WO2015108208A1 - 디하이드로디코니페릴 알코올 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증, 대장염 및 건선 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

디하이드로디코니페릴 알코올 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증, 대장염 및 건선 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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WO2015108208A1
WO2015108208A1 PCT/KR2014/000397 KR2014000397W WO2015108208A1 WO 2015108208 A1 WO2015108208 A1 WO 2015108208A1 KR 2014000397 W KR2014000397 W KR 2014000397W WO 2015108208 A1 WO2015108208 A1 WO 2015108208A1
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psoriasis
formula
multiple sclerosis
colitis
alcohol
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PCT/KR2014/000397
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김선영
이정훈
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주식회사 바이로메드
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    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to dihydrodiconiperyl alcohol and / or derivative compounds thereof for the prevention or treatment of multiple sclerosis, colitis or psoriasis, pharmaceutical compositions or food compositions comprising the same, for use as preparations thereof, and to these compounds It relates to the treatment method to be used.
  • Multiple sclerosis is an inflammatory and demyelinating degenerative disease of the human central nervous system (CNS), with 70% to 80% of the disease occurring between 20 and 40 years of age. Multiple sclerosis has four patterns of disease: relapsing-remitting multiple sclerosis, primary progressive multiple sclerosis, progressive recurrent multiple sclerosis, and secondary progressive multiple sclerosis. Multiple sclerosis presents symptoms in a number of possible combinations, including neurological, cerebellum, brain, and cognitive syndromes. Multiple sclerosis is a major cause of neurological disorders in young and middle aged, and there are no established therapies so far. In particular, multiple sclerosis is difficult to diagnose and requires screening through highly structured diagnostic techniques such as MRI scans, induced potentials, and cerebrospinal fluid (CSF) studies.
  • CSF cerebrospinal fluid
  • drugs such as natalizumab, corticosteroids, methotrexate, and cyclophosphamide have been used for relapsing-remitting multiple sclerosis.
  • Colitis is a type of intestinal disease that causes inflammation of the large intestine. Colitis can be caused by infection, lack of a blood supply, autoimmune reactions, and the like. The mucous layer of the large intestine is where colonic inflammation develops and contributes to the signs of colitis. Ulcerative colitis is an autoimmune disease in which the body's immune system attacks the colon and causes inflammation. Ulcerative colitis begins in the rectum and can gradually spread to the large intestine, with signs and symptoms gradually becoming abdominal pain and bloody bowel movements. Crohn's disease can be associated with any organ of the digestive tract from the esophagus and stomach to the small and large intestine.
  • Colitis diseases such as inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis and Crohn's disease are currently controlled by a combination of staged medications.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • ulcerative colitis Crohn's disease
  • Crohn's disease are currently controlled by a combination of staged medications.
  • anti-inflammatory drugs are initially used, and if this is not successful, drugs can be added that suppress the immune system. In the most severe cases, surgery may be needed to remove all or part of the large and small intestine.
  • Psoriasis is an autoimmune disease of the skin, with five types of psoriasis: plaque, guttate, inverse, pusular, and erythrodermic.
  • Lamellar psoriasis the most common form, is usually seen as the scaly portion of the red and white shades seen in the first layer of the epidermis.
  • some dermatological signs do not appear in some patients.
  • plaque psoriasis the skin accumulates rapidly, giving a silvery-white appearance. Platelets often appear on the skin of the heel and knee, but can also affect any area, including the soles and genitals of the scalp, palms and feet.
  • psoriasis tends to be visible from the outside of the joint. This disorder can manifest itself in varying degrees of severity, from small localized to systemic ranges, and nails and toenails may also be affected (psoriasis dystrophy). Psoriasis can also cause inflammation of the joints known as psoriatic arthritis.
  • immunosuppressive agents such as cytotoxic agents
  • cytotoxic agents can be used for the treatment of inflammatory diseases at low doses, for example, some treatments for psoriasis and psoriatic arthritis are disease-relieving antirheumatic agents (cyclosporin A And DMARDs such as methotrexate), TNF- ⁇ inhibitors such as anti-inflammatory agents (etanercept), and analgesics.
  • cyclosporin A And DMARDs such as methotrexate
  • TNF- ⁇ inhibitors such as anti-inflammatory agents (etanercept)
  • analgesics analgesics.
  • the present invention provides a compound for preventing or treating multiple sclerosis, colitis or psoriasis comprising dihydrodiconiferyl alcohol, derivatives thereof, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof. I would like to.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating multiple sclerosis, colitis or psoriasis comprising the compound of the present invention.
  • the present invention also provides a food composition for mitigating or improving multiple sclerosis, colitis or psoriasis comprising the compound of the present invention.
  • the present invention also seeks to provide a method of treating multiple sclerosis, colitis or psoriasis comprising the administration of a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the present invention also provides the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of multiple sclerosis, colitis or psoriasis.
  • the present invention provides multiple sclerosis, colitis or the like including dihydrodiconiperyl alcohol represented by the following Chemical Formulas 1 to 3, derivatives thereof, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
  • dihydrodiconiperyl alcohol represented by the following Chemical Formulas 1 to 3, derivatives thereof, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
  • compounds for preventing or treating psoriasis are provided.
  • R 1 is -H, C 1 to C 4 linear or branched alkyl, preferably -H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 .
  • R 2 and R 3 are each independently -H, C 1 to C 3 linear or branched alkyl, preferably -H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 .
  • R 4 is C 3 to C 5 straight or branched chain alcohol containing one or more double bonds or C 3 to C 5 aldehyde containing one or more double bonds, preferably -CHCHCH 2 OH or -CHCHCHO .
  • R 5 is a C1 to C 4 linear or branched alcohol, preferably -CH 2 OH or CH 2 CH 2 OH.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may include an asymmetric carbon.
  • the present invention may include not only the compound represented by Chemical Formula 1, but also all optical isomers thereof.
  • the dihydrodiconiferyl alcohol represented by the formula (1) and / or derivatives thereof may be a compound represented by the following formula (2).
  • * represents an asymmetric carbon
  • the present invention may include all of the compounds represented by Formula 2, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates or solvates.
  • the dihydrodiconiferyl alcohol represented by the formula (1) and / or derivatives thereof may be a compound represented by the following formula (3).
  • the present invention may include all of the compounds represented by Formula 3, their pharmaceutically acceptable salts, and their hydrates or solvates.
  • the dihydrodiconiperyl alcohol and / or derivatives thereof represented by Formulas 1 to 3 have a prophylactic and therapeutic effect of multiple sclerosis.
  • the compounds of the present invention through the suppression of inflammation expression of the central nervous system, such as the spinal cord, reduced immune cell penetration, fatigue, vision disorders, abnormal reflexes, movement disorders, impaired motor control, paresthesia, speech abnormalities, depression, It has a prophylactic and therapeutic effect of a symptom derived from multiple sclerosis such as cognitive impairment.
  • the mentioned multiple sclerosis includes both relapsing-remitting multiple sclerosis, primary progressive multiple sclerosis, progressive recurrent multiple sclerosis, and secondary progressive multiple sclerosis, depending on the expression pattern.
  • Dihydrodiconiperyl alcohol and / or derivatives thereof represented by Formulas 1 to 3 of the present invention have a prophylactic and therapeutic effect of colitis.
  • the compound of the present invention has the effect of preventing and treating symptoms such as abdominal pain, diarrhea, vomiting, nausea and fever due to colitis through inhibition of colon length reduction and anti-inflammatory activity.
  • colitis referred to includes both inflammatory bowel disease, ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the dihydrodiconiferyl alcohol and / or derivatives thereof represented by the formulas (1) to (3) have a prophylactic and therapeutic effect of psoriasis.
  • the compounds of the present invention have the effect of preventing and treating symptoms such as proliferation of the epidermis, inflammation of the dermis, rash and the like through anti-inflammatory activity, inhibition of excessive proliferation of keratinocytes, and the like.
  • the psoriasis mentioned includes all five types of plaque, guttate, inverse, pusular and erythrodermic, and psoriasis due to psoriasis Arthritis is also included within the scope of the present invention.
  • Dihydrodiconiperyl alcohol and / or derivatives thereof represented by Formulas 1 to 3 of the present invention may be synthesized according to methods known in the art.
  • Dihydrodiconiperyl alcohol and / or derivatives thereof can be synthesized by synthetic methods known from Kun Hu and Jin-Hyun Jeong, Arch Pharm Res Vol 29, No 7, 563-565, (2006), and the like. Documents incorporated herein by reference in their entirety are included in the present invention, and synthetic methods modified according to the level of modification apparent to those skilled in the art are included in the scope of the present invention.
  • the compounds according to the invention have at least one asymmetric carbon center and the compounds of the invention can thus exist as enantiomers. If the compound has two or more asymmetric carbon centers, the compound may additionally exist as diastereomers.
  • salts of the compounds of formulas (1) to (3) include all pharmaceutically or physiologically acceptable salt forms.
  • inorganic salts made with calcium, potassium, sodium and magnesium, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid, etc.
  • inorganic acid salts acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid , Maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbon Organic acid salts, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acid, vanic acid, hydroiodic acid, mandelic acid, munic acid, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, succinic acid, tartaric acid, etc.
  • Hydrates of the compounds represented by Formulas 1 to 3 may comprise stoichiometric or non-stoichiometric amounts of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain at least one equivalent, that is, from one equivalent to five equivalents of water.
  • Such hydrates can be prepared by crystallizing the compounds of the present invention, their optical isomers or their pharmaceutically acceptable salts from water or a solvent containing water.
  • solvates of the compounds represented by Formulas 1 to 3 of the present invention, their optical isomers or their pharmaceutically acceptable salts may be selected from stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent bound by non-covalent intermolecular forces. It may include.
  • Preferred solvents include those which are non-volatile, non-toxic or suitable for administration to humans, for example ethanol, methanol, propanol, methylene chloride and the like.
  • the present invention includes within its scope precursors of the compounds of formulas (1) to (3).
  • such precursors will be functional derivatives of the compounds that can be readily converted into the required compounds in vivo.
  • the term "administering” does not specifically disclose the compound or the invention, which can be specifically disclosed in vivo after administration to a patient, Can be.
  • Conventional methods for the selection and preparation of precursors of suitable compounds are described, for example, in "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • the compounds of the present invention, salts thereof, or isomers thereof may exist in crystalline form.
  • some compounds may form solvates with water (ie hydrates) or with conventional organic solvents, and such solvates are also contemplated as being within the scope of this invention.
  • the present invention for the prevention or treatment of multiple sclerosis, colitis or psoriasis comprising a compound represented by the formula (1) to 3, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention in addition to the compounds represented by the formula (1) to 3, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof or solvates thereof in addition to the pharmaceutically acceptable for administration. It may further comprise one or more possible carriers.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, if necessary, antioxidants, Other conventional additives such as buffers and bacteriostatic agents can be added.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is based on the weight, age, sex and health of the patient.
  • the range varies depending on the condition, diet, time of administration, method of administration, duration or interval of administration, rate of excretion, constitution specificity, nature of the preparation, and severity of the disease.
  • the daily dosage of the compounds represented by Formulas 1 to 3 of the present invention, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates or solvates thereof is about 0.001 to 1000 mg / kg, preferably Preferably it is 0.01-500 mg / kg, More preferably, it is 0.05-300 mg / kg. More preferably, administration is divided into one to three times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in various preparations for administration.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated in various forms with the addition of excipients.
  • the excipients are nontoxic and inert pharmaceutically suitable solid, semisolid or liquid formulation aids of all types, for example fillers, weights, binders, wetting agents, disintegrants, dispersants, surfactants or diluents and the like. Can be mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in dosage unit form.
  • the content per formulation of the effective compounds including the compounds represented by Formulas 1 to 3, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates or solvates corresponds to the fractions or multiples of the individual dosages.
  • the formulated dosage unit may comprise 1, 2, 3 or 4 times, or 1/2, 1/3 or 1/4 times the daily individual dosage of the active compound.
  • Preferably said individual dose contains an amount in which the active compound is administered at one time, which usually corresponds to all, 1/2, 1/3 or 1/4 times the daily dose.
  • compositions of the present invention may be used as tablets, coated tablets, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders or sprays.
  • the pharmaceutical composition may be formulated as a solid preparation such as tablets, pills, powders, granules or capsules or liquid preparations such as suspensions, solvents, emulsions or syrups for oral administration.
  • the pharmaceutical composition may be formulated as an injection, suspension, emulsion, lyophilized or suppository for parenteral administration.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of microcapsules using a compound represented by Chemical Formula 1, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof, and one or more excipients. It can be formulated as.
  • compositions of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is formulated into solid preparations such as tablets, coated tablets, capsules, pills or granules, (a) fillers and weighting agents such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol or silicic acid, ( b) binders such as carboxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyethylene glycol, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, natural gums, synthetic gums, povidone, copovidone, polyvinylpyrrolidone or gelatin, (c) glycerol and Humectants such as (d) disintegrants such as agar, calcium carbonate or sodium carbonate, (e) dissolution retardants such as paraffin, (f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, (g) cetyl alcohol or glycerol monostearate Wetting agents, (h) adsorbents such as kaolin or bentonite, or (i
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is formulated as a liquid preparation such as an oral suspension, an aqueous solution, an emulsion or a syrup, a simple diluent such as water and liquid paraffin, a wetting agent, a sweetening agent, a fragrance, a preservative, and a preservative It can be formulated by the addition of various additives such as colorants.
  • the pharmaceutical composition may be formulated by further adding a sweetener such as peppermint oil, eucalyptus oil, or saccharin.
  • fats such as polyethylene glycol, cacao fat, higher esters (e.g., C14-alcohols with C16-fatty acid), witepsol, macrogol, tween 61), water soluble or insoluble excipients such as laurin paper and glycerol gelatin or mixtures thereof.
  • composition of the present invention is formulated as an ointment, paste, cream or gel, animal and vegetable fats, wax paraffin, starch, targacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silicic acid, talc It may be formulated using zinc oxide or mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated as a powder or a spray, it may be formulated using lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder or mixtures thereof.
  • a conventional fossa such as chlorofluorohydrocarbon may be further used, and may be formulated as a nasal spray using PEG-4000 and glycerin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated as a non-oral solution or emulsion, it may be formulated using a solvent, a solubilizer or an emulsifier, and the like.
  • the composition of the present invention may include water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, cottonseed oil, peanut oil, Oils such as corn seed oil, olive oil, castor oil or sesame oil oil, glycerol, glycerol form alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, fatty acid esters of sorbitan or mixtures thereof can be formulated as liquids or emulsions. have.
  • the parenteral solution or emulsion may be formulated in sterile form isotonic with blood.
  • liquid diluents such as polyethylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, It may be formulated using injectable esters such as aluminum metahydroxy, bentonite, agar, tragacanth, ethyl oleate, mixtures thereof.
  • compositions according to the invention may be formulated in sustained or immediate release formulations using carriers, diluents, dispersants, surfactants, binders, lubricants and additives.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention releases a compound represented by Formula 1 to Formula 3, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof at a specific site. It may be formulated as a sustained release or immediate release formulation.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention when formulated as a sustained release preparation, it may be formulated in a sustained release form using a sealing agent composition such as a wax or a polymerizable material such as an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound or a hydrophilic polymer.
  • a sealing agent composition such as a wax or a polymerizable material such as an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound or a hydrophilic polymer.
  • a sealing agent composition such as a wax or a polymerizable material such as an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound or a hydrophilic polymer.
  • the content of excipients and additives such as carriers, fillers, weighting agents, binders, wetting agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants or diluents to be added is not particularly limited, and conventional It may be appropriately adjusted within the content range used in the formulation.
  • compositions of the present invention may be formulated in a suitable manner for each disease or ingredient using appropriate methods in the art.
  • the compound represented by Chemical Formulas 1 to 3, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts and excipients thereof may be mixed and formulated into a desired formulation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain about 0.1 to about active ingredients such as the compounds represented by Formulas 1 to 3, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof, based on the total composition. 99.5% by weight, preferably about 0.5% to about 95% by weight.
  • compositions comprising the compounds of Formulas 1 to 3 of the present invention as active ingredients are oral, rectal, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intrasternal, transdermal, topical, rectal Administration may be by conventional methods via the intraocular or intradermal route.
  • the present invention for the relief or improvement of multiple sclerosis, colitis or psoriasis comprising a compound represented by the formula (1) to 3, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient
  • a food composition comprising a compound represented by the formula (1) to 3, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient
  • the compound represented by the formulas (1) to (3) of the present invention may be added as it is or used with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the compound includes the compounds represented by the formulas (1) to (3) as the active ingredient, as well as proteins, carbohydrates, fats, nutrients, seasonings and flavoring agents.
  • Examples of the above carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose, oligosaccharides and the like; And sugars such as conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin and the like and xylitol, sorbitol, erythritol.
  • As the flavoring agent natural flavoring agents (tauumatin, stevia extract (for example rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be used.
  • Examples of foods that can be added include various foods, beverages, gums, teas, candies, vitamin complexes, health functional foods, powders, granules, tablets, capsules, jelly or beverages, and the like, without particular limitation.
  • foods that can be added include various foods, beverages, gums, teas, candies, vitamin complexes, health functional foods, powders, granules, tablets, capsules, jelly or beverages, and the like, without particular limitation.
  • citric acid, liquid fructose, sugar, glucose, acetic acid, malic acid, fruit juice, tofu extract, jujube extract, licorice extract, etc. May be further included.
  • the present invention also relates to multiple sclerosis, colitis or the like comprising the administration of a therapeutically effective amount of a compound represented by Formulas 1 to 3, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof It is intended to provide a method of treating psoriasis disease.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to an amount of the compound represented by the formulas (1) to (3) of the present invention effective for the prevention or treatment of multiple sclerosis, colitis or psoriasis.
  • the method of treating multiple sclerosis, colitis or psoriasis disease of the present invention not only treats the disease itself of multiple sclerosis, colitis or psoriasis before the onset of the manifestation, but also inhibits its manifestation by administering a compound represented by the formula (1) to (3). It also includes avoiding.
  • the magnitude of the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered. Dosage and frequency of dose will vary depending on the age, weight and response of the individual patient. Appropriate dosage regimens can be readily selected by those of ordinary skill in the art that naturally take these factors into account.
  • the method of treating multiple sclerosis, colitis, or psoriasis disease of the present invention is a method of treating one or more additional active agents selected from the group consisting of anti-inflammatory agents, TNF- ⁇ inhibitors, analgesics, etc. together with the compounds represented by Formulas 1 to 3 It may further comprise an effective amount of administration.
  • the invention also relates to the compounds represented by the formulas (1) to (3) of the present invention, optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of multiple sclerosis, colitis or psoriasis disease. It is intended to provide the use of solvates.
  • Compounds represented by Chemical Formulas 1 to 3 of the present invention for the preparation of a medicament may be mixed with an acceptable adjuvant, diluent, carrier and the like, and are prepared in a complex formulation together with an active agent such as an anti-inflammatory agent, a TNF- ⁇ inhibitor or an analgesic agent It may have a synergistic action of the active ingredients.
  • the compound represented by Formulas 1 to 3 according to the present invention or a composition comprising the same may be used as an agent for treating or preventing a disease by alleviating multiple sclerosis, colitis or psoriasis symptoms, the method of treatment of the present invention is multiple sclerosis, colitis or psoriasis Useful for the treatment and prevention of
  • 1 is a diagram showing a synthetic route of dihydrodiconiferyl alcohol according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing the inhibition of multiple sclerosis by treatment with dihydrodiconiperyl alcohol in an autoimmune encephalomyelitis mouse model according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing the inhibition of spinal cord injury by dihydrodiconiferyl alcohol treatment in an autoimmune encephalomyelitis mouse model according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a diagram confirming the concentration change of IL-17 by dihydrodiconiperyl alcohol treatment in the mouse model of autoimmune encephalomyelitis according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a view showing the change in body weight (FIG. 5A) and colon length (FIG. 5B) by treatment with dihydrodiconiferyl alcohol in a mouse ulcerative colitis model according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 6 is a diagram confirming the change of keratin and erythema by the treatment of dihydrodiconiperyl alcohol in the mouse psoriasis model according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 7 is a diagram confirming the amount of IL-17 production in the blood by treatment with dihydrodiconiperyl alcohol in a mouse psoriasis model according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a view showing the relative expression amount of IL-17 and ROR ⁇ t in the tissue by treatment with dihydrodiconiferyl alcohol in a mouse psoriasis model according to an embodiment of the present invention.
  • the autoimmune encephalomyelitis mouse model is a representative experimental model having characteristics similar to human multiple sclerosis, and can be used for measuring clinical symptoms of multiple sclerosis.
  • C57BL / 6 mice male, 7 weeks old, Orient Bio, Korea
  • Zoletil Virubac, France
  • Rumpun Boyer Korea, Korea
  • MOG35-55 myeloid oligodendrocyte glycoprotein
  • H37Ra horseradish RI-1
  • Clinical symptoms were identified to determine the inhibitory effect of dihydrodiconiferyl alcohol on multiple sclerosis.
  • a solution of dihydrodiconiperyl alcohol in a 1: 1 dilution of DMSO and PBS was administered 100 ⁇ l in doses of 50, 100 and 300 mg / kg / day via daily intraperitoneal injection for 21 days from the day of MOG immunization.
  • the negative control group was intraperitoneally injected with 100 ⁇ l of a 1: 1 dilution of DMSO and PBS.
  • All groups of mice except the normal group were immunized with MOG.
  • the symptoms of multiple sclerosis were graded into clinical scores by scoring the degree of paralysis, and the clinical scores were measured according to the criteria shown in the table below.
  • H & E staining was performed for histological analysis.
  • mice On day 21 of induction of autoimmune encephalomyelitis, mice were sacrificed and spinal cord tissue was taken to perform H & E staining. Spinal cord tissue was separated and fixed with 10% formalin solution. Fixed tissues were decalcified using Calci clear rapid (Natural diagnostics, Somerville, NJ) and then paraffin sectioned to 4 uM thickness. Hematoxylin and eosin staining were performed and stained immune cells were analyzed.
  • ELISA was performed to measure the production of IL-17 protein.
  • Splenocytes of the spleen of mice sacrificed on day 21 were cultured in RPMI media containing 10% FBS. Cells were aliquoted at 5 ⁇ 10 6 in 24-well plates and then treated with 10 ug / ml of MOG 35-55 peptide for 3 days.
  • IL-17 was analyzed in supernatants cultured using IL-17A specific ELSIA.
  • the dihydrodiconiperyl alcohol administration group showed a lower level of paralysis than the control group. That is, in the control group, symptoms began to appear on day 8 after induction of immunity, and the average clinical score continued to increase until day 16.
  • the onset was delayed by 3 or 6 days depending on the dose of dihydrodiconiferyl alcohol, and clinical scores of 12 to 21 days were statistically significant compared to the control group. Showed a difference.
  • the ulcerative colitis mouse model is a representative model having characteristics similar to those of human inflammatory bowel disease.
  • C57BL / 6 mice female, 6 weeks old, Orient Bio, Korea
  • DSS dextran sodium sulfate
  • Normal mice were given primary distilled water.
  • Mice were weighed from the day of DSS drinking water.
  • the ulcerative colitis mouse model was used to determine the clinical symptoms of the colitis treatment effect of the dihydrodiconiferyl alcohol of the present invention.
  • a solution of dihydrodiconiperyl alcohol in a 1: 1 dilution of DMSO and PBS was injected intraperitoneally every day at 100 ⁇ l in doses of 100 and 300 mg / kg / day.
  • the negative control group was intraperitoneally injected with 100 ⁇ l of a 1: 1 dilution of DMSO and PBS.
  • the body weight was checked daily to check the weight loss amount.
  • dihydrodiconiperyl alcohol statistically significantly inhibited weight loss and inhibited decrease in colon length. That is, the experimental results confirmed the treatment of colitis through the administration of dihydrodiconiperyl alcohol.
  • Psoriasis mouse model is a representative model having characteristics similar to human autoimmune skin disease was prepared as follows. Hair on the back of Balb / c mice (male, 6 weeks old, Orient Bio, Korea) was removed, and 2.5 mg of imiquimod (IMQ) was applied daily to the back to induce psoriasis. Normal mice received regular cream. From the day of treatment with IMQ, keratin and erythema of mice were measured.
  • the psoriasis treatment effect of the dihydrodiconiferyl alcohol of the present invention using the mouse psoriasis model was confirmed through clinical symptom measurement.
  • a solution of dihydrodiconiperyl alcohol dissolved in a 1: 1 dilution of DMSO and PBS was applied at 100 and 300 mg / kg each day for 6 days from the day of IMQ treatment.
  • 100 ⁇ l of DMSO and PBS were diluted in 100 ⁇ l.
  • Daily corneal and erythema of the dorsal skin was visually checked and scored clinically. The clinical score represents the score of a measure of how reddish the color is and how severe the keratin is (Scale), assuming that the untreated mouse is 0 and the most severe mouse is 5.
  • mice were sacrificed 6 days after IMQ and DHCA treatment, blood was obtained through orbital blood collection, and the dorsal skin layer was obtained. Serum was again isolated from blood and IL-17 protein production in serum was measured by ELISA.
  • the skin obtained from the back was ground through a homogenizer and extracted with RNA using Trizol solution.
  • CDNA was synthesized from the extracted RNA, and RT-qPCR experiment was performed using the cDNA, IL-17A, and RORrt specific primers.
  • IL-17 plays an important role in the development of psoriasis models.
  • FIG. 8 expression levels of IL-17 and ROR ⁇ t in skin tissues were also inhibited by dihydrodiconiferyl alcohol treatment.

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Abstract

본 발명은 디하이드로디코니페릴 알코올, 이의 유도체, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물, 이를 이용한 치료 방법 및 이의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물, 이를 이용한 치료 방법 및 이의 제조를 위한 용도는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선을 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.

Description

디하이드로디코니페릴 알코올 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증, 대장염 및 건선 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 다발성 경화증, 대장염 또는 건선을 예방 또는 치료하기 위한 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물 또는 식품 조성물, 이의 약물로서 제조를 위한 용도, 및 이들 화합물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다.
다발성 경화증은 인간 중추 신경계 (CNS)의 염증성 및 탈수초성 퇴행성 질환으로, 질환의 70％ 내지 80％가 20세 내지 40세 사이에 발병된다. 다발성 경화증은 4가지 패턴의 질환이 있다: 재발-완화성 다발성 경화증, 1차 진행성 다발성 경화증, 진행 재발성 다발성 경화증, 및 2차 진행성 다발성 경화증. 다발성 경화증은 신경, 소뇌, 뇌, 및 인지 증후군을 포함하여 다수의 가능한 조합으로 증상을 보인다. 다발성 경화증은 청년 및 중년에서 신경학적 장애의 주요 원인이고, 지금까지 확립된 치료법이 없다. 특히, 다발성 경화증은 진단에 어려움이 있어, MRI 스캔, 유발 전위, 및 뇌척수액 (CSF) 연구 등의 고도로 구조화된 진단 기술을 통한 검진이 필요하다.
이의 치료를 위하여 현재 재발-완화성 다발성 경화증에 대해서는 나탈리주맵, 코르티코스테로이드, 메토트트렉세이트, 시클로포스파미드 등의 약물이 사용되고 있다.
대장염은 장질환의 일종으로 대장에 염증이 발생한 상태이다. 대장염은 감염, 혈액 공급의 부족 및 자가면역 반응 등에 의해 유발될 수 있다. 대장의 점막 층은 대장 염증이 발생하는 곳으로 대장염 징후에 원인을 제공한다. 궤양성 대장염은 신체의 면역계가 대장을 공격하여 염증을 유발하는 자가 면역 질환이다. 궤양성 대장염은 직장에서 시작되어, 점차 대장으로 퍼져나갈 수 있으며, 징후 및 병후는 점차 복통 및 혈액을 동반한 배변이 된다. 크론씨 병은 식도 및 위장으로부터 소장 및 대장으로의 소화관의 임의의 기관 등과 연관되어 있을 수 있다.
염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 대장염 및 크론씨 병 등의 대장염 질환은 현재 단계적인 의약의 조합으로 제어되고 있다. 예를 들어, 초반에는 항염증 의약이 사용되고, 이것이 성공적이지 못한 경우 면역계를 억제하는 의약이 추가될 수 있다. 가장 심각한 경우, 대장 및 소장의 전부 또는 일부를 제거하기 위한 수술이 필요할 수도 있다.
건선은 피부의 자가면역성 질환으로 다섯 가지 유형의 건선이 있다: 판상(plaque), 반점성(guttate), 역행성(inverse), 농포성(pustular) 및 홍피성(erythrodermic). 가장 일반적인 형태인 판상 건선은 일반적으로 표피의 가장 첫 번째 층에서 보이는 붉은 색 및 흰색의 색조의 인편 상 부분으로 일반적으로 보여진다. 그러나, 일부 환자에게서는 어떤 피부학적 징후도 나타나지 않는다. 판상 건선에서, 피부는 빠르게 축적되어서 은색 내지 흰색의 외관을 준다. 판상은 종종 발꿈치 및 무릎의 피부에 나타나나, 두피, 손바닥 및 발의 발바닥 및 생식기를 포함하는 임의의 영역에도 영향을 줄 수 있다. 습진과 대조적으로, 건선은 관절의 바깥쪽에서 보이는 경향이 있다. 이 장애는 작은 국소 부분에서 전신 범위까지 심각도에 따라 다양한 발병 상태를 나타낼 수 있으며, 손톱 및 발톱도 이에 영향 (건선성 조갑 이영양증)을 받을 수 있다. 또한, 건선은 건선성 관절염으로 알려진 관절의 염증을 일으킬 수 있다.
이의 치료를 위하여 세포 독성 제제와 같은 면역 억제제가 저용량으로 염증성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어, 건선 및 건선성 관절염에 대한 일부 치료는 질환-완화성 항류마티스제(사이크로스포린 A 및 메토트렉세이트 같은 DMARD), 항-염증제(에타너셉트)와 같은 TNF-α 저해제), 및 진통제를 사용할 수 있다.
이러한 배경 하에 상기 질환들에 대한 새로운 치료 방법 및 의약품에 대한 연구가 지속적으로 추구되고 있으며, 특히, 현재 사용되는 제제의 투여의 용량 및 빈도를 감소시키거나 현재 사용되는 치료를 더욱 효과적으로 만들 수 있는 신규한 치료에 대한 연구 개발이 필요하다.
본 발명은 디하이드로디코니페릴 알코올, 이의 유도체, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 예방 또는 치료용 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 완화 또는 개선용 식품 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선의 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 다발성 경화증, 대장염 또는 건선의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올, 이의 유도체, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 예방 또는 치료용 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014000397-appb-I000001
상기 R1은 -H , C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며, 바람직하게는 -H, -CH3, -CH2CH3 이다.
상기 R2 및 R3은 각각 독립적으로, -H, C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며, 바람직하게는 -H, -CH3, -CH2CH3 이다.
상기 R4는 1이상의 이중결합을 포함하는 C3 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄 알코올 또는 1이상의 이중결합을 포함하는 C3 내지 C5의 알데하이드이며, 바람직하게는 -CHCHCH2OH 또는 -CHCHCHO 이다.
상기 R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올이며, 바람직하게는 -CH2OH, CH2CH2OH이다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 비대칭탄소를 포함할 수 있다. 이와 같은 경우, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이들의 광학 이성질체까지 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 모습으로써, 상기 화학식 1로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2014000397-appb-I000002
상기 화학식 2에서 *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 모습으로써, 상기 화학식 1로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 하기의 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2014000397-appb-I000003
본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 다발성 경화증의 예방 및 치료 효과를 가진다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 척수 등의 중추신경계의 염증 발현 억제, 면역세포 침투 저하 등을 통해서, 피로감, 시력장애, 비정상적 반사, 운동 장애, 운동 조절 불능, 감각 이상, 언어 이상, 우울, 인지 장애 등의 다발성 경화증으로부터 유도되는 증상의 예방 및 치료 효과를 가진다. 본 발명에서, 언급된 다발성 경화증은 발현 패턴에 따라 재발-완화성 다발성 경화증, 1차 진행성 다발성 경화증, 진행 재발성 다발성 경화증, 및 2차 진행성 다발성 경화증을 모두 포함한다.
본 발명 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 대장염의 예방 및 치료 효과를 가진다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 결장 길이 감소 저해, 항 염증 활성 등을 통해서, 대장염으로 인한 복통, 설사, 구토, 오심, 발열 등의 증상의 예방 및 치료 효과를 가진다. 본 발명에서, 언급된 대장염은 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 크론씨 병을 모두 포함한다.
본 발명 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 건선의 예방 및 치료 효과를 가진다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항염증 활성, 각질 세포의 과다 증식 억제 등을 통해서, 건선으로 인한 표피의 증식, 진피의 염증, 발진 등의 증상의 예방 및 치료 효과를 가진다. 본 발명에서, 언급된 건선은 판상(plaque), 반점성(guttate), 역행성(inverse), 농포성(pustular) 및 홍피성(erythrodermic)의 다섯 가지 유형을 모두 포함하며, 건선으로 인한 건선성 관절염도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 당업계에 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다. Kun Hu 및 Jin-Hyun Jeong의 Arch Pharm Res Vol 29, No 7, 563-565, (2006) 문헌 등에 공지된 합성 방법에 의해 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체가 합성될 수 있다. 본 명세서에 참조로 포함된 문헌은 그 전체가 본원 발명에 포함되며, 당업자에게 자명한 수준의 변형에 따라 변형된 합성법도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄소 중심을 가지며, 본 발명의 화합물은 이에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2 이상의 비대칭 탄소 중심을 갖는 경우, 화합물은 추가적으로 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다.
이러한 이성질체 및 이의 혼합물 모두는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명에 있어서, 화학식 1 내지 화학식 3의 화합물의 염은 약학 또는 생리학적으로 허용되는 모든 염 형태를 포함한다. 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산, 만델산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민 염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다.
상기 수화물은 1당량 이상, 즉, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화합물, 이들의 광학이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매로 바람직한 것은 비휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있으며, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드 등이 있다.
본 발명은 화학식 1 내지 화학식 3의 화합물의 전구체를 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구체는 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 다발성 경화증, 대장염 및 건선 예방 및 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시될 수는 없으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 구체화된 본 발명 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 화합물의 전구체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard,Elsevier, 1985에 기술되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 그의 염, 또는 그의 이성질체는 결정형으로 존재할 수 있다. 또한, 일부 화합물은 물과 함께(즉, 하이드레이트) 또는 통상적인 유기 용매로 용매화물을 형성할 수 있으며, 그러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 여겨진다.
또한 본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은, 투여를 위해 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 성질 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물의 일일 투여량은 약 0.001 내지1000 ㎎/kg 이며, 바람직하게는 0.01 내지 500 mg/kg이며, 보다 바람직하게는 0.05 내지 300 mg/kg 이다. 하루 1회 내지 3회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여를 위하여 여러 가지 제제로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 부형제를 첨가하여 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 상기 부형제는 비독성이고 불활성인 약제학적으로 적합한 고상, 준고상 또는 액상의 모든 유형의 제형 보조물로서, 예를 들면, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 투약 단위 형태로 제형화 될 수 있다. 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 유효 화합물의 상기 제형 당 함량은 개별 투약량의 분율 또는 배수에 해당한다. 예를 들면, 상기 제형화된 투약 단위는 상기 유효 화합물의 1일 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 개별 투약량은 유효 화합물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물을 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현택액제 및 에멀전제, 페이스트제 (pastes), 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제 또는 분무제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적 조성물은 경구 투여를 위하여 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등의 고형제제 또는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화 될 수 있다. 또는 상기 약학적 조성물은 비경구 투여를 위하여 주사제, 현탁제, 유제, 동결건조제 또는 좌제 등으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물을 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학 적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물과 1종 이상의 부형제를 사용하여 미세 캡슐 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 정제, 피복정제, 캡슐제, 환제 또는 과립제와 같은 고형제제로 제형화 하는 경우, (a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 또는 규산과 같은 충전제 및 중량제, (b) 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 천연검, 합성검, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 결합제, (c) 글리세롤과 같은 흡습제, (d) 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 파라핀과 같은 용해 지연제, (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 세틸알코올 또는 글리세롤 모노 스테아레이트과 같은 습윤제, (h) 고령토 또는 벤토나이트 같은 흡착제 또는 (i) 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활체 또는 상기 (a)내지 (i)에서 기재한 물질의 혼합물들을 첨가하여 제형화할 수 있다.
상기 약학적 조성물을 경구투여용 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화하는 경우, 상기 약학적 조성물에 물, 리퀴드 파라핀과 같은 단순 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 방부제, 착색제 등과 같은 여러 가지 첨가제를 첨가하여 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적 조성물에 박하유, 유칼리유 또는 사카린과 같은 감미제를 더 첨가하여 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 좌제로 제형화하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 지방 등의 지방, 고급 에스테르 (예: C16 -지방산을 갖는 C14 -알코올), 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 라우린지 및 글리세롤 젤라틴 또는 이들의 혼합물과 같은 수용성 또는 불용성 부형제를 사용하여 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 연고제, 페이스트제, 크림제 또는 겔제 등으로 제형화 하는 경우, 동물성 및 식물성 지방, 왁스 파라핀, 전분, 타르가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 산화 아연 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 산제 또는 분무제로 제제화하는 경우, 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘, 폴리아미드 분제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제형화 할 수 있다. 또한 상기 분무제로 제형화하는 경우, 클로로플루오로히드로카본과 같은 통상의 포사제를 추가적으로 더 사용할 수 있으며, PEG-4000과 글리세린을 사용하여 비강분무제로도 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 비-경구투여용 액제 또는 에멀젼제로 제형화하는 경우, 용매, 가용화제 또는 유화제 등을 사용하여 제제화할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 조성물을 물, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 낙화생유, 옥수수 배종유, 올리브유, 피마자유 또는 참깨유오일과 같은 오일, 글리세롤, 글리세롤 포름알코올, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여 액제 또는 에멀전제로 제형화할 수 있다. 상기 비경구 투여용 액제 또는 에멀젼제는 혈액과 등장성인 멸균 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 현탁제로 제형화하는 경우, 물, 에틸알코올 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르, 이들의 혼합물을 사용하여 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 담체, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 및 첨가제를 사용하여 서방성 또는 속방성 제형으로 제제화 될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 특정 부위에 상기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 방출할 수 있도록 서방성 또는 속방성 제제로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 서방성 제제로 제형화하는 경우, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물 또는 친수성 고분자등의 중합성 물질 또는 왁스와 같은 봉매제 조성물을 사용하여 서방형으로 제형화할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적 조성물을 정제, 캡슐제, 환제 또는 과립제로 제형화하는 경우, 외부에 코팅막을 형성하여 서방성으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형화에 있어, 첨가되는 담체, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등의 부형제 및 첨가제의 함량이 특별히 한정되는 것은 아니며, 통상의 제형화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 분야의 적절한 방법을 사용하여 각 질환 또는 성분에 따라 적절한 방법으로 제형화 될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들 및 부형제를 혼합하여 원하는 제제로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물과 같은 유효 성분을 전체 조성물에 대하여 약 0.1 내지 약 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 95 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 화학식 3의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 국소, 직장, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 완화 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 유효성분으로서 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물뿐만 아니라, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 캔디, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 젤리 또는 음료 등이 있으며, 이에 특별한 제한이 없다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 질환의 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선의 예방 또는 치료에 유효한 본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명의 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 질환의 치료 방법은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 다발성 경화증, 대장염 또는 건선의 질병 그 자체를 다룰뿐 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 다발성 경화증, 대장염 또는 건선의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량의 규모는 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 본 발명의 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 질환의 치료 방법은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물과 함께 항염증제, TNF-α 저해제 또는 진통제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 항염증제, TNF-α 저해제 또는 진통제 등의 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물 또는 이를 포함하는 조성물은 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 증상을 완화함으로써 질환의 치료 또는 예방제로 사용될 수 있으며, 본 발명의 치료 방법은 다발성 경화증, 대장염 또는 건선의 치료 및 예방에 유용하다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 디하이드로디코니페릴 알코올의 합성 경로를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 자가면역 뇌척수염 마우스 모델에서 디하이드로디코니페릴 알코올 처리에 의한 다발성 경화증 억제를 확인한 도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 자가면역 뇌척수염 마우스 모델에서 디하이드로디코니페릴 알코올 처리에 의한 척수 손상 억제를 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 자가면역 뇌척수염 마우스 모델에서의 디하이드로디코니페릴 알코올 처리에 의한 IL-17의 농도 변화를 확인한 도이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 마우스 궤양성 대장염 모델에서 디하이드로디코니페릴 알코올의 처리에 의한 체중(도 5a) 및 결장 길이(도 5b)의 변화를 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 마우스 건선 모델에서 디하이드로디코니페릴 알코올의 처리에 의한 각질 및 홍반의 변화를 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 마우스 건선 모델에서 디하이드로디코니페릴 알코올의 처리에 의한 혈액에서의 IL-17의 생산 양을 확인한 도이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 마우스 건선 모델에서 디하이드로디코니페릴 알코올의 처리에 의한 IL-17 및 RORγt의 조직에서의 상대적 발현 양을 확인한 도이다.
이하, 본 발명의 구성요소와 기술적 특징을 다음의 실시예들을 통하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 하기 실시예들은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본원에 기재된 다양한 실시예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물, 및 제조방법 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 실시예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 실시예" 또는 "실시예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 실시예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 실시예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현 "한 가지 실시예에서" 또는 "실시예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 실시예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 실시예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
실시예 1. 디하이드로디코니페릴 알코올(Dehydrodiconiferyl alcohol, DHCA)의 합성
디하이드로디코니페릴 알코올의 합성은 도 1에 도시된 방법에 따라 수행하였다.
구체적으로, 소듐으로 건조해서 증류한 THF 250ml에 60% 수산화 나트륨 4.4g을 투입하고, -20℃로 냉각하여 트리에틸 포스포노아세테이트 25.0g을 30분간 적하하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 다시 -20℃로 냉각하고 바닐린 15.2g을 THF 50ml에 녹인 용액을 40분간 적하하였다. 실온으로 서서히 가열하여 실온에서 1시간 동안 교반하고 40분간 환류하였다. 대부분의 THF를 증류한 후 증류수 150ml 및 에틸 아세테이트 150ml을 투입하여 30분간 교반하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조해서 증류한 후 컬럼 크로마토그래피(silicagel, EA : hexane = 2:5, v/v, Rf=0.55)로 정제하였으며, H-NMR 및 C-NMR을 통해 에틸 페룰레이트(II)를 얻었음을 확인하였다.
건조된 디클로로메탄 80ml에 산화은(I) 2.8g을 투입하고 10분간 질소가스로 가스를 제거 하였다. 상기 합성된 에틸 페룰레이트 5.7g을 투입하고 5분간 더 질소가스로 가스 제거를 한 후에, 상온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 증류한 후 컬럼 크로마토그래피(silicagel, EA : hexane = 3:5, v/v, Rf=0.35)로 정제하였으며, H-NMR 및 C-NMR을 통해 목적한 화합물(III)을 수득하였다.
소듐으로 건조해서 증류한 에테르 20ml에 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.56g을 질소 기류 하에서 투입하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 상기에서 합성한 화합물 III 1.56g을 THF 20ml에 용해해서 30분간 0℃에서 적하하였다. 다음으로, 상온에서 30분간 교반하고 다시 0℃로 냉각한 후 기체가 생성되지 않을 때까지 0℃에서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 얼음 통을 제거하고 1시간 동안 교반한 후 여과하고 30℃ 이하에서 증류하였다. 증류수 30ml을 투입한 다음 에틸 아세테이트 30ml X 2로 추출하고 유기층을 소듐 설페이트로 건조해서 증류한 후 컬럼 크로마토그래피(silicagel, EA : hexane = 7:3, v/v, Rf=0.25)로 정제하고 에틸 아세테이트로 재결정화함으로써 목적한 화합물인 디하이드로디코니페릴 알코올을 수득하였으며, 이는 H-NMR 및 C-NMR을 통해 확인하였다. H-NMR 및 C-NMR 결과는 하기와 같다;
1H-NMR(300MHz, CD3OD, δ) : 3.48(1H, q), 3.80(3H, s), 3.87(3H, s), 3.79~3.87(2H, m), 4.19(2H, dd), 5.51(1H, d), 6.21(1H, dt), 6.53(1H, d), 6.8(2H, m), 6.94(3H, m),
13C-NMR(75MHz, CD3OD, δ) : 53.72, 54.98, 55.34, 62.48, 63.45, 87.93, 109.17, 110.67, 114.78, 115.11, 118.38, 126.14, 128.95, 130.63, 131.16, 133.12, 144.08, 146.18, 147.70, 147.85.
실험예 1. 자가면역 뇌척수염 마우스 모델을 이용한 다발성 경화증 억제 효과 실험
상기 실시예 1에서 얻은 디하이드로디코니페릴 알코올의 다발성 경화증 억제 효과를 알아보기 위하여 하기 문헌의 자가면역 뇌척수염 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 마우스 모델 실험을 응용하여 실험을 수행하였다 [Stromnes, I. M. and J. M. Goverman (2006)., Nature Protocols 1(4): 1810-1819].
1. 자가면역 뇌척수염 마우스 모델의 제조
자가면역 뇌척수염 마우스 모델은 인간의 다발성 경화증과 유사한 특징을 지닌 대표적인 실험 모델로, 다발성 경화증에 대한 임상 증상 측정 등에 이용될 수 있다. 자가면역 뇌척수염 마우스 모델 제조를 위하여, C57BL/6 마우스 (수컷, 7주령, 오리엔트 바이오, 한국)에 졸레틸 (Zoletil; Virbac, 프랑스)과 럼푼(Rompun; 바이엘코리아, 한국)을 복강으로 주사하여 마취시킨 후, 200 μg의 MOG35-55 (myeloid oligodendrocyte glycoprotein; Sigma, 미국)를 500 μg 의 H37Ra (Sigma, 미국)가 들어있는 complete Freund adjuvant와 함께 1:1로 섞고, 양 겨드랑이와 양 허벅지에 50 μl씩 총 200 μl를 피하 주사 하였다. 0일차와 2일차에 400 ng의 백일해 독소(pertussis toxin, PTX)를 100 μl의 PBS에 녹여 복강 주사하였다. 정상 마우스에는 동일한 양의 생리식염수를 각각 주사하였다. 면역을 유도한 0일차부터 임상 점수 (clinical score)를 측정하였다.
2. 다발성 경화증 억제 효과 실험
자가면역 뇌척수염 마우스 모델을 이용하여, 디하이드로디코니페릴 알코올의 다발성 경화증 억제 효과 확인을 위하여, 임상 증상 실험, 조직학적 분석 및 IL-17 ELISA를 수행하였다.
2.1 실험 방법
디하이드로디코니페릴 알코올의 다발성 경화증 억제 효과 측정을 위해 임상 증상을 확인하였다. DMSO와 PBS의 1:1 희석액에 디하이드로디코니페릴 알코올을 녹인 용액을 MOG 면역 유도를 실시한 날부터 21일 동안 매일 복강 주사를 통해 50, 100 및 300 mg/kg/day의 용량으로 100 μl씩 투여하였으며, 음성 대조군에는 DMSO와 PBS의 1:1 희석액을 100 μl씩 복강 주사 투여 하였다. 기존에 보고된 방법을 따라(Stromnes et al., 2006), 0일차에 정상군을 제외한 모든 그룹의 마우스는 MOG로 면역 유도하였다. 다발성 경화증의 증상은 마비의 정도를 점수화하여 임상 점수 (clinical score)화 하였으며, 임상 점수는 아래 표와 같은 기준으로 측정하였다.
[표 1] 마비 증상에 대한 임상 점수화
Figure PCTKR2014000397-appb-I000004
또한, 조직학적 분석을 위하여 H&E 염색을 수행하였다. 자가면역 뇌척수염 유도 21일째에 마우스를 희생시키고 척수 조직을 취하여 H&E 염색을 수행하였다. 척수 조직을 분리하고 10% 포말린 용액으로 고정하였다. 고정된 조직은 Calci clear rapid(Natural diagnostics, Somerville, NJ )를 사용하여 decalcify하고 이어서 4uM 두께로 paraffin sectioning하였다. Hematoxylin 및 eosin 염색이 수행되었고 염색된 면역세포를 분석하였다.
또한, IL-17 단백질의 생성을 측정하기 위해 ELISA를 수행하였다. 21일째 희생된 마우스의 비장의 지라세포(splenocyte)는 10% FBS를 함유하는 RPMI media에서 배양되었다. 세포는 24-well plate에 5X106 으로 분주되었고 이어서 3일동안 MOG35-55 펩티드가 10ug/ml로 처리되었다. IL-17은 IL-17A 특이적인 ELSIA를 사용하여 배양된 상층액에서 분석되었다.
2.2 실험 결과
자가면역 뇌척수염 마우스 모델에서 디하이드로디코니페릴 알코올의 처리에 따른 다발성 경화증 억제 효과를 마비 증상의 육안적 소견 결과를 통해 확인하였다.
마우스의 마비 정도를 확인한 결과, 도 2 및 표2에 도시된 바와 같이, 디하이드로디코니페릴 알코올 투여군이 대조군에 비해 마비 정도가 낮게 나타났다. 즉, 대조군에서는 면역 유도 후 8일째부터 증상이 나타나기 시작하였으며 16일째까지 평균 임상 점수가 지속적으로 증가하였다. 반면, 디하이드로디코니페릴 알코올을 투여한 경우 디하이드로디코니페릴 알코올의 투여량에 따라 발병을 3일 또는 6일간 지연시켰으며, 12~21일째의 임상 점수가 대조군과 대비하여 통계적으로 의미 있는 차이를 보였다.
[표 2] 디하이드로디코니페릴 알코올 투여에 따른 회복 효과
Figure PCTKR2014000397-appb-I000005
또한, 도 3에 도시된 바와 같이, H&E염색을 통한 척수의 조직학적 분석으로 확인한 결과 디하이드로디코니페릴 알코올을 처리함으로써 척수에서 면역 세포의 침투가 저하된 것을 확인하였으며, 도 4에 도시된 바와 같이, 디하이드로디코니페릴 알코올이 IL-17 단백질의 생성을 감소시킨 것을 확인하였다.
실험예 2. 마우스 궤양성 대장염 모델을 이용한 대장염 치료 효과 실험
1. 궤양성 대장염 마우스 모델의 제조
궤양성 대장염 마우스 모델은 인간의 염증성 장 질환과 유사한 특징을 지닌 대표적인 모델로서 다음과 같이 제조하였다. C57BL/6 마우스 (암컷, 6주령, 오리엔트 바이오, 한국)에 덱스트란 소듐 설페이트(dextran sodium sulfate, DSS) (MPbio)를 3.5%로 녹인 일차 증류수를 식수로 제공하였다. 정상 마우스에는 일차 증류수를 제공하였다. DSS 식수를 공급한 날부터 마우스의 체중을 측정하였다.
2. 궤양성 대장염 치료 효과 실험
궤양성 대장염 마우스 모델을 이용하여 본 발명의 디하이드로디코니페릴 알코올의 대장염 치료 효과에 대한 임상 증상을 측정하였다.
2.1 실험 방법
DSS가 포함된 식수를 공급한 날부터 7일간 디하이드로디코니페릴 알코올을 DMSO와 PBS의 1:1 희석액에 녹인 용액을 매일 복강 주사를 통해 100, 300 mg/kg/day의 용량으로 100 μl씩 투여 하였으며, 음성 대조군에는 DMSO와 PBS의 1:1 희석액을 100 μl씩 복강 주사 투여하였다. 매일 체중을 체크하여 체중 감소량을 조사하였다.
2.2 실험 결과
도 5a 및 도 5b에 도시된 바와 같이, 상기 궤양성 대장염 모델에서 디하이드로디코니페릴 알코올은 통계적으로 유의미하게 체중의 감소를 억제하였고 결장(colon) 길이의 감소를 저해하였다. 즉, 실험 결과를 통해 디하이드로디코니페릴 알코올 투여를 통한 대장염 치료 효과를 확인하였다.
실험예3. 마우스 건선 모델을 이용한 건선 치료 효과 실험
1. 마우스 건선 모델의 제조
건선 마우스 모델은 인간의 자가면역성 피부 질환과 유사한 특징을 지닌 대표적인 모델로서 다음과 같이 제조하였다. Balb/c 마우스 (수컷, 6주령, 오리엔트 바이오, 한국)의 등 부위의 털을 제거하고, 이미퀴모드 (imiquimod, IMQ) 2.5mg을 매일 등에 발라 건선을 유도하였다. 정상 마우스에는 일반 크림을 발랐다. IMQ를 처리한 날부터 마우스 등의 각질 및 홍반 정도를 측정하였다.
2. 건선 모델 치료 효과 실험
마우스 건선 모델을 이용하여 본 발명의 디하이드로디코니페릴 알코올의 건선 치료 효과를 임상 증상 측정을 통해 확인하였다.
2.1 실험 방법
DMSO와 PBS의 1:1 희석액에 디하이드로디코니페릴 알코올을 녹인 용액을 IMQ를 등에 처리한 날부터 6일간 매일 등에 각각 100, 300 mg/kg로 도포하였다. 음성 대조군에는 DMSO와 PBS의 1:1 희석액을 100 μl씩 등 부위에 도포하였다. 매일 등쪽 피부의 각질과 홍반 정도를 육안으로 확인하여 임상 점수화 하였다. 임상 점수는 아무 처리를 하지 않은 마우스의 상태를 0 및 가장 심한 상태의 마우스를 5로 가정하고, 색이 얼마나 붉은지(Redness)와 각질이 얼마나 심한지(Scale)를 측정한 점수를 나타낸다.
또한, IMQ와 DHCA를 처리한 후 6일후에 마우스를 희생하였고, 안와 채혈을 통해 혈액을 얻고, 등쪽의 피부층을 얻었다. 혈액에서 다시 혈청을 분리하였고, 혈청내의 IL-17 단백질 생산량을 ELISA를 통해 측정하였다.
또한, 등에서 얻은 피부는 homogenizer를 통해 갈은 후 Trizol 용액을 이용하여 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA로 부터 cDNA를 합성하였고, 이 cDNA와 IL-17A, RORrt 특이적인 프라이머를 이용하여 RT-qPCR 실험을 진행하였다.
2.2 실험 결과
도 6 에 도시된 바와 같이, 건선 모델에서 IMQ를 처리하게 되면 각질과 홍반의 정도가 시간이 지남에 따라 증가하는데, 디하이드로디코니페릴 알코올을 처리한 결과 유의미하게 각질과 홍반 증상이 개선되는 것을 확인하였다.
건선 모델에서 IL-17이 발병에 중요하게 작용하는데, 디하이드로디코니페릴 알코올이 혈중 IL-17의 양에는 어떤 영향을 미쳤는지 조사하였다. 그 결과, 도 7에 도시된 바와 같이, IMQ처리에 의해 급격하게 증가하는 IL-17 단백질량이 디하이드로디코니페릴 알코올 처리군에서 유의미하게 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 도 8에 도시된 바와 같이, 피부조직내의 IL-17과 RORγt의 발현량도 디하이드로디코니페릴 알코올 처리에 의해 저해되었다.
상기 도 6 내지 8의 결과를 통해서 디하이드로디코니페릴 알코올이 건선에 대해 치료 효과가 있음을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올, 이의 유도체, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 예방 또는 치료용 화합물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014000397-appb-I000006
    상기 R1은 -H, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며,
    상기 R2 및 R3은 독립적으로, -H, C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며,
    상기 R4는 1이상의 이중결합을 포함하는 C3 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄 알코올 또는 1이상의 이중결합을 포함하는 C3 내지 C5의 알데하이드이며, 및
    상기 R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 예방 또는 치료용 화합물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014000397-appb-I000007
    상기 화학식 2에서 *는 비대칭 탄소임.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 예방 또는 치료용 화합물:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2014000397-appb-I000008
  4. 제1항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 재발-완화성 다발성 경화증, 1차 진행성 다발성 경화증, 진행 재발성 다발성 경화증 또는 2차 진행성 다발성 경화증 중 선택되는 어느 하나인 예방 또는 치료용 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대장염은 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 또는 크론씨 병 중 선택되는 어느 하나인 예방 또는 치료용 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 건선은 판상 건선, 반점성 건선, 역행성 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선 또는 건선성 관절염 중 선택되는 어느 하나인 예방 또는 치료용 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 완화 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 하기 하기 화학식 1로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올, 이의 유도체, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 질환의 치료 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014000397-appb-I000009
    상기 R1은 -H, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며,
    상기 R2 및 R3은 독립적으로, -H, C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며,
    상기 R4는 1이상의 이중결합을 포함하는 C3 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄 알코올 또는 1이상의 이중결합을 포함하는 C3 내지 C5의 알데하이드이며, 및
    상기 R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올임.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 치료 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014000397-appb-I000010
    상기 화학식 2에서 *는 비대칭 탄소임.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 치료 방법:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2014000397-appb-I000011
  12. 제9항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 재발-완화성 다발성 경화증, 1차 진행성 다발성 경화증, 진행 재발성 다발성 경화증 또는 2차 진행성 다발성 경화증 중 선택되는 어느 하나인 치료 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 대장염은 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 또는 크론씨 병 중 선택되는 어느 하나인 치료 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 건선은 판상 건선, 반점성 건선, 역행성 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선 또는 건선성 관절염 중 선택되는 어느 하나인 치료 방법.
  15. 다발성 경화증, 대장염 또는 건선 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 1로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올, 이의 유도체, 이들의 광학이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014000397-appb-I000012
    상기 R1은 -H, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며,
    상기 R2 및 R3은 독립적으로, -H, C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이며,
    상기 R4는 1이상의 이중결합을 포함하는 C3 내지 C5의 직쇄 또는 분지쇄 알코올 또는 1이상의 이중결합을 포함하는 C3 내지 C5의 알데하이드이며, 및
    상기 R5는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올임.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 용도:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014000397-appb-I000013
    상기 화학식 2에서 *는 비대칭 탄소임.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 디하이드로디코니페릴 알코올 및/또는 이의 유도체는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 용도:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2014000397-appb-I000014
  18. 제15항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 재발-완화성 다발성 경화증, 1차 진행성 다발성 경화증, 진행 재발성 다발성 경화증 또는 2차 진행성 다발성 경화증 중 선택되는 어느 하나인 용도.
  19. 제15항에 있어서, 상기 대장염은 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 또는 크론씨 병 중 선택되는 어느 하나인 용도.
  20. 제15항에 있어서, 상기 건선은 판상 건선, 반점성 건선, 역행성 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선 또는 건선성 관절염 중 선택되는 어느 하나인 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2001001996A1 (en) * 1999-06-29 2001-01-11 University Of Western Australia Compositions and methods for treating or preventing osteoporosis
KR20050054006A (ko) * 2003-12-03 2005-06-10 주식회사 팬제노믹스 항지방화 및 항비만 활성을 갖는 박과 식물 추출물로부터분리된 화합물을 포함하는 조성물

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