JP2007519610A

JP2007519610A - 口腔ケア活性物質用重合体送達及び放出システム

Info

Publication number: JP2007519610A
Application number: JP2006532857A
Authority: JP
Inventors: クリスティーナ　プロチョッカ
Original assignee: ISP Investments LLC
Current assignee: ISP Investments LLC
Priority date: 2003-06-13
Filing date: 2004-05-07
Publication date: 2007-07-19
Anticipated expiration: 2024-05-07
Also published as: EP1635781A4; US20040253188A1; WO2005000199A3; DE602004010397T2; DE602004010397D1; US7048912B2; JP4827736B2; EP1635781B1; EP1635781A2; WO2005000199A2

Abstract

口腔ケア組成物に用いるための重合体で、単量体単位の加水分解性側基に共有結合させた活性物質と、重合体の主鎖と加水分解性側基の間に位置したスペーサー基とを含有する単量体反復単位を有し、活性物質を放出するための所定の早い水性加水分解速度を有する重合体。

Description

本出願は、ここに示すとおり同一出願人に発行され、同一譲受人に譲渡された米国特許第６,３１５,９８７号及び第６,４６４,９６１号に関係している。

本発明は、口腔ケア組成物に関し、特に、殺菌剤、香味剤及び／又は精油化合物等の活性物質に共有結合した反応性基を有し、該結合が使用者の口の水性条件で容易に加水分解して該物質を放出し得る口腔ケア組成物用の重合体に関する。

歯磨剤、義歯接着剤、頬側テープ、抗プラーク剤、洗口液、洗口ストリップ及びチューインガム等の口腔ケア組成物は、通常一つ以上の添加された活性物質、とりわけトリクロサンもしくはチモールのような抗菌化合物、若しくはメントール及びチモールのような香味剤、又は精油を含む。しかし、これら活性物質は、使用者の口の中での使用後すぐに放出され、従ってその後いかなる時にも利用できない。

他方、米国特許第６,３１５,９８７号及び第６,４６４,９６１号には、例えば共重合体の反応性酸無水物へのエステル化によって共有結合させた活性メントール基を有する無水マレイン酸とメチルビニルエーテルとの共重合体が開示され、そのエステル基のみが水溶液中で緩徐に加水分解され、その結果使用の時点で放出される活性物質が微量である。

これらの理由によって、本発明の目的は、重合体を含む口腔ケア組成物で、重合体が口の水性条件にあると、ある割合の活性化合物を放出することができ、残りの重合体をその後の加水分解に利用できる送達システムを提供することである。

本発明の他の目的は、重合体も使用者の歯及び歯ぐきに対して生体接着性を示す口腔ケア組成物を提供することである。

本発明の上記目的及び他の目的並びに特徴は、口腔ケア組成物に用いるための重合体で、単量体単位の加水分解性側基に共有結合させた活性物質と、重合体の主鎖と加水分解性側基の間に位置したスペーサー基とを含有する単量体反復単位を有し、活性物質を放出するための所定の早い水性加水分解速度を有する重合体の提供によって達成される。

本明細書に記載した口腔ケア組成物に用いる重合体は、単量体単位の加水分解性側基に共有結合させた活性物質と、重合体の主鎖と加水分解性側基の間に位置したスペーサー基とを含有する単量体反復単位を有し、活性物質を放出するための所定の早い水性加水分解速度を有する。

特に、重合体は、該重合体が使用者の口の中に含まれてから２４時間以内に、かなりの割合の活性物質を放出し、しかる後残りが更なる水性加水分解を受けることができる。

好ましくは、重合体がアルキレン、炭酸塩、アルキレンオキシ、アミノ、アミド、酸無水物、アミノ酸、又はアルキレンエステルであるスペーサー基を有し、最も好ましくはメチレンのようなアルキレンである。

好適な加水分解性側基は、活性物質とエステル又はアミドを形成し得るカルボキシル基であり、状況に応じて単量体反復単位はまた、他のカルボキシル基を含む。

側基とカルボキシル基の両方が重合体主鎖における同一又は異なった炭素原子に結合し得ることが適しており、同一の炭素原子に結合するのが好ましい。

特に好適な重合体は、活性物質がイタコン酸のモノエステル側基に存在するものである。

適当な活性物質には、例えばメントール、チモール、トリクロサン、サリチル酸メチル等の抗菌剤、香味剤又は精油が含まれる。メントールが好ましい。

本発明の好適な実施形態においては、重合体が更にコモノマー、最も好ましくは、(メタ)アクリル酸、イタコン酸、酢酸ビニル、マレイン酸エステル、フマル酸エステル、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、メタクリル酸、ビニルアミド、アルキルビニルエーテル、無水マレイン酸、ビニルスルホン酸、ジメチルアミノプロピルメタクリル酸、又はジメチルアミノプロピルメタクリルアミドといった水溶性コモノマーを含む。アクリル酸が好ましい。かかる水溶性コモノマーは、生体接着性を有するのが好ましい。

好適な重合体は、該重合体におけるカルボキシル基と五又は六員環の酸無水物を形成し得る活性物質含有エステル基を有する。

本発明の重合体は、歯磨剤、頬側テープ、義歯接着剤、抗プラーク剤、洗口液、洗口ストリップ、及びチューインガム組成物などの口腔ケア組成物において、特に有用である。

本発明の重合体は、適当な単量体を活性物質と反応させ、共有結合した活性物質を有する加水分解性側基を備える単量体を形成し、次いで反応生成物を重合することで製造させることができる。或いは、単量体をまず重合し、次いで活性物質を重合した単量体の側基と反応させて所望の重合体を形成することができる。コモノマーを、活性物質と単量体との反応後、又は単量体の重合に続いて、選択した単量体と共重合させることができる。好ましくは、単量体とコモノマーの両方を、活性物質との反応の前後で一緒に重合させる。

本発明によれば、水性の口腔ケア組成物における活性物質の効果的な送達及び放出システムとして用いることができる共有結合した活性成分を含有する重合体を提供する。代表的な活性物質には、トリクロサンもしくはチモールといった抗菌化合物、又はメントールもしくはチモールといった香味剤、又はサリチル酸メチルといった精油が含まれる。これら活性物質は、例えば酸、カルボン酸塩、エステル、又はアミド基によって、口の中で素早く水性加水分解を受けることができる重合体の側基に共有結合される。また、かかる重合体は単量体と(メタ)アクリル酸、イタコン酸、酢酸ビニル、マレイン酸エステル、フマル酸エステル、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、ビニルスルホン酸、メタクリル酸、ビニルアミド、アルキルビニルエーテル、無水マレイン酸、ジメチルアミノプロピルメタクリル酸、又はジメチルアミノプロピルメタクリルアミド等のコモノマーとの共重合、カルボキシル側基又は酸無水物側基のエステル化、或いは重合体のエステル基のエステル交換によって製造させることができる。

本発明の重合体は、下記の一般式：

（ここで、Ｘはスペーサー基であり、Ｙは加水分解性側基であり、Ｚは活性物質であり、

は重合体主鎖、すなわち反復単位であり、Ａは水素又はカルボン酸塩又はカルボキシル基といった官能基であり、Ｍは任意のコモノマーである）によって表すことができる。

適切なＸ基には、アルキレン、アルキレンオキシ、アミノ、酸無水物、炭酸塩、アミノ酸、又はアルキレンエステルが含まれる。メチレンのようなアルキレンが好ましい。

適切なＺ基は、活性抗菌剤、香味剤又は精油である。メントールが好ましい。

適切な重合体主鎖の反復単位は、そこに結合したカルボン酸塩のような他の官能基の有無にかかわらずアルキレンを含む。

(メタ)アクリル酸のような適切なコモノマーＭが、通常重合体の９５％までの分量で重合体を水溶液中に溶解するために存在する。

本発明の好適な主単量体は、イタコン酸のチミル又はメンチルモノエステル（「ＭＩ」）であって、この重合体は次式：

で表される。

本発明の好適な共重合体は、次式：

（ここで、ｎ＝０.０５〜０.９５、ｍ＝０.０５〜０.９５である）で表される「ＭＩ」及びアクリル酸の反復単位（「ＭＩ／ＡＡ」）を含む。

イタコン酸モノメンチルを、下記のとおり：

（ここで、ＲＯＨはメントールである）無水イタコン酸とメントールの溶融物中での直接エステル化によって都合よく製造することができる。

「ＭＭＩ」共重合体の水性加水分解は、下記のとおり：

進行する。

下記の実施例を参照して、本発明を後述する。

例１
イタコン酸モノメンチル（「ＭＭＩ」）
油浴、頭上攪拌機、乾燥管を設けた還流冷却器及び温度計を備えた三つ口丸底フラスコに、メントール４６.９ｇ（０.３０ｍｏｌ）と無水イタコン酸３６.７ｇ（０.３３ｍｏｌ）を装填した。これら成分が溶融するまで反応体を加熱した（約８０℃）。次に、攪拌機を作動させ、温度を４時間維持した。しかる後、温度を９０℃に上昇させ、そこで５時間保つと、フラスコの内容物は半固体になった。フラスコの内容物をプラスチック内張りガラス皿に注ぎ、数日かけて蝋状固体に凝固させた。収量：７３ｇ。生成物は、ＧＣ-ＭＳによって微量の無水イタコン酸とメントールと共にイタコン酸モノメンチルと同定された。イタコン酸モノメンチルの反応順序と分子構造をすでに示した。

例２
イタコン酸モノメンチルの単独重合（ポリ「ＭＭＩ」）
１Ｌのビュッヒ反応器に、イタコン酸モノメンチル１５.０ｇ、開始剤としてルペロックス（Luperox）（登録商標）１１Ｍ７５（ペルオキシピバル酸ｔ-ブチル−アトフィナ社）３.０ｇ及び窒素で別にパージされたメチルｔ-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２００ｍｌを装填した。該反応器を窒素で密封し、パージした。攪拌を開始し、内容物を６５℃に加熱した。温度と攪拌条件を６時間維持した。その後、反応器を冷却し、一晩放置した。次に、ブースターとしてルペロックス（登録商標）１１Ｍ７５を１.０ｇ再度添加し、反応器を窒素で再度パージし、攪拌しながら７５℃に再加熱した。該温度で６時間保持後、反応器を冷却した。内容物はわずかな粘性の半透明液体であり、これをプラスチック内張りガラス皿に排出した。溶剤の大半を除去するまで、液体を常温で真空乾燥させた。その後、生成したガラス状生成物を粉砕し、真空オーブンで乾燥させた（６５℃で６時間）。収量：¹³Ｃ-ＮＭＲによってイタコン酸モノメンチルの単独重合体と同定されたわずかに黄色の微粉末１２.４ｇ。

例３
イタコン酸モノメンチルとアクリル酸の共重合（「ＭＭＩ／ＡＡ」）
Ａ．ＭＭＩ／ＡＡ（２８／７２）
１Ｌのビュッヒ反応器にイタコン酸モノメンチル１５.０ｇ（０.０５６モル）と、（窒素で別にパージされた）メチルｔ-ブチルエーテル３００ｍｌを装填した。該反応器を窒素で密封し、パージした。次に、温度を６５℃に上昇させた。ＭＴＢＥ５０ｍｌに溶解した８．１ｇのアクリル酸とＭＴＢＥ５０ｍｌに溶解した３ｇのルペロックス（登録商標）１１Ｍ７５の溶液を調製した。該ルペロックス（登録商標）溶液の半分を６時間に亘って添加した。上記温度を１時間保ち、次いで反応器を常温に冷却して一晩放置した。しかる後、反応器を６５℃に加熱して、上記溶液の残り半分を３時間に亘って供給した。その後、温度を７５℃に上昇させ、３時間維持した。次に、反応器を冷まし、内容物をプラスチック内張りガラス皿に排出した。濁った溶液を風乾し、続いて真空乾燥した。生成物を粉砕し、¹³Ｃ-ＮＭＲによって２８モル％のイタコン酸モノメンチルと７２モル％のアクリル酸の共重合体と同定されたわずかに黄色がかった粉末２１.３ｇを得た。

Ｂ．ＭＭＩ／ＡＡ（１１／８９）
同様に、１１モル％のイタコン酸モノメンチルと８９モル％のアクリル酸の共重合体を調製した。この分子構造と単量体比は¹³Ｃ-ＮＭＲによって確認された。イタコン酸モノメンチル／アクリル酸の共重合体の分子構造は、上述のとおりである。

例４
無水イタコン酸とアクリル酸の共重合
窒素でパージされた１Ｌのビュッヒ反応器に無水イタコン酸４.４８ｇ（０.０３８モル）と、ＭＴＢＥ４５０ｍｌ（窒素で別にパージされた）を装填した。該反応器を密封し、６５℃に加熱した。次に、アクリル酸２９.６９ｇ（０.４１２モル）とＭＴＢＥ３０ｍｌに溶解した３.０ｇのルペロックス（登録商標）１１Ｍ７５の溶液を６時間に亘って導入した。その後、反応器を６５℃で１時間保ち、常温に冷却して一晩放置した。次いで、反応体を７５℃に加熱して、ＭＴＢＥ２０ｍｌに溶解した２.０ｇのルペロックス（登録商標）１１Ｍ７５の溶液を５時間に亘って供給した。反応体を８５℃に加熱し、温度を２時間維持した。該保持時間に続いて、反応器を冷まし、排出した。生成した白色のスラリーを濾過し、ＭＴＢＥを用いてフィルタで洗浄した。生成物を真空乾燥した（６５℃、７時間）。白色微粉末が得られた。収量：（¹³Ｃ-ＮＭＲで）８モル％の無水イタコン酸含有共重合体２１ｇ。

例５
メントールを用いた無水イコタン酸／アクリル酸共重合体のエステル化（ポリＭＭＩ／ＡＡ）
例４の無水イタコン酸／アクリル酸共重合体（１０ｇ）とメントール（５ｇ）を密封したガラスアンプルに装填した。次に、アンプルを時折振盪しながら１２０℃の油浴中で１２時間加熱して溶融したメントールを分配した。その後、内容物を粉砕し、ヘキサンで抽出して過剰のメントールを除去した。抽出した固体を真空乾燥し（６５℃、７時間）、粉砕した。収量：黄色がかった粉末１０.２ｇ。ＦＴＩＲスペクトルは、例３のイタコン酸モノメンチル／アクリル酸共重合体のものと類似し、メントールとの共重合体のエステル化が達成されたことを示した。

例６（比較）
メントールを用いたメチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体のエステル化（「ガンメン（Ganmen）」）
攪拌機と油浴を備えた２５０ｍｌの密封三つ口丸底フラスコ中で、ガントレッツ（Gantrez）（登録商標）９０３ＡＮ（ＩＳＰ製品）（１５.６ｇ）をメントール結晶３１.２ｇと混合した。内容物を攪拌しながら１００℃で２４時間加熱した。次に、温度を１２０℃に上昇させ、２４時間維持した。排出、粉砕し、ヘキサンで抽出して未反応のメントールを除去した生成物は黄色がかったガラス状物質であった。わずかに黄色の粉末の収量は２１ｇであった。

例２、３Ａ、３Ｂ及び６の水性加水分解（図１）
個々の重合体を、その-ＣＯＯＨ基の６０％（ＮＭＲデータに基づく）をＮａＯＨで中和した後、ｐＨ７のホウ酸塩緩衝液に溶解した。溶液をＧＣバイアル中で密封し、３７℃のオーブンに入れた。バイアルを２４時間ごとに取り出し、ＧＣによって遊離メントールについて試験した。時間に対する水溶液中の遊離メントール（ｐｐｍ）を図１にプロットして示す。上側の２本の曲線は、水中で０.５重量％のＭＭＩ／ＡＡ共重合体にかかわり、下側の２本の曲線は、水中で１重量％のポリ（ＭＭＩ）とガンメンにかかわる。図１のデータは、メントールがガンメン対照より約２０倍速くＭＭＩ／ＡＡ共重合体から放出されることを示す。

ＭＭＩ重合体からのメントールの放出がメチルビニルエーテル／無水マレイン酸の共重合体のメンチルエステル（ガンメン）からよりも速いことから、-ＣＨ₂-スペーサーの放出速度への効果を確認した。

本発明は特定の実施形態に特に関連して説明されてきたが、変更及び修正を行うことができ、これらは当分野の技術の範囲内であると理解される。従って、請求項によってのみ拘束されることを意味する。

図１は、本発明の種々の重合体及び共重合体に対する放出されたメントールｐｐｍと時間の関係を示すグラフである。

Claims

口腔ケア組成物に用いるための重合体で、単量体単位の加水分解性側基に共有結合させた活性物質と、重合体の主鎖と加水分解性側基の間に位置したスペーサー基とを含有する単量体反復単位を有し、活性物質を放出するための所定の早い水性加水分解速度を有する重合体。
重合体が使用者の口の中に含まれている間に活性物質の一部を放出し、しかる後残りの重合体を水性加水分解に利用できる請求項１に記載の重合体。
スペーサー基がアルキレン、アルキレンオキシ、アミノ、酸無水物、アミノ酸、炭酸塩又はアルキレンエステルである請求項１に記載の重合体。
側基がアルキレンである請求項１に記載の重合体。
スペーサー基がメチレンである請求項３に記載の重合体。
前記単量体単位がカルボキシル基を含む請求項１に記載の重合体。
前記側基及びカルボキシル基の両方が、重合体主鎖における同一の炭素原子に結合する請求項６に記載の重合体。
前記活性物質がイタコン酸のモノエステル側基にある請求項１に記載の重合体。
前記活性物質がメントール、チモール、トリクロサン、精油又はサリチル酸メチルである請求項１に記載の重合体。
前記活性物質がメントールである請求項１に記載の重合体。
コモノマーを含む請求項１に記載の重合体。
前記コモノマーが水溶性コモノマーである請求項１１に記載の重合体。
前記コモノマーが(メタ)アクリル酸、イタコン酸、酢酸ビニル、マレイン酸エステル、フマル酸エステル、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、メタクリル酸、ビニルアミド、アルキルビニルエーテル、無水マレイン酸、ビニルスルホン酸、ジメチルアミノプロピルメタクリル酸又はジメチルアミノプロピルメタクリルアミドである請求項１１に記載の重合体。
請求項１に記載の重合体と生体接着性を有するコモノマーからなる水溶性共重合体。
活性物質を含有するエステル基が、水溶液中で前記カルボキシル基と共に五又は六員環の酸無水物を形成することができる請求項７に記載の重合体。
請求項１又は１１に記載の重合体を含む口腔ケア組成物。
溶液、ゲル、分散液又はストリップの形態としての歯磨剤、義歯接着剤、頬側テープ、洗口液又はストリップ或いはチューインガムである請求項１６に記載の口腔ケア組成物。
前記単量体単位が無水イタコン酸又はイタコン酸単量体から形成される請求項１６に記載の口腔ケア組成物。