JPH0374378A - ジヒドロベンゾフラン誘導体を有効成分とする消化器系疾患予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童呈上□羽１溌昼 本発明は、新規な消化器系疾患予防治療剤、特に消化器
潰瘍予防治療剤に関する。

藍朱且３柱 ジヒドロデヒドロジコニフエリルアルコールのようなジ
ヒドロベンゾフラン誘導体は、植物等から分離されてい
てすでに公知である。例えば、オオアザξ〔マリアンデ
イスチールＭａｒｉｅｎｄｉｓｔｅｌ（シリハム　マリ
アナムＳｉＬｙｂｕｍ　ｍａｒｉａｎｕｍ）　）の種子
のヘンゼン抽出物から次式（ｎ）で示されるデヒドロジ
コニフェリルアルコールが分離され、これを還元してジ
ヒドロデヒドロジコニフェリルアルコールを得ている［
リーヴイヒ　アニュアルケ実−誌（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａ
ｎｎ、　Ｃｈｅｍ、）第７３６巻第１７０〜１７２頁（
１９７０年）参照〕。

１１□ＣＯＲ’ １　　　　　　　　　（■） Ｈ ものが公知である。

しかし、これらの報告は、ジヒドロデヒトロジコニフェ
リルアルコールの化学構造、異性体、誘導体に関する研
究が主に行われているだけで、薬理作用についてはほと
んど解明されてし）なし）。

また、マツ科植物セドラス　デオダラＣｅｄｒｕｓ　ｄ
ｅｏｄａｒａからジヒドロデヒドロジコニフエリルアル
コールをその４゛−グルコシドと共に得ており〔フィト
ケミストリー誌（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１
９巻第１２６０〜１２６１頁（１９８０年）〕、さらに
これらの誘導体については第１表に例示するように多数
のしようとする　　　び 本発明者らは、中国海南島南部産トウダイグサ科アカメ
ガシワ属に属する植物の一種マロンタスアノマルス　　
ミーヤ　エ　チュン（ＭａｌＬｏｔｕｓ　ａｎｏｍａｌ
ｕｓ　Ｍｅｅｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ、）の抽出物の薬理活
性について検討したところ、この抽出物に非常に強い胃
酸分泌抑制作用があることを見出した。そして、さらに
この抽出物について研究を重ね胃酸分泌抑制作用を有す
る成分の単離に成功し、同定を行ったところ、この化合
物はジヒドロベンゾフラン誘導体の一種で前記したオオ
アザミ種子から得られたデヒドロジコニフェリルアルコ
ールを還元した物質あるいはマツ科植物から得られた物
質と同一物質の次式（ＩＩＩ）で示されるジヒドロデヒ
ドロジコニフェリルアルコール［２，３−ジヒドロ−２
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−７−メトキシ−５−ペンヅフランブｌ
コバノール〕であることが判明した。

しかし、前述のようにこの化合物の胃酸分泌抑制作用は
文献未載であり、本発明者らはこの化合物及びその周辺
化合物の薬理作用の検洞を行って、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（１）で表されるジヒ
ドロベンゾフラン誘導体を有効成分とする消化器系疾患
予防治療剤に関する。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一のま
たは異なって水素原子、低級アルキル基またはアシル基
を意味し、点線は単結合または二重結合であることを意
味する）。

本発明の消化器系疾患予防治療剤は、特に消化器潰瘍予
防治療剤として有効に用いられる。

本発明における低級アルキル基には、メチル、エチル、
プロピル、１ｓＯ−プロピル、ブチル、ｉｓ。

ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル
、１ｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル等の
基を含み、また、アシル基には、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘ
キサノイル等の基を含む。また、Ｏ１＋または低級アル
コキシで置換されているか未置換のシンナモイル基をも
含む。

また、上記低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ等の基を含む。

本発明の上記−紋穴（１）で示されるジヒドロベンゾフ
ラン８１４体は、その式中に＊で示される２個の不斉炭
素原子を有し、また二重結合を有し、光学異性体、幾何
異性体などの立体異性体が存在する。本発明におけるジ
ヒドロベンゾフラン誘導体は、これらの異性体をも包含
する。

本発明におけるジヒドロベンゾフラン誘導体を得るには
、例えばジヒドロデヒドロジコニフェリルアルコールは
先に述べたマツ科植物セドラスデオダラ（Ｃｏｄｒｕｓ
　ｄｅｏｄａγａ〕からの抽出や本発明者らが用いた中
国海南島産のｌ・ウダイグサ科植物マロノタス　アノマ
ルス（ＭａｌＬｏｔｕｓ　ａｎｏｍａＬｕｓ）に属する
植物からの抽出によって得ることができる。

またデヒドロジコニフェリルアルコールは先に述べたオ
オアザ’ｉ　（ＳｉＬｙｂｕｍ　ｍａｒｉａｎｕｍ）の
種子から抽出することによって得ることができ、また得
られたデヒドロジコニフェリルアルコールを還元してジ
ヒドロデヒドロジコニフェリルアルコールとすることが
できる。

勿論、これらは、化学的合成でも得ることもできる。ま
た、先に示した一般式（１）でＲ１−Ｒ５がアルキル基
またはアシル基を有する化合物については、ジヒドロデ
ヒドロジコニフ玉すルアルコルまたはデヒドロジコニフ
ェリルアルコールヲ対応するハロゲン化アルキルまたは
カルボン酸と常法によって反応させてエーテル化または
エステル化することによって得ることができる。

本発明らがジヒドロデヒドロジコニフエリルアルコール
を見出したトウダイブザ科の植物マロソタス　アノマル
ス　ξ−ヤ　エ　チュン（ＭａＬｌｏｔｕｓａｎｏｍａ
Ｌｕ、ｓ　Ｍｅｅｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ）は、中国海南島
南部の山岳地帯にのみ自生している常緑性の低木である
。

中国国内においてこの植物が民間薬等として用いられた
という報告はない。ｌ−ウダイグサ科の植物マロンタス
　アノマルス　ミーヤ　コニ　チュン（ＭａＬＬｏｔｕ
ｓ　ａｎｏｍａｌｕｓ　Ｍｅｅｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ）か
らジヒドロデヒドロジコニフエリルアルコールを抽出す
る概略は、好適には、トウダイブザ科植物マロソタスア
ノマルス　ξ−ヤ　エ　チュン（ＭａＬＬｏｔｕｓ　ａ
ｎｏｍａｎｕｓ　　Ｍｅｅｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ）の地上
部を用い、有機溶媒で抽出する。有機溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル、アセトン、酢酸エチル、クロロホルムまたはこれら
の混合溶媒が用いられる。また、これらの有ｍ溶媒は水
との混合溶媒として使用してもよい。

次に、抽出液を濃縮、乾固し、これからジヒＩ・ロデヒ
トロジコニフェリルアルコールを分離する。

分離手段としては、天然物から有機化合物の分離に使用
される通常の手段が用いられる。すなわち、溶剤に対す
る溶解度の差、溶液からの析出性、析出速度の差、吸着
剤に対する吸着親和性の差、２種の液相間の分配係数の
差、溶出速度の差等を利用した分離手段によって適宜実
施することができる。これらの方法は、単独で実施して
もよいしあるいは必要により任意に組合せ、または反覆
してもよい。通常は数種のクロマトグラフィー、例えば
順層系吸着りロマトグラフィーと逆層系高速液体クロマ
トグラフィーとを組合せて分離精製することが好ましい
。

次に、ジヒドロデヒＦロジコニフェリルアルコール（以
下、本化合物という）の薬理効果（胃酸分泌抑制作用）
について示す。

０ 本発明者らは、シャ４（Ｓｈａｙ）らの方法〔ガストロ
エンチロール誌（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ）　　第
５巻第４３〜６１頁（１９４５年）〕に準じて本化合物
の胃酸分泌作用に関する実験を行った。すなわち、ＩＣ
Ｒ雄性マウス（体重４０ｇ前後）を２４時間絶食させた
後幽門結紮し、その４時間後に胃液を回収して胃液量を
測定した。胃液の酸度は酸度自動滴定器（ＣＯＭＴＩＴ
Ｅ７、手招産業製）を用いて滴定した。胃液量と酸度と
の積を酸排出量とし、対照群の酸排出量に対する検体投
与群の酸排出量の割合を抑制率（％）として求めた。検
体は幽門結紮の１時間前に経口投与した。

この結果を、第２表に示す。

第２表 入　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
％対照群　　　　　　　　９ 本化合物　　　　　　　９　　　　４２．９±１７．４
（３０ｍｇ／ｋｇ　ｐｒｏ） 本化合物は、３０＋ｎｇ／ｋｇで有意にマウスの胃酸分
泌を抑制した。

以上の薬理実験の結果、本化合物は胃酸分泌抑制作用を
有することが明らかである。従って、本化合物は、逆流
性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の消化器系疾
患の予防あるいは治療に有用である。

本発明において、本化合物をこれらの消化器系疾患の予
防治療剤として臨床的に用いるには、本化合物をそれ自
体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合し
て錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤あるいは乳剤とし、主
として経口的に投与することが望ましい。

投与量は、投与対象、投与ルート、症状等によって異な
るが、通常成人１日当たり２００〜５００ｍｇであり、
これを１日、２〜３回に分けて経口投与するとよい。

本化合物の製造法を参考例として、また処方例を実施例
として示す。

】　２ ３ 参考例　１ 中国海南島で採取したトウダイグサ科植物マロンタス　
アノマルス　ミーヤ　エ　チュン（ＭａｌＬ。

ｔｕｓ　ａｎｏｍａＬｕｓ　Ｍｅｅｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ
）の地上部の乾燥品粉末４７ｋｇに９５％アルコールを
加え３時間づつ熱時還流抽出を３回繰り返し、抽出物を
減圧下で濃縮した。この濃縮物を３０％熱アルコールで
６時間６回処理し、得られたアルコール溶液を水懸濁溶
液となるまで濃縮した。この濃縮物をエチレンクロライ
ドで８回抽出し、抽出物を濃縮乾固させて活性抽出物８
５ｇを得た。

この活性抽出物のうち２９ｇをり０ロホルムーメタノー
ル（１４：ｉ）の混合溶媒約２０ｍ１に溶解し、移動層
溶媒としてクロロホルム−メタノール（↓４：１）の混
合溶媒を用いたシリカゲルカラム（６０Ｘ６００ｍｍ）
に充填し分離を行った。移動層溶媒は、クロロホルム−
メタノールの比率を順次１４：１→８：１→６：１→４
：１と変化させ各々２忍の溶媒で溶出し、最後はメタノ
ール２乏を用いて溶出を完了させた。このシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより本化合物を含む活性画分
３．４９ｇを得た。この活性画分には、本化合物のほか
にグラスホッパーケトン［４−（２，４−ジヒドロキシ
−２，６，６−）リメチルシクロヘキシリデン）−３−
ブテン−２−オン〕も含まれている。　この活性画分か
ら本化合物を単離するために、次の条件で高速液体クロ
マＩ・グラフィーを行い、約９．９　ｍｉｎ後の本化合
物の単一ピークを採取し、本化合物７０４■を得た。

高速液体クロマトグラフィーの分取条件；カラム、Ｉｎ
ｅｒｔｓｉｌ　００５　２０　ｍｍＸ２５０　ｍｍ移動
層、５０％メタノール 流　速、８．０　ｍ／ｍｉｎ 温　度、室温 なお、グラスホッパーケトンは７．９　ｍｉｎ後に溶出
され、１９５■が得られた。

参考例２ ワインゲスらの方法〔リーヴンヒス　アニュアル　ケミ
ー誌（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、）第７３６
巻第（７０４ ５ 〜１７２頁（１９７０年）〕の方法で行った。

（１）オオアザ５種子からデヒドロジコニフェリルアル
コールの抽出 オオアザミ種子４　ｋｇをヘンイン４０乏を用いてパー
コレーター中で抽出し、これをアセトン６０ｆを用いて
抽出した。抽出液を真空下で華発留去し、残渣を温ベン
ゼン３００成で５何処理した。このヘンゼン液は投棄し
、固体２８９ｇを酢酸エステル／ｎ−ブタノール（１：
　１．）溶液２℃に溶解し、２％１１ａ２ｃＯｉ水溶液
３００　ｍｌをそれぞれ加え、１０回攪拌処理した。Ｎ
ａｚＣＯ３抽出液を集め、酢酸エステル／ｎブタルール
（１：　１）５００ｍｆｆｉで抽出した。この抽出液を
最初の有ａ溶媒で中性下に洗滌し、真空下で溶媒を留去
した。残渣９１．５ｇを珪酸／セライトカラム（Ｌ５０
Ｘ７　ｃ＋ｎ）で？容出剤としてベンゼン／アセトン（
７：３−４＋６）を用いて分離し、薄層クロマトグラフ
（４ｕ＝０．４７）によって上記化合物４．７ｇを得、
これを再度カラムクロマトグラフによって精製（溶出液
ヘンゼン／アセトン＝１：１）　　Ｌ、上記化合物３．
２ｇを得た。

（２）　　デヒドロジコニフェリルアルコールの還元Ｐ
ＬＯ□２００■を少量のメタノールに溶解し、これにデ
ヒトロジコニフェリルアルコール２００ｍｇｔ−メタノ
ール７５ｍ２に溶解した溶液を加えた。１０分後、１１
ｚ３５ｃｎＴを加えて反応させ、触媒を除去し、溶媒を
留去して還元生成物を得た。これをベンゼン／アセトン
（４二６）を用いて薄層クロマトグラフによって精製し
、ジヒドロデヒドロジコニフエリルアルコールを得た。

本化合物の理化学的性状を示す。

性　状：　淡褐色アメ状 溶解性： 可溶：　メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム 難溶：　水 質量分析スペクトル： Ｊｅ　　３６０（門”）、　３４２　３３０．２８３．
２５３赤外吸収スペク１〜ル； ６ ７ ｖ　　ｍａｘ　　（Ｋ　Ｂｒ）　　：　　３４００．　
２９４０．　１６００．　１５２０１４５０，１４３０
．１２Ｂ０，１２１０１．１，１０　１０２０，８５０
，８１０紫外線吸収スペクトル： λｍａｘ　（メタノール）　＋　２０５．２８２゜比施
光度： 〔α’］２０．−４°　（Ｃ＝１．０．　　アセトン）
核磁気共鳴スペクトル： ＋Ｉ−ＮＭＲ：　　δｐｐｍ　（５００Ｍｌｌｚ　　Ｃ
ＤＣｌ　３）１．８７　（２１１，ｍ）　　２．６５　
（２１Ｌ　ｍ）３．５８　（ＬＨ，ｍ）　　３．６６　
（２Ｈ，ｍ）３．８３　（３１Ｌ　ｓ）　　３．８５　
（３Ｈ，ｓ）３．９０　（２１１ｍ）　　５．５２　（
ＩＩＩ、　ｄ）６．６６　（Ｉｌｌ、　ｓ）　　６．６
７　（ｉｌｌ、　ｓ）６．８５　（１８，ｍ）　　６．
８９　（０１，ｍ）６．９３　（Ｉｌｌ、　ｍ） ”Ｃ−ＮＭＲ：　　δｐｐｍ　（１２５ＭＩＩｚ　ＣＤ
ＣＮ　３）３２．０　３４．６．５３．８．５６．０．
５６．１６２．２．６４．０．８７．９．１０９．０８ １１２．６　１１４．４　　１１６．１　　１１９．４
１２８．１．　１３３．２．　１３５．４．　１４４．
２１４５．７　１４６．６　１４６．８ 実施例１　　（錠剤の処方例） 錠剤の組成を第３表に示す。

第３表 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２■計　　
　　　　　　　　４００　ｍｇ 本化合物２００　ｇ、乳糖１１４ｇ及びコーンスターチ
６８ｇを均一に混合し、この混合物にヒドロキシプロピ
ルセルロース１０％（Ｗ／Ｖ）水溶ｆｉ８０ｍｆｆ　ヲ
ｊｌｌｌｌ　エ、湿式造粒法により顆粒を調製した。

この顆粒にカルボキシメチルセルロースカルシウム８ｇ
及びステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて渥合し、こ
れを圧縮打錠して錠剤（１錠４００■）を得た。

９ 実施例２　（カプセル剤の処方例） カプセル剤の組成を第４表に示す。

第４表 計 ４００　■ 本化合物２００ｇ、結晶セルロース４８ｇ、結晶孔ｔＪ
！１５０Ｈ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを常法に
より混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤（
１力プセル４００ｍｇ）を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式で表されるジヒドロベンゾフラン誘導
   体を有効成分とする消化器系疾患予防治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   、同一のまたは異なって水素原子、低級アルキル基また
   はアシル基を意味し、点線は単結合または二重結合であ
   ることを意味する）
2. （２）次の一般式で表されるジヒドロベンゾフラン誘導
   体を有効成分とする消化器潰瘍予防治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   、同一のまたは異なって水素原子、低級アルキル基また
   はアシル基を意味し、点線は単結合または二重結合であ
   ることを意味する）