JP2007530021A - Tnfリガンドファミリーメンバーの組換えポリペプチドおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aggarwal,B.B.(2003),Nat,Rev.Immunol.3,745〜756 Banner,D.W.et al.(1993)Cell 73,431〜445 Beck et al.(1996),J Mol Biol 256,909〜923 KishoreおよびReid、(1999)、Immunopharmacol. 42、15〜21 Epstein et al.(1996)、Current Opinion in Immunology、Vol 8 No.1、29〜35 Wajant,H.et al.(2003),Cell Death,Differ,10,45〜65 Eggermont,A.M.およびten Hagen,T.L.(2003),Curr.Oncol.Rep.5,79〜80 Weley et al.(1995),Immunity 6:673〜682 Petti et al.(1996)J Biol Chem 271:12687〜12689 Jo et al.(2000)Nat Med 6:564〜567,Ichikawa et al.(2001)Nat Med 7:945〜960 Ogasawara et al.(1993)Nature 364:806〜809) Smith,R.A.およびbaglioni,C.(1987),J.Biol.Chem.262,6951〜6954 Narhi,L.O.およびArakawa,T.(1987),Biochem.Res.Commun 147,740〜746) Cha,S.S.et al.(1999),Immunity.11,253〜261 Hymowitz,S.G.et al.(2000),Biochemistry 39,633〜640)。
a.本発明による核酸、または本発明によるベクターを製造する工程と、
b.工程(a)に従う核酸および/またはベクターを、細胞内に導入する工程。
*必要に応じて、血液を、固体あるいは液体の成分を有する単一あるいは複数の分画に分離する工程と、
*該血液の可溶性成分、懸濁された成分、または細胞性成分を、本発明によるポリペプチドと連結された表面あるいは粒子に結合させる工程と、
*必要に応じて、該結合された血液の可溶性成分、懸濁された成分、または細胞性成分を分離する工程とを含む。
本発明のさらなる対象は、本発明によるポリペプチド、本発明による核酸、本発明によるベクターおよび/または本発明による宿主細胞、ならびに、薬学的に安全な、補助物質、添加物質および/または担体物質(例えば、溶解媒体も)を含む、薬学的組成物またはワクチンである。本発明による薬学的組成物またはワクチンは、好ましくは、癌疾患、特に固形あるいはリンパ性の腫瘍、伝染病、代謝性疾患、炎症容態、過増殖性疾患、自己免疫疾患、特にリウマチ/関節炎疾患、中毒性表皮壊死症(TEN)、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、GvHD、ウイルス性肝炎(HBV,HCV)、アルコール感応性肝炎、肝臓移植の際の拒絶反応、,多発性アポトーシス反応に基づく疾患、退化性疾患、特に神経退化性疾患、の治療のために導入される。
116
この試験に対して、転換されたマウス繊維芽細胞とともにヒトKym1−細胞が使用された。分析結果が例示的に示され、そこでは、個々のTNFのモジュール(すなわち、TNFモノマー)間に長いペプチド−リンカーを、様々に有するscTNF改変体が試験された。ペプチド−リンカーは、それぞれ、3重あるいは4重のアミノ酸配列繰り返しGGGS(または、GlyGlyGlySer)(「単鎖TNF3x」または「単鎖TNF4x」として、もしくは「scTNF3x」または「scTNF4x」として示される)から成る。
sc=single chain(単鎖)の略語であり、
cys=共有結合のための内部システインを有するN末端ペプチドリンカーを示し、
L1longあるいはL2long=それぞれアミノ酸配列(GGGS−GGGS−GGGS−GGGS)あるいは(GGGS)4を有するリンカー1あるいはリンカー2を示し、
L1shortあるいはL2short=それぞれアミノ酸配列(GGGS−GGGS−GGGS)あるいは(GGGS)3を有するリンカー1あるいはリンカー2を示し、
リーダーペプチド配列=真核(宿主)細胞からなるタンパク質の分泌に対するアミノ酸配列であり、
scFv40=腫瘍ストロマ抗体FAPに対して特異的な、単鎖(scFv)−抗体フラグメント40を表し、
AMAIZe=「Antibody−Nediated Apotosis Inducing Zytokine」の略語であり、
His/Flag−Tag=発現タンパク質の親和性精製へのペプチド配列を表す。
図19は、scTNF−Lshort(構築物A−II)の核酸配列および対応するアミノ酸配列を示す。
構築物A−IIの特徴
・ 形成されたタンパク質の親和性精製へのHis−Tagペプチド配列:アミノ酸(以下図19から図26において「AA」と略される)AA 5〜10、ヌクレオチド以下図19から図26において「NT」と略される)NT 13〜30
・ ヒトTNFモジュール1の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン、AA 79〜181、適正化された大腸菌コドン使用を有する配列):AA 11〜169、NT 31〜507
・ (GGGS)3−リンカー1の配列:AA 170〜181、NT 508〜543
・ ヒトTNFモジュール2の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン、AA 79〜181、適正化された大腸菌コドン使用を有する配列):AA 182〜335、NT 544〜1005
・ (GGGS)3−リンカー2の配列:AA 336〜347、NT 1006〜1041
・ ヒトTNFモジュール3の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン、AA 79〜181、適正化された大腸菌コドン使用を有する配列):AA 348〜501、NT 1042〜1503
・ 停止コドン:NT 1504〜1506
図20は、cys−scTNF−Lshort(構築物B−II)の核酸配列および対応するアミノ酸配列を示す。
構築物B−IIの特徴
・ 共有結合に対するアミノ酸システイン:AA 9、NT 25〜27
・ 形成されたタンパク質の親和性精製へのHis−Tagペプチド配列:AA 15〜20、NT 43〜60
・ ヒトTNFモジュール1の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン、適正化された大腸菌コドン使用を有する配列):AA 21〜181、NT 61〜543
・ (GGGS)3−リンカー1の配列:AA 182〜193、NT 544〜579
・ ヒトTNFモジュール2の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン、適正化された大腸菌コドン使用を有する配列):AA 194〜347、NT 580〜1041
・ (GGGS)3−リンカー2の配列:AA 348〜359、NT 1042〜1077
・ ヒトTNFモジュール3の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン、適正化された大腸菌コドン使用を有する配列):AA 360〜513、NT 1078〜1539
・ 停止コドン:NT 1540〜1542
図21は、scFasL(構築物C)の核酸配列および対応するアミノ酸配列を示す。
構築物Cの特徴
・ 真核細胞内のタンパク質の分泌に対するリーダーペプチド配列:AA 1〜15、NT 1〜45
・ 形成されたタンパク質の親和性精製へのFlag Tagペプチド配列:AA 19〜26、NT 55〜78
・ ヒトFasLモジュール1の配列(天然のヒトFasL分子の細胞外ドメイン AA 139〜281):AA 30〜173、NT 90〜519
・ (GGGS)4−リンカー1の配列:AA 174〜189、NT 520〜567
・ ヒトFasLモジュール2の配列(天然のヒトFasL分子の細胞外ドメイン AA 139〜281):AA 190〜332、NT 568〜996
・ (GGGS)4−リンカー2の配列:AA 333〜348、NT 997〜1044
・ ヒトFasLモジュール3の配列(天然のヒトFasL分子の細胞外ドメイン AA 139〜281):AA 349〜491、NT 1045〜1473
・ 停止コドン:NT 1474〜1476
図22は、scTRAIL(構築物D)の核酸配列および対応するアミノ酸配列を示す。
構築物Dの特徴
・ 真核細胞内のタンパク質の分泌に対するリーダーペプチド配列:AA 1〜15、NT 1〜45
・ 形成されたタンパク質の親和性精製へのFlag Tagペプチド配列:AA 19〜26、NT 55〜78
・ ヒトTRAILモジュール1の配列(天然のヒトTRAIL分子の細胞外ドメイン AA 95〜281):AA 30〜216、NT 88〜648
・ (GGGS)4−リンカー1の配列:AA 217〜232、NT 649〜696
・ ヒトTRAILモジュール2の配列(天然のヒトTRAIL分子の細胞外ドメイン AA 95〜281):AA 233〜419、NT 697〜1257
・ (GGGS)4−リンカー2の配列:AA 420〜435、NT 1258〜1305
・ ヒトTRAILモジュール3の配列(天然のヒトTRAIL分子の細胞外ドメイン AA 95〜281):AA 436〜622、NT 1306〜1866
・ 停止コドン:NT 1861〜1863
図23は、scTNF(構築物E)の核酸配列および対応するアミノ酸配列を示す。
構築物Eの特徴
・ 真核細胞内のタンパク質の分泌に対するリーダーペプチド配列:AA 1〜15、NT 1〜45
・ 形成されたタンパク質の親和性精製へのFlag Tagペプチド配列:AA 19〜26、NT 55〜78
・ ヒトTNFモジュール1の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン):AA 30〜184、NT 88〜552
・ (GGGS)4−リンカー1の配列:AA 185〜200、NT 553〜600
・ ヒトTNFモジュール2の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン):AA 201〜355、NT 601〜1065
・ (GGGS)4−リンカー2の配列:AA 356〜371、NT 1066〜1113
・ ヒトTNFモジュール3の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン):AA 372〜526、NT 1114〜1581
・ 停止コドン:NT 1799〜1581
図24は、scFasL−AMAIZe(構築物F)の核酸配列および対応するアミノ酸配列を示す。
構築物Fの特徴
・ 真核細胞内のタンパク質の分泌に対するリーダーペプチド配列:AA 1〜19、NT 1〜57
・ 腫瘍ストロマ抗体FAPに対して特異的な、単鎖(scFv)−抗体フラグメント40の配列:AA 20〜267、NT 58〜801
・ 形成されたタンパク質の親和性精製へのFlag Tagペプチド配列:AA 278〜285、NT 832〜855
・ ヒトFasLモジュール1の配列(天然のヒトFasL分子の細胞外ドメイン AA 139〜281):AA 290〜432、NT 868〜1296
・ (GGGS)4−リンカー1の配列:AA 433〜448、NT 1297〜1344
・ ヒトFasLモジュール2の配列(天然のヒトFasL分子の細胞外ドメイン AA 139〜281):AA 449〜591、NT 1345〜1773
・ (GGGS)4−リンカー2の配列:AA 592〜607、NT 1774〜1821
・ ヒトFasLモジュール3の配列(天然のヒトFasL分子の細胞外ドメイン AA 139〜281):AA 608〜750、NT 1822〜2250
・ 停止コドン:NT 2251〜2253
図25は、scTRAIL−AMAIZe(構築物G)の核酸配列および対応するアミノ酸配列を示す。
構築物Gの特徴
・ 真核細胞内のタンパク質の分泌に対するリーダーペプチド配列:AA 1〜19、NT 1〜57
・ 腫瘍ストロマ抗体FAPに対して特異的な、単鎖(scFv)−抗体フラグメント40の配列:AA 20〜267、NT 58〜801
・ 形成されたタンパク質の親和性精製へのFlag Tagペプチド配列:AA 278〜285、NT 832〜855
・ ヒトTRAILモジュール1の配列(天然のヒトTRAIL分子の細胞外ドメイン AA 95〜281):AA 289〜475、NT 865〜1426
・ (GGGS)4−リンカー1の配列:AA 476〜491、NT 1427〜1476
・ ヒトTRAILモジュール2の配列(天然のヒトTRAIL分子の細胞外ドメイン AA 95〜281):AA 492〜678、NT 1477〜2034
・ (GGGS)4−リンカー2の配列:AA 679〜694、NT 2035〜2082
・ ヒトTRAILモジュール3の配列(天然のヒトTRAIL分子の細胞外ドメイン AA 95〜281):AA 695〜881、NT 2083〜2643
・ 停止コドン:NT 2644〜2646
図26は、scTNF−AMAIZe(構築物H)の核酸配列および対応するアミノ酸配列を示す。
構築物Hの特徴
・ 真核細胞内のタンパク質の分泌に対するリーダーペプチド配列:AA 1〜19、NT 1〜57
・ 腫瘍ストロマ抗体FAPに対して特異的な、単鎖(scFv)−抗体フラグメント40の配列:AA 20〜267、NT 58〜801
・ 形成されたタンパク質の親和性精製へのFlag Tagペプチド配列:AA 278〜285、NT 832〜855
・ ヒトTNFモジュール1の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン AA 79〜181):AA 289〜443、NT 865〜1329
・ (GGGS)4−リンカー1の配列:AA 444〜459、NT 1330〜1377
・ ヒトTNFモジュール2の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン AA 79〜181):AA 460〜614、NT 1378〜1842
・ (GGGS)4−リンカー2の配列:AA 615〜630、NT 1843〜1890
・ ヒトTNFモジュール3の配列(天然のヒトTNF分子の細胞外ドメイン AA 79〜181):AA 631〜785、NT 1891〜2355
・ 停止コドン:NT 2356〜2358
図27は、ヒト野生型TNFおよびヒトscTNF(実施例2参照)の薬物動態を示す。図27のデータは、scTNF改変体のin vivo半値時間の明らかな増加を示す。それによって、TNFに比べてscTNFに対しての、in vivoでの作用期間の明らかな増加が期待され、それは、潜在的な治療剤として、scTNF、特にscTNF−L2の価値を強調する。
(実施例)
実施例1:様々な本発明によるポリペプチド構築物の製造
全てのクローニングは、標準プロトコルに従って行われた。以下において、これらの条件が実施される。
60ng鋳型、0.5μl 100μMプライマー、1μl 10mM dNTPsおよび5μl 10x緩衝液および2U Taq−ポリメラーゼが、50μlの反応量において、以下のPCRプログラムを用いて増幅された。変性:94°C3分、15サイクル:変性94°C 30秒、アニーリング55°C 30秒、エロンゲーション72°C 90秒;最終エロンゲーション:72°C7分。
PCR生成物は、アガロースゲルを用いて精製され、溶離され、その後、それそれの制限酵素(正確な指示を参照)を用いて、40μlの反応堆積物中において、最適の開裂温度(製造者によって指定される)のもとで2時間、消化された。
1μgのベクターが、5Uの対応する制限酵素を用いて、20μlの反応量において、最適の開裂温度(これは使用される酵素に依存し、製造者によって指定される)のもとで2時間、消化された。ベクターの脱リン酸化のために、10Uのアルカリ性ホスファターゼが、1時間の間、反応消化に与えられた。
ベクター消化の沈積物は、33μM dNTPsおよびDNA−ポリメラーゼIの1U/1μgDNA クレノウフラグメントを用いて置換され、25°Cにおいて25分間、インキュベートされた。この反応は、10mMのEDTAを用いて、75°Cにおいて20分間で停止した。
ベクターおよび挿入断片は、1:5のモル比率において、400Uのリガーゼを用いて、10μlの反応量において、75°Cのもとに一晩、連結された。
I.4重または3重のリンカーを有するscTNFhuman(scTNF)の製造
個々の分子間において、ペプチド−リンカーの長さによって区別される2つのscTNF改変体が製造された。4重または3重のペプチド−リンカー−配列を有するプライマーが導入された((GGGS)4−配列を有するリンカーlongまたは(GGGS)3−配列を有するリンカーshort)。そのため、生成された構築物は、2つの4重リンカー(「long」と示された(GGGS)4−を有する、L1またはL2)または2つの3重リンカー(「short」と示された(GGGS)3−を有する、L1またはL2)を含む。
EcoRI−His Tag−モジュール1−リンカー1shortあるいはlong−BamHI
3.プライマーIIIおよびIあるいはII(リンカーlongに対して)、ならびに鋳型としてpQE9−HisTNFベクターを用いた、さらなるPCRを介して、PCR生成物IIが生成された。PCR生成物IIは、続いて、それぞれ20Uの制限酵素EcoRIおよびHindIIIを用いて切断され、同一の酵素を用いて切断され、脱リン酸化されたpQE9−HisTNFベクター内に提供された。このクローニングの結果は、以下に示されるようなpQE9ベクターであった。
TNF モジュール2−リンカー2shortあるいはlong−BamHI
この構築物は、TNR配列前のHIS−Tagに対する配列を有さない。
HisTag TNF モジュール1−リンカー1shortあるいはlong−TNF モジュール2−リンカー2shortあるいはlong
5.鋳型としてpQE9−HisTNF−ベクターおよびプライマーIIIおよびIVを用いて、さらなるPCRが、標準条件の下に実施され、得られたPCR生成物IIIは、制限酵素BamHIおよびHindIIIを用いて、順番に、消化された。続いて、このフラグメントは、同様に、制限酵素BamHIおよびHindIIIを用いて切断されたpBluescript SKIIベクター内において連結反応された。このクローニングの結果は、リンカーを有さないTNF モジュール3を含む、pBluescript SKIIベクターであった。
HindIII−TNF モジュール3−リンカー2shortあるいはlong−TNF モジュール2−リンカー1shortあるいはlong−TNF モジュール1−His Tag−EcoRI
9.工程8からの逆配置されたTNF構築物は、制限酵素EcoRIおよびHindIIIを用いて、pBluescript SKIIベクターから切り離され、同一の酵素を用いて処理され、脱リン酸化されたpQE9−HisTNF−ベクター内において、連結反応された。これによって、正しい配置にある完全なscTNFを有する構築物が生じた。
EcoRI−His Tag−TNF モジュール1−リンカー1shortあるいはlong−TNF モジュール2−リンカー2shortあるいはlong−TNF モジュール3−HindIII
10.N−末端システインを有するscTNFの製造のために、オリゴcys−scTNF VIおよびVIIがアニールされ(各々、20μl 100μM オリゴ VIあるいはVIIが、共に95°Cにおいて5分間、加熱され、室温まで徐々に冷却された)、オリゴ1が形成された。9.からの構築物は、制限酵素EcoRIおよびBbsIを用いて消化され、同一の切断部位が利用可能なオリゴ1は、ベクター内において連結反応された。代替的に、システインは、PCR−変異誘発を介して挿入される。このクローニングの結果は、以下の構築物であった。
EcoRI−システイン−His Tag−TNF モジュール1−リンカー1shortあるいはlong−TNF モジュール2−リンカー2shortあるいはlong−TNF モジュール3−HindIII
全ての構築物は、配列化によって検証された。
3重GGGSリンカー(短)=(GGGS)3;GGGS GGGS GGGS
4重GGGSリンカー(長)=(GGGS)4;GGGS GGGS GGGS GGGS
核酸レベルでのペプチドリンカー配列
3倍GGGSリンカー(短):5’GGTGGCGGTTCTGGTGGCGGTTCTGGTGGCGGATCC3’
4倍GGGSリンカー(長):5’GGTGGCGGTTCTGGTGGCGGTTCTGGTGGCGGTTCTGGTGGCGGATCC3’
クローニングのためのプライマー
scTNFプライマーI
cys−scTNFプライマーVI
以下のクローニングに対して、実施例1において挙げられた標準条件が使用された。
1.KpnIおよびNotIを用いた消化
2.リーダーペプチド配列のためのプライマーHA−IFおよびHA−IIRのアニーリングを介しての、KpnI−HA−シグナル−NotI−配列を有するHA−オリゴの製造
3.pcDNA3−ベクター内でのHA−オリゴ(KpnIおよびNotI−切断部位を含む)の連結反応
B. pcDNA3(+)−ベクター内でのscFasLの製造
1.鋳型FasL−AMAIZE−ベクター上のFasL#1FおよびFasL#2Rを用いたPCR。この構築物様式の製造は、特許出願DE 10045591.3の中に記載されており、それに関しては、本発明の開示内容に完全に含まれる。このPCR1の生成物は、NotI−Flag Tag−FasLモジュール1−リンカー1−BamHI−XbaI構築物であった。
2.KpnIおよびNotI−切断部位を介して、この構築物は、同一の酵素を用いて消化されたpcDNA3−HA配列ベクター内において、クローニングされ、その結果、以下の構築物が生じた。
HA配列−Flag Tag−FasLモジュール1−リンカー1−BamHI−XbaI
3.鋳型FasL−AMAIZE−ベクターならびにプライマーFasL#3およびFasL#1上のさらなるPCRを用いて、以下のPCR生成物2が生成された。
平滑末端(blunt end)−FasLモジュール2−リンカー2−BamHI−XbaI
4.次の工程において、2.からのpcDNA3ベクターは、BamHIを用いて消化され、この切断部位は、クレノウ酵素によって補填され、続いて、XbaIを用いて切断され、その結果、「平滑末端」および「粘着末端(sticky end)」が生じた。このように改変されたベクター内において、続いて、PCR生成物2がクローニングされ、以下の構築物が形成された。
HA配列−Flag Tag−FasLモジュール1−リンカー1−FasLモジュール2−リンカー2−BamHI−XbaI
5.第3のモジュールのために、鋳型FasL−AMAIZE−ベクターならびにプライマーFasL#4およびFasL#5を用いたさらなるPCRが実施された。形成されたPCR生成物は、続いて、制限酵素BamHIおよびXbaIを用いて消化され、同一の酵素を用いて切断された、4.からのベクター内において連結反応された。このクローニングの結果は、以下の、pcDNA3ベクター内の構築物であった。
HA配列−NotI−Flag Tag−FasLモジュール1−リンカー1−FasLモジュール2−リンカー2−FasLモジュール3−stop−XbaI
scFasL−あるいはscTNF−AMAIZe構築物内の製造のために、それぞれ、scFasL−あるいはscTNFは、制限酵素NotIあるいはEcoRIおよびXbaIを用いて消化され、カセットとしての挿入断片が、対応するAMAIZeベクター(特許出願DE 10045591.3を参照)内に挿入され、その際、このベクターは、同様に、酵素NotIあるいはEcoRIおよびXbaIを用いて切断された。それによって、以下の構築物が製造された。
リーダーペプチド−scFv40−Flag Tag−FasLモジュール1−リンカー1−FasLモジュール2−リンカー2−FasLモジュール3
リーダーペプチド−scFv40−Flag Tag−TNFモジュール1−リンカー1−TNFモジュール2−リンカー2−TNFモジュール3
以下に、使用されたプライマーの配列が挙げられる。
以下のクローニングに対して、実施例1において挙げられた標準条件が使用された。
1.鋳型pcDNA3−sc40−TRAIL(特許出願DE 10045591.3を参照)上のTRAIL#1およびTRAIL#2を用いたPCR。PCR生成物1は、EcoRIおよびXbaIを用いて切断され、同一の制限酵素を用いて消化されたpcDNA3−scFasLベクター内において連結反応された。この消化は、FasL配列を欠失し、それの際、HA−配列およびFlag Tagは保持され、以下の構築物が生じた。
HA配列−NotI−Flag Tag−TRAILモジュール1−リンカー1−BamHI−XbaI
2.プライマーTRAIL#1RおよびTRAIL#2Fおよび鋳型TRAIL−AMAIZe(特許出願DE 10045591.3を参照)を用いて、PCR生成物2が生成された。これは、XbaIを用いて切断され、その際、「平滑末端」および「粘着末端」が生じた。1.からの構築物は、BamHIを用いて消化され、続いて、クレノウ酵素を用いて処理され、その結果、末端が補填された。それに続いてXbaI消化が実施され、PCR生成物2は、このベクター内においてクローニングされた。結果は以下の構築物であった。
HA配列−NotI−Flag Tag−TRAILモジュール1−リンカー1−TRAILモジュール2−リンカー2−BamHI−XbaI
3.TRAILモジュール3のクローニングのために、プライマーTRAIL#4およびTRAIL#5を用いて、鋳型TRAIL−AMAIze上において、PCRが実施され、生成物は、続いて、制限酵素BamHIおよびXbaIを用いて消化され、2.からの構築物において、同様に、BamHIおよびXbaIを用いてクローニングされ、それによって、以下の構築物が生じた。
HA配列−NotI−Flag Tag−TRAILモジュール1−リンカー1−TRAILモジュール2−リンカー2−TRAILモジュール3−Stop−XbaI
scTRAIL−AMAIZe構築物内の製造のために、それぞれ、scTRAILベクターは、制限酵素NotIあるいはEcoRIおよびXbaIを用いて消化され、カセットとしての挿入断片が、対応するAMAIZeベクター(特許出願DE 10045591.3を参照)内に挿入され、その際、このベクターは、同様に、酵素NotIあるいはEcoRIおよびXbaIを用いて切断された。それによって、以下の構築物が製造された。
HA−scFv40−Flag Tag−TRAILモジュール1−リンカー1−TRAILモジュール2−リンカー2−TRAILモジュール3
以下に、使用されたプライマーの配列が挙げられる。
scTRAILクローニングのためのプライマー
生後6週間のBalb/cマウスに、12μgTNFあるいはscTNF(それぞれ、3匹のマウスに)が静脈注射された。45分毎に採血、採集され、血清内のTNF濃度が、ヒトTNFに特定のELISA KITsを用いて、決定された。図27のデータは、scTNF改変体のin vivo半値時間の明らかな増加を示す。そのため、in vivoにおいて、scTNFの、明らかに増加された生物学的作用持続が期待され、それによって、潜在的な治療剤としてのscTNFの価値が強調される。
構築物TNFR2−Fasを用いて転換されたマウス繊維芽細胞は、挙げられた試薬の連続的な希釈によって処理された。これら細胞は、可溶性wtTNFに対して全く耐性である。制定されたプロトコル(DPA 2001,No.DE10144252)に従った、シリカマイクロ粒子(ビーズ)への、還元されたCysHis−scTNFの共有結合の後に、これらは、CysHis−scTNFおよびTNFR2に結合する抗体、mAk 80M2(三角形)から成るポジティブコントロールと同様に、強い細胞障害性応答(円)を引き起こす。結合されないCys−His scTNFは、予期されたように、TNFR2ポジティブ細胞に対して活性を示さない(四角形)。共有結合されたCysHis−scTNFは、生物的活性であり、膜結合TNFの特別の活性化を有し、つまり、それはTNFR2を活性化する。
マウス: C3H/HeJ(雌)、Charles Riverの17〜19g
腫瘍細胞: マウス由来のC3H/HeNからの、CFS−1 メチルコラントレ繊維肉腫細胞株(参照:Hafner M.,P.Orosz,A.Krueger,およびD.N.Maennel.1996 TNF promotes metastasis by impairing natural killer cell activity.Internet.J.Cancer 66:388〜392)
腫瘍壊死実験: マウスは、50μl培地(RPMI,10%FCS)内の1.6x107のCFS−1細胞を、背の外皮に有した。200μlのPBS内のPBSTNF(マウス毎に10μg)またはコントロールとしてのPBSのみの、内腹膜への注射の以前に、約5〜6mmの直径の大きさに達するまで、腫瘍は、12日間、成長されられた。腫瘍の大きさは、毎日、計測され、巨視的に検査された。マウスは、処理の後、6日目に死亡し、腫瘍は組織学のために取り出された。腫瘍は、切り出され、4%PBS−緩衝されたホルマリン内において一夜、固定され、パラフィン内にくるみ込まれた。赤道垂直スライス(4μm)が、ヘマトキシンおよびエオシンを用いて染色され、巨視的によって壊死が検査された(例えば、Lucas R.et al.,2001,IntJ Cancer,91:543〜549)。
in vitro実験、Act.Dを用いた、L292細胞障害性アッセイにおけるLD50活性
rhTNF=391pg/ml
scTNF=39pg/ml
(in vivo実験に導入されたのと同一のTNFサンプルを用いて試験された)
scTNFは、このin vitro実験において、10倍の高い活性を示した。
**=中心の出血壊死の微視的な検査、腫瘍組織の<5%または>10%
結論
単一投与の処理の4日後において、腫瘍の大きさにおいて差異は確認されなかった(腫瘍治療剤としてのTNFの展望、例えばEggermont et al.,Lancet Oncol.4.429(2003)参照)。
rhTNFは、出血性の壊死(腫瘍領域の<5%)を誘導しなかった、巨視的に動物の単に3/7に認識。
scTNFは、全ての腫瘍において、多くの出血性の壊死(腫瘍領域の>10%)を誘導した、巨視的にその5/7に認識。
in vitroの腫瘍障害性試験および壊死の誘導に関して、scTNF>>rhTNF
Claims (30)
- 少なくとも3個の構成成分Aおよび少なくとも2個の構成成分Bを含むポリペプチドであって、
各構成成分Aは、TNFリガンドファミリーメンバーのモノマーまたは機能性フラグメントおよび/またはこれに関しての機能性改変体であり、各構成成分Bは、ペプチドリンカーである、ポリペプチド。 - 前記構成成分Aは、同一あるいは異なる、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Aは、同一の生物あるいは異なる生物に由来する、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Aは、FasL、TRAIL、TNF、CD30L、CD40L、OX40L、RANKL、TWEAKL、LTalpha、LTbeta、LIGHT、CD27L、41−BB、41BBL、GITRL、APRIL、EDA、VEGIおよびBAFFからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Bは、それぞれ、前記少なくとも3個の構成成分Aの2個を互いに結合する、請求項1から4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Bの少なくとも1個は、アミノ酸配列(GGGS)3または(GGGS)4を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Aおよび構成成分Bは、三量体タンパク質構造を形成する、請求項1から6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Aおよび構成成分Bは、ホモ三量体タンパク質構造を形成する、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Aおよび構成成分Bは、ヘテロ三量体タンパク質構造を形成する、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Bは、同一あるいは異なる、請求項1から9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Bは、同一の生物あるいは異なる生物に由来する、請求項1から10のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、好ましくは、N末端Tag−配列、特にHis−Tag配列あるいはFlag−Tag配列を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、好ましくは、N末端リーダーペプチド配列を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは少なくとも1個のさらなる構成成分Cを含み、該構成成分Cは、細胞表面上に特定の標的分子を選択的に認識する、抗体フラグメントあるいは他のタンパク質もしくはペプチドである、請求項1から13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Cは、哺乳類、特にマウスあるいはヒトに由来する抗体フラグメントであるか、あるいはヒト化した抗体フラグメントである、請求項14に記載のポリペプチド。
- 前記抗体フラグメントは、様々な抗体形態において、例えばscFv、特にscFv40として、提供される、請求項14または15に記載のポリペプチド。
- 前記構成成分Cは、細胞表面分子、特にサイトカインレセプター、増殖因子レセプター、インテグリン、あるいは細胞接着分子に対する特異性を有するタンパク質あるいはペプチドである、請求項14に記載のポリペプチド。
- 前記サイトカインレセプターは、TNFR遺伝子ファミリーの群から選択される、請求項17に記載のポリペプチド。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、核酸。
- 請求項19に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項19に記載の核酸、および/または請求項20に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項21に記載の宿主細胞を製造する方法であって、
a.請求項19に記載の核酸、あるいは請求項20に記載のベクターを製造する工程と、
b.工程(a)に従う核酸および/またはベクターを、細胞内に導入する工程と
を包含する、方法。 - 請求項1から18のいずれか一項に記載のポリペプチドを製造する方法であって、
a.請求項21に記載の宿主細胞を、適正な条件下において培養する工程と、
b.請求項19に記載の核酸を、適正な条件下において発現させる工程と、
c.該宿主細胞および/または該培養上清から該ポリペプチドを単離する工程と
を包含する、方法。 - 癌疾患、特に固形あるいはリンパ性の腫瘍、伝染病、代謝性疾患、炎症容態、過増殖性疾患、自己免疫疾患、特にリウマチ/関節炎疾患、中毒性表皮壊死症(TEN)、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、GvHD、ウイルス性肝炎(HBV,HCV)、アルコール感応性肝炎、肝臓移植の際の拒絶反応、多発性アポトーシス反応に基づく疾患、退化性疾患、特に神経退化性疾患、の治療用の医薬品の製造のための、請求項1から18のいずれか一項に記載のポリペプチドの、または請求項19に記載の核酸の、または請求項20に記載のベクターの、または請求項21に記載の宿主細胞の、使用。
- 癌疾患、特に固形あるいはリンパ性の腫瘍、伝染病、代謝性疾患、炎症容態、過増殖性疾患、自己免疫疾患、特にリウマチ/関節炎疾患、中毒性表皮壊死症(TEN)、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、GvHD、ウイルス性肝炎(HBV,HCV)、アルコール感応性肝炎、肝臓移植の際の拒絶反応、,多発性アポトーシス反応に基づく疾患、退化性疾患、特に神経退化性疾患、の治療のための、請求項1から18のいずれか一項に記載のポリペプチドの、または請求項19に記載の核酸の、または請求項20に記載のベクターの、または請求項21に記載の宿主細胞の、使用。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のポリペプチドおよび/または請求項19に記載の核酸および/または請求項20に記載のベクターおよび/または請求項21に記載の宿主細胞、ならびに、薬学的に安全な、補助物質、添加物質および/または担体物質を少なくとも含む、薬学的組成物。
- 癌疾患、特に固形あるいはリンパ性の腫瘍、伝染病、代謝性疾患、炎症容態、過増殖性疾患、自己免疫疾患、特にリウマチ/関節炎疾患、中毒性表皮壊死症(TEN)、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、GvHD、ウイルス性肝炎(HBV,HCV)、アルコール感応性肝炎、肝臓移植の際の拒絶反応、多発性アポトーシス反応に基づく疾患、退化性疾患、特に神経退化性疾患、の治療のための、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 血液の可溶性成分、懸濁された成分あるいは細胞性成分の、体外での操作、枯渇、および/または除去の方法であって、
a)必要に応じて、血液を、固体あるいは液体の成分を有する単一あるいは複数の分画に分離する工程と、
b)該血液の可溶性成分、懸濁された成分あるいは細胞性成分を、請求項1から18のいずれか一項に記載のポリペプチドと連結された表面あるいは粒子に結合させる工程と、
c)必要に応じて、該結合された血液の可溶性成分、懸濁された成分あるいは細胞性成分を分離する工程と
を包含する、方法。 - 前記工程a)あるいは工程b)の前に、患者において採血が行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記工程b)あるいは工程c)の後に、そのように処理された血液あるいは血液分画が、再注射される、請求項29に記載の方法。
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