JP2007515407A - ウリ科植物の抽出物から単離した抗脂肪生成および抗肥満活性を有するアルコール化合物から構成される組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
近年の抗肥満薬開発の焦点は、食事量の減量、カロリー摂取の阻害、発熱反応の刺激、エネルギー代謝の調整、ニューロン神経系を通じてのシグナル伝達のコントロールである(Kopleman P. G., Nature, 404 pp635-643, 2000)。効果的な抗肥満薬を開発する試みは今までにも多くなされてきたが、安全性はもとより強力な効き目を示す、満足のいく薬剤はいまだ開発されていなかった。
双子葉植物網ウリ科に属する植物のほとんどは一年生または多年生のつる植物であり、熱帯および亜熱帯域に分布する。中でも、Melothris japonica、Schzopepon bryoniaefolius、Gynostemma pentaphyllumとその同類が分布しており、カボチャ(Cucurbita moschata DUCH)、スイカ(Citrullus vulgaris SCHRAD)、ヘチマタワシ(Luffa cylindrical L. ROEM)、きゅうり(Cucumis sativus L)およびその同類が韓国で栽培されている。
しかしながら、上記記載のいずれの文献も、ウリ科植物の抽出物から単離した、強力な肥満治療効果を示すアルコール化合物の肥満予防または治療活性を報告・開示していない。また、上記文献の開示は参照することにより本発明に含まれるものとする。
ここでいう「ウリ科植物」とは、カボチャ(Cucurbita moschata DUCH)、スイカ(Citrullus vulgaris SCHRAD)、ヘチマタワシ(Luffa cylindrical L. ROEM)、ヒョウタン(Lagenaria siceraria STANDL. var. depressa HERA)、およびきゅうり(Cucumis sativus L)、好ましくはカボチャ(Cucurbita moschata DUCH)、スイカ(Citrullus vulgaris SCHRAD)、ヘチマタワシ(Luffa cylindrical L. ROEM)を含むものである。
本発明の目的は、ウリ科植物から単離した、ヘルスケア食品の材料や食品添加物としてのデヒドロジコニフェリルアルコール、または人間を含む哺乳類の肥満と脂肪生成関連疾病を治療・予防する治療薬を調製するための、薬理学的に許容範囲にある塩を提供することである。
「肥満および脂肪生成関連疾病」という単語には、肥満、2型糖尿病、脂肪症、高脂血症、心疾患、アテローム性動脈硬化症等が含まれる。
本発明の医薬品組成物は、組成物の総重量あたり、上記化合物を約0.02〜90%含み得る。
本発明のヘルスケア食品は上記化合物を、組成物の総重量につき、0.01〜80%、好ましくは1〜50%含む。
上記のヘルスケア食品はヘルスケア食品、健康飲料等に含有させてもよく、粉末、顆粒、錠剤、チュアブル錠、カプセル、飲料等として使用しても良い。
ウリ科植物の抽出物から単離した独創的な化合物は、以下の好ましい態様に従って調製してもよい。
ウリ科植物の抽出物から単離した独創的な化合物は、以下の手順で詳細に調製することができる。
ウリ科植物の抽出物から単離した独創的な組成物は、以下のようにして調製することが可能である;カボチャ、スイカ、ヘチマタワシ等のウリ科植物の茎または葉を乾燥、切断、圧搾したあと、体積で1〜25倍、好ましくは約5〜15倍の蒸留水、メタノール、エタノール、ブタノール等の低級アルコールまたはその混合物と混合する。好ましくはメタノールである;溶液を20〜100℃、好ましくは70〜100℃の温水で30分〜24時間、好ましくは30分〜3時間かけて、温水抽出、冷水抽出、還流抽出、超音波抽出等の抽出法で1〜5回、好ましくは2〜3回連続して処理する;残留物をろ過して上清を得た後、ロータリーエバポレータで20〜100℃、好ましくは50〜70℃で濃縮し、その後、真空凍結乾燥、熱風乾燥、または噴霧乾燥によって乾燥させてウリ科植物の未精製抽出物の乾燥粗粉末を得る。この粉末は水、低級アルコール、またはその混合物に可溶である。
また、最も強力な抗脂肪生成活性と抗肥満活性を示すクロロホルム可溶性成分を、ヘキサン:クロロホルム:メタノール(16:15:1)の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して11の副成分を得る;このようにして得られた副成分の中でも最も強力な抗脂肪生成活性と抗肥満活性を有する9番目の成分を、クロロホルム:メタノール(30:1)の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーと、20〜70%のメタノールを移動相とし、40%メタノールを流速2ml/mで使用したHPLCに繰り返しかけて独創的なデヒドロジコニフェリルアルコールを得ることで、本発明の独創的な化合物を調製することができる。
化学式(1a)で表される本発明の独創的な化合物は、当技術分野で周知の従来法を用いて、製剤的な観点からみて許容範囲にあるその塩と溶媒和に転換することが可能である。塩に関しては、その製剤的な観点からみて許容範囲にある遊離酸で生成した酸付加塩が有用であり、通常の方法で調製可能である。例えば、過剰量の酸溶液に化合物を溶解した後、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリル等の水混和性有機溶媒によって塩を析出させてその酸付加塩を得た後、水またはグリコールモノメチルエーテル等のアルコールで希釈した希釈酸と化合物とを同量で混合したものを加熱し、蒸発させて乾燥または減圧下でろ過することで、乾燥した塩を得ることができる。
上記記載の方法で使用する遊離酸としては、有機酸または無機酸が使用可能である。たとえば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボニル酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸等の有機酸、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸等の無機酸が使用できる。
化学式(1a)で表される化合物の、製剤的な観点からみて許容範囲にある塩は、特に記載がない限り、化合物中に存在しえる酸性塩または塩基性塩の全てを含む。例えば、本発明の製剤的に許容範囲にある塩は、そのナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩といった水酸基の塩;アミノ基の塩、例えば臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸(メシラート)塩、p−トルエンスルホン酸(トシラート)塩等を含み、当技術分野における従来の方法で調製することが出来る。
本発明による化合物は、製剤的な観点から許容範囲にある担体、アジュバントまたは希釈剤を含有する製剤組成物として提供することができる。例えば、本発明の化合物はオイル、プロピレングリコール、または注射剤を製造する際に通常使用するその他溶媒に溶解させることができる。適当な担体の例としては、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性油、ミリスチン酸イソプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。外用としては、本発明の化合物を軟膏やクリームにすることが可能である。
本発明の化合物は強力な抗肥満活性および抗脂肪生成活性を有しており、ゆえに本発明の製剤組成物を肥満および脂肪生成関連疾病の治療や予防に使用してもよい。
医薬品の剤形とした本発明の化合物は、その製剤的な観点からみて許容範囲にある塩として使用してもよい。また、その他の製剤的に活性な化合物と組み合わせての使用はもちろん、単体で使用しても適当なものと組み合わせての使用であってもよい。
本発明の化合物は、通常の生理食塩水、5%デキストロース等の水溶性溶媒や、植物性油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコール等の非水溶性溶媒に溶解、懸濁、または乳化させることで注射製剤としてもよい。製剤は可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、防腐剤等の通常の添加物を含んでいてもよい。
本発明の製剤組成物は、哺乳類(ラット、マウス、家畜または人間)等の被験動物に様々な経路で投与することができる。全ての投与経路が考えられるが、例えば、経口投与、直腸投与、静脈内投与、筋肉投与、皮下投与、鞘内投与、硬膜外投与、または脳室内投与が挙げられる。
また、本発明の化合物は様々な機能性健康食品およびヘルスケア食品の主成分、または添加物や補助剤としても使用することができる。
ここでいう「機能性健康食品」とは「人間または哺乳類の肥満や脂肪生成関連疾病を予防または改善するために本発明の化合物を通常の食品に添加して、物理的または生理的機能性等を高めた機能性食品」と定義される。
ここでいう「ヘルスケア食品」とは「特に意図された効果はないものの、全般的な効果を添加物として少量で、もしくはカプセル・丸薬・錠剤等として全量で発揮する本発明の化合物を含有する食品」と定義される。
ここでいう「食品学的にみて許容範囲にある添加物」とは「その用途が直接的であれ間接的であれ一成分であること自体あるいはその反対で食品の特性に影響を与えることに帰着する、または帰着することが十分に期待しえる物質」と定義される。例としては、増粘剤、熟成剤、漂白剤、抑制剤、湿潤剤、固化防止剤、清澄剤、硬化剤、乳化剤、安定剤、シックナー、塩基および酸、発泡剤、栄養剤、着色剤、着香料、甘味料、防腐剤、酸化防止剤等が挙げられ、以下で詳細に説明する。
ある特定の目的をもって食品にある物質を添加する場合はそれを直接添加物と称し、梱包や貯蔵、その他の取り扱いに応じて微量添加する場合は間接食品添加物と称される。
また、上記記載の化合物を、肥満および脂肪生成関連疾病の予防と改善を目的として食品または飲料に添加することもできる。機能性健康食品またはヘルスケア食品としての食品または飲料に添加する上記記載の化合物の量は、機能性健康食品組成物としては、概して食品総重量の約0.01〜100w/w %である。特に、機能性健康食品またはヘルスケア食品における本発明の化合物の好ましい量は、各食品の使用目的によって異なっていてもよいが、一般的には、食品組成を100%として本発明の化合物を麺類等の食品中に添加物として約0.01〜5%使用するのが好ましく、ヘルスケア食品においては40〜100%の比率で使用するのが好ましい。
上記記載の組成物以外の成分としては様々な栄養剤、ビタミン、ミネラルまたは電解質、合成着香料、着色料、チーズやチョコレート等の場合は品質改良剤、ペクチン酸およびその塩、アルギニン酸およびその塩、有機酸、保護コロイド粘着剤、pH調整剤、安定剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料等で使用される炭酸化剤が挙げられる。上記記載のもの以外の成分ついては、天然フルーツジュースに使用する果汁、果汁飲料、野菜飲料を挙げられ、成分は独立して使用しても組み合わせて使用してもよい。各成分の比率はあまり重要ではないが、通常、組成物100 w/w%に対して約0から20 w/w%である。こういったものを添加する、上述の抽出物を含有する食品としては様々な食品、飲料、ガム、複合ビタミン剤、健康促進食品等が挙げられる。
以下の実施例を用いて、本発明をより詳細に説明する。しかしながら、いかなる方法によっても本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明を以下の実施例を用いてより詳細に説明するが、いかなる方法によっても本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
実施例1 ウリ科植物の抽出物から単離したデヒドロジコニフェリルアルコールの調製
1−1.未精製抽出物の調製
韓国の市場で購入したカボチャ(Cucurbita moschata DUCH)、スイカ(Citrullus vulgaris SCHRAD)、ヘチマタワシ(Luffa cylindrical L. ROEM)の茎と葉を乾燥させたものそれぞれ2キロを切断し、メタノール20リットルと混合し、還流抽出器を用いて90℃で1時間抽出した。この抽出工程を3回繰り返して上清を回収し、この未精製抽出物をフィルターペーパーでろ過した後、濾液を減圧下で濃縮して、表1に記載のカボチャ、スイカ、ヘチマタワシの乾燥温水抽出物をそれぞれ得た。
[表1]
実施例1−1で調製したカボチャの乾燥させた温水可溶性抽出物200gを1リットルの蒸留水に懸濁させ、そこに1リットルのヘキサンを添加した。得られた水溶液をヘキサン層と水層との分別に3回供して、回収したヘキサン層を濾過した後、真空ロータリーエバポレータで乾燥させて180mgのヘキサン可溶性抽出物を得た。残った水性抽出物に1リットルのクロロホルムを添加し繰り返し分別し、770mgのクロロホルム可溶性抽出物を得た。残った水性抽出物に1リットルの酢酸エチルを添加し繰り返し分別して、酢酸エチル可溶性抽出物2.1グラムを得た。残った水性抽出物に1リットルのブタノールを添加し繰り返し分別することでブタノール可溶性抽出物7.4グラムと水溶性抽出物とを得た。
25gのシリカゲル(メルク社。No−9385)を充填したカラム(3x27cm)を使用して、770mgのクロロホルム可溶性抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。混合溶媒(ヘキサン:クロロホルム:メタノール=16:15:1)を移動相として溶出させた。得られた成分を乾燥させて11の成分に分けた。つまり第1成分(31mg)、第2成分(18mg)、第3成分(65mg)、第4成分(18mg)、第5成分(54mg)、第6成分(75mg)、第7成分(39mg)、第8成分(200mg)、第9成分(20mg)、第10成分(163mg)、および第11成分(64mg)である。最も強力な抗肥満活性を示す第9成分20mgを、シリカゲル2g(メルク社。9385)を充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。溶出は、直線勾配のクロロホルム:メタノールを含有する混合溶媒を用いて(30:1?>10:1)段階的に行った。さらに第9成分を精製するために、HPLC(u-ボンダパックC18、水、7.8 x 300 mmカラム、検出器:UV 254nm)を行って以下の生理化学的性質を有するデヒドロジコニフェリルアルコールを得た。移動相としては20〜70%のメタノールを使用し、40%メタノールの流速2ml/mで行った。得られたデータは、従来文献に開示のものと一致している(Kuroda他。J. Agric. Food. Chem. 50, pp3396-3400, 2002)。
1H-NMR (400MHz, アセトン-d6); デルタ3.53 (1H, d, J=6.8 Hz, b-H), 3.82 (3H, s, OCH3), 3.81 (1H, dd, J=11.2, 6.8Hz, g-H), 3.90 (1H, dd, J=11.2, 5.2Hz, g-H), 4.20 (2H, dd, J=5.2, 1.6Hz, g'-H2), 5.56 (1H, d, J=6.8Hz, a-H), 6.24 (1H, dt, J=16.0, 1.6Hz, a'-H), 6.81 (1H, d, J=8.0Hz, 5-H), 6.88 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz, 6-H), 6.95 (1H, J=1.6Hz, 2'-H), 6.98 (1H, d, J=1.6, 6'-H), 7.04 (1H, d., J=2.0 Hz, 2-H);
12C-NMR (100MHz, アセトン-d6); デルタ54.74 (C-b), 56.21 (OCH3), 56.32 (OCH3), 63.35 (C-g'), 64.56 (C-g), 88.49 (C-a), 110.43 (C-2), 11.62 (C-2'), 115.62 (C-5), 116.04 (C-6'), 119.54 (C-6), 128.34 (C-b'), 130.37 (C-a'), 130.47 (C-5'), 131.89 (C-1'), 134.35 (C-1), 145.22 (C-3'), 147.41 (C-4), 148.43 (C-3), 149.02 (C-4')。
実施例1で調製した化合物、つまりデヒドロジコニフェリルアルコール(DHCA)の脂肪細胞分化およびトリグリセリドレベルの阻害活性を測定するために以下の実験を行った。
ATCC(米国・アメリカンティッシューカルチャーコレクション社)から購入した前脂肪細胞(3T3−L1)を10%のFBSを含有するRPMI培地で培養し、成熟した脂肪細胞に分化させるためにMDIカクテル(イソブチルメチルキサンチン、デキサメタゾン、インシュリン)を添加した。2日後、培地を交換してインシュリンのみで処理した。その後、培地を交換し同濃度のインシュリンで処理する作業を一日おきに行った。分化が起こったら濃度10〜1000ug/mlのDHCAで処理し、培地を交換する度に同濃度のDHCAで処理した。トログリタゾン(シグマ社)および10 uM SB203580(シグマ社) を対照グループとして使用し、0.01%エタノールを対照グループの溶剤とした。8日後、分化した細胞内に蓄積された脂肪をオイルレッドO染色試薬で染色して、490nmでの吸光度を光学濃度から定性的に測定した。阻害率(%)は、以下の実験式1を用いて計算した。
阻害率(%)=[テストグループのO.D.]/[対照グループのO.D.値]x100
結果、前脂肪細胞3T3−L1細胞は分化して成熟細胞となり、大きなトリグリセリド滴が完全に分化した細胞中に蓄積されていることが確認された。脂肪細胞分化促進剤トログリタゾン処理グループにおいてはトリグリセリドがより多く生成され、他のグループよりも濃い赤に染色された。テストサンプル処理グループにおける、生成したトリグリセリドと脂肪細胞分化のレベルはその投与量に応じて著しく低下した。DHCAのこの抗脂肪生成活性は、脂肪細胞の分化を阻害することで知られるSB203580に匹敵するものであった(図1と図2を参照のこと)。
実施例1で調製した化合物の、PPARアルファ活性化に対する制御活性を測定するために以下の実験を行った。
CV−1細胞に、tkPPREルシフェラーゼとpCMV−PPARアルファの双方を一時的に共トランスフェクションした。対照トランスフェクションとしてのpCMV−RXRおよびpCMV−ベータ−Galも同様にした。細胞を、ウリ科植物の抽出物から得られた濃度100ug/mlのDHCAまたは様々な分別成分、つまりヘキサンと酢酸エチル成分で処理した。また、細胞をDMSOまたはPPARアルファのアゴニストとして有名なフェノフィブラート(100uM。シグマ社)で処理した。24時間後、ルシフェラーゼ分析用に細胞溶解物を準備し、活性をベータGal活性に正常化させた。
図3から明らかなように、ウリ科植物の抽出物全体ではなくDHCAが、ルシフェラーゼ活性を対照グループに比べて10倍向上させた。DHCAで処理した細胞の活性の強度はフェノフィブラートで処理した細胞のそれよりも高く、ウリ科植物の抽出物から単離したDHCA(デヒドロジコニフェリルアルコール)がPPARアルファを活性化することによって脂質代謝を制御できることがわかる。
試験方法
生後6週間のSPF SDラットに投与したテスト化合物の急性毒性試験を以下の手順で行った。
各2匹のラットで構成される4グループに、未精製抽出物を100 mg/kg経口投与して、2週間観察した。
結果
いずれのグループまたは性別に関しても、死亡率、臨床的徴候、体重変化、および全体の所見に処置による効果の違いは見られなかった。経口投与における最低LD50値は100g/kgより高かった。これらの結果から、本発明によるテスト化合物が安全でありながらも強力であることがわかった。
以下に、製剤方法と賦形剤の種類とを説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。代表的な製剤例は以下に記載のとおりである。
DHCA・・・・・・・・・・・50mg
乳糖・・・・・・・・・・・・・100mg
タルク・・・・・・・・・・・・10mg
上記成分を混合して密封容器に充填することで粉剤を調製した。
DHCA・・・・・・・・・・50mg
コーンスターチ・・・・・・・100mg
乳糖・・・・・・・・・・・・100mg
ステアリン酸マグネシウム・・2mg
上記成分を混合、錠剤状にすることで錠剤を調製した。
DHCA・・・・・・・・・・50mg
コーンスターチ・・・・・・・100mg
乳糖・・・・・・・・・・・・100mg
ステアリン酸マグネシウム・・2mg
錠剤は、上記成分を混合し、通常のゼラチン調製方法でゼラチンカプセルに充填することで調製した。
DHCA・・・・・・・・・・50mg
注射用蒸留水・・・・・・・・最適量
pH調整剤・・・・・・・・・最適量
注射剤は、通常の注射剤調製法に従って有効成分を溶解し、pHを約7.5に調整し、2mlのアンプルに全成分を充填して殺菌することで調製した。
DHCA・・・・・・・・・・0.1〜80g
糖 ・・・・・・・・・・・・5〜10g
クエン酸・・・・・・・・・・0.05〜0.3%
カラメル・・・・・・・・・・0.005〜0.02%
ビタミンC・・・・・・・・・0.1〜1%
蒸留水・・・・・・・・・・・79〜94%
CO2ガス・・・・・・・・・0.5〜0.82%
液剤は、通常の液剤調製法に従って有効成分を溶解し、全成分を充填・殺菌することで調製した。
DHCA・・・・・・・・・・1000mg
ビタミン混合物・・・・・・・最適量
酢酸ビタミンA・・・・・・・70mg
ビタミンE・・・・・・・・・1.0mg
ビタミンB1・・・・・・・・0.13mg
ビタミンB2・・・・・・・・0.15mg
ビタミンB6・・・・・・・・0.5mg
ビタミンB12・・・・・・・・0.2mg
ビタミンC・・・・・・・・・10mg
ビオチン・・・・・・・・・・10mg
ニコチン酸アミド・・・・・・1.7mg
葉酸・・・・・・・・・・・・50mg
カルシウムパントテン酸・・・0.5mg
ミネラル混合物・・・・・・・最適量
硫酸鉄・・・・・・・・・・・1.75mg
酸化亜鉛・・・・・・・・・・0.82mg
炭酸マグネシウム・・・・・・25.3mg
リン酸一カリウム・ ・・・・15mg
第二リン酸カルシウム・・・・55mg
クエン酸カリウム・・・・・・90mg
炭酸カルシウム・・・・・・・100mg
塩化マグネシウム・・・・・・24.8mg
上記記載のビタミンおよびミネラル混合物には様々な変更を加えてもよく、そういった変更は本発明の精神と範囲から外れるものとはみなされない。
DHCA・・・・・・・・・・1000mg
クエン酸・・・・・・・・・・1000mg
オリゴ糖・・・・・・・・・・100g
アプリコット濃縮物・・・・・2g
タウリン・・・・・・・・・・1g
蒸留水・・・・・・・・・・・900ml
健康飲料は、通常の健康飲料調製方法に従って有効成分を溶解、混合、85℃で1時間攪拌、濾過、全成分を1000mlのアンプルに充填・殺菌することで調製した。
本発明の記載より、同じものに様々なアレンジを加えうることは明白である。そういった変更は本発明の精神と範囲から外れるものとはみなされない。また、当業者に自明なそういった改良は、以下に述べる請求項の範囲に含まれるものとする。
Claims (6)
- 前記ウリ科植物が、カボチャ(Cucurbita moschata DUCH)、スイカ(Citrullus vulgaris SCHRAD)、ヘチマタワシ(Luffa cylindrical L. ROEM)、ヒョウタン(Lagenaria siceraria STANDL. var. depressa HERA)、およびきゅうり(Cucumis sativus L)から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記ウリ科植物の抽出物がその茎または葉から抽出されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記肥満および脂肪生成関連疾病が、肥満、2型糖尿病、脂肪症、高脂血症、心疾患、アテローム性動脈硬化症を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 肥満と脂肪生成関連疾病を予防・緩和するための、上記請求項1に記載のデヒドロジコニフェリルアルコールと食品学的に許容範囲にある添加物を含むことを特徴とするヘルスケア食品。
- 前記食品がヘルスケア飲料であることを特徴とする、請求項5に記載のヘルスケア食品。
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