JP2007171030A - 選択的結合性物質固定化基材 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】選択結合性物質がその表面に固定される基材であって、該基材表面のうち、選択結合性物質が固定化される領域以外の少なくとも一部が、粗面化されてなることを特徴とする選択結合性物質固定化基材;前記基材を含む分析チップ;前記基材又は分析チップを用いた被検物質の分析方法;前記基材又は分析チップを含む分析キット。
【選択図】 図16
Description
しかしながら、特許文献3記載の方法では、DNAチップの表面が平滑であるため、微粒子は直線的な動きをするにとどまり、検体溶液の撹拌効率が低いという問題があった。
〔1〕 選択結合性物質がその表面に固定される基材であって、該基材表面のうち、選択結合性物質が固定化される領域以外の少なくとも一部が、粗面化されてなることを特徴とする選択結合性物質固定化基材。
〔2〕 前記基材は、凹部及び凸部からなる凹凸部を表面に有し、凹部底面又は凸部上面のいずれか一方が粗面化されてなることを特徴とする前記〔1〕に記載の選択結合性物質固定化基材。
〔3〕 前記凹凸部のうち、凹部底面が粗面化されてなることを特徴とする、前記〔1〕又は〔2〕に記載の選択結合性物質固定化基材。
〔4〕 前記凹凸部のうち、凸部上面に選択結合性物質が固定化されてなることを特徴とする、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
〔5〕 前記基材表面の表面粗さは、Ra値(中心線平均粗さ)が0.01μm以上、1μm以下であることを特徴とする、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
〔6〕 前記基材表面の表面粗さは、Rz値(最大高さ)が0.1μm以上、30μm以下であることを特徴とする、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
〔7〕 前記基材は、少なくとも一部が黒色であることを特徴とする、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
〔8〕 前記凹凸部の凹部に移動可能に格納された微粒子を更に含むことを特徴とする、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
〔9〕 前記選択結合性物質が、DNA、RNA、蛋白質、ペプチド、糖、糖鎖または脂質であることを特徴とする、前記〔1〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
〔10〕 前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材の表面を覆い前記基材と接着されたカバー部材を更に備え、前記基材と前記カバー部材との間に空隙を有することを特徴とする分析チップ。
〔11〕 前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材に、被検物質を接触させて選択的に結合させ、前記選択結合性物質固定化基材上に前記選択結合性物質を介して結合した前記被検物質量を測定することを特徴とする、被検物質の分析方法。
〔12〕 前記選択結合性物質固定化基材に被検物質を接触させるにあたり、前記基材と被検物質が含まれる溶液とを撹拌することを特徴とする、前記〔11〕に記載の分析方法。
〔13〕 前記〔10〕に記載の分析チップに、前記貫通孔から被検物質をアプライし、前記カバー部材に封止部材を貼付して前記貫通孔を封止し、前記被検物質を前記分析チップを構成する選択結合性物質固定化基材に選択的に結合させ、更に前記選択結合性物質固定化基材上に前記選択結合性物質を介して結合した前記被検物質量を測定することを特徴とする、被検物質の分析方法。
〔14〕 前記貫通孔から被検物質をアプライするにあたり、被検物質が含まれる溶液を貫通孔から注入するとともに、前記被検物質を前記分析チップを構成する選択結合性物質結合基材に選択的に結合させるにあたり、前記注入された溶液を撹拌することを特徴とする、前記〔13〕に記載の分析方法。
〔15〕 前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材と、前記選択結合性物質固定化基材の表面を覆い前記選択結合性物質固定化基材と接着されたカバー部材と、前記カバー部材に貼付し前記貫通孔を封止する封止部材とを含むことを特徴とする分析キット。
〔16〕 前記〔10〕に記載の分析チップと、前記カバー部材に貼付し前記貫通孔を封止する封止部材とを含むことを特徴とする分析キット。
本発明においては、Ra値、Rz値及びRZJIS値がいずれも上述の数値範囲の範囲内であることがもっとも好ましい。
また、凸部分の上面は、実質的に平坦であることが好ましい。ここで凸部上面が実質的に平坦とは、20μm以上の凹凸がないことを意味する。
凸部の上面に固定化できる選択結合性物質(例えば核酸)は、データとして必要なものを適宜選択することができるが、単なるダミーの選択結合性物質であっても良い。また、すべての凸部上面に選択結合性物質を結合する必要は無く、何も固定化していない凸部上面を有していても良い。
凹凸部の凸部の上面の高さと平坦部の高さは、略同一であることが好ましい。すなわち、平坦部の高さと凸部上面の高さの差は、50μm以下であることが好ましい。凸部上面の高さと平坦部の高さの差が50μmを超えると、検出できる蛍光強度が弱くなる場合があるため好ましくない。平坦部の高さと凸部上面の高さの差は、より好ましくは30μm以下であり、最も好ましくは、平坦部の高さと凸部の高さは同一である。
図5及び図6に示す例において、基材1の表面には、複数の凸部11を含む凹凸部12により構成されており、その周りに平坦部13が設けられている。凸部11の上面には、選択結合性物質(例えば核酸)が固定化されている。この平坦部を使って、容易にスキャナーの励起光等の測定用の光線の焦点を凸部の上面に合わせることが可能となる。より具体的に説明すると、基材の表面に測定用のレーザー等の照射光(実線の矢印)を照射するにあたり焦点を合わせる際には、図7に示すように、バネ40で付勢して治具41に基材1を突き当て、この治具の突き当て面42の高さにレーザー光44が合焦するようレンズ43等により予め焦点を調整しておくことが多い。本発明の分析チップの基材の平坦部を治具の面23に突き当てることにより、容易に基材の凸部上面にスキャナーのレーザー光の焦点を合わせることが可能となる。なお、図7の例においては、基材1は、選択結合性物質が固定化された面が下側になるよう固定されている。
上述の微粒子は、本発明の選択結合性物質固定化基材に予め格納した態様とすることができるが、被検物質が含まれる溶液に微粒子を混入させて該溶液のアプライと同時に微粒子を格納してもよく、または被検物質が含まれる溶液のアプライの前又は後に、微粒子を別途格納してもよい。
この分光反射率、分光透過率の値としては、可視光(波長400nm〜800nm)の範囲の分光反射率が7%以下であり、同波長範囲での分光透過率が2%以下であることが好ましい。尚、ここで言う分光反射率は、JIS Z 8722の条件Cに適合した、照明・受光光学系で、基材からの正反射光を取り込んだ場合の分光反射率を言う。
成型した基材は、選択結合性物質をその表面に固定化するのに先立ち、必要に応じて各種の表面処理を施すことができる。かかる表面処理としては、具体的には例えば特開2004−264289号公報に記載されるものなどを挙げることができる。
本発明において、分析チップとは、被検物質が含まれる溶液を当該チップにアプライし、被検物質の存在の有無や、被検物質の量や、被検物質の性状等を測定するために用いるチップをいう。具体的には、基材表面に固定化された選択結合性物質と被検物質との反応により、被検物質の量や、被検物質の有無を測定するバイオチップが挙げられる。より具体的には、核酸を基材表面に固定化したDNAチップ、抗体に代表されるタンパク質を基材表面に固定化したタンパク質チップ、糖鎖を基材表面に固定化した糖鎖チップ、及び基材表面に細胞を固定化した細胞チップ等が挙げられる。
核酸としては、DNAやRNAでも良く、またPNAでも良い。特定の塩基配列を有する一本鎖核酸は、該塩基配列又はその一部と相補的な塩基配列を有する一本鎖核酸と選択的にハイブリダイズして結合するので、本発明でいう「選択結合性物質」に該当する。
核酸は、生細胞等天然物由来のものであっても良いし、核酸合成装置により合成されたものであっても良い。生細胞からのDNA又はRNAの調製は、公知の方法、例えばDNAの抽出については、Blinらの方法(Blin et al., Nucleic Acids Res. 3: 2303 (1976))等により、また、RNAの抽出については、Favaloroらの方法(Favaloro et al., Methods Enzymol.65: 718 (1980))等により行うことができる。固定化する核酸としては、更に、鎖状若しくは環状のプラスミドDNAや染色体DNA、これらを制限酵素により若しくは化学的に切断したDNA断片、試験管内で酵素等により合成されたDNA、又は化学合成したオリゴヌクレオチド等を用いることもできる。
糖類としては、各種単糖のほか、オリゴ糖や多糖などの糖鎖を挙げることができる。
脂質としては、単純脂質の他、複合脂質であっても良い。
更に、上記核酸、蛋白質、糖類、脂質以外の抗原性を有する物質を固定化することもできる。また、選択結合性物質として、基材の表面に細胞を固定化してもよい。
これらの選択結合性物質のうち特に好ましいものとして、DNA、RNA、蛋白質、ペプチド、糖、糖鎖または脂質を挙げることができる。
すなわち、本発明の選択結合性物質固定化基材に、被検物質を接触させて選択的に結合させ、前記選択結合性物質固定化基材上に前記選択結合性物質を介して結合した前記被検物質量を測定することにより、被検物質を分析することができる。
選択結合性物質結合基材への接触は、マイクロロッドが上記選択結合性物質固定化基材の凹凸部に検体を水溶液や適当な緩衝液等の溶液とし、ピペット等の通常の器具で注入することにより行うことができる。
貫通孔からの検体のアプライは、例えば、前記貫通孔からピペット等の通常の器具で注入して行うことができる。
選択的結合の際の反応温度及び時間は、ハイブリダイズさせる検体の核酸の鎖長や、免疫反応に関与する抗原及び/又は抗体の種類等に応じて適宜選択されるが、核酸のハイブリダイゼーションの場合、通常、50℃〜70℃程度で1分間〜十数時間、免疫反応の場合には、通常、室温〜40℃程度で1分間〜数時間程度である。また、必要に応じて、選択結合性物質固定化基材を揺動、回転等させ、選択的結合を促進することができる。
選択的結合が終了した後、通常はカバー部材を脱離させた後、次の工程に供することができる。
すなわち、本発明の分析用キットは、上記選択結合性物質固定化基材と、前記選択結合性物質固定化基材の表面を覆い前記基材と接着されたカバー部材と、前記カバー部材に貼付し前記貫通孔を封止する封止部材とを含むか、或いは、上記分析チップと、前記カバー部材に貼付し前記貫通孔を封止する封止部材とを含むことを特徴とする。
本発明の分析用キットにおいて含まれうる前記カバー部材に関しては、本発明の分析チップにおいて述べたとおりである。また、前記封止部材に関しては、前記本発明の分析方法において説明したものと同様のものを含むことができる。
このような本発明の分析用キットは、前記本発明の分析方法に従って使用することができる。
公知の方法を用いて、射出成形用の型を作製し、射出成型法によりPMMA(ポリメチルメタクリレート)製の基材を得た。用いたPMMAの平均分子量は5万であり、PMMA中には1重量%の割合で、カーボンブラック(三菱化学製 #3050B)を含有させており、基材は黒色である。この黒色基材の分光反射率と分光透過率を測定したところ、分光反射率は、可視光領域(波長が400nmから800nm)のいずれの波長でも5%以下であり、また、同範囲の波長で透過率は0.5%以下であった。分光反射率、分光透過率とも、可視光領域において特定のスペクトルパターン(ピークなど)はなく、スペクトルは一様にフラットであった。なお、分光反射率の測定に用いた規格は、JIS Z 8722の条件Cである。この規格に適合した照明・受光光学系を搭載した装置(ミノルタカメラ製、CM−2002)を用いて、基材からの正反射光を取り込んだ場合の分光反射率を測定した。
<粗面化された基材の作製>
参考例1で得た基材表面を紙やすりで処理して、粗さの調節を行ったものを基材1とした。
基材1の、選択結合性物質固定化面以外の粗さ、すなわち凹部の粗さを測定した。粗さの測定には、触針電気式表面粗さ測定機SURFCOM1400D−64を使用した。該測定機の固定具に基材1を固定し、凹部底面に針径は2μmの触針を触れさせ、触針を触れさせたままで該測定機の固定具を速度0.30mm/sで1.0mm平行移動させた。この平行移動距離1.0mmを基準長さl(エル)とした。基材表面の粗さは、触針の垂直方向の動きとして電気信号により記録され、この記録を用いて「粗さ曲線」を作成した。粗さ曲線の算術平均粗さRa値は、基準長さl内の任意の位置xにおける粗さ曲線の高さZ(x)の絶対値の平均である。同じくRz値(規定された粗さ曲線の最大高さ)は、「粗さ曲線」の基準長さl内の最低谷底と最大山頂との高低差によって求められる。RZJIS値(粗さ曲線の十点平均粗さ)は、基準長さl内の山頂の高い方から5点、谷底の低い方から5点を選らび、その平均値によって求められる。
基材1にレーザーを当てて、基材1が発するシグナル強度を上記蛍光測定装置により測定した。ここでは選択結合性物質の固定化前なので、シグナル測定値はバックグラウンドノイズに相当する。蛍光測定装置としてオリンパス製GenePixを使用し、該装置のレーザー波長532nm、レーザー強度を33%、PMT gain値を500として基板1のシグナル強度の測定を行った。測定の結果、基材1のシグナル強度は60であった。この数値が低いほどバックグラウンドノイズが低いことを意味する。該蛍光測定装置は、その測定蛍光範囲が30〜65000であるので、この値はその範囲の下限付近である。
上記基材1について、粗面化よる攪拌の効果について確認を行った。
基材1に対し、以下の条件でそれぞれ選択結合性物質としてオリゴヌクレオチドを固定化した。オリゴヌクレオチドとしては、配列番号1で表される塩基配列を有するオリゴヌクレオチド(60塩基)を用いた。該オリゴヌクレオチドを、純水に0.3nmol/μlの濃度で溶かして、ストックソリューションとした。担体に点着する際は、PBS(NaClを8g、Na2HPO4・12H2Oを2.9g、KClを0.2g、KH2PO4を0.2g純水に溶かし1lにメスアップしたものにpH調整用の塩酸を加えたもの、pH5.5)でプローブDNAの終濃度を0.03nmol/μlとし、かつ、担体表面のカルボン酸とプローブDNAの末端のアミノ基とを縮合させるため、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)を加え、この終濃度を50mg/mlとした。そして、これらの混合溶液をガラスキャピラリーで担体凸部上面に点着した。次いで、担体を密閉したプラスチック容器入れて、37℃、湿度100%の条件で20時間程度インキュベートして、純水で洗浄した。
検体DNAとして、上記DNA固定化担体に固定化されたプローブDNAとハイブリダイズ可能な塩基配列を持つ配列番号4で表される塩基配列を有するDNA(968塩基)を用いた。調製方法を以下に示す。
ハイブリダイゼーション反応液を攪拌するための微粒子として、直径150μmのガラスビーズを使用した。該ガラスビーズ10gを10N NaOH溶液に浸漬した後、純水で洗浄した。このガラスビーズに対し、DNAの非特異的吸着を防ぐために、次のように表面処理を行った。
上記で得られたプローブDNAを固定化した担体に上記検体DNAをハイブリダイゼーションさせた。具体的には、マイクロピペットを用いてハイブリダイゼーション用の溶液50μlを貫通孔より注入する。その後、カプトンテープ(アズワン 5−5018−01)で貫通孔を塞ぎ、これをマイクロチューブローテーター(アズワン製、商品番号:1−4096−01)の回転面に設けたプラスチック容器内に固定し、42℃、4時間インキュベートした。さらに担体のプローブDNA固定化面は、ローテーターの回転面に対し直角となるようにした。その際、ローテーターの回転数は3rpmとし、ローテーターの回転面は、水平面と直角となるようにした。インキュベート後、担体からカバー部材と両面テープを脱離後に担体を洗浄、乾燥した。
ハイブリダイゼーション反応を行った基材1の表面にレーザーを照射して、基材が発するシグナル強度を上記の蛍光測定装置で測定した。ここでは選択結合性物質の固定化後なので、この測定値からハイブリダイゼーション反応の効率を評価できる。測定の結果、粗面化した基材1のシグナル強度の平均値は約24000であった。該蛍光測定装置は、その測定蛍光範囲が0〜65000であるので、この値はその範囲の中心付近である。上記のバックグラウンドノイズ(N=60)とシグナル値(S=24000)との比率(S/N比)は400となった。
参考例1で得た射出成型された基材をそのまま表面粗面化の処理を加えず、基材2として使用した。
実施例1と同じ方法で凹部表面の粗さを測定した結果、基材2のRa値は0.0040〜0.0075μm、Rz値は0.0500〜0.0960μm、RZJIS値は0(検出限界値以下)〜0.1280μmであった。
基材2に対し、実施例2と同じ方法・条件で、同じオリゴヌクレオチドを選択結合性物質として固定化し、同じ標識検体を用い、攪拌用微粒子として同じカラスビーズを用いて攪拌して、同じ条件でハイブリダイゼーション反応を行った。
ハイブリダイゼーション反応させた基材2の表面にレーザーを照射して、基板が発するシグナル強度を上記の蛍光測定装置により測定した。その結果、シグナル強度の平均値は約20000であった。この値は、実施例2に比べて20%低い。ノイズ(N=20000)とシグナル値(S=75)との比率(S/N比)は267となった。
10 凹部
11 凸部
12 選択結合性物質が固定化された領域(凹凸部)
13 平坦部
14 基材凸部
2 微粒子
3、3B カバー部材
3A カバー部材凸部
30、30C 接着層(接着部材)
30A、30B 仕切り構造の接着層(接着部材)
31 空隙(空間)
32、32A、32B 貫通孔
33 液面駐止用チャンバー
34 封止部材(テープ)
35 基材とカバー部材との隙間
40 マイクロアレイを治具に突き当てるためのバネ
41 治具
42 治具突き当て面
43 対物レンズ
44 レーザー励起光
45 基材に固定化された選択結合性物質(DNA)
L1 凸部ピッチ
Claims (16)
- 選択結合性物質がその表面に固定される基材であって、該基材表面のうち、選択結合性物質が固定化される領域以外の少なくとも一部が、粗面化されてなることを特徴とする選択結合性物質固定化基材。
- 前記基材は、凹部及び凸部からなる凹凸部を表面に有し、凹部底面又は凸部上面のいずれか一方が粗面化されてなることを特徴とする請求項1に記載の選択結合性物質固定化基材。
- 前記凹凸部のうち、凹部底面が粗面化されてなることを特徴とする、請求項1又は2に記載の選択結合性物質固定化基材。
- 前記凹凸部のうち、凸部上面に選択結合性物質が固定化されてなることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
- 前記基材表面の表面粗さは、Ra値(中心線平均粗さ)が0.01μm以上、1μm以下であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
- 前記基材表面の表面粗さは、Rz値(最大高さ)が0.1μm以上、30μm以下であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
- 前記基材は、少なくとも一部が黒色であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
- 前記凹凸部の凹部に移動可能に格納された微粒子を更に含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
- 前記選択結合性物質が、DNA、RNA、蛋白質、ペプチド、糖、糖鎖または脂質であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材の表面を覆い前記基材と接着されたカバー部材を更に備え、前記基材と前記カバー部材との間に空隙を有することを特徴とする分析チップ。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材に、被検物質を接触させて選択的に結合させ、前記選択結合性物質固定化基材上に前記選択結合性物質を介して結合した前記被検物質量を測定することを特徴とする、被検物質の分析方法。
- 前記選択結合性物質固定化基材に被検物質を接触させるにあたり、前記基材と被検物質が含まれる溶液とを撹拌することを特徴とする、請求項11に記載の分析方法。
- 請求項10に記載の分析チップに、前記貫通孔から被検物質をアプライし、前記カバー部材に封止部材を貼付して前記貫通孔を封止し、前記被検物質を前記分析チップを構成する選択結合性物質固定化基材に選択的に結合させ、更に前記選択結合性物質固定化基材上に前記選択結合性物質を介して結合した前記被検物質量を測定することを特徴とする、被検物質の分析方法。
- 前記貫通孔から被検物質をアプライするにあたり、被検物質が含まれる溶液を貫通孔から注入するとともに、前記被検物質を前記分析チップを構成する選択結合性物質結合基材に選択的に結合させるにあたり、前記注入された溶液を撹拌することを特徴とする、請求項13に記載の分析方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の選択結合性物質固定化基材と、前記選択結合性物質固定化基材の表面を覆い前記選択結合性物質固定化基材と接着されたカバー部材と、前記カバー部材に貼付し前記貫通孔を封止する封止部材とを含むことを特徴とする分析キット。
- 請求項10に記載の分析チップと、前記カバー部材に貼付し前記貫通孔を封止する封止部材とを含むことを特徴とする分析キット。
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