de Anti-EpCAM/kg de peso corporal cada segunda semana. Las dosis diseñadas en este estudio llevaron a parámetros farmacocinéticos (es decir, Cma y AUC) que no exceden aquellos medidos con las dosis más altas administradas a pacientes en el estudio de fase I. Las fases de carga y fases de mantenimiento han sido calculadas usando modelación farmacocinética para lograr concentraciones de fondo en suero seleccionadas dentro de un corto periodo de tiempo y para evitar concentraciones en plasma máximas que pudieran exceder aquellas determinadas en el estudio fase I. La figura 6 muestra una simulación de una administración bisemanal de Anti-EpCAM descrita arriba, incluyendo una fase de carga con un nivel de fondo en suero objetivo de 30 µg/mL. La figura 7 muestra una simulación de una administración bisemanal de Anti-EpCAM descrita arriba que incluye una fase de carga con un nivel de fondo en suero objetivo de 10 µg/mL. Las figuras 6 y 7 muestran las administraciones respectivas de fármaco sobre una escala de tiempo de 120 días . Se pueden observar concentraciones en suero pico y de fondo, los niveles pico siendo representados por las porciones superiores de la curva y los niveles de fondo siendo representados por la parte interior de las curvas. Las gráficas representan las simulaciones para alcanzar los niveles de fondo diferentes mencionados arriba de 10 y 30 µg/ml, respectivamente. Como se puede observar de las figuras, las concentraciones en suero pico y de fondo son diferentes en las dos simulaciones .

Ejemplo 3 Datos de toxicidad de Anti-EpCAM, comparación con ING-1, extrapolación A continuación se describen efectos adversos (AE) observados para los diferentes cohortes de pacientes . Para los siguientes propósitos, un AE se define como cualquier ocurrencia médica adversa en un paciente o sujeto en investigación clínica a quien un producto farmacéutico se administre y que no necesariamente tenga una relación causal con este tratamiento. Sería por lo tanto cualquier señal o síntoma desfavorable y no deseado (incluyendo descubrimientos de laboratorio anormales) , o enfermedad temporalmente asociada con el uso del producto bajo investigación, ya sea que se considere o no relacionado con el producto bajo investigación. Las reacciones a fármaco adversas (es decir, AEs consideradas al menos posiblemente relacionadas con el fármaco bajo estudio por el investigador) fueron graduadas por el investigador de acuerdo con los Criterios de Toxicidad Comunes de la NCI (CTC, versión 2.0). Para reacciones a fármaco adversas no listadas en las tablas de CTC de la NCI, deben seguirse las definiciones generales para graduar la severidad de eventos adversos. En consecuencia, un AE "leve" describe un síntoma que es casi imperceptible por el paciente. No interfiere con las actividades o rendimiento normal del paciente y/o no es de consecuencia clínica. Un AE "moderado" interfiere con las actividades normales del sujeto y es suficiente como para incomodar al sujeto. Tiene ciertas consecuencias clínicas; tratamiento para síntomas podría requerirse. Un AE "severo" es un evento que causa una severa incomodidad y puede ser de una severidad tal que el tratamiento de estudio deba ser descontinuado. El sujeto es incapaz de trabajar normalmente o de llevar a cabo las actividades normales y/o el AE trae consigo consecuencias clínicas definitivas. Puede requerirse el tratamiento de los síntomas. Un "evento adverso serio" (SAE) se define como cualquier ocurrencia médica adversa que, a cualquier dosis: diera como resultado la muerte, pusiera en peligro la vida, requiriera de hospitalización del paciente o la prolongación de una hospitalización existente, diera como resultado una invalidez/incapacidad persistente o significativa, o fuera una anomalía congénita/defecto de nacimiento. Un total de 120 efectos adversos (AEs) sin importar la relación con el fármaco de estudio se reportaron en 19 (95%) pacientes durante el tratamiento y el periodo de seguimiento de seguridad de 28 días después de la última infusión. Se reportaron eventos más adversos en pacientes del cohorte 6 (38 eventos) y en el cohorte 7 (35 eventos) en comparación con los cohortes de dosis más baja (cohorte 1: 7; cohorte 2: 9; cohorte 3: 12; cohorte 4: 7; cohorte 5: 12) .

Los cohortes se muestran en la figura 1, explicados arriba en el ejemplo 1. Los AEs clínicos emergentes-de tratamiento más frecuentes, sin importar la evaluación de la relación del fármaco de estudio por un investigador, fueron incremento en la temperatura corporal (reportado en 30% de todos los pacientes) , náusea (30%) , pirexia (20%) , diarrea (15%) , fatiga (15%) , sensación de frío (15%) y vómito (15%) . Los cambios de laboratorio emergentes-de tratamiento más frecuentes reportados como eventos adversos, no obstante la evaluación por el investigador de- la relación al fármaco de estudio, fueron fosfatasa alcalina elevada (reportada en 30% de todos los pacientes) , linfopenia (30%) , LDH elevada (25%) , reducción en PTT (20%) , reducción en hemoglobina (20%) , trastornos en los glóbulos rojos (15%) , glucosuria (15%) y transaminasas elevadas (15%) . La mayoría de los efectos adversos fueron leves (70%) o moderados (25%) . Seis eventos adversos severos (grado 3) fueron reportados en cuatro pacientes como sigue: Fosfatasa alcalina elevada en un paciente con valor moderado (grado 2) antes del tratamiento; Glucosuria en un paciente con un diagnóstico conocido de diabetes mellitus; Un paciente con conteo reducido de hemoglobina y glóbulos rojos, así como pérdida de peso; un paciente con hernia de disco intervertebral . Ninguno de los eventos estuvo relacionado con el fármaco bajo estudio según lo determinó el investigador. No se reportó algún evento grado 4. Cuatro eventos adversos serios (SAE) se reportaron en 4 pacientes durante el periodo de estudio. Uno se consideró posiblemente relacionado con el medicamento bajo estudio por el investigador: una prolongación de la hospitalización debido a fiebre grado 1 después de" la segunda infusión de Anti-EpCAM en un paciente del cohorte 3 (40 mg/m2 de área de superficie corporal) . Estudios clínicos con el anticuerpo Anti-EpCAM ING- 1 de alta afinidad (KD: 2 x 10"9) quimérico de ratón-humano dio como resultado pancreatitis a una dosis de 1 mg/kg. Estos eventos adversos fueron dependientes de dosis con una MTD clara. Es posible que la afinidad de la inmunoglobulina ING-1 hacia el antígeno EpCAM, más- alta por dos ordenes de magnitud en comparación con Anti-EpCAM, esté relacionada con el perfil de toxicidad observado para ING-1. Ya que la MTD de ING-1 (1 mg/kg) y las dosis más altas diseñadas en el protocolo Anti-EpCAM (6 mg/kg) son similares, se espera que Anti-EpCAM, la inmunoglobulina de los estudios anteriores, tenga un margen de seguridad significativamente más alto, posiblemente debido a su afinidad mucho más baja.

Ejemplo 4 Expresión de EpCAM en enfermedades Para evaluar la gama de aplicabilidad del método de tratamiento descrito en la presente, la expresión del antígeno EpCAM humano se estudió en un número de enfermedades diferentes. Se espera que el método de la invención pueda aplicarse de manera eficaz a cualquier enfermedad en la cual la expresión de EpCAM sea elevada en el estado de enfermedad en relación al estado saludable de un tejido dado. En particular, se puso especial atención en la síntesis del antígeno EpCAM en tejido hepático.

Pacientes y Tejidos En general 254 especímenes de tejido hepático diferentes fueron caracterizados por inmunohistología para EpCAM y para parámetros morfológicos relevantes como se describe a continuación. Se analizaron diferentes muestras de tumor, incluyendo 63 HCCs, 5 colangiocarcinomas del hígado y 30 nodulos displásicos (lesiones precursoras hepatocelulares premalignas) , así como 5 especímenes hepáticos normales. Se tomaron 33 biopsias de pacientes con hepatitis C crónica, 27 de pacientes con hepatitis B crónica y 28 de aquellos con enfermedad hepática alcohólica crónica (ALD) ; 9 pacientes tenían hepatitis autoinmune (AIH) . Los tejidos hepáticos se obtuvieron mediante una biopsia usando una aguja de Menghini y en el caso de HCCs mediante resección o explantación hepática. Los tejidos se fijaron inmediatamente en formaldehído de pH regulado neutro al 4% y se procesaron de acuerdo con protocolos estándares .

Evaluación Morfológica Se llevó a cabo la evaluación morfológica con base en las secciones teñidas con H&E (graduación de carcinomas y hepatitis crónica) . La graduación de HCCs se llevó a cabo como se describe en Nzeako et al . , Cáncer 76, 1995, 579-88. Las enfermedades hepáticas no neoplásicas fueron evaluadas morfológicamente como sigue: La actividad necroinflamatoria de los casos de hepatitis B y C crónica se analizó mediante el uso del índice de actividad hepática modificada como el descrito en Isaac, Mod. Pathol . 7, 1994, 690-713.

Evaluación Inmunohistológica La inmunohistología se llevó a cabo como se describió anteriormente (Prange et al . , J. Pathol. 201, 2003, 250-9) usando el llamado método ABC y diaminobencidina como el cromógeno. Anticuerpo EpCAM anti-humano monoclonal de ratón (clon VU-ID9, Novocastra, Newcastle, Reino Unido) se diluyó 1/50 y se aplicó después de 30 min. de pretratamiento con tripsina (0.1%, pH 7.8). La inmunohistología para ciclina Di (DCS-6; 1:100; DAKO, Hamburgo, Alemania), p53 (FL- 393; 1:50; Santa Cruz, Santa Cruz, E.U.A.) y ubiquitina (70458; 1:200; DAKO) se llevó a cabo en consecuencia. Los controles negativos, incluyendo la omisión del anticuerpo primario, se llevaron a cabo. Para la evaluación de la tinción con EpCAM en HCCs, únicamente la intensidad fue graduada semicuantitativamente (0 = negativa, + (1) = débilmente positiva, ++ (2) = moderadamente positiva, +++ (3) = fuertemente positiva (intensidad al menos igual a la de la tinción de ductos biliares) ) . La expresión hepatocelular de EpCAM en especímenes de biopsia no neoplásicos fue graduada como sigue: 0 = sin tinción hepatocelular; (+) (0.5) = pocos hepatocitos positivos dispersos, + (1) = pequeños grupos de hepatocitos a lo largo de varios o de la mayoría de los tractos sépticos y portales, ++ (2) = grandes grupos de hepatocitos positivos alrededor de varios o de la mayoría de los tractos portales o septos y que se extendían a la zona mediaacinosa, +++ (3) = extenso positivismo hepatocelular, típicamente cubriendo al menos 50% del acín. Se llevó a cabo una evaluación estadística usando estadísticas descriptivas (media, mediana, máxima, frecuencia) y el coeficiente de correlación de Spearman. Un nivel de p<0.05 se consideró significativo .

Neo-expresión de EpCAM en HCCs Tejido hepático normal mostró una fuente tinción de todos los epitelios de los ductos biliares, mientras que los hepatocitos fueron completamente negativos (datos no mostrados) . La inmunohistología para EpCAM mostró una tinción membranosa específica en 9 de 63 HCC analizados (14.3%; figuras 8A-F) y en todos los colangiocarcinomas del hígado analizados (n=5) . En HCCs, la expresión varió de débil a fuerte y pareció ser más frecuente en HCCs diferenciados moderada y deficientemente, mientras que sólo una HCC bien diferenciado fue positivo. También entre 30 nodulos displásicos, los cuales representan lesiones pre-malignas, sólo 3 mostraron una leve expresión de EpCAM. Los mismos tejidos fueron analizados para numerosos otros antígenos relevantes para tumores y los datos de expresión se sometieron a análisis correlativos. Hubo una correlación positiva moderada pero significativa de la expresión de EpCAM en HCCs con la acumulación nuclear de p53 y ubiquitina (p<0.05), pero no con la ciclina Di reguladora 5' sospechosa.

Neo-expresión hepatocelular de EpCAM en enfermedad hepática necroinflamatoria crónica El positivismo membranoso específico de los hepatocitos se detectó en un alto porcentaje de los tejidos hepáticos no neoplásicos analizados (figuras 8C-E) . Un marcado positivismo se encontró en casos con hepatitis crónica y en un menor grado en aquellos con ALD. Más aún, se notó el positivismo de todas las proliferaciones ductulares y también de células pequeñas individuales dispersas en la parénquima periportal (células precursoras potenciales) . El positivismo hepatocelular mostró una fuerte predominancia periportal/periséptíca y alcanzó la intensidad de la tinción de ductos biliares en algunos de los casos . No estuvo presente alguna reactividad específica para EpCAM en células hepáticas no parenquimáticas en cualquiera de los casos. Cuando los valores medio y mediano de la puntuación inmunohistológica semi-cuantitativa (véanse métodos) fueron analizados, la expresión de EpCAM fue la más alta en los tejidos con infección por HBV (puntuación media: 0.93; puntuación mediana: 0.5; puntuación máxima: 3; frecuencia de tinción con EpCAM positiva (+/++/+++): 55.6%), ALD (puntuación media: 0.88; puntuación mediana: 0.75; puntuación máxima: 2.5; frecuencia de tinción con EpCAM positiva (+/++/+++): 78.6%), e infección por HCV (puntuación media: 0.86; puntuación mediana: 0.5; puntuación máxima: 3 ; frecuencia de tinción con EpCAM positiva (+/++/+++): 63.6%). Los pacientes con AIH tuvieron una tinción con EpCAM intermedia (puntuación media: 0.72; puntuación mediana: 0.5; puntuación máxima: 3; frecuencia de tinción EpCAM positiva (+/++/+++): 55.6%). La expresión de EpCAM hepatocelular estuvo casi ausente en pacientes con las enfermedades biliares crónicas PBC (puntuación media: 0.13; puntuación mediana: 0; puntuación máxima: 0.5; frecuencia de tinción con EpCAM positiva (+/++/+++): 25.0%) y -PSC (puntuación media: 0.04; puntuación mediana: 0; puntuación máxima: 0.5; frecuencia de tinción con EpCAM positiva (+/++/+++): 7.7%) (figura 9; la descripción de las variables estadísticas se muestra en la figura en la gráfica del cuadro derecho) .

Conclusión Las muestras de tejido de pacientes con enfermedades hepáticas crónicas tales como infección crónica por virus de la hepatitis C (HCV) y virus de la hepatitis B (HBV) , hepatitis autoinmune crónica (AIH) , enfermedad hepática alcohólica crónica (ALD) y carcinoma hepatocelular (HCC) ' fueron analizadas semi-cuantitativamente para la expresión de EpCAM en correlación con la etapa de fibrosis hepática así como parámetros histológicos y bioquímicos de actividad necroinflamatoria. Hepatocitos, los cuales son EpCAM-negativos en hígado adulto normal, mostraron de nuevo la expresión de EpCAM en muchos tejidos hepáticos de pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. La expresión de EpCAM hepatocelular fue la más alta en pacientes con enfermedades necroinflamatorias (hepatitis HCV y HBV, AIH, ALD) . La expresión de EpCAM hepatocelular se correlacionó significativamente con los parámetros histológicos y bioquímicos de actividad inflamatoria y el grado de fibrosis, lo cual fue particularmente impresionante en pacientes con infección por HBV. Más aún, 14.3% de los HCCs mostraron la expresión de EpCAM en células tumorales . Los resultados demuestran que de nuevo la expresión de EpCAM ocurre sólo en una fracción de carcinomas hepatocelulares (HCCs) , pero frecuentemente en hepatocitos en enfermedades hepáticas necroinflamatorias crónicas . Esta expresión se correlaciona positivamente con la actividad de la enfermedad y fibrosis. En forma específica, se ha demostrado una correlación de la neo-expresión de EpCAM hepatocelular en enfermedad hepática necroinflamatoria crónica y fibrosis y actividad necroinflamatoria. Estos descubrimientos tienen implicaciones para las opciones de tratamiento futuras, tales como anticuerpos monoclonales que se dirijan a EpCAM en tumores malignos, y también podría aplicarse a algunos HCCs. Como una consecuencia específica, una fracción de los HCCs podrían representar un objetivo válido para la terapia con anticuerpos dirigidos a EpCAM.

Ejemplo 5 Corroboración de predicciones farmacocinéticas usando datos de pacientes obtenidos en estudio fase II de "Anti-EpCAM" Se deseaba confirmar la precisión de las predicciones con base en modelación farmacocinética (ellas mismas a base de datos farmacocinéticos obtenidos del estudio fase I de Anti-EpCAM, véanse ejemplos 1 y 2 anteriormente en la presente) usando datos de pacientes reales obtenidos de un estudio fase II subsecuente en el cual Anti-EpCAM se administró de acuerdo con la invención. Este estudio fase II fue un estudio fase II aleatorio, de varios centros, abierto e internacional con dos grupos de tratamiento paralelos. Los pacientes que participaron en el estudio fase II de Anti-EpCAM fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos, el primero de los cuales recibió una dosis baja de Anti-EpCAM (2 mg/kg de peso corporal) administrada como se explica abajo, y el segundo de los cuales recibió una alta dosis de Anti-EpCAM (6 mg/kg de peso corporal) administrada como se explica abajo. En el curso del estudio fase II de Anti-EpCAM, cada paciente recibió inicialmente tres dosis de carga de Anti-EpCAM (cada una ya sea de 2 mg/kg de peso corporal o 6 mg/kg de peso corporal, dependiendo del grupo de pacientes) separadas aparte por una semana durante una fase de carga, seguidas por hasta 23 dosis de mantenimiento subsecuentes de Anti-EpCAM (de nuevo, ya sea 2 mg/kg de peso corporal o 6 mg/kg de peso corporal, dependiendo del grupo de pacientes), en donde dosis de mantenimiento individuales se administraron cada segunda semana. De acuerdo con las predicciones farmacocinéticas basadas en los datos del estudio fase I de Anti-EpCAM, el nivel de fondo en suero del primer grupo de pacientes que recibió la dosis baja de Anti-EpCAM se esperaría que estuviera en el orden de 10 µg/ml (correlacionando el nivel de fondo mostrado en la figura 7 ) , mientras que el nivel de fondo en suero del segundo grupo de pacientes que recibió la alta dosis de Anti-EpCAM se esperaría que fuera del orden de 30 µg/ml (correlacionado con el nivel de fondo mostrado en la figura 6) . El ensayo se llevó a cabo como sigue. Placas de 96 pocilios se recubrieron con HD4A4 (anticuerpo anti-idiotipo contra Anti-EpCAM; 5 µg/ml en un volumen de 100 mi) seguido por una etapa de bloqueo y lavado. Se añadieron parámetros de calibración, muestras de control de calidad y muestras de Anti-EpCAM (100 mi en una dilución adecuada) seguidos por una etapa de lavado. El Anti-EpCAM unido por HD4A4 fue detectado con una IgG anti-humana biotilinada, de nuevo seguida por una etapa de lavado. Se añadió estreptavidina (0.5 mg/ml en un volumen de 100 µl) , la placa de 96 pocilios se lavó de nuevo y en una etapa final 180 µl de pNPP fueron añadidos. El ensayo se detuvo con 50 µl de NaOH 3 M y se midió en un lector de ELISA a 405 y 490 nm. La dilución de las muestras de dosis baja se llevó a cabo en una relación de 1:100. La dilución de las muestras de dosis alta se llevó a cabo con una relación de 1:300. Los resultados se muestran en la figura 10. La figura 10 ilustra como puntos los niveles de fondo individuales medidos para un paciente del grupo de dosis baja (número de paciente 401001; puntos de datos indicados por cuadrados) y otro paciente del grupo de dosis alta (número de paciente 101002; puntos de datos indicados por diamantes) . El nivel vertical promedio de la línea horizontal que conecta los puntos de datos de un paciente respectivo representa el nivel de fondo en suero observado para ese paciente. En consecuencia, se puede observar que la línea horizontal para el paciente de dosis alta 101002 (puntos de diamante) indica una concentración de nivel de fondo de Anti-EpCAM que concuerda en gran parte con el valor predicho de 30 µg/ml para esta dosis (compárese la línea horizontal que conecta los fondos predichos de la gráfica en la figura 6) . Asimismo, la línea horizontal para el paciente de dosis baja 401001 (puntos cuadrados) indica una concentración del nivel de fondo de Anti-EpCAM que concuerda en gran parte con el valor predicho de 10 µg/ml para esta dosis (compárese la línea horizontal que conecta los fondos predichos de la gráfica en la figura 7) . Estos datos corroboran la precisión de las predicciones del nivel de fondo por modelación farmacocinética con base en datos obtenidos durante el estudio fase I de Anti-EpCAM con datos de pacientes reales obtenidos durante el estudio fase II de Anti-EpCAM. De esta manera, se puede concluir que las suposiciones y resultados de la modelación farmacocinética fueron correctos, y que el régimen de tratamiento de acuerdo con la invención tiene los efectos y ventajas descritos anteriormente en la presente. Todas las composiciones y métodos descritos y reclamados en la presente pueden hacerse y ejecutarse sin experimentación indebida y en vista de la presente descripción. Aunque las composiciones y métodos de esta invención han sido descritos en términos de modalidades preferidas, será aparente para aquellos expertos en la técnica que pueden aplicarse variaciones a las composiciones y métodos y en las etapas o en la secuencia de etapas de los métodos descritos en la presente sin alejarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Más específicamente, será aparente que ciertos agentes que estén relacionados tanto química como fisiológicamente pueden sustituir a los agentes descritos en la presente logrando los mismos resultados o resultados similares . Se considera que todos estos sustitutos similares y las modificaciones aparentes para aquellos expertos en la técnica, están dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención definido por las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una inmunoglobulina humana que se une específicamente" al antígeno EpCAM humano, caracterizada además porque la inmunoglobulina humana exhibe una vida promedio en suero de al menos 15 días después de su administración a un paciente humano.

2. La inmunoglobulina humana de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la vida promedio en suero es de 20 días, 19 días, 18 días, 17 días, 16 días o 15 días.

3. La inmunoglobulina humana de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la vida promedio es de 15 días, y la inmunoglobulina humana comprende una cadena pesada de inmunoglobulina con una secuencia de aminoácidos como la mostrada en SEQ ID NO:l y una cadena ligera de inmunoglobulina con una secuencia de aminoácidos como la mostrada en SEQ ID NO: 2.

4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la inmunoglobulina humana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

5. Uso de una inmunoglobulina humana que se une específicamente al antígeno EpCAM humano, la inmunoglobulina humana exhibe una vida promedio en suero de al menos 15 días , en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad tumoral, el medicamento siendo formulado para su administración no más frecuentemente que una vez por semana.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el medicamento se formula para su administración no más frecuentemente que una vez cada dos semanas.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, en donde el medicamento se formula para su administración cada dos semanas, y la dosis administrada de la inmunoglobulina humana permanece sin cambios de una administración a la siguiente.

8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde el medicamento se formula para su administración menos frecuentemente que una vez cada dos semanas, la dosis administrada de la inmunoglobulina se ajusta de tal forma que, al final del tiempo intermedio entre dos administraciones respectivas, la cantidad de la inmunoglobulina humana que persista en el suero nunca caiga debajo de un nivel de fondo en suero determinado como necesario para eficacia terapéutica.

9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en donde el medicamento se formula para administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, tópica o intradérmica.

10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-9, en donde la enfermedad tumoral es cáncer de mama, cáncer epitelial, carcinoma hepatocelular, cáncer colangiocelular, cáncer de estómago ?~ cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel (melanoma) , -un cáncer del tracto urogenital, por ejemplo, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer de cerviz, y cáncer de riñon; cáncer de pulmón, cáncer gástrico, un cáncer del intestino delgado, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de vesícula biliar, un cáncer del ducto biliar, cáncer de esófago, un cáncer de las glándulas salivales o un cáncer de la glándula tiroides.