JP2008156339A - ヒト抗cd40抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、該モノクローナル抗体またはフラグメントは、アゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、該B細胞の増殖が阻害され、該モノクローナル抗体は、特定な配列からなるアミノ酸配列を含む軽鎖と、別の特定な配列からなるアミノ酸配列を含む重鎖と、を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、CD40に結合し得るヒト抗体、この抗体を使用する方法、およびヒトにおける抗体により媒介される疾患の処置に関する。
CD40抗原は、B細胞および他の細胞(樹状細胞を含む)の細胞表面上に発現される糖タンパク質である。B細胞の分化の際に、この分子はプレB細胞に最初に発現され、次いで、B細胞がプラスマ細胞になった場合に細胞表面から見えなくなる。CD40分子と抗CD40抗体との架橋は、B細胞に対する種々の効果を媒介する。CD40抗原は、ヒト神経発育因子(NGF)レセプターおよび腫瘍壊死因子α(TNF−α)レセプターに関連することが知られており、これにより、CD40がB細胞の活性化において重要な機能を有するリガンドに対するレセプターであることが示唆される。
本発明の主な目的は、ヒトB細胞の表面に位置するヒトCD40抗原に結合し得るヒトモノクローナル抗体を提供することである。この抗体のCD40抗原への結合は、B細胞の増殖または分化を防止する。
・(項目1) 正常なヒトCD40発現細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記抗体が、配列番号19〜30からなる群より選択される配列を有する軽鎖相補性決定領域を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目2) 正常なヒトCD40発現細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記抗体が、配列番号19〜30からなる群より選択される配列を有する重鎖相補性決定領域を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目3) 正常なヒトCD40発現細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記抗体が、15B8、20C4、12D9、9F7、および13E4からなる群より選択されるハイブリドーマによって分泌される、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目4) 項目1、2、または3に記載のフラグメントであって、上記フラグメントが、上記モノクローナル抗体のFab’フラグメント、F(ab) 2 フラグメント、Fabフラグメント、およびF v フラグメントからなる群より選択されるメンバーである、フラグメント。
・(項目5) 項目1、2、または3に記載のモノクローナル抗体であって、上記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −5 M、少なくとも10 −7 M、少なくとも10 −9 M、および少なくとも10 −11 Mからなる群より選択される親和性(K D )で上記ヒトCD40抗原に結合する、モノクローナル抗体。
・(項目6) 正常なヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常B細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記モノクローナル抗体が、配列番号11、15、20、26、32および38からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目7) 正常なヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常B細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記モノクローナル抗体が、配列番号13、17、21、27、33および39からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目8) 正常なヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常B細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記モノクローナル抗体が、配列番号12、16、22、28、34および40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目9) 正常なヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常B細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記モノクローナル抗体が、配列番号14、18、23、29、35および41からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目10) 正常なヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常B細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記モノクローナル抗体が、配列番号24、30、36および42からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目11) 正常なヒトCD40発現細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記モノクローナル抗体が、配列番号1、3、4、5、6、7、8、9、10、および43からなる群より選択されるポリヌクレオチドを含む核酸によってコードされる、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目12) 核酸であって、上記核酸が、配列番号20〜24、26〜30、32〜36、および38〜42からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含み、上記アミノ酸配列が、正常なヒトB細胞においてCD40に特異的に結合し得る抗体の軽鎖および重鎖の相補性決定領域のうちの少なくとも1つを含む、核酸。
・(項目13) 正常なヒトCD40発現細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、上記モノクローナル抗体またはフラグメントが、上記正常細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、上記正常細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記抗体またはそのフラグメントが、15B8、20C4、13E4、12D9、および9F7からなる群より選択されるハイブリドーマによって産生される、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
・(項目14) 項目7〜11のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体であって、上記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −5 M、少なくとも10 −7 M、少なくとも10 −9 M、および少なくとも10 −11 Mからなる群より選択される親和性(K D )で上記ヒトCD40抗原に結合する、モノクローナル抗体。
・(項目15) 正常ヒトB細胞の増殖または分化を阻害するための方法であって、上記方法が、上記B細胞を有効量のヒト抗CD40モノクローナル抗体に接触させる工程を包含し、上記抗体が、有意なアゴニスト活性を含まず、これによって、上記抗体が、上記B細胞上のCD40抗原に結合する場合、上記B細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −5 M、少なくとも10 −7 M、少なくとも10 −9 M、および少なくとも10 −11 Mからなる群より選択される親和性(K D )で上記B細胞に結合する、方法。
・(項目16) 正常ヒトB細胞の増殖または分化を阻害するための方法であって、上記方法が、上記B細胞を有効量のヒト抗CD40モノクローナル抗体に接触させる工程を包含し、上記抗体が、有意なアゴニスト活性を含まず、これによって、上記抗体が、上記B細胞上のCD40抗原に結合する場合、上記B細胞の増殖または分化が阻害され、ここで、上記ヒトモノクローナル抗体が、15B8、20C4、13E4、12D9、および9F7からなる群より選択される、方法。
・(項目17) 項目15に記載の方法であって、上記モノクローナル抗体が、上記モノクローナル抗体のFab’フラグメント、F(ab) 2 フラグメント、Fabフラグメント、またはF v フラグメントである、方法。
・(項目18) 項目16に記載の方法であって、上記モノクローナル抗体が、上記モノクローナル抗体のFab’フラグメント、F(ab) 2 フラグメント、Fabフラグメント、またはF v フラグメントである、方法。
・(項目19) 正常ヒトB細胞の増殖を阻害するための方法であって、上記増殖が、CD40リガンドとB細胞の表面上で発現されるCD40抗原との相互作用によって増強され、上記方法が、上記B細胞を有効量のヒト抗CD40モノクローナル抗体と接触させる工程を包含し、上記抗体が、有意なアゴニスト活性を含まず、これによって、上記抗体が、上記B細胞上のCD40抗原に結合する場合、上記B細胞の増殖が阻害され、上記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −5 M、少なくとも10 −7 M、少なくとも10 −9 M、および少なくとも10 −11 Mからなる群より選択される親和性(K D )で上記ヒトB細胞に結合する、方法。
・(項目20) 正常ヒトB細胞の増殖を阻害するための方法であって、上記増殖が、CD40リガンドとB細胞の表面上で発現されるCD40抗原との相互作用によって増強され、上記方法が、上記B細胞を有効量のヒト抗CD40モノクローナル抗体と接触させる工程を包含し、上記抗体が、有意なアゴニスト活性を含まず、これによって、上記抗体が、上記B細胞上のCD40抗原に結合する場合、上記B細胞の増殖が阻害され、上記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −5 M、少なくとも10 −7 M、少なくとも10 −9 M、および少なくとも10 −11 Mからなる群より選択される親和性(K D )で上記ヒトB細胞に結合し、ここで、上記ヒトモノクローナル抗体が、15B8、20C4、13E4、12D9、および9F7からなる群より選択される、方法。
・(項目21) ヒト患者におけるB細胞による抗体産生を阻害するための方法であって、上記方法が、ヒト患者に有効量のヒト抗CD40モノクローナル抗体を投与する工程を包含し、上記抗体が、有意なアゴニスト活性を含まず、これによって、上記抗体が、上記B細胞上のCD40抗原に結合する場合、上記B細胞による抗体産生が阻害され、ここで、上記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −5 M、少なくとも10 −7 M、少なくとも10 −9 M、および少なくとも10 −11 Mからなる群より選択される親和性(K D )で上記ヒトB細胞に結合する、方法。
・(項目22) ヒト患者におけるB細胞による抗体産生を阻害するための方法であって、上記方法が、ヒト患者に有効量のヒト抗CD40モノクローナル抗体を投与する工程を包含し、上記抗体が、有意なアゴニスト活性を含まず、これによって、上記抗体が、上記B細胞上のCD40抗原に結合する場合、上記B細胞による抗体産生が阻害され、ここで、上記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −5 M、少なくとも10 −7 M、少なくとも10 −9 M、および少なくとも10 −11 Mからなる群より選択される親和性(K D )で上記ヒトB細胞に結合し、ここで、上記ヒトモノクローナル抗体が、15B8、20C4、13E4、12D9、および9F7からなる群より選択される、方法。
(発明の詳細な説明)
抗体は、いくつかの領域から構築され、重要な領域は、相補性決定領域、すなわちCDRである。句「相補性決定領域」は、ネイティブの免疫ブロブリン結合部位の天然のFv領域の結合親和性および特異性を一緒に規定するアミノ酸配列をいう。例えば、Chothiaら、J,Mol.Biol.196:901−917(1987);Kabatら、U.S. Dept. of Health and Human Services NIH発行番号91−3242(1991)を参照のこと。句「定常領域」は、エフェクター機能に与える抗体分子の部分をいう。ヒト疾患の治療における使用のための非免疫原性抗体を生成することに関するこれまでの研究において、マウス定常領域は、ヒト定常領域により置換されていた。本発明のヒト化抗体の定常領域は、ヒト免疫グログリンから獲得された。しかし、これらのヒト化抗体はなお、ヒトにおいて望ましくない、そして潜在的に危険な免疫応答を惹起し、親和性を喪失していた。
256:495−96(1975)の方法またはその改良版を用いて調製され得る。代表的に、マウスは、上記のように免疫される。しかし、血清を抽出するために動物を出血させずに、脾臓(および必要に応じていくつかの大リンパ節)が取り出され、そして単一細胞に分離される。所望の場合、脾臓細胞は、タンパク質抗原でコーティングされたプレートまたはウェルに細胞懸濁物を適用することにより(非特異的接着細胞の除去後に)スクリーニングされ得る。この抗原に対して特異的な膜結合免疫グロブリンを発現するB細胞は、プレートに結合し、そして懸濁物の残りと共に洗い流されない。次いで、得られるB細胞または全ての分離された脾臓細胞は、黒色腫細胞と融合してハイブリドーマを形成するために誘導され、そして選択培地(例えば、ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン培地、「HAT」)で培養される。得られるハイブリドーマは、限界希釈によりプレーティングされ、そして所望の免疫細胞表面抗原に特異的に結合する(そして関連しない抗原に結合しない)抗体の産生についてアッセイされる。次いで、選択されたMAb分泌ハイブリドーマは、インビトロ(例えば、組織培養ボトルまたは中空繊維リアクターにおいて)またはインビボ(マウスにおける腹水として)のいずれかで培養される。
本発明の抗体は、抗体媒介性疾患(例えば、アレルギー、SLE、PBC、ITP、多発性硬化症、疥癬、クローン病、移植片拒絶およびB細胞リンパ腫)を予防または処置するために、治療的に有効な濃度で投与される。この目的を達成するために、抗体を、当該分野で公知の種々の受容可能な賦形剤を使用して処方し得る。代表的には、抗体は、静脈内または腹腔内のいずれかで、注射によって投与される。この投与を達成するための方法は、当業者に公知である。局所的または経口的に投与され得るか、あるいは粘膜を介して透過し得る組成物を得ることもまた可能であり得る。
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、脾臓、胸腺およびリンパ節の成分に由来する(Jandl J.H.、Non−Hodgkin’s lymphomas、Jandl JH(編):Blood、Textbook of Hematology、Boston、MA、Little Brown、1996、853−887頁)。これは、元々B細胞およびT細胞に由来するリンパ球悪性疾患の一群からなる。低悪性度のNHLを有する患者は、通常、放射線療法および化学療法に応答性ではない。この低い応答率および高い再発の可能性は、9年未満の患者生存期間の中央値に寄与する。
(一般的方法)
(免疫グロブリン定量のためのELISAアッセイ)
ヒトIgMおよびIgGの濃度を、ELISAによって推定した。96ウェルのELISAプレートを、0.05Mの炭酸塩緩衝液(pH9.6)中の2μg/mlのヤギ抗ヒトIgG MAb(The Jackson Laboratory、Bar Harbor、Marine)または2μg/mlのヤギ抗ヒトIgM MAb 4102(BioSource International、Calif.)を用いて、4℃にて16時間インキュベートすることによってコーティングした。プレートをPBS−0.05% Tween−20(PBS−Tween)で3回洗浄し、そしてBSAで1時間飽和させた。2回の洗浄後、プレートを、異なる希釈の試験サンプルと共に、37℃で2時間インキュベートした。3回の洗浄後、結合したIgGを、1μg/mlのペルオキシダーゼ標識したヤギ抗ヒトIgG MAbまたはヤギ抗ヒトIgM MAbと共に、37℃で2時間インキュベートすることによって検出した。プレートを4回洗浄し、そして結合したペルオキシダーゼ活性を、O−フェニレンジアミンを基質として添加することによって検出した。ヒトIgGまたはIgM標準(Caltaq、Burlingame、CA)を使用して、各アッセイについての標準曲線を確立した。
50mlのポリエチレンチューブあたり、20mlのFicoll−Paque溶液(低内毒素、Phrmacia)を、30分間、3つのチューブに添加し、その後血液を添加した。このFicoll−Paque溶液を室温まで温めた。1:10希釈の3Lの漂白剤を調製し、これを使用して血液を含有する全てのチューブおよびピペットを洗浄した。血液を、Ficoll層を乱さずに、1.5ml血液/1mlのFicoll−Paqueで、Ficoll−Paque溶液の上部に層にした。これらのチューブを、室温にて1700rpmで30分間遠心分離し、ブレーキをかけて遠心分離をオフにした。上層(血漿)を可能な限り多く除去し、溶液の第二層を除去するのを回避するために、減圧を最小にした。第二層(これは、Bリンパ球およびTリンパ球を含む)を、滅菌パスツールピペットを用いて収集し、そして2本の50mlポリスチレンチューブに配置した。収集物を、添加物を含まない冷RPMI(3倍容積)をもちいて希釈し、そしてチューブを1000RPMで10分間遠心分離した。媒体を吸引によって除去し、そして両方の50mlチューブからの細胞を、合計10mlの冷RPMI(添加剤を含む)中に再懸濁し、そして15mlのチューブに移した。細胞を、血球計を用いて計数し、次いで、1000RPMで10分間遠心分離した。媒体を除去し、細胞を4mlのRPMI中に再懸濁した。この画分は、PBMCを含んだ。
100μlのDynabeads(抗hCD19)を、5mlのプラスチックチューブに配置した。3mlの滅菌PBSをこのビーズに添加し、混合し、磁性ホルダに配置し、次いで2分間静置させた。溶液を、パスツールピペットを使用して除去し、3mlの滅菌PBSを添加し、混合し、そして磁性ホルダに配置し、次いで2分間静置させた。滅菌PBSを用いるこの手順を、もう一度繰り返して、合計3回洗浄した。PBMCをこのビーズに添加し、そして混合しながら4℃で30分間インキュベートした。PBMCおよびビーズを含むチューブを、磁性ホルダに2分間配置し、次いで溶液を磁性ホルダ中の新たな5mlチューブに移した。2分後、溶液を、新たな15mlチューブに移した。この工程をもう4回繰り返し、最初の4回の溶液を15mlチューブに収集し、1000RPMで5分間遠心分離した。この工程によって、T細胞分離のためのペレットを生成した。
ヒトT細胞Enrichment Column(R&D systems、抗hCD3カラムキット)を、2mlの10×カラム洗浄緩衝液および18mlの滅菌希釈水を混合することによって、20mlの1×カラム洗浄緩衝液を使用して、調製した。このカラムを70%エタノールで浄化し、そして15mlチューブの上部に置いた。カラムの上部キャップを最初に外して、カラムの底に気泡が入ることを回避した。次に、底のキャップを外して、先端を70%エタノールで洗浄した。カラム内の液体を、15mlチューブ内に排出させた。カラムの緩衝液が、白色フィルタのレベルまで排出された後、新たな滅菌15mlチューブを、カラムの下に配置した。B細胞を枯渇させたPBMC画分を、1mlの緩衝液中に懸濁し、そしてカラムの上部に添加した。細胞を、カラムを用いて室温にて10分間インキュベートさせた。T細胞を、各々2mlの1×カラム洗浄緩衝液の4アリコートを用いて、カラムから溶出させた。収集したT細胞を、1000RPMで5分間遠心分離した。上清を除去し、細胞を10mlのRPMI中に再懸濁した。細胞を計数し、そしてもう1回遠心分離した。上清を除去し、T細胞の精製を完了した。細胞を、90%FCSおよび10%DMSO中に保存し、そして−80℃で冷凍した。
Ramos細胞(106細胞/サンプル)を、100μlの一次抗体(PBS−BSA中10μg/ml)中で、4℃で20分間インキュベートした。PBS−BSAまたはHBSS−BSAで3回洗浄した後、細胞を、ヤギ抗(ヒトIgG)抗体(Caltaq)のFITC標識F(ab’)2フラグメント100μl中で、4℃で20分間インキュベートした。PBS−BSAで3回およびPBSで1回洗浄した後、細胞を、0.5mlのPBS中に再懸濁した。分析を、FACSCAN V(Becton Dickinson、San Jose、Calif.)を用いて実行した。
先にde Boerら、J.Immunol.Meth.113:143(1988)によって記載されたように、50%ポリエチレングリコールを用いて、免疫したマウス由来の脾細胞を、SP2/0またはP3×63Ag8.653マウス骨髄腫細胞と10:1の比率で融合した。この融合細胞を、ヒポキサンチン(0.1mM)、アミノプテリン(0.01mM)、チミジン(0.016mM)および0.5ng/mlのhIL−6(Genzyme,Cambridge,Mass.)を補充した完全IMDM培地中に再懸濁した。次いで、この融合細胞を、96ウェル組織培養プレートのウェル間に分配して、各ウェルを、平均して1増殖ハイブリドーマに維持した。
(Sf9細胞におけるヒトCD40の発現)
CD40をコードする組換えウイルスオートグラファ(Autographa)カリフォルニカバキュロウイルス(AcNPV)に感染させたSf9昆虫細胞を、24ウェルプレートにおいて48時間培養した。組織培養培地を除去した後、このプレートを、1% BSAを含むPBS(PBS−BSA)中の0.25mlの抗体と共に、室温(RT)にて45分間インキュベートした。PBS−BSAを用いて3回洗浄した後、このプレートを、PBS−BSA中の西洋わさびペルオキシダーゼに結合体化したヤギ抗(マウス全Ig)免疫グロブリン(Zymed,South San Francisco,Calif.)の1/250希釈(250μl)と共に、室温にて35分間インキュベートした。結合していないペルオキシダーゼ活性を、PBS−BSAで5回洗浄して除去した。結合したペルオキシダーゼ活性を、10mlのエタノール(10mM酢酸ナトリウム、10mM EDTA緩衝液(pH5.0)を含有する)中に、2mg/mlの3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン(0.5ml)を希釈し、そして0.03%(v/v)H2O2を添加することによって調製したアッセイ混合物の添加によって明らかにした。この反応を、1M H2SO4(100μl)の添加によって10分後に停止させた。
(ヒト免疫グロブリントランスジェニックマウスにおいて惹起された抗体)
ヒトIgG2重鎖遺伝子座およびヒトK軽鎖遺伝子座に対するトランスジェニックマウスを、ヒトCD40を発現するSf9細胞で免疫した。免疫の方法を、de Boer、米国特許第6,004,552号に記載されるように実行した。要するに、マウスを、AcCD40ウイルスに感染させたSf9細胞(5×106個)を用いて、0日目および14日目に腹腔内注射した。21日目に、100μlの血清を特異的抗体の存在について試験するために獲得した。少なくとも2週間の静置期間後、このマウスに、AcCD40ウイルスに感染させた5×106細胞を用いる最後の注射を受けさせた。この最後の注射の3日後に、脾細胞を細胞融合のために使用した。
(ELISAによる最大半減CD40結合を示す抗CD40抗体の濃度)
(選択したハイブリドーマの結合特性)
4つのハイブリドーマを、上記の実施例2に記載のように、B細胞活性化に関するこれらの阻害効果に基づいて選択した。これらの結合特性を、センサー表面上に捕捉された抗CD40抗体を有する移動相として可溶性組換えCD40を用いるBIAcore評価によって決定した。阻害抗体は、表3に示すように、本明細書中に記載される使用にとって適切な種々の結合親和性を示した。
**固定相=抗体、移動相=sCD40
(実施例4)
(CD40に結合する可変ハイブリドーマ)
選択したモノクローナル抗体の相対的な結合特性を、フローサイトメトリーによって試験した。全血を、FITC−結合体化15B8および抗CD20−PECy5の0.1μgを添加した、種々の濃度の非標識ハイブリドーマ抗体と共に30分間インキュベートした。次いで、RBCを溶解し、白血球集団を固定し、そして分析のための標本を獲得した。
(実施例5)
(ヒト末梢B細胞による免疫グロブリン分泌の阻害)
プレートを、抗ヒトCD3(2μg/ml、UCHTi、NE/LE、Pharmingen)を用いて、4℃にて一晩コートした。この予めコートしたプレートを、PBSを用いて3回洗浄した。T細胞を、3000Radで放射線照射した。このB細胞を、1mlあたり104個で、RPMI(+)に再懸濁した。100μlのB細胞を、このウェル中に添加し、次いで抗CD40抗体をウェル中に添加した。このT細胞を、1mlあたり105個で、RPMI(+)に再懸濁した。ヒト組換え体IL2(Chiron、−20℃で保蔵した10u/μlの水溶液)を、細胞懸濁液に200u/mlまで添加した。100μlの懸濁液を各ウェルに入れ、B細胞および抗体と十分に混合した。RPMI(+)をウェルに添加し、計200μlにした。ELISAのために細胞を遠心沈殿させた後、このプレートを、培地の回収前の8日間、37℃にてインキュベートした。その結果を、以下の表5に示す。
(T細胞刺激B細胞によるIgM分泌に関するモノクローナル抗体の効果)
(Jurkat刺激したヒト末梢B細胞の増殖の阻害)
B細胞を、上記のように精製した。104個の精製したB細胞、105個の照射(3000 Rad)したJurkat細胞、試験されるべき抗体を、抗CD3でコートした96ウェルプレートに添加した。このプレートを37℃にて4日間にわたってインキュベートし、最後の18時間の間に3H−チミジンを用いて細胞を標識した。この細胞を収集し、そして計数した。この結果を以下の表6に示す。
(Jurkat細胞刺激したB細胞増殖に対する抗体の効果)
(CD40L刺激したヒト末梢B細胞の増殖の阻害)
B細胞を上記のように精製した。104個の精製したB細胞、2×104個のホルムアルデヒド固定したCHO−CD40L細胞、および試験されるべき抗体を、抗CD3コートした96ウェルプレートに添加した。このプレートを37℃にて4日間にわたってインキュベートし、最後の18時間の間に3H−チミジンを用いて細胞を標識した。この細胞を収集し、そして計数した。この結果を以下の図1に示す。
(B細胞増殖の刺激)
B細胞(1ウェルあたり、1×104個)を、U底96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、10%胎仔ウシ血清を補充したRPMI(200μl)中で培養した。B細胞を、固定した抗(IgM)抗体(5μg/ml、Sigma)の添加によって刺激した。種々の濃度のMAbを、初めに微少培養物に添加し、そして増殖を18時間のパルス後、3H−チミジンの取り込みを測定することによって4日目に評価した。この結果を図2に示す。
(抗IgMによって刺激されたヒト末梢B細胞の増殖に対する抗CD40抗体の効果)
104個の精製したB細胞、抗IgMビーズ(5μg/ml、Sigma)、および試験されるべき抗体を、96ウェルプレートに添加した。このプレートを37℃にて4日間にわたってインキュベートし、最後18時間の間に3H−チミジンを用いて細胞を標識した。この細胞を収集し、そして計数した。この結果を図3に示す。
(ヒト末梢B細胞の増殖に対する抗CD40抗体架橋の効果)
104個の精製したB細胞を、抗CD40コートした96ウェルプレートに添加した。このプレートを37℃にて4日間にわたってインキュベートし、最後18時間の間に3H−チミジンを用いて細胞を標識した。この細胞を収集し、そして計数した。この結果を図4に示す。
(ヒト抗CD40抗体のポリヌクレオチド配列およびアミノ酸配列)
mRNAを、実施例2に記載のように生成したハイブリドーマから調製し、RT−PCRをmRNAに関して実施した。プライマーの2つのセットを、PCR産物を生成するために使用した:ユニバーサルプライマーまたは重鎖および軽鎖のファミリーのプールのプライマー;ならびにファミリー特異的プライマー。PCR産物をゲル上で分析し、配列決定し、そして翻訳した。ポリヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、表7にまとめた配列表において提供する。
(インビトロでの悪性B細胞増殖に対する15B8の効果)
15B8がインビトロにおいてCD40L様の増殖シグナルを提供するかどうかを試験するため、腫瘍に浸潤されたリンパ節由来のB細胞(NHL細胞)を、抗体未処置のNHL患者1人、rituximab感受性のNHL患者1人およびrituximab耐性のNHL患者1人より、採取した。これらのNHL細胞を、以下の4つの異なる培養条件下で研究した:抗体の添加なし(培地);ヒトアイソタイプ抗体IgG2の添加(コントロール);抗CD40抗体MS81(アゴニスト抗体)の添加;および15B8の添加。IL−4の存在下または非存在下にて、全ての抗体を1μg/mL、2μg/mLおよび5μg/mLで試験した。2人の患者由来のNHL細胞を、上記のように同じ4つの条件下でIL−4(2ng/ml)の存在下で、培養した。B細胞増殖を、上記の3H−チミジン取り込みにより測定した。
(15B8は、インビトロでNHL細胞のCD40Lで刺激した増殖を阻害する)
インビトロにおいてCD40Lによって提供される増殖シグナルをブロックする15B8の能力を評価するため、患者由来のNHL細胞を、実施例12に記載するように、4つの異なる条件下でCD40L発現フィーダー細胞上の懸濁物中にて培養した:抗体の添加なし(培地);ヒトアイソタイプ抗体IgG2の添加(コントロール);抗CD40抗体MS81(アゴニスト抗体)の添加;および15B8の添加。全ての抗体を、IL−4存在下または非存在下で1μg/mL、2μg/mLおよび5μg/mLの濃度で添加した。抗体未処置の患者1人、rituximab感受性の患者2人、およびrituximab耐性の患者5人(合計8人の患者)由来のNHL細胞を、上記と同じ4つの条件下で、IL−4の存在下(2ng/ml)にて培養した。rituximab感受性の患者3人およびrituximab耐性の患者4人(合計7人の患者)由来のNHL細胞を、同様の条件下でIL−4の非存在下にて培養した。NHL細胞の増殖を、3H−チミジン取り込みにより測定した。
(IL−4非存在下におけるNHL患者細胞のCD40−L刺激した増殖に対する15B8 Mabの効果1)
2.抗CD20 Mab治療に対する患者の応答;CR、完全に応答を示す患者;NR、応答のない患者
3.15B8%阻害=100−(15B8 cpm/huIgG2 cpm×100);3つの測定の平均を示す。
(IL−4の存在下での、CD40−L刺激されたNHL患者細胞に対する15B8 MAbの効果1)
2.抗CD20 Mab治療に対する患者の反応;CR、完全な応答を示す患者;NR、応答のない患者;未処置、未処置の患者
3.hIgG2と比較した%阻害。15B8 %阻害=100−(15B8 cpm/huIgG2 cpm × 100)
(実施例14)
(インビトロでの異なる種における15B8のアゴニスト活性およびアンタゴニスト活性の実証)
15B8がアゴニスト抗CD40であるか、またはアンタゴニスト抗CD40であるか否かを決定するために、15B8を、ヒトおよび5つの異なる霊長類種(チンパンジー(chimp)、マーモセット、カニクイザル、アカゲザル、およびヒヒを含む)由来の細胞を用いて、以下に記載するいくつかのインビトロアッセイにて試験した。
(15B8抗体によるヒト、チンパンジーおよびマーモセットにおけるPBMC/B細胞増殖の刺激1)
2.細胞増殖の結果を、huIG2コントロールに対する15B8の3H−チミジン取り込みの割合として報告する。
いくつかのサンプル由来のデータは、2000よりも小さいCD40L(ポジティブコントロール)によって誘導されたCPMについて、表に含めていない。
3.表に示すCD40Lについての増加(倍)は、5μg/mlのhuIG2のcpmに対するCD40Lのcpmの割合である。
CD40L:実験前にホルムアルデヒドで固定した、CD40LでトランスフェクトしたCHO細胞。
Feb.,2(1):6−15;Evans D.E.,J.Immunol.,2000 Jan.15,164(2):688−97;Noelle R.J.,Agents Actions Suppl.,1998,49:17−22;Lederman S.ら,Curr.Opin.Hematol.,1996,3(1):77−86)。15B8がヒトB細胞を活性化しないこと、およびCD40に結合した場合にアゴニストシグナルを誘導しないことを確認するために、B細胞活性化マーカーをアップレギュレートするその能力を、精製ヒトPBMCを用いたFACS分析によって試験した。15B8処理したヒトB細胞において、CD25、CD69、CD86、HLA−DRおよびICAM−1(CD54)のような活性化マーカーの発現のアップレギュレーションは、存在しなかった(表4)。これらのマーカーのレベルは、細胞を15B8またはhuIgG2コントロールのいずれかで処理した場合と類似していた(表11)。対照的に、CD69は、3人の健康なボランティア由来の試験したPBMCサンプルにおいて、一貫してCD40Lによってアップレギュレートされた。
(FACSによる、インビトロにおけるB細胞活性化マーカーのアップレギュレーションに対する15B8の効果)
(15B8は、インビトロで、ヒト、チンパンジーおよびマーモセットにおけるアンタゴニスト抗CD40抗体である)
15B8がアンタゴニスト抗CD40であるか否かを決定するために、CD40−CD40L相互作用を阻害するその能力を、CD40L媒介ヒトB細胞増殖アッセイにおいて試験した(Kwekkeboom J.,Immunology,1993 Jul,79(3):439−444)。ヒトCD40Lを発現するトランスフェクトしたCHO細胞株を使用して、精製したヒト末梢血B細胞またはPBMCの増殖を刺激した。10人の健康なボランティア由来のヒトB細胞および3人の健康なボランティア由来のヒトPBMCを試験した。試験した全サンプルにおいて、15B8は、0.2〜5μg/mlの濃度範囲にて、CD40Lを発現するCHO細胞により媒介される増殖を42〜88%抑制した(表12)。図19は、3人の個体由来の細胞を用いた代表的な用量応答曲線を示す。15B8の影響のない用量は、0.008μg/mlであり、そして0.2μg/mlにて飽和用量に達する(図19)。この観察は、アンタゴニスト抗CD40抗体としての15B8が、細胞表面に発現されるCD40Lによって提供される、ヒトB細胞およびPBMCにおける増殖シグナルを阻害し得ることを示す。
(15B8抗体を用いたPBMC/B細胞のCD40L誘導増殖の阻害1)
2.“15B8 阻害%”=100−(15B8 cpm/CD40L cpm×100)
−倍のCD40L(ポジティブコントロール)によって誘導された増殖について、いくつかのサンプル由来のデータは表中に含めていない。
Actions Suppl.,1998,49:17−22;Lederman S.ら,Curr.Opin.Hematol.,1996,3(1):77−86;Mackey M.F.ら,J.Leukoc.Biol.,1998,63(4):418−428。15B8がTヘルパー細胞により媒介されるB細胞抗体産生をブロックし得るか否かを試験するために、精製したヒト末梢血B細胞を、抗CD3抗体で活性化した精製照射T細胞の存在下で培養した。ELISAアッセイを使用して、IgM産生のレベルを測定した。15B8は、このアッセイにおいてIgM産生を約30%低減した(データは示さず)。従って、15B8は、T細胞によって媒介されるB細胞免疫グロブリン産生を低減し得る。
(15B8は、インビトロにおいて、アゴニスト抗サル(アカゲザル、カニクイザル、およびヒヒ)CD40抗体である)
FACS分析は、15B8がサル(カニクイザル、アカゲザルおよびヒヒ)の末梢血由来のB細胞表面上に発現されるCD40に結合することを実証する。新しく単離したカニクイザルPBMCに対する15B8の効果を、ヒトおよびチンパンジーについて上記に記載した増殖アッセイと同じ増殖アッセイにて試験した(John E.Coliganら,Current Protocols in Immunology,Vol.13:12,John Wiley & Sons,Inc.,1991;Kwekkeboom J.,Immunology,1993 Jul,79(3):439−444)。ヒトPBMCと対照的に、15B8は、3H メチル−チミジン取り込みによって測定した場合に、インビトロで増殖するようにカニクイザルPBMCを刺激することが見出された(以下の表13)。1μg/mlレベルにおいて、15B8は、17匹のサル由来の試験した22個のサンプルにおいて(5匹のサル由来のサンプルを2回試験した)、huIgG2コントロールと比較して、PBMCの増殖を6〜129.7倍刺激した(以下の表13)。5μg/mlレベルにおいて、15B8によって刺激された増殖は、サル由来の4個のサンプルにおいて14〜24倍であり、そして2匹のサル由来の2個のサンプルにおいて約1.25倍または1.85倍であった(表13)。このことは、5μg/mlの濃度レベルにおいて、15B8がカニクイザル由来のPBMCに対するその増殖刺激効果について、飽和用量を超える限界であり得ることを示唆する。表面マーカーによる活性化状態についてのB細胞のさらなるFACS分析によって、15B8が、サルB細胞上でCD69、CD86およびHLA−DRのアップレギュレーションを誘導することが示された(表14)。これらのデータは、15B8は、インビトロにおいてカニクイザル由来の末梢血B細胞上で発現されるCD40に対して、アゴニスト抗体であることを示唆する。
(15B8で刺激した、ヒト、カニクイザル、アカゲザルおよびヒヒ由来のPBMCの増殖1)
2.増殖結果を、huIgG2コントロールに対する15B8の3H−チミジン取り込みの割合として報告する。
いくつかのサンプル由来のデータは、2000よりも小さいCD40L(ポジティブコントロール)によって誘導されたCPMについて、表に含めていない。
3.表に示すCD40Lについての増加(倍)は、5μg/mlのhuIgG2のcpmに対するCD40Lのcpmの割合である。CD40LをトランスフェクトしたCHO細胞を、実験前にホルムアルデヒドで固定した。
(FACS分析による、インビトロでのB細胞活性化マーカーのアップレギュレーションに対する15B8の効果)
2.“N/A”は、測定しなかったかまたは成功しなかったことを意味する。
3.1匹のカニクイザル由来の細胞のみを、3日目にFACSによって分析した。
(15B8は、カニクイザルにおいてインビボでのアゴニスト抗CD40抗体である)
15B8は、インビトロにおいて、カニクイザル由来のPBMCにおける細胞表面活性化マーカーの増大およびアップレギュレーションを刺激し得る。15B8がサルにおいてインビボでのアゴニスト抗CD40抗体であるか否かを決定するために、15B8の生体分布および冒された末梢B細胞の運命(すなわち、過剰な拡大(extravastion)、アポトーシス、活性化状態または補体溶解(complement lysis)を調べる研究を実行した[Biodistribution 15B8.72 Antibodies following Intravenous Administration to Non−Naive Male and Female Cynomolgus Monkeys(SNBL.218.3,SNBL USA)]。
(アゴニスト活性を測定するアッセイ)
Claims (8)
- 本明細書に記載される、ヒトモノクローナル抗体。
- ヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、該モノクローナル抗体またはフラグメントは、アゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、該B細胞の増殖が阻害され、該モノクローナル抗体は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む重鎖と、を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- ヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、該モノクローナル抗体またはフラグメントは、アゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、該B細胞の増殖が阻害され、該モノクローナル抗体は、
Glu Ile ValLeu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
Glu Arg AlaThr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Ser
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
Ile Tyr Gly AlaSer Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
Gly Ser GlySer Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
Pro Glu AspPhe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe
Arg Thr PheGly Gln Gly Thr Lys Gln Glu Ile Lys
に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含む重鎖と、を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。 - ヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、該モノクローナル抗体またはフラグメントは、アゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、該B細胞の増殖が阻害され、該モノクローナル抗体は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号14に示されるアミノ酸配列を含む重鎖と、を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- ヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、該モノクローナル抗体またはフラグメントは、アゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、該B細胞の増殖が阻害され、該モノクローナル抗体は、配列番号3に示されるポリヌクレオチドを含む核酸によりコードされる軽鎖と、配列番号4に示されるポリヌクレオチドを含む核酸によりコードされる重鎖と、を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- ヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、該モノクローナル抗体またはフラグメントは、アゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、該B細胞の増殖が阻害され、該モノクローナル抗体は、配列番号5に示されるポリヌクレオチドを含む核酸によりコードされる軽鎖と、配列番号6に示されるポリヌクレオチドを含む核酸によりコードされる重鎖と、を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- ヒトB細胞の表面で発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、該モノクローナル抗体またはフラグメントは、アゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該B細胞の表面上で発現されるCD40抗原に結合する場合、該B細胞の増殖が阻害され、該モノクローナル抗体は、
gaaattgtgttgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc
ctctcctgcagggccagtca gagtgttagc tacagctact tagcctggta ccagcagaaa
cctggccaggctcccagact cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca
gacaggttcagtggcagtgg gtctggaaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag
cctgaggattttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcatttcg gacgttcggc
caagggaccaagcaggagat caaa
に示されるポリヌクレオチドを含む核酸によりコードされる軽鎖と、配列番号10に示されるポリヌクレオチドを含む核酸によりコードされる重鎖と、を含む、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメント。 - 請求項2〜7のうちのいずれか1項に記載のヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントを含む、薬学的組成物。
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