JP2007008930A - 置換アリールピラゾール類 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】シクロプロピル環に結合している少なくとも一つのフッ素が存在する1−アリール−4−シクロプロピルピラゾール誘導体(例えば、5−アミノ−1−[2,6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[2,2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル等)と一つ又はそれ以上の更なる治療剤、特に抗寄生生物剤を含む組み合わせ物。
【選択図】なし
Description
本発明は、殺寄生生物特性を有するピラゾール誘導体に関する。興味の化合物は、フッ素化シクロプロピルアリールピラゾール類であり、より特定的には、本発明はシクロプロピル環に少なくとも1つのフッ素が結合している1−アリール−4−シクロプロピルピラゾール類に関する。
国際特許出願公開番号(WO)9824767、ヨーロッパ特許出願公開番号(EP)933363およびEP957094は、節足動物の制御のための殺寄生生物活性を有する4−シクロプロピルアリールピラゾール類を記載している。
先行技術の化合物は、かならずしも寄生生物に良好な活性と活性の長期持続性を示さない。同様に、いくつかの殺寄生生物剤は、寄生生物の狭いスペクトルに対してのみ有効である。先行技術の化合物の様々な不利益を克服すること、またはその特性の改良することが本発明の目的である。このように、寄生生物に対する先行技術化合物の比較して改良された活性を有するアリールピラゾールを提供することが本発明の目的である。本発明の化合物は、それらの能力と効率を示した試験結果によって示されるように、節足動物の広いスペクトラムに対して特に優れた制御能力を有する。特に、本発明の化合物はノミに対して同様の先行技術の化合物よりも顕著により活性である。
このように、本発明のよれば、式(I)の化合物が提供される:
R1はCF3、OCF2H、OCF3、−SCF3、−SOCF3、−SO2CF3、またはSF5であり;
R2は、H、フルオロ、またはクロロ及びフルオロから独立的に選択される1〜5のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
R3、R4、R5、およびR6は独立的にH、クロロ及びフルオロから独立的に選択される1〜5のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル、またはクロロまたはフルオロであり;
R7はクロロまたはフルオロであり;
XはCR8またはNであり、ここでR8はクロロまたはフルオロであり;そして
R9はNRaRbであり;
Raは水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C(O)OC1−6アルキルおよびC1−6アルカノイルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に可能な部位で、ハロ、het、フェニル、ヒドロキシ、−C(O)OH、−C(O)OC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ及びジC1−6アルキルアミノから独立的に選択される一つ又はそれ以上の置換基を含んでいてもよく;
Rbは水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルカノイルおよびC(O)OC1−6アルキルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に可能な部位で、ハロ、het、フェニル、ヒドロキシ、−C(O)OH、−C(O)OC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ及びジC1−6アルキルアミノから独立的に選択される一つ又はそれ以上の置換基を含んでいてもよく;
または、RaとRbはそれらが結合している窒素原子とともに1つまたはそれ以上の更なるN、OまたはS原子を含む3〜7員ヘテロ環を形成してもよく、そして前記へテロ環は、オキソ、ハロ、het、フェニル、−ヒドロキシ−COOH、−C(O)OC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびジC1−6アルキルアミノから選択される1つまたはそれ以上の置換基有していてもよく;および
hetは、4〜7員のヘテロ環基を示し、それは芳香環または非芳香環で、そして1つまたはそれ以上の窒素、酸素、硫黄、およびその混合から選択されるヘテロ原子を含み、そして前記へテロ環は結合価が許容される部位で、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、OC(O)C1−6アルキル、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキルおよびNRcRdから選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでRcとRdは独立的に水素、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に置換が可能な部位でハロ、フェニル、−ヒドロキシ−COOH、C(O)OC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびジC1−6アルキルアミノから独立的に選択される1つまたはそれ以上の置換基を含んでいてもよく;またはその製剤的に許容される塩またはプロドラッグ;
但し、少なくともR2、R3、R4、R5、またはR6の1つはフルオロである。
好適にはR2はCF3またはCHF2であり、好ましくはCF3である。他の好適な態様ではR2はフルオロである。
好ましくは、R2はCF3であり、そしてR3、R4、R5およびR6は独立的に2、3または4フルオロ基であり、より好ましくは2フルオロ基であり、最も好ましくはR3とR4とR5とR6はHである。
他の好ましい化合物は、R7とR8が同じ化合物である。より好ましくは、R7とR8はClである。
好ましくは、または他としては、R9はNH2、1〜5のフルオロ基、ジ−C1−6アルキルアミノ及びhetによってアルコキシ基上で置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニルアミノ、および1〜5のフルオロ基、C3−8シクロアルキル、フェニル及びhetによってアルキル基上で置換されていてもよいC1−6アルキルアミノである。最も好ましくはR9はNH2である。
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(1、2、2−トリフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(ペンタフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−4−(2、2−ジクロロ−1−フルオロシクロプロピル)−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−(ペンタフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−(1、2、2−−トリフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2、2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1−[2、6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−4−{1−[クロロ(フルオロ)メチル]−2、2−ジフルオロシクロプロピル}−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2、3、3−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2、2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
エチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−(2−オキソ−1、3−オキサゾリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
2−(ジメチルアミノ)エチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
2、2、2−トリフルオロエチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
5−アミノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
イソプロピル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
ピリジン−4−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
ピリジン−3−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル]−カルバメート;
ピリジン−2−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
1H−イミダゾール−5−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
2−ピロリジン−1−イルエチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;および
5−アミノ−4−{1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
またはそれらの製剤的に許容される塩またはプロドラッグ。
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
(−)−5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−4−{1−[クロロ(フルオロ)メチル]−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;および
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2、3、3−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
またはそれらの製剤的に許容される塩またはプロドラッグ。
本発明のプロドラッグは、試験動物に投与し、式(I)の化合物検出のために体液をサンプリングすることによって、速やかに同定することができる。
このように、以下のプロセスは、本発明の化合物を得るために適用されうる一般的な合成手順の例示である。
式(II)の化合物(ここでR9’はN−保護基を示す)は、式(IV)の化合物から得ることができる:
R1〜R8は式(I)の化合物に関しての上述の定義の通りであり;
Lは活性化基であり;そして
Zは適合なカウンターイオンであり、後にL基が除去される。
また、記載されたプロセスにおいて、適用されている合成プロセスの順序は変更可能であり、とりわけ特定の基質中に存在する他の作用基の性質、キーとなる中間体の利用性、および適用される保護基戦術のような因子に依存するということは、当業者にとって理解されるであろう。明らかに、そのような因子もまた、前記合成工程において使用する試薬の選択に影響を与えるであろう。
個々の鏡像異性体の調製/分離のための通常の技術には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはラセミ化合物(または塩または誘導体のラセミ体)の例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用した分割が含まれる。
“溶媒”という用語は、本発明の化合物と1つまたはそれ以上の製剤的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子コンプレックスを表すために使用される。“水和物”という用語は、前記溶媒が水のときに用いられる。
本発明の化合物の哺乳動物における使用に関しては、以下が提供される:
式(I)の化合物、、またはその製剤的に許容される塩、またはそのいずれかの製剤的に許容される溶媒和物、および経口、非経口または局所投与に適用される製剤的に許容される希釈剤または担を含む、殺寄生生物用医薬組成物;
医薬として使用するための、式(I)の化合物、またはその製剤的に許容される塩、またはそのいずれかの製剤的に許容される溶媒和物、または前述のいずれかを含む医薬組成物;
寄生生物の侵入の処置のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその製剤的に許容される塩、またはそのいずれかの製剤的に許容される溶媒和物、または前述のいずれかを含む医薬組成物の使用;および
哺乳動物における寄生生物侵入の処置方法であって、前記哺乳動物を有効な量の式(I)の化合物、またはその製剤的に許容される塩、またはそのいずれかの製剤的に許容される溶媒和物、または前記のいずれかを含む医薬組成物で処置することを含む方法。
例えば、本発明の化合物は、駆虫剤と共に投与または組み合わせて使用することができる。そのような駆虫剤には、イベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシン誘導体(EP−357460、EP−444964およびEP−594291に記載されているような)のような大環状ラクトンクラスの化合物から選択される化合物が含まれる。さらなる駆虫剤には、US−5015630、WO−9415944およびWO−9522552に記載されているような半合成および生物的合成エバーメクチン/ミルベマイシン誘導体が含まれる。更なる駆虫剤には、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾールのようなベンズイミダゾール、および他のクラスのメンバーが含まれる。更なる駆虫剤には、イミダゾチアゾールおよびテトラヒドロピリミジン(テトラミゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテルまたはモランテルのような)が含まれる。更なる駆虫剤には、トリクラベンダゾールとクロルスロンのような殺吸虫薬、およびプラジクアンテルとエプシプランテルのようなセストシド(cestocides)が含まれる。
オルガノホスフェート:アセフェート、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、ブロモホス、ブロモホス−エチル、カズサホス、クロルエトキシホス、クロルピリホス、クロルフェンビンホス、クロルメホス、デメトン、デメトン−S−メチル、デメトン−S−メチルスルホン、ジアリホス、ダイアジノン、ジクロルボス、ジクロトホス、ジメトエート、ジスルホトン、エチオン、エトプロホス、エトリムホス、ファムフール、フェナミホス、フェニトロチオン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フルピラゾホス、ホノホス、ホルモチオン、ホスチアゼート、ヘプテノホス、イサゾホス、イソチオエート、イソキサチオン、マラチオン、メタクリホス(methacriphos)、メタミドホス、メチダチオン、メチル−パラチオン、メビンホス、モノクロトホス、ナレッド、オメトエート、オキソデメトン−メチル、パラオキソン、パラチオン、パラチオン−メチル、フェントエート、ホサロン、ホスホラン、ホスホカーブ(phosphocarb)、ホスメット、ホスファミドン、ホレート、ホキシム、ピリミホス、ピリミホス−メチル、プロフェノホス、プロパホス、プロエタムホス(proetamphos)、プロチオホス、ピラクロホス、ピリダペンチオン(pyridapenthion)、キナルホス、スルプロホス、テメホス、テルブホス、テブピリムホス、テトラクロルビンホス、チメトン(thimeton)、トリアゾホス、トリクロルホン、バミドチオン。
カルバメート:アラニカルブ、アルディカーブ、2−sec−ブチルフェニルメチルカルバメート、ベンフラカルブ、カルブアリール、カルボフラン、カルボスフラン、クロエトカルブ、エチオフェンカルブ、フェノキシカルブ、フェンチオカルブ、フラチオカルブ、HCN−801、イソプロカルブ、インドキサカルブ、メチオカルブ、メソミル、5−メチル−m−クメニルブチリル(メチル)カルバメート、オキサミル、ピリミカーブ、プロポキスル、チオジカルブ、チオファノックス、トリアザメート、UC−51717。
ピレスロイド:アクリナチン(acrinathin)、アレスリン、アルファメトリン(alphametrin)、(5ベンジル−3−フリルメチル(E)−(1R)−cis−2、2−ジメチル3−(2−オキソチオラン−3−イリデンメチル)シクロプロパンカルボキシレート、ビフェントリン、β−シフルトリン、シフルトリン、α−シペルメトリン、β−シペルメトリン、ビオアレスリン、ビオアレスリン((S)−シクロペンチルアイソマー)、ビオレスメトリン、ビフェントリン、NCI−85193、シクロプロトリン、シハロトリン、シチトリン(cythithrin)、シフェノトリン、デルタメトリン、エンペントリン、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、フェンフルトリン、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート(Dアイソマー)、イミプロトリン、シハロトリン、λ−シハロトリン、ペルメトリン、フェノトリン、プラアレスリン、ピレトリン(天然物)、レスメトリン、テトラメトリン、トランスフルスリン、シータ−シペルメトリン、シラフルオフェン、τ−フルバリネート、テフルトリン、トラロメトリン、ゼータ−シペルメトリン。
節足動物発育調節物質:a)キチン合成阻害剤:ベンゾイルウレア:クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクススロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、テフルベンズロン、トリフルムロン、ブプロフェジン、ジオフェノラン、ヘキシチアゾックス、エトキサゾール、クロロフェンタジン;b)エクジソンアンタゴニスト:ハロフェノジド、メトキシフェノジド、テブフェノジド;c)ジュベノイド:ピリプロキシフェン、メトプレン、フェノキシカルブ;d)脂質合成阻害剤:スピロジクロフェン。
他の駆虫性:アセキノシル、アミトラズ、AKD−1022、ANS−118、アザジラクチン、バチルスチューリンゲンシス、ベンスルタップ、ビフェナゼート、ビナパクリル、ブロモプロピレート、BTG−504、BTG−505、カンフェクロル、カルタップ、クロロベンジレート、クロロジメフォルム、クロルフェナピル、クロマフェノジド、クロチアニジン、シロマジン、ジアクロデン、ジアフェンチウロン、DBI−3204、ディナクチン、ジヒドロキシメチルジヒドロキシピロリジン、ジノブトン、ジノカップ、エンドスルファン、エチプロール、エトフェンプロックス、フェナザキン、フルミテ(flumite)、MTI−800、フェンピロキシメート、フルアクリピリム、フルベンジミン、フルブロサイスリネート(flubrocythrinate)、フルフェンジン(flufenzine)、フルフェンプロックス(flufenprox)、フルプロキシフェン(fluproxyfen)、ハロフェンプロックス(halofenprox)、ヒドラメチルノン、IKI−220、kaneダニ、NC−196、ニームガード(neemguard)、ニジノツテルフラン(nidinorterfuran)、ニテンピラム、SD−35651、WL−108477、ピリドアリール、プロパルギット、プロトリフェンブト、ピメトロジン(pymethrozine)、ピリダベン、ピリミジフェン、NC−1111、R−195、RH−0345、RH−2485、RYI−210、S−1283、S−1833、SI−8601、シラフルオフェン、シロマジン(silomadine)、スピノサド、テブフェンピラド、テトラジホン、テトラナクチン、チアクロプリド、チオシクラム、チアメトキサム、トルフェンピラド、トリアザメート、トリエトキシスピノシン(triethoxyspinosyn)、トリアクチン、ベルブチン(verbutin)、バータレック(vertalec)、YI−5301。
殺真菌薬:アシベンゾラル、アルジモルフ、アムプロピルホス、アンドプリム、アナコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベノミル、ビアラホス、ブラストサイジン−S、ボルドー液、ブロムコナゾール、ブピリメート、カルプロパミド、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、クロルフェナゾール、クロロネブ、クロロピクリン、クロロサロニル、クロゾリネート、塩基性塩化銅、銅塩、シフルフェナミド、シモキサニル、シブロコナゾール、シプロジニル、シプロフラム、RH−7281、ジクロシメット、ジクロブトラゾール(diclobutrazole)、ジクロメジン(diclomezine)、ジクロラン(dicloran)、ジフェノコナゾール、RP−407213、ジメトモルフ、ドモキシストロビン(domoxystrobin)、ジニコナゾール、ジニコナゾール−M、ドディーヌ、エディフェンホス、エポキシコナゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンカラミド(fencaramid)、フェンピクロニル、フェンプロピディン、フェンプロピモルフ、酢酸トリフェニルスズ(fentinacetate)、フルアジナム、フルジオキソニル、フルメトベル(flumetover)、フルモルフ/フルモルリン(flumorf/flumorlin)、トリフェニルスズヒドロオキシド(fentinhydroxide)、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトラニル、フルトリアホール、ホルペット、ホセチルアルミニウム、フララキシル、フラメタピル(furametapyr)、ヘキサコナゾール、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イソプロチオラン、カスガマイシン、クルソキシム(krsoxim)−メチル、マンコゼブ、マンネブ、メフェノキサム、メプロニル、メタラキシル、メトコナゾール、メトミノストロビン/フェノミノストロビン(fenominostrobin)、メトラフェノン、ミクロブタニル、ネオ−アソジン(neo−asozin)、ニコビフェン(nicobifen)、オリサストロビン、オキサジキシル、ペンコナゾール、ペンシクロン、プロベナゾール、プロクロラズ、プロパモカルブ、プロピオコナゾール(propioconazole)、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピリフェノックス、ピラクロストロビン、ピリメタニル、ピロキロン、キノキシフェン、スピロキサミン、硫黄、テブコナゾール、ターコナソール(tetrconazole)、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネート−メチル、チラム、チアジニル、トリアジメホン、トリアジメノール、トリシクラゾール、トリフロキシストロビン、トリチコナゾール、バリダマイシン、ビンクロジン(vinclozin)。
生物製剤:バチルスチューリンゲンシス亜種aizawaiとkurstaki、バチルスチューリンゲンシスデルタエンドトキシン、バキュロウィルス、食虫性バクテリア(entomopathogenic bacteria)、ウイルスおよび菌類。
本発明の適当な組み合わせには、式(I)の化合物、より適当には式(I)の例示例示された化合物、さらにより適切には先にリストした好ましい個々の化合物、最も適切には5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルが、上述の活性化合物の1つまたはそれ以上、好ましくは1つとの組み合わせ、適当にはイベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチンおよびネマデクチンのような大環状ラクトンクラスの化合物のような駆虫剤、より適当にはドラメクチンまたはセラメクチンとの組み合わせで含まれる。
本願化合物が投与される方法は、カプセル、巨丸剤、錠剤、パウダー、トローチ剤、チュー(chew)、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固体溶液、フィルム、スプレーまたは液体製剤による経口投与を含む。液体形態には、懸濁液、溶液、シロップ、飲薬およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、ソフトまたはハードなカプセル中に充填剤として使用することができ、典型的には担体(例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当なオイル)、および一つまたはそれ以上の乳化剤および/または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体の再溶解(例えばサシェ(sachet)から)によっても調製することができる。経口飲薬は、普通は活性成分を適当な媒体に溶解する、または懸濁することによって調製される。
潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物が含まれる。潤滑剤は一般的に錠剤中に0.25重量%から10重量%、好ましくは0.5重量%〜3重量%含まれる。
それらの製剤は、それらに含まれる活性化合物の重量に関しては、処置されるホスト動物の種、侵入の程度及びタイプおよびホストの体重に依存し、様々である。非経口、局所および経口投与では、典型的な活性成分の投与範囲は、0.01〜100mg/kg(動物の体重)である。好ましくは0.1〜10mg/kgの範囲である。
本発明の化合物は、特に例えば上述したヒトや家畜に有害な、またはそれらでの病気の媒介者として拡散または働く節足動物のコントロールに有益であり、特にマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、小昆虫およびバイティング、ヌイサンスおよびハエウジ(biting、nuisance and myiasisflies)のコントロールに有効である。それらは特に、家畜内部に存在する、または家畜の皮膚内または皮膚上に与える、または血を吸う節足動物をコントロールするのに、経口、非経口、経皮的または局所的に投与する目的で有効である。
疑義を避けるため、“処置”という用語は、治療、一時的緩和および予防処置を含み、“(寄生生物及び害虫などの)コントロール”という用語は、殺す、撃退、駆逐、弱体化、抑止、除去、軽減、最小限化、根絶を含む。
ノミを観察し、死んだノミのパーセントを記録した。10μg/mlで活性な化合物を低い投与量で試験した。活性分子として、4点投与反応(10、3、1、0.3、0.1μg/ml)をn=5で繰り返した。データをプロットし、ED80値を得た。
実施例1
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製1(62mg、0.12mmol)のメタノール(10ml)溶液にp−トルエンスルホン酸(0.5g、2.63mmol)を添加し、そして反応混合液を還流にて終夜加熱した。その反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)に注ぎ、そして得られた溶液を酢酸エチル(2x20ml)で抽出した。組み合わせた抽出液を乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮した。その粗産物をアセトニトリル(1.5ml)と水(0.9ml)に溶解し、そしてその溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー(ギルソンシステム、150mmx30mm Phenomenex LUNA C18(2)カラム)にて水:アセトニトリルグラジエント[45:55〜5:95]溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、真空にて濃縮し、ラセミ体の表題化合物(22mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]523.2;予期されたC14H6Cl2F10N4S+Hのマスは523.0
1H−NMR(CDCl3):2.05−2.20(1H)、2.42−2.53(1H)、3.83−3.99(2H)、7.87−7.93(2H)
実施例1のラセミ体をエタノール/ヘキサン(2:3)に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)にて、エタノール/ヘキサン[5:95]を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、2つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例1aと実施例1bを得た。
実施例1a:MS(ES):MH+523.0、C14H6Cl2F10N4S+Hのマスは523.0
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[5:95]、保持時間10.73分、鏡像異性体純度100%
実施例1b:MS(ES):MH+523.0、C14H6Cl2F10N4S+Hのマスは523.0
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[5:95]、保持時間12.23分、鏡像異性体純度100%
実施例2
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製2(234mg、0.45mmol)のメタノール(10ml)溶液にp−トルエンスルホン酸(500mg、2.63mmol)を添加し、そして反応混合液を終夜還流にて加熱した。その反応混合液に酢酸エチル(100ml)を添加し、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮した。その残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ、、20g)にてジクロロメタン/ペンタン[2:1]溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮してラセミ体の表題化合物(160mg)を薄黄色固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]465.1;予期されたC15H6Cl2F8N4+Hのマスは465.0。
1H−NMR(CDCl3):2.05−2.20(1H)、2.42−2.53(1H)、3.86−3.95(2H)、7.74−7.79(2H)
実施例2のラセミ体をエタノール/ヘキサン(1:1)に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)にて、エタノール/ヘキサン[1:9]を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、2つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例2aと実施例2bを得た。
実施例2a:MS(ES):MH+464.8、C15H6Cl2F8N4+Hのマスは465.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[1:9]、保持時間12.09分、鏡像異性体純度99%、(−)アイソマー。
実施例2b:MS(ES):MH+464.8、C15H6Cl2F8N4+Hのマスは465.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[1:9]、保持時間14.63分、鏡像異性体純度100%、(+)アイソマー。
同様に調製されたのは:
実施例3
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(1、2、2−トリフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製3の化合物(22mg、0.047mmol)から表題化合物(9.4mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]415.1;予期されたC14H6Cl2F6N4+Hのマスは415.0。
1H−NMR(CDCl3):2.16−2.27(2H)、4.02−4.12(2H)、7.76−7.80(2H)。
実施例4
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(ペンタフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製4の化合物(32mg、0.063mmol)から表題化合物(10mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]451.1;予期されたC14H4Cl2F8N4+Hのマスは451.0。
1H−NMR(CDCl3):4.16−4.24(2H)、7.77−7.81(2H)。
実施例5
5−アミノ−4−(2、2−ジクロロ−1−フルオロシクロプロピル)−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製5の化合物(29mg、0.06mmol)から表題化合物(5mg)を白色固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]446.8;予期されたC14H6Cl4F4N4+Hのマスは447.0。
1H−NMR(CDCl3):2.25−2.34(1H)、2.41−2.47(1H)、4.09−4.18(2H)、7.75−7.80(2H)。
実施例6
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−(ペンタフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製6の化合物(40mg、0.07mmol)から表題化合物(20mg)を白色固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]509.2;予期されたC13H4Cl2F10N4S+Hのマスは509.0。
1H−NMR(CDCl3):4.16−4.22(2H)、7.91−7.93(2H)。
実施例7
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−(1、2、2−トリフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製7の化合物(92mg、0.17mmol)から表題化合物(46mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]472.9;予期されたC13H6Cl2F8N4S+Hのマスは473.0。
1H−NMR(CDCl3):2.14−2.27(2H)、4.05−4.14(2H)、7.89−7.92(2H)。
実施例8
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製23(4.0g、8.0mmol)の1、4−ジオキサン(50ml)溶液にメタノール(5ml)と塩酸(水中10%、5ml)を添加した。その反応混合液を還流にて4時間加熱した。
MS(ES):M/Z[MH+]448.9;予期されたC15H7Cl2F7N4+Hのマスは447.0。
1H−NMR(CDCl3):2.04−2.11(1H)、2.13−2.20(1H)、3.82−3.90(2H)、5.63−5.89(1H)、7.73−7.79(2H)。
実施例8a:MS(ES):MH+446.8、C15H7Cl2F7N4+Hのマスは447.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[2:8]、保持時間7.3分、鏡像異性体純度100%.
実施例8b:MS(ES):MH+446.8、C15H7Cl2F7N4+Hのマスは447.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[2:8]、保持時間17.4分、鏡像異性体純度100%。
実施例9
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2、2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製31(560mg、1.40mmol)とフッ化ナトリウム(4.0mg、0.12mmol)のトルエン(0.8ml)溶液に、100℃にてトリメチルシリル−2、2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(700mg、2.8mmol)を一時間に渡ってシリンジを使用して添加した。その反応混合液を還流にて1時間加熱した。
MS(ES):M/Z[MH+]397.1;予期されたC14H7Cl2F5N4+Hのマスは397.0。
1H−NMR(CDCl3):1.74−1.83(1H)、1.95−2.05(1H)、2.44−2.56(1H)、3.72−3.84(2H)、7.76−7.81(2H)。
実施例10
5−アミノ−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1−[2、6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル:調製10の化合物(250mg、0.51mmol)から表題化合物(11mg)を得る。
MS(ES):M/Z[MH+]433.0;期待されたC15H6F10N4+Hのマスは433.1。
1H−NMR(CDCl3):2.02−2.09(2H)、2.29−2.42(1H)、4.63−4.76(1H)、7.30−7.37(2H)。
実施例11
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製11の化合物(655mg、1.17mmol)からラセミ体の表題化合物(284mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]504.9;予期されたC14H7Cl2F9N4S+Hのマスは505.0。
1H−NMR(CDCl3):2.00−2.09(1H)、2.12−2.20(1H)、3.87−3.96(2H)、5.61−5.90(1H)、7.88−7.91(2H)。
実施例11a:MS(ES):MH+504.9、C14H7Cl2F9N4S+Hのマスは505.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[2:8]、保持時間6.40分、鏡像異性体純度100%。
実施例11b:MS(ES):MH+504.9、C14H7Cl2F9N4S+Hのマスは505.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[2:8]、保持時間13.89分、鏡像異性体純度100%。
実施例12
5−アミノ−4−{1−[クロロ(フルオロ)メチル]−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製12の化合物(100mg、0.19mmol)からラセミの表題化合物(20mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]462.8;予期されたC15H7Cl3F6N4+Hのマスは463.0。
1H−NMR(CDCl3):2.03−2.11(1H)、2.16−2.25(1H)、3.84−3.95(2H)、6.02−6.16(1H)、7.73−7.80(2H)。
実施例12a:MS(ES):MH+462.9、C15H7Cl3F6N4+Hは463.0である。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[2:8]、保持時間7.07分、鏡像異性体純度99%。
実施例12b:MS(ES):MH+462.9、C15H7Cl3F6N4+Hは463.0である。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[2:8]、保持時間21.44分、鏡像異性体純度100%。
実施例13
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製13の化合物(48mg、0.09mmol)から表題化合物(17mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]482.7;予期されたC15H5Cl2F9N4+Hのマスは483.0である。
1H−NMR(CDCl3):3.84−3.91(2H)、5.95−6.24(1H)、7.76−7.79(2H)。
実施例14
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2、3、3−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製14の化合物(7mg、0.01mmol)から表題化合物(4mg)を得た。MS(ES):M/Z[MH+]500.9;予期されたC15H4Cl2F10N4+Hのマスは501.0
実施例15
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
実施例2(500mg、1.08mmol)トリエチルオルトホルメート(13.4ml)溶液に濃塩酸(数滴)を添加した。その反応混合液を還流にて2.5時間加熱した。反応混合液を真空にて濃縮し、そして残査をトルエンに再溶解し、再濃縮した(x2)。エタノール(10ml)中の残査の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(90mg、2.37mmol)を添加した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応混合液に、酢酸(0.5ml)と水(10ml)を添加し、そしてその混合液を酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、そして真空で濃縮した。その残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ)にて、トルエン上にロードし、トルエン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮してラセミ体の実施例15(323mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]478.8予期されたC16H8Cl2F8N4+Hのマスは479.0。
1H−NMR(CDCl3):2.07−2.23(1H)、2.42−2.58(1H)、2.71−2.76(3H)、3.51−3.66(1H)、7.73−7.77(2H)。
実施例15a:MS(ES):MH+478.9、C16H8Cl2F8N4+Hは479.0である。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[1:9]、保持時間8.67分、鏡像異性体純度100%。
実施例15b:MS(ES):MH+478.9、C16H8Cl2F8N4+Hのマスは479.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[1:9]、保持時間11.26分、鏡像異性体純度100%。
実施例16
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製15の化合物(1.0g、1.86mmol)からラセミ体の表題化合物(630mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]480.9;予期されたC15H6Cl2F8N4O+Hのマスは481.0
1H−NMR(CDCl3):2.05−2.18(1H)、2.41−2.52(1H)、3.87−3.95(2H)、7.37−7.40(2H)。
実施例16a:MS(ES):MH+480.9、C15H6Cl2F8N4O+Hは481.0である
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[5:95]、保持時間8.86分、鏡像異性体純度99%
実施例16b:MS(ES):MH+480.9、C15H6Cl2F8N4O+Hのマスは481.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[5:95]、保持時間9.91分、鏡像異性体純度100%。
実施例17
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製16の化合物(50mg、0.09mmol)から表題化合物(10mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]498.9;予期されたC15H5Cl2F9N4O+Hのマスは499.0。
1H−NMR(CDCl3):3.86−3.91(2H)、5.95−6.23(1H)、7.38−7.40(2H)。
実施例18
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製17の化合物(3.6g、7.0mmol)からラセミ体の表題化合物(3.0g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]463.0;予期されたC15H7Cl2F7N4O+Hのマスは463.0。
1H−NMR(CDCl3):2.00−2.08(1H)、2.10−2.19(1H)、3.82−4.00(2H)、5.60−5.90(1H)、7.35−7.40(2H)
実施例18のラセミ体をエタノール/ヘキサン(1:2)に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)にて、エタノール/ヘキサン[1:9]を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、2つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例18aと実施例18bを得た。
実施例18a:MS(ES):MH+463.0、C15H7Cl2F7N4O+Hのマスは463.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[1:9]、保持時間13.35分、鏡像異性体純度99%。
実施例18b:MS(ES):MH+463.0、C15H7Cl2F7N4O+Hのマスは463.0。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[1:9]、保持時間31.58分、鏡像異性体純度100%。
実施例19
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製18の化合物(100mg、0.21mmol)からラセミ体の表題化合物(17mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]428.9;予期されたC15H8Cl2F6N4+Hのマスは429.0。
1H−NMR(CDCl3):1.84−1.93(1H)、1.93−2.02(1H)、3.68−4.06(2H)、4.42−4.82(2H)、7.73−7.78(2H)。
実施例19a:MS(ES):MH+429.0、C15H8Cl2F6N4+Hは429.0である。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[1:9]、保持時間14.99分、鏡像異性体純度100%。
実施例19b:MS(ES):MH+429.0、C15H8Cl2F6N4+Hは429.01である。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[1:9]、保持時間20.89分、鏡像異性体純度100%。
実施例20
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2、2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製19の化合物(80mg、0.17mmol)から表題化合物(56mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]411.0;予期されたC15H9Cl2F5N4+Hのマスは411.0。
1H−NMR(CDCl3):1.46−1.50(3H)、1.56−1.63(1H)、1.69−1.78(1H)、3.62−3.76(2H)、7.72−7.77(2H)。
実施例21
5−アミノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製20の化合物(1.8g、3.3mmol)から表題化合物(1.1g)を得た。MS(ES):M/Z[MH+]496.9;予期されたC15H6Cl2F8N4S+Hのマスは496.9。
1H−NMR(CDCl3):2.05−2.18(1H)、2.42−2.52(1H)、3.86−3.97(2H)、7.75−7.80(2H)。
実施例22
エチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート
実施例2a(100mg、0.20mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に水素化ナトリウム(10mg、0.20mmol)、ついで1−クロロエチルエチルカーボネート(37mg、0.24mmol)を添加した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応混合液を真空にて濃縮し、残査をアセトニトリル(2ml)に溶解した。その溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー(ギルソンシステム、150mmx30mmLUNAIIC18 10μmカラム)にてアセトニトリル:水グラジエント[60:40〜95:5]を使用して精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して実施例22(50mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]536.9;予期されたC18H10Cl2F8N4O2+Hのマスは537.0。
1H−NMR(CDCl3):1.07−1.14(3H)、2.09−2.19(1H)、2.48−2.57(1H)、3.99−4.06(2H)、6.16−6.24(1H)、7.71−7.76(2H)。
実施例23
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−(2−オキソ−1、3−オキサゾリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;実施例2aの化合物(135mg、0.30mmol)および2−ブロモエチルクロロホルメート(60mg、0.33mmol)から、表題化合物(47mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]534.9;予期されたC18H8Cl2F8N4O2+Hのマスは535.0。
1H−NMR(CDCl3):2.31−2.39(1H)、2.54−2.64(1H)、4.00−4.10(2H)、4.43−4.50(2H)、7.75−7.78(2H)。
実施例24
5−アミノ−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製22の化合物(164mg、0.34mmol)から表題化合物(60mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]432.0;予期されたC14H6ClF8N5+Hのマスは432.0。
1H−NMR(CDCl3):2.02−2.19(1H)、2.40−2.54(1H)、5.13−5.22(2H)、8.19−8.23(1H)、8.63−8.67(1H)。
実施例25
2−(ジメチルアミノ)エチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの塩酸塩
実施例2a(100mg、0.22mmol)の無水ジクロロメタン/トルエン(3:2、2ml)溶液に、ピリジン(40μl、0.50mmol)とモレキュラシーブス(4A)を添加した。その溶液をホスゲン(20%(トルエン中)、1.7N、300μl、0.50mmol)に0℃で窒素下にて添加し、その反応混合液を一時間静置した。2−(ジメチルアミノ)エタノール(1ml)を添加し、反応混合液を真空にて乾燥する前に終夜静置した。残査をアセトニトリル(1.8ml)に溶解し、その溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー(ギルソンシステム、150mmx30mm LUNA II C18 10μmカラム)にてアセトニトリル:0.1%−トリフルオロ酢酸グラジエント[35:65〜95:5]によって精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して、残査に塩酸を添加して実施例25(100mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]580.0;予期されたC20H15Cl2F8N5O2+Hのマスは580.1。
1H−NMR(CDCl3):2.21−2.30(1H)、2.47−2.56(2H)、2.84−2.88(6H)、3.19−3.24(2H)、4.27−4.39(2H)、7.71−7.74(2H)。
実施例26
2、2、2−トリフルオロエチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;実施例2aの化合物(100mg、0.22mmol)および2、2、2−トリフルオロエタノールから、表題化合物(100mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]590.9;予期されたC18H7Cl2F11N4O2+Hのマスは591.0。
1H−NMR(DMSO):2.61−2.71(1H)、2.89−2.99(1H)、4.62−4.73(2H)、8.26−8.29(2H)、10.89−10.97(1H)。
実施例27
5−アミノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
実施例21(600mg、1.2mmol)と3−クロロペルオキシ安息香酸(929mg、5.4mmol)のジクロロメタン(20ml)混合液を室温にて48時間攪拌した。その反応混合液を水酸化ナトリウム水溶液、続いて水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、真空にて濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)にてトルエン:ジクロロメタン[1:0〜0:1]のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、真空にて濃縮した。その残査をアセトニトリル/水(1ml)に溶解し、そしてその溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー(ギルソンシステム、150mmx30mm LUNA II C18 10μmカラム)にてアセトニトリル:水グラジエント[60:40〜95:5]によって精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して実施例27(27mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]529.0;予期されたC15H6Cl2F8N4O2S+Hのマスは529.0。
1H−NMR(DMSO):2.11−2.22(1H)、2.59−2.70(1H)、6.68−6.73(2H)、8.55−8.59(2H)。
実施例28
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製25(200mg、0.36mmol)の無水メタノール(10ml)溶液に、窒素下0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.90mmol)を添加した。その反応混合液を室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、そしてその混合物に塩酸(4N)を添加してpH2に調節した。混合液を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によって中和し、酢酸エチル(3x10ml)にて抽出し、そして組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空にて濃縮した。その残査をアセトニトリル/水(3.6ml)に溶解し、その溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー(ギルソンシステム、150x30mm、LUNA II C18 10μmカラム)にてアセトニトリル:水グラジエント[55:45〜95:5]を用いて精製した。適当なフラクションを濃縮し、実施例28(34mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]556.0;予期されたC21H11Cl2F8N5+Hのマスは556.0。
1H−NMR(CDCl3):2.20−2.34(1H)、2.53−2.67(1H)、4.10−4.17(1H)、4.18−4.28(2H)、7.01−7.05(2H)、7.60−7.63(2H)、8.44−8.48(2H)。
実施例29
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製26の化合物(110mg、0.21mmol)から表題化合物(48mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]463.0;予期されたC15H7Cl2F7N4O+Hのマスは463.0。
1H−NMR(CDCl3):2.01−2.19(1H)、2.38−2.51(1H)、3.83−3.98(2H)、6.38−6.77(1H)、7.27−7.32(2H)。
実施例30
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製27の化合物(138mg、0.23mmol)から表題化合物(100mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]541.0;予期されたC14H5Cl2F11N4S+Hのマスは541.0。
1H−NMR(DMSO):6.51−6.71(1H)、6.73−6.76(2H)、8.43−8.46(2H)。
実施例31
イソプロピル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;実施例2aの化合物(50mg、0.11mmol)および2−プロパノールから、表題化合物(44mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]551.0;予期されたC19H12Cl2F8N4O2+Hのマスは551.0。
1H−NMR(DMSO):0.96−1.04(6H)、2.61−2.71(1H)、2.87−2.99(1H)、4.59−4.67(1H)、8.28−8.32(2H)、10.15−10.22(1H)。
実施例32
ピリジン−4−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの塩酸塩;実施例2aの化合物(50mg、0.11mmol)およびピリジン−4−メタノールから表題化合物(5mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]600.0;予期されたC22H11Cl2F8N5O2+Hのマスは600.0。
1H−NMR(CD3OD):2.24−2.35(1H)、2.55−2.65(1H)、5.21−5.23(2H)、7.65−7.68(2H)、7.92−7.94(2H)、8.64−8.68(2H)。
実施例33
ピリジン−3−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル]−カルバメートの塩酸塩;実施例2aの化合物(50mg、0.11mmol)およびピリジン−3−メタノールから表題化合物(24mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]600.0;予期されたC22H11Cl2F8N5O2+Hのマスは600.0。
1H−NMR(DMSO):2.63−2.73(1H)、2.84−2.95(1H)、5.11−5.16(2H)、7.68−7.74(1H)、7.95−8.01(1H)、8.20−8.26(2H)、8.61−8.64(1H)、8.68−8.73(1H)、10.55−10.68(1H)。
実施例34
ピリジン−2−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの塩酸塩;実施例2aの化合物(50mg、0.11mmol)およびピリジン−2−メタノールから、表題化合物(31mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]600.0;予期されたC22H11Cl2F8N5O2+Hのマスは600.0。
1H−NMR(DMSO):2.65−2.75(1H)、2.86−2.97(1H)、5.05−5.11(2H)、7.11−7.16(1H)、7.31−7.37(1H)、7.77−7.82(1H)、8.21−8.28(2H)、8.46−8.51(1H)、10.56−10.70(1H)。
実施例35
1H−イミダゾール−5−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの塩酸塩;実施例2aの化合物(50mg、0.11mmol)および5−(ヒドロキシメチル)イミダゾールから、表題化合物(2mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]589.0;予期されたC20H10Cl2F8N6O2+Hのマスは589.0。
実施例36
2−ピロリジン−1−イルエチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメートの塩酸塩;実施例2aの化合物(50mg、0.11mmol)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピリジンから、表題化合物(10mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]606.1;予期されたC22H17Cl2F8N5O2+Hのマスは606.1。
1H−NMR(CD3OD):1.93−2.01(4H)、2.31−2.38(1H)、2.56−2.64(1H)、3.18−3.23(4H)、3.30−3.35(2H)、4.21−4.26(2H)、7.95−7.99(2H)。
実施例37
5−アミノ−4−{1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製55の化合物(124mg、0.23mmol)から表題化合物(17mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]480.9;予期されたC15H6Cl3F7N4+Hのマスは480.96。
1H−NMR(CDCl3):2.08−2.24(1H)、2.46−2.61(1H)、3.87−4.00(2H)、7.75−7.79(2H)。
実施例37a:MS(ES):MH+481.0、C15H6Cl3F7N4+Hは481.0である。
HPLC:(ギルソンシステム、250x20mmIDキラルセルOD、10μmカラム)、エタノール/ヘキサン[5:95]、保持時間10.55分、鏡像異性体純度98%。
調製1
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ペンタフルオロチオ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製32(264mg、0.5mmol)、安息香酸メチル(100μl)およびフッ化ナトリウム(6mg)の混合液を105°Cに窒素下で加熱した。トリメチルシリル−2、2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(197μl、1.0mmol)を一滴毎一時間に渡って添加し、反応混合液を105℃にて攪拌した。さらに、トリメチルシリル−2、2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(700μl、3.6mmol)を、反応混合液の温度を105℃に維持して7時間に渡って添加した。その反応混合液にジクロロメタン(15ml)を添加し、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、真空にて濃縮した。残査をIsolute(商標)カートリッジ(シリカ、20g)にてトルエン溶出により精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して、調製1(62mg)をオフホワイトの固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]578.3;予期されたC17H11Cl2F10N5S+Hのマスは578.0。
1H−NMR(CDCl3):2.15−2.20(1H)、2.45−2.55(1H)、2.79−2.81(3H)、3.01−3.03(3H)、7.79−7.81(2H)、7.88−7.90(1H)。
調製2
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製33の化合物(160mg、0.34mmol)から表題化合物(94mg)を薄黄色固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]520.2;予期されたC18H11Cl2F8N5+Hのマスは520.0。
1H−NMR(CDCl3):1.99−2.31(2H)、2.74−2.80(3H)、2.99−3.00(3H)、7.64−7.69(2H)、7.82−8.02(1H)。
調製3
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[(1R)−1、2、2−トリフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製34(11mg、0.026mmol)のトルエン(0.2ml)溶液に、窒素下で、フェニル−(トリフルオロメチル)−水銀(45mg、0.13mmol)とヨウ化ナトリウム(59mg、0.39mmol)を添加した。その反応混合液を18時間85℃で加熱した。その反応混合液にトルエン(5ml)を添加し、その溶液をArbocelに通して、水銀残査を取り除いた。濾過物を真空にて濃縮し調製3(22mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]470.2;予期されたC17H11Cl2F6N5+Hのマスは470.0。
1H−NMR(CDCl3):2.08−2.31(2H)、2.81−2.84(3H)、3.04−3.08(3H)、7.65−7.69(2H)、7.85−7.88(1H)。
調製4
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(ペンタフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製35の化合物(46mg、0.1mmol)から表題化合物(35mg)を白色固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]506.2;予期されたC17H9Cl2F8N5+Hのマスは506.0。
1H−NMR(CDCl3):2.85−2.87(3H)、3.07−3.09(3H)、7.67−7.69(2H)、7.69−7.71(1H)。
調製5
N’−{3−シアノ−4−(2、2−ジクロロ−1−フルオロシクロプロピル)−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製34の化合物(42mg、0.1mmol)およびフェニル(トリクロロメチル)水銀(40mg、0.1mmol)から表題化合物(29mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3):2.31−2.34(1H)、2.35−2.38(1H)、2.82−2.86(3H)、3.09−3.13(3H)、7.66−7.69(2H)、7.99−8.03(1H)。
調製6
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ペンタフルオロチオ)フェニル]−4−(ペンタフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製37(102mg、0.20mmol)の安息香酸メチル(4ml)中に、フッ化ナトリウム(3mg)を添加した。混合物を130°Cで加熱し、トリメチルシリル−2、2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(1ml、0.33mmol)を10時間に渡り添加した。その反応混合物を真空にて濃縮し、残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10g)にてトルエンでの溶出により精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して、調製6の化合物(75mg)を薄黄色固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]564.2;予期されたC16H9Cl2F10N5S+Hのマスは564.0。
1H−NMR2.86−2.90(3H)、3.07−3.10(3H)、7.69−7.72(1H)、7.80−7.85(2H)。
調製7
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ペンタフルオロチオ)フェニル]−4−(1、2、2−トリフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製38の化合物(100mg、0.21mmol)から、表題化合物(90mg)を白色固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]527.9;予期されたC16H11Cl2F8N5S+Hのマスは528.0。
1H−NMR(CDCl3):2.09−2.29(2H)、2.82−2.86(3H)、3.04−3.09(3H)、7.79−7.83(2H)、7.85−7.88(1H)
調製8
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(8.9g、25.0mmol)のテトラヒドロフラン(80ml)の懸濁液に−10℃にて一滴毎ブチルリチウム(1.6Mヘキサン中、16ml、25.0mmol)を添加した。調製39(7.6g、16.7mmol)のテトラヒドロフラン(16.5ml)溶液の添加前に混合物を室温にて20分間攪拌した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液に水を添加し、その混合液を酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。組み合わせた有機層を分離し、シリカ上で濃縮した。そのシリカ/産物混合物をカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタンによる溶出で精製した。その適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製8(5.2g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]454.0;予期されたC17H12Cl2F5N5+Hのマスは452.1。
1H−NMR(CDCl3):2.74−2.76(3H)、2.91−2.94(3H)、5.77−5.79(1H)、5.91−5.94(1H)、6.16−6.45(1H)、7.62−7.64(1H)、7.65−7.68(2H)。
調製9
3−シアノ−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステルは、Achmatowicz,O.,Jr;Szymoniak,J.Tetrahedron(1982),38(9),1299−1302に従って調製することができる。
調製10
N’−{3−シアノ−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1−[2、6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製40の化合物(250mg、0.57mmol)から表題化合物(250mg)を得る。
MS(ES):M/Z[MH+]488.1;予期されたC18H11F10N5+Hのマスは488.1。
調製11
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製41の化合物(820mg、1.61mmol)から表題化合物(655mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]559.9;予期されたC17H12Cl2F9N5S+Hのマスは560.0。
1H−NMR(CDCl3):1.81−1.90(1H)、2.03−2.12(1H)、2.76−2.79(3H)、2.99−3.01(3H)、5.64−5.93(1H)、7.78−7.81(2H)、7.87−7.89(1H)。
調製12
N’−{4−{1−[クロロ(フルオロ)メチル]−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製42の化合物(150mg、0.32mmol)から表題化合物(100mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]517.9;予期されたC18H12Cl3F6N5+Hのマスは518.0。
1H−NMR(CDCl3):1.86−1.97(1H)、2.05−2.15(1H)、2.73−2.80(3H)、2.95−3.01(3H)、6.06−6.22(1H)、7.63−7.71(2H)、7.88−7.94(1H)。
調製13
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製43の化合物(200mg、0.41mmol)から表題化合物(48mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]537.8;予期されたC18H10Cl2F9N5+Hのマスは538.0。
調製14
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2、3、3−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製44の化合物(28mg、0.06mmol)から表題化合物(7mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]555.8;予期されたC18H9Cl2F10N5+Hのマスは556.0。
1H−NMR(CDCl3):2.79−2.81(3H)、2.99−3.00(3H)、7.65−7.67(1H)、7.67−7.69(2H)。
調製15
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
Diazald(登録商標)キットを使用して、Diazald(登録商標)のジエチルエーテル(45ml)溶液を、一滴毎で水酸化カリウム(1M、89ml)の水とエタノール(10ml)溶液におよそ50°Cで添加した。トラップを−30°Cに冷却し、Diazld(登録商標)の添加が終了した後、ジエチルエーテル(10ml)を混合液に添加した。蒸留を蒸留液が色がなくなるまで行い、ジアゾメタン溶液を調製45(1.0g、1.92mmol)のジエチルエーテル(30ml)溶液に添加した。それから反応混合物を室温で終夜静置した。過剰のジアゾメタンを酢酸の添加により分解し、反応混合物を蒸発させ、調製15(1.0g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]536.0;予期されたC18H11Cl2F8N5O+Hのマスは536.0。
調製16
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;トルエン中の調製47の化合物(650mg、1.3mmol)から表題化合物(50mg)を産物の混合物として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]553.9;予期されたC18H10Cl2F9N5O+Hのマスは554.0。
調製17
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製48の化合物(3.60g、7.7mmol)から表題化合物(3.6g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]518.1;予期されたC18H12Cl2F7N5O+Hのマスは518.0。
1H−NMR(CDCl3):1.82−1.91(1H)、2.02−2.11(1H)、2.74−2.79(3H)、2.97−3.00(3H)、5.64−5.93(1H)、7.26−7.31(2H)、7.83−7.87(1H)。
調製18
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製49の化合物(100mg、0.23mmol)から、表題化合物(100mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]484.0;予期されたC18H13Cl2F6N5+Hのマスは484.1。
調製19
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2、2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製50の化合物(137mg、0.33mmol)から表題化合物(80mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]466.0;予期されたC18H14Cl2F5N5+Hのマスは466.1。
調製20
N’−{3−シアノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製51の化合物(2.50g、4.6mmol)から表題化合物(1.8g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]552.9;予期されたC18H11Cl2F8N5S+Hのマスは552.0。
調製21
(2、6−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン
1、2、3−トリフルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(300g、1.5mmol)とヒドラジン一水和物(300g、6.0mmol)のエタノール(1200ml)中の混合物を還流で終夜加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残査を2−プロパノールから再結晶して調製21(194g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]213.2;予期されたC7H5F5N2+Hのマスは213.1。
1H−NMR(CDCl3):3.81−4.08(2H)、5.23−5.41(1H)、7.03−7.14(2H)。
調製22
N’−{1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3−シアノ−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製52の化合物(800mg、1.83mmol)から表題化合物(260mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]487.2;予期されたC17H11ClF8N6+Hのマスは487.1
調製23
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製8の化合物(4.52g、10.0mmol)から、表題化合物(4.0g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]501.92;予期されたC18H12Cl2F7N5+Hのマスは502.04
1H−NMR(CDCl3):1.82−1.91(1H)、2.03−2.11(1H)、2.73−2.78(3H)、2.97−3.01(3H)、5.66−5.93(1H)、7.63−7.69(2H)、7.85−7.89(1H)
調製24
エチル2、3−ジシアノプロパノエートは、Hainzl,D.;Cole,L.M.;Casida,J.E.Chemical Research in Toxicology(1998),11(12),1529−1535に従って調製することができる。
調製25
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−{[(1E)−ピリジン−4−イルメチレン]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
実施例2a(120mg、0.26mmol)と4Aモレキュラシーブスのトルエン(10ml)溶液にイソニコチンアルデヒド(550μl、6.71mmol)とp−トルエンスルホン酸(触媒量、5mg)を添加した。それから反応混合液をDean Stark装置を使用して還流にて9日間過熱した。反応混合物に水を添加し、そしてその混合物に塩酸(4N)を添加してpH2に調節した。混合液を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加により中和し、酢酸エチル(3x20ml)にて抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空にて濃縮し調製25(200mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]554.0;予期されたC21H9Cl2F8N5+Hのマスは554.0
調製15と同様に調製されたのは:
調製26
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製53の化合物(104mg、0.21mmol)から表題化合物(110mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]518.0;予期されたC18H12Cl2F7N5O+Hのマスは518.0
1H−NMR(CDCl3):2.05−2.21(1H)、2.41−2.55(1H)、2.77−2.81(3H)、2.98−3.00(3H)、6.36−6.72(1H)、7.18−7.21(2H)、7.22−7.24(1H)
調製3と同様に調製されたのは:
調製27
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製54の化合物(618mg、1.13mmol)から表題化合物(138mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]596.1;予期されたC17H10Cl2F11N5S+Hのマスは596.0
1H−NMR(CDCl3):2.78−2.81(3H)、2.99−3.02(3H)、5.95−6.24(1H)、7.76−7.79(1H)、7.79−7.82(2H)
調製28
2、6−ジクロロ−4−ジフルオロメトキシ−アニリン
4−[(ジフルオロメトキシ)メチル]アニリン(15.0g、94.3mmol)のアセトニトリル(150ml)溶液にN−クロロこはく酸イミド(25.2g、18.9mmol)を添加し、そして反応混合液を窒素下で2時間攪拌した。その反応混合液を真空にて濃縮し、残査をジエチルエーテル(500ml)と水(125ml)にて分配した。その有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、および塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして炭で処理した。それから溶液をろ過し、真空で濃縮した。残渣をヘキサン(2x300ml)で抽出し、組み合わせた抽出液を真空にて濃縮し調製28(13.8g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]228;予期されたC7H5Cl2F2NO+Hのマスは227.98
調製29
エチル5−アミノ−1−[2、6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
調製9(92.6g、0.66mmol)のエタノール溶液(2l)に調製21(95.0g、0.45mmol)を添加し、その反応混合液を終夜還流にて加熱した。その反応混合液を冷却し、炭酸水素ナトリウム(36.0g、0.43mmol)を添加した。それから混合物を還流にて終夜加熱した。その反応混合液を真空にて濃縮し、残査にジエチルエーテル(1l)を加えた。溶液をろ過し、水、塩酸およびさらに水にて洗浄し、乾燥し、真空にて濃縮した。その残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ、70g)にてトルエン溶出で精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製29(40g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]336.1;予期されたC13H10F5N3O2+Hのマスは336.1
調製30
5−アミノ−1−(2、6−ジクロロ−4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
硫酸(濃、21ml)に15℃にて亜硝酸ナトリウム(4.8g、69.6mmol)を添加した。一時間の攪拌の後、氷酢酸(17.3ml)を添加し、調製28(13.8g、60.3mmol)の酢酸(33.8ml)溶液を混合液の温度を25℃以下に保ちながら一滴毎添加した。溶液を50°Cで一時間加熱し、冷却し、0℃にて一滴毎調製24(10.6g、69.6mmol)、酢酸(42.8ml)および氷/水(55ml)の混合液に添加した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物にジクロロメタン(300ml)を添加し、混合液を攪拌した。2層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層へ水酸化アンモニウム(濃、125ml)及び氷を添加し、そして混合液を5°Cにて4時間攪拌した。有機層を再び分離し、終夜活性炭と攪拌した。混合液をCelite(登録商標)でフィルターにかけ、ろ過物を真空にて濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(Biotage、シリカ、90g)にてジクロロメタン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製30(3.1g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]319.0;予期されたC11H6Cl2F2N4O+Hのマスは319.0
1H−NMR(CDCl3):3.60−3.88(2H)、6.38−6.75(1H)、7.22−7.23(1H)、7.27−7.29(2H)
調製31
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ビニル−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製57(500mg、1.44mmol)のN、N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6ml)の溶液を還流にて一時間加熱した。反応混合液を冷却し、真空にて濃縮した。残渣にジエチルエーテル(10ml)を、続いてヘキサンを沈殿が生じるまで添加した。それから溶液を窒素流下にて濃縮し、粗産物を得た。その粗産物をヘキサンで洗浄し、真空にて乾燥し、調製31(560mg)を薄黄色固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]402.2;予期されたC16H12Cl2F3N5+Hのマスは402.1
1H−NMR(CDCl3):2.81−2.87(3H)、3.00−3.05(3H)、5.29−5.36(1H)、5.91−6.00(1H)、6.35−6.46(1H)、7.64−7.67(1H)、7.68−7.72(2H)
調製32
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ペンタフルオロチオ)フェニル]−4−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製58(4.0g、7.1mmol)、調製59(3.0g、14.0mmol)、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、40ml)、トルエン(100ml)およびメタノール(40ml)の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。その混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(360mg)を添加し、その反応混合液を脱気し、8時間還流にて加熱した。反応混合液を水(50ml)とジエチルエーテル(75ml)間で分配した。その2つの層を分離し、水層をジエチルエーテル(3x50ml)で再抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空にて濃縮した。残査をIsolute(商標)カートリッジ(シリカ、25g)にて酢酸エチル:シクロヘキサン[1:3から1:1]のグラジエント溶液にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮し、残査をIsolute(商標)カートリッジ(シリカ、70g)にてトルエン溶出で再クロマトした。その産物を含むフラクションを濃縮し、調製32(1.34g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]528.0;予期されたC16H11Cl2F8N5S+Hのマスは528.0
1H−NMR(CDCl3):2.74−2.78(3H)、2.92−2.97(3H)、5.85−5.89(1H)、6.20−6.24(1H)、7.63−7.66(1H)、7.79−7.82(2H)。
調製33
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製60の化合物(170mg、0.41mmol)から表題化合物(140mg)を白色固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]470.2;予期されたC17H11Cl2F6N5+Hのマスは470.0
1H−NMR(CDCl3):2.76−2.80(3H)、2.96−3.00(3H)、5.90−5.92(1H)、6.23−6.26(1H)、7.66−7.68(1H)、7.69−7.72(2H)
調製34
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(1−フルオロビニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製62(2.9g、5.7mmol)と調製61(2.5g、7.5mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(50ml)の溶液に、窒素下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(330mg、0.3mmol)を添加した。その反応混合液を80°Cにて4時間加熱した。その反応混合液に水(150ml)を添加し、そして混合液を酢酸エチル(150ml)で抽出した。組み合わせた抽出液を水(2x100ml)と飽和塩水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮した。残査をヘキサンで粉末化し、ろ過にて集めた沈殿物を、乾燥し、調製34(2.35g)を茶色の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3):2.76−2.78(3H)、2.99−3.01(3H)、4.92−5.10(2H)、7.66−7.68(2H)、7.70−7.73(1H)
調製35
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(トリフルオロビニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII(70mg)のテトラヒドロフラン(2ml)の溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M、133μl)に添加した。この溶液にブロモフルオロエチレン(200mmol)、続いて調製64(1.0mmol)を添加し、そして反応混合液を窒素下で還流にて終夜加熱した。その反応混合液を酢酸エチル(50ml)と水の間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、っ乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮した。残査をIsolute(商標)カラム(シリカ、20g)を使用してジクロロメタン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して、残査をヘキサンに溶解した。得られた沈殿物を分離し、乾燥して、調製35(200mg)を結晶固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]456.2;予期されたC16H9Cl2F6N5+Hのマスは456.0
1H−NMR(CDCl3):2.77−2.80(3H)、3.02−3.05(3H)、7.67−7.69(2H)、7.74−7.77(1H)
調製36
2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルチオ−アニリン
調製97(4.8g、25.0mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液へ、50℃にてN−クロロこはく酸イミド(6.7g、50.0mmol)を加えた。その反応混合液を50°Cにて一時間攪拌した。その混合液に、水(150ml)を加え、混合液をジクロロメタン(100ml)で抽出した。組み合わせた抽出液を乾燥し(MgSO4)、真空にて濃縮して調製36(1.0g)を得た。
調製37
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ペンタフルオロチオ)フェニル]−4−(トリフルオロビニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
Rieke(商標)Zincのテトラヒドロフラン(5%、26ml、20mmol)懸濁液を窒素雰囲気下で攪拌した。その窒素雰囲気をブロモトリフルオロエチレン(約40mmol)を交換し、溶液をさらに3時間攪拌した。窒素を溶液に通し、過剰の亜鉛を沈降させ、所望の亜鉛試薬の上清溶液を得た。調製58(2.24g、4.0mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(231mg)のテトラヒドロフラン(5ml)の溶液に前記亜鉛試薬溶液(12ml、約5.0mmol)を添加した。その反応混合液を窒素下で還流にて5時間加熱した。反応混合液に過剰の酢酸水溶液(希釈)を添加し、そして混合液をジクロロメタン(150ml)で抽出した。その抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして真空にて濃縮した。残査をIsolute(商標)カラム(シリカ、50g)を使用して、トルエンによる溶出で精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製37(913mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]514.2;予期されたC15H9Cl2F8N5S+Hのマスは514.0。
1H−NMR(CDCl3):2.79−2.82(3H)、3.03−3.06(3H)、7.75−7.77(1H)、7.80−7.83(2H)。
調製38
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−(1−フルオロビニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製58の化合物(380mg、0.68mmol)および調製61(295mg、0.88mmol)の化合物から表題化合物(85mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]477.9;予想されたC15H11Cl2F6N5S+Hのマスは478.0
1H−NMR(CDCl3):2.77−2.81(3H)、2.99−3.03(3H)、4.92−5.09(2H)、7.70−7.73(1H)、7.79−7.82(2H)
調製39
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(ジフルオロアセチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製62(12.5g、25.0mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、−30℃にて一滴毎でイソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中2M、13.75ml、27.5mmol)を添加した。その反応混合液をジフルオロ酢酸クロライド(テトラヒドロフラン中2M、18.75、37.5mmol)の添加の前に、−30℃にて30分間攪拌した。反応混合液を室温まで温めた。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして混合液を酢酸エチル(x3)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空で濃縮した。残査を石油エーテルの添加によりジエチルエーテルから再結晶して、調製39(7.6g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):2.78−2.82(3H)、3.08−3.12(3H)、6.41−6.69(1H)、7.67−7.71(2H)、8.49−8.52(1H)
調製40
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製66(2.0g、4.26mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(246mg、0.21mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(70ml)液に調製65のテトラヒドロフラン(15.75ml、6.3mmol)溶液を添加した。それから反応混合液を終夜Dean−Stark trapを備えた装置にて110℃に加熱した。反応混合液を真空にて濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)にてトルエン溶出により精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製40(1.5g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]438.0;予期されたC17H11F8N5+Hのマスは438.1。
1H−NMR(CDCl3):2.78−2.81(3H)、2.95−2.99(3H)、5.84−5.87(1H)、6.20−6.23(1H)、7.28−7.33(2H)、7.64−7.68(1H)
調製41
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.80g、5.05mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、0℃にてn−ブチルリチウム(1.6Nヘキサン中、3.2ml、5.05mmol)をシリンジにて添加した。15分の攪拌の後、調製67(1.72g、3.37mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を添加し、そして反応混合液を室温にて2.5時間攪拌した。反応混合液に水(50ml)を添加し、混合液を酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、そして真空で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ)にて酢酸エチル:ヘキサン[1:4〜1:2]のグラジエント溶出により精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製41(1.40g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]509.9;予期されたC16H12Cl2F7N5S+Hのマスは510.0。
1H−NMR(CDCl3):2.75−2.78(3H)、2.91−2.95(3H)、5.76−5.78(1H)、5.91−5.94(1H)、6.14−6.43(1H)、7.63−7.65(1H)、7.79−7.82(2H)。
調製42
N’−{4−{1−[クロロ(フルオロ)メチル]ビニル}−3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製68の化合物(800mg、1.70mmol)から表題化合物(800mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]468.1;予期されたC17H12Cl3F4N5+Hのマスは468.0
1H−NMR(CDCl3):2.75−2.78(3H)、2.91−2.94(3H)、5.67−5.70(1H)、5.91−5.95(1H)、6.72−6.86(1H)、7.65−7.68(2H)、7.70−7.73(1H)
調製43
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
トリフェニルホスフィン(524mg、2.0mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、窒素下でジブロモジフルオロメタン(420mg、2.0mmol)を添加した。その混合液を、調製39(454mg、1.0mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液の添加の前に室温で30分間攪拌した。その混合液にRieke(登録商標)zinc(130mg、2.0mmol)を添加し、反応混合液を一時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、残査をジクロロメタンによる溶出にてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によって精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製43の化合物(410mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]487.8;予期されたC17H10Cl2F7N5+Hのマスは488.0
1H−NMR(CDCl3):2.74−2.77(3H)、2.95−2.98(3H)、6.43−6.72(1H)、7.66−7.68(2H)、7.69−7.70(1H)
調製44
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
Rieke(登録商標)zincのテトラヒドロフラン(15.6ml、12.0mmol)懸濁液を静置し、できるだけテトラヒドロフランを除去した。Rieke(登録商標)zincにドライN、N−ジメチルホルムアミド(25ml)と添加し、その溶液を窒素下で攪拌した。2−ブロモペンタフルオロプロペン(1.05g、5.0mmol)を冷却容器に窒素下でコンデンスし、ゆっくりと亜鉛溶液にシリンジで添加した。その反応混合液を室温で12時間攪拌した。調製62(1.04g、2.0mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg)の混合物に窒素下で、N、N−ジメチルホルムアミド(12ml、約4.0mmol)中の亜鉛試薬の溶液を添加した。その反応混合物を90°Cで3時間、そして100℃で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと希塩酸間で分配した。その有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、真空にて濃縮した。残査をIsolute(商標)カラム(シリカ、50g)を使用してトルエン溶出にて精製した。産物を含むフラクションを濃縮し、その残査をアセトニトリル/水/ジメチルスルホキシド(12:1:3、1.6ml)に溶解した。この溶液をさらに自動化分離用液体クロマトグラフィー(ギルソンシステム、150x30mmLuna C18 5μカラム)にてアセトニトリル:水グラジエント[65:35〜95:5]を使用して精製した。適当なフラクションを真空で濃縮して調製44(28mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]506.0;予期されたC17H9Cl2F8N5+Hのマスは506.0
1H−NMR(CDCl3):2.74−2.81(3H)、2.96−3.02(3H)、7.62−7.66(1H)、7.66−7.71(2H)
調製45
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製71(6.7g、13.7mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(60ml)溶液にトリフェニルホスフィン(21.6g、82.3mmol)とジブロモジフルオロメタン(8.6g、41.2mmol)を添加した。その反応混合液を窒素下室温にて5日間攪拌した。その反応混合液を真空にて濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)にて、トルエン:ジクロロメタン[1:0〜1:2]のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製45(2.8g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]522.0;予期されたC17H9Cl2F8N5O+Hのマスは522.0
調製46
エチル2、3−ジシアノプロパノエート
エチルシアノアセテート(916.0g、8.10mol)のN、N−ジメチルホルムアミド(2.5L)溶液に、グリコロニトリル(700.0g、6.75mol)の水溶液(55%溶液)をゆっくりと添加した。その混合液に炭酸カリウム(932.7g、6.75mol)を1.5時間に渡り、反応温度が30℃以上にならないようにしながら添加した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をフィルターにかけ、ろ液を酸の添加でpH3に調節した。有機相を分離し、真空にて部分的に濃縮した。その濃縮物にジエチルエーテル(1L)を添加し、その溶液を水(5x1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮し調製46(803g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.28−1.34(3H)、2.95−3.01(2H)、3.84−3.89(1H)、4.27−4.33(2H)
調製43と同様に調製されたのは:
調製47
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製72の化合物(1.1g、2.3mmol)から表題化合物(650mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):2.74−2.78(3H)、2.93−2.98(3H)、6.42−6.71(1H)、7.28−7.31(2H)、7.65−7.69(1H)
調製48
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
カリウムtert−ブトキシド(1M溶液、11.7ml、11.7mmol)とメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(3.91g、14.0mmol)のシクロヘキサン(50ml)溶液の混合物を50℃にて45分間攪拌し、それから10℃に冷却した。調製72(4.40g、9.36mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液を添加し、反応混合液を室温まで暖めた。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)にてトルエン:ジクロロメタン[1:0〜0:1]のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製48(3.6g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]468.0;予期されたC17H12Cl2F5N5O+Hのマスは468.0
1H−NMR(CDCl3):2.74−2.78(3H)、2.90−2.95(3H)、5.76−5.80(1H)、5.89−5.93(1H)、6.16−6.46(1H)、7.27−7.31(2H)、7.58−7.62(1H)。
調製49
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(フルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製73の化合物(370mg、0.85mmol)から表題化合物(242mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]434.0;予期されたC17H13Cl2F4N5+Hのマスは434.1
1H−NMR(CDCl3):2.78−2.81(3H)、2.92−2.95(3H)、4.95−4.98(1H)、5.07−5.10(1H)、5.61−5.64(2H)、7.61−7.64(1H)、7.65−7.68(2H)
調製50
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−イソプロペニル−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
塩化テトラブチルアンモニウム(204mg、0.69mmol)のアセトニトリル(7ml)溶液にモレキュラシーブス(4Å、3.0g)を添加した。30分後、その溶液をデカントし、調製74(100mg、0.23mmol)に添加した。その混合液を−10℃に冷却し、そして塩化チオニル(33.5μl、0.46mmol)を一滴毎添加した。15分間の攪拌の後、ナトリウムメチルメルカプチド(32mg、0.46mmol)を添加し、そして反応混合液を終夜室温で暖めた。反応混合液を真空にて濃縮し、残査にジクロロメタン(50ml)を添加した。その溶液を水(3x35ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮した。その残査をシリカ栓に通し、ジクロロメタンで溶出した。濾過物を真空にて濃縮して調製50(137mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]416.0;予期されたC17H14Cl2F3N5+Hのマスは416.1。
1H−NMR(CDCl3):2.01−2.03(3H)、2.76−2.78(3H)、2.93−2.97(3H)、5.20−5.22(1H)、5.30−5.33(1H)、7.59−7.60(1H)、7.64−7.67(2H)。
調製51
N’−{3−シアノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製75の化合物(6.50g、12.9mmol)から表題化合物(2.5g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]537.9;予期されたC17H9Cl2F8N5S+Hのマスは538.0
1H−NMR(CDCl3):2.74−2.77(3H)、2.96−2.99(3H)、7.60−7.63(1H)、7.68−7.72(2H)。
調製52
N’−{1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3−シアノ−4−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製76の化合物(1.00g、2.3mmol)から表題化合物(820mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]437.0;予期されたC16H11ClF6N6+Hのマスは437.1。
1H−NMR(CDCl3):2.89−2.91(3H)、2.98−3.01(3H)、5.96−5.98(1H)、6.26−6.28(1H)、7.65−7.68(1H)、8.14−8.16(1H)、8.69−8.71(1H)。
調製53
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製77の化合物(425mg、0.9mmol)から表題化合物(107mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]504.0;予期されたC17H10Cl2F7N5O+Hのマスは504.0
1H−NMR(CDCl3):2.77−2.80(3H)、2.96−2.99(3H)、6.36−6.72(1H)、7.20−7.22(2H)、7.58−7.60(1H)。
調製54
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロビニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製67の化合物(1.02g、2.0mmol)から表題化合物(612mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]546.1;予期されたC16H10Cl2F9N5S+Hのマスは546.0。
調製55
N’−{4−{1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製78の化合物(100mg、0.2mmol)から表題化合物(124mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]535.9;予期されたC18H11Cl3F7N5+Hのマスは536.0。
調製56
5−アミノ−1−[2、6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
調製29(600mg、1.79mmol)、メタノール(5ml)および水酸化アンモニウム(5ml)の混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を真空にて濃縮し、残査をジクロロメタン/酢酸エチル[1:1]溶出でのカラムクロマトグラフィー(シリカ)にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して表題化合物(210mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]307.1;予期されたC11H7F5N4O+Hのマスは307.06。
1H−NMR(CD3OD):5.93−5.95(1H)、7.58−7.64(2H)
調製57
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルは、EP933363A1、WO9824767またはWO9804530の記載に従って調製することができる。
調製58
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ペンタフルオロチオ)フェニル]−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製79の化合物(52g、103mmol)から表題化合物(45g)を薄茶色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3):2.77−2.81(3H)、3.02−3.05(3H)、7.78−7.81(2H)、8.21−8.24(1H)。
調製59
1−(トリフルオロメチル)ビニルボロン酸
けずり状マグネシウム(5.83g、0.24mol)のテトラヒドロフラン(400ml)液に一滴毎でトリメチルボレート(68.13ml、0.6mol)を添加した。その反応混合液を0℃に冷却し、そして2−ブロモ−3、3、3−トリフルオロプロペン(20.75ml、0.2mol)を一滴毎で添加した。その反応混合液を室温まで暖め、窒素下で終夜攪拌した。その反応混合液を再び0℃に冷却し、溶液の温度が10℃以下を維持できるように塩酸(5M、200ml)を一滴毎添加した。反応混合液を窒素下で48時間攪拌した。その反応混合液にジエチルエーテル(100ml)と水(200ml)を添加し、2相とした。水相を分離し、ジエチルエーテル(100ml)で抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し(100ml)、乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮した。その残査にシクロヘキサン(50ml)を添加し、沈殿が形成された。その沈殿を溶液からデカントにて分離し、シクロヘキサンで洗浄し、真空にて乾燥し調製59(2.62g、0.02mol)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):5.50−5.57(1H)、5.80−5.88(1H)、6.22−6.36(2H)
調製60
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製82(223mg、0.5mmol)と調製59(212mg、1.0mmol)の溶液に、窒素下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mol%、23mg)のトルエン(10ml)とメタノール(2ml)の脱ガス溶液を添加した。この混合液に炭酸ナトリウム水溶液を(1M、2ml)を添加し、そして2相性の反応混合液を窒素下で85℃にて22時間加熱した。その反応混合液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして有機相を分離した。それを水(2x5ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして窒素流下で濃縮した。その残査をIsolute(商標)カートリッジ(シリカ、10g)を使用してシクロヘキサン:ジクロロメタン[3:2〜1:1]のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製60(138mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]415.1;予期されたC14H6Cl2F6N4+Hのマスは415.0
1H−NMR(CDCl3):3.90−3.98(2H)、5.96−5.99(1H)、6.25−6.28(1H)、7.80−7.82(2H)。
調製61
トリブチル(1−フルオロビニル)スタンナン
調製83(4.7g、19.4mmol)のドライN、N−ジメチルホルムアミド(50ml)の溶液に、窒素下で、ビス(トリブチルチン)オキシド(6ml、11.7mmol)とフッ化セシウム(500mg、1.94mmol)を添加した。その反応混合液を終夜室温にて攪拌した。反応混合液を水(100ml)で希釈し、ヘキサンとジエチルエーテル(3:1、150ml)の混合液で抽出した。抽出物を水(2x50ml)と飽和塩水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮し、調製61(5.1g)を色のないオイルとして得た。
1H−NMR(CDCl3):0.85−0.89(9H)、0.91−1.06(6H)、1.27−1.35(7H)、1.40−1.63(6H)、4.41−4.64(1H)、5.14−5.43(1H)。
調製62
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製82(0.5g、1.12mmol)の化合物から表題化合物を黄色結晶固体として得た。
MS(ES):M/Z[MH+]502.1;予期されたC14H9Cl2F3IN5+Hのマスは501.9。
1H−NMR(CDCl3):2.78−2.82(3H)、3.03−3.08(3H)、7.67−7.71(2H)、8.23−8.27(1H)。
調製63
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製30(3.1g、9.7mmol)の化合物から表題化合物(3.5g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]374.0;予期されたC14H11Cl2F2N5O+Hのマスは374.0。
1H−NMR(CDCl3):2.76−2.80(3H)、2.99−3.03(3H)、6.14−6.17(1H)、6.35−6.72(1H)、7.11−7.15(1H)、7.21−7.24(1H)、7.70−7.73(1H)。
調製64
(3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{[(1E)−(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}−1H−ピラゾール−4−イル)(ヨード)亜鉛
調製62(5.02g、10.0mmol)のテトラヒドロフラン(24ml)の溶液に、窒素下で、Rieke(登録商標)zinc(1.31g、20.0mmol)をテトラヒドロフラン(26ml)中のスラリーとして添加した。反応混合液おw終夜室温にて攪拌した。過剰の亜鉛金属を沈降させ、調製64(0.2mol/リットル)を含む溶液を直接次のステージに使用した。
調製65
調製66
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製84(2.2g、5.3mmol)の化合物から表題化合物(2.3g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):2.79−2.82(3H)、3.03−3.06(3H)、7.27−7.33(2H)、8.22−8.25(1H)。
調製67
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−(ジフルオロアセチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製58(2.50g、4.47mmol)の化合物からイソプロピルマグネシウム(1.72g)。
MS(ES):M/Z[MH+]511.8;予期されたC15H10Cl2F7N5OS+Hのマスは512.0。
1H−NMR(CDCl3):2.81−2.83(3H)、3.09−3.13(3H)、6.41−6.69(1H)、7.82−7.85(2H)、8.51−8.54(1H)
調製68
N’−{4−[クロロ(フルオロ)アセチル]−3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製62(1.0g、1.99mmol)の化合物からイソプロピルマグネシウム(800mg)。
MS(ES):M/Z[MH+]470.0;予期されたC16H10Cl3F4N5O+Hのマスは470.0。
1H−NMR(CDCl3):2.79−2.84(3H)、3.07−3.12(3H)、7.20−7.24(1H)、7.67−7.71(2H)、8.45−8.48(1H)
調製69
5−アミノ−1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルは、EP500209に従って調製することができる。
調製70
5−アミノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
亜硝酸ナトリウム(224mg、3.25mmol)を注意深く硫酸(濃、1ml)に、温度が30℃以上にならないように添加した。15℃で一時間攪拌後、酢酸(2ml)を添加し、調製36(850mg、3.24mmol)の酢酸(3ml)溶液を添加した。反応混合液を50℃にて一時間加熱し、そして室温に冷却した。調製24(500mg、3.29mmol)の酢酸(5ml)溶液に氷/水(5ml)を添加し、続いてジアゾニウム塩の溶液を一滴毎0℃で添加した。完全に添加した後、水酸化アンモニウム(6ml)を添加し、反応混合液を終夜室温にて攪拌した。
MS(ES):M/Z[MH+]353.0;予期されたC11H5Cl2F3N4S+Hのマスは353.0。
1H−NMR(CDCl3):6.01−6.03(1H)、7.75−7.78(2H)
調製71
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−(トリフルオロアセチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製87(6.0g、15.3mmol)のピリジン(75ml)溶液に一滴毎トリフルオロ酢酸無水物(4.32ml、6.4g、30.6mmol)を添加した。その反応混合液を室温で窒素下にて終夜攪拌した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)でトルエン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して保護された産物と脱保護された産物の混合物を得た。残査にジクロロメタンを添加し、続いてN、N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5ml)を添加した。混合液を終夜室温にて攪拌し、そして真空にて濃縮し調製71(6.7g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]488.0;予期されたC16H9Cl2F6N5O2+Hのマスは488.0。
1H−NMR(CDCl3):2.80−2.84(3H)、3.09−3.13(3H)、7.30−7.33(2H)、8.30−8.34(1H)
調製39と同様に調製されたのは:
調製72
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−(ジフルオロアセチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製89の化合物(6.20g、12.0mmol)からイソプロピルマグネシウム(4.4g)。
MS(ES):M/Z[MH+]470.0;予期されたC16H10Cl2F5N5O2+Hのマスは470.0。
1H−NMR(CDCl3):2.79−2.83(3H)、3.08−3.12(3H)、6.41−6.69(1H)、7.30−7.33(2H)、8.46−8.49(1H)
調製73
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(フルオロアセチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製91(550mg、1.44mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、N、N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(190mg、1.59mmol)を添加し、そして反応混合液を35℃にて一時間攪拌した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をシリカ栓に通し、ジクロロメタンで溶出した。濾過物を真空にて濃縮して調製73(370mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3):2.77−2.79(3H)、3.08−3.11(3H)、5.43−5.46(1H)、5.55−5.57(1H)、7.67−7.70(2H)、8.63−8.66(1H)
調製74
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製62(1.0g、2.0mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、−30℃で、窒素下にて一滴毎でイソプロピルマグネシウムクロライド(2M(テトラヒドロフラン中)、1.2ml、2.4mmol)を添加した。一時間の攪拌後、アセトン(5ml)をシリンジにて添加し、反応混合液を室温まで暖めた。反応混合液に水(7ml)と固体炭酸ナトリウム(およそ20g)を添加した。混合液を15分攪拌し、濾過にかけ、残査をジクロロメタンで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、真空にて濃縮した。残査をシリカ栓に通し、ジクロロメタン続いてジエチルエーテルで溶出した。濾過物を真空にて濃縮し、表題化合物(280mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]434.0;予期されたC17H16Cl2F3N5O+Hのマスは434.1。
1H−NMR(CDCl3):1.65−1.69(6H)、2.79−2.82(3H)、2.85−2.88(3H)、3.36−3.41(1H)、7.40−7.42(1H)、7.65−7.69(2H)。
調製75
N’−[3−シアノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−4−(トリフルオロアセチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド
調製92(8.50g、20.8mmol)の無水ピリジン(100ml)溶液に、一滴毎でトリフルオロ酢酸無水物(8.75g、41.6mmol)を添加した。反応混合液を終夜室温にて攪拌した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)にてトルエン:ジクロロメタン[1:0〜1:1]のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製75(7.1g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]504.0;予期されたC16H9Cl2F6N5OS+Hのマスは504.0。
1H−NMR(CDCl3):2.78−2.81(3H)、3.09−3.12(3H)、7.70−7.73(2H)、8.34−8.37(1H)
調製31と同様に調製されたのは:
調製76
N’−[1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3−シアノ−4−(トリフルオロアセチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製93(5.98g、15.6mmol)の化合物から表題化合物(6.3g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]439.0;予期されたC15H9ClF6N6O+Hのマスは439.1。
1H−NMR(CDCl3):2.83−2.86(3H)、3.11−3.14(3H)、8.13−8.15(1H)、8.33−8.35(1H)、8.76−8.79(1H)
調製39と同様に調製されたのは:
調製77
N’−[3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−(トリフルオロアセチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製94(0.50g、1.0mmol)の化合物から表題化合物(425mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]470.0;予期されたC16H10Cl2F5N5O2+Hのマスは470.0。
調製78
N’−{4−{1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]ビニル}−3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製96(1.20g、2.5mmol)の化合物から表題化合物(1.1g)を得る。
MS(ES):M/Z[MH+]485.9;予期されたC17H11Cl3F5N5+Hのマスは486.0。
1H−NMR(CDCl3):2.72−2.75(3H)、2.93−2.95(3H)、5.76−5.78(1H)、6.18−6.20(1H)、7.66−7.68(2H)、7.74−7.77(1H)
調製79
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ペンタフルオロチオ)フェニル]−4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製95(40.0g、106mmol)のアセトニトリル(400ml)溶液にN−ヨードスクシンイミド(26.4g、117mmol)を添加し、そしてその反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応混合液を酢酸エチル(1L)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%、3x500ml)および食塩水(500ml)にて洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して調製79の化合物(53g)を茶色の固体として得た。
1H−NMR(CDCl3):3.87−3.94(2H)、7.88−7.90(2H)
調製80
5−アミノ−4−(2−ブロモ−アセチル)−1−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルは、US6069157またはEP846686に従って調製することができる。
調製81
5−アミノ−1−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製88(5.0g、14.8mmol)の化合物から表題化合物(6.8g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]462.8;予期されたC11H4Cl2F3IN4O+Hのマスは462.9である。
調製82
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルは、US6069157、EP933363、WO9828278記載の方法により調製することができる。
調製83
(1−フルオロビニル)(メチル)ジフェニルシラン
リチウム(線状)(2.08g、300mmol)のドライテトラヒドロフラン(150ml)溶液に、メチルジフェニルシリルクロライド(15.8ml、75mmol)とヨウ素の触媒量を添加した。反応混合液を40分間超音波にかけ、それから終夜室温にて攪拌した。反応混合液を−78℃に冷却し、そして1、1−ジフルオロエチレン(およそ225mmol)を混合液を30分間通過させた。混合液を−78℃にて2時間攪拌し、それから室温まで暖めた。反応混合物を飽和アンモニウムクロライド溶液でクエンチし、シクロヘキサン(x2)で抽出した。組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ、1kg)にてヘキサン、続いてシクロヘキサン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製83(7g)を色のないオイルとして得た。
1H−NMR(CDCl3):0.76−0.81(3H)、4.82−5.01(1H)、5.48−5.60(1H)、7.39−7.51(6H)、7.61−7.71(4H)
調製79と同様に調製されたのは:
調製84
5−アミノ−1−(2、6−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;調製90(2.00g、6.9mmol)の化合物から表題化合物(2.2g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):3.89−4.04(2H)、7.39−7.45(2H)
調製85
ジフルオロ−アセチルクロライド
ジフルオロ酢酸(6.0g、3.93ml、62.5mmol)に−10℃にて五塩化リン(14.3g、68.8mmol)を添加した。反応混合液を0℃にて10分間攪拌し、それから80℃に加熱した。
1H−NMR(CDCl3):5.76−6.07(1H)
調製86
クロロフルオロ−アセチルクロライド
五塩化リン(10.2g、49.1mmol)に、一滴毎でクロロフルオロ酢酸(5.0g、44.6mmol)を0℃にて添加した。混合液を室温まで暖めさせ、大気圧にて蒸留(x2)し、調製86(5.0g、b.p.65°C)を得た。
1H−NMR(CDCl3):6.29−6.44(1H)。
調製87
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製88(7.0g、20.8mmol)の化合物から表題化合物(6.2g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]392.0;予期されたC14H10Cl2F3N5O+Hのマスは392.0。
1H−NMR(CDCl3):2.77−2.82(3H)、3.00−3.04(3H)、6.15−6.17(1H)、7.27−7.31(2H)、7.70−7.75(1H)
調製88
5−アミノ−1−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
硫酸(18M、54ml)に亜硝酸ナトリウム(13.9g、201.2mmol)を添加し、その溶液を15℃にて一時間攪拌した。その溶液に、溶液の温度が20℃以上にならないように酢酸(200ml)を添加し、続いて2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(45.0g、182.9mmol)の酢酸(90ml)溶液を添加した。添加終了後、混合液を一時間50℃にて加熱し、室温に冷却し、そして一滴毎で調製46(27.8g、182.9mmol)の酢酸(115ml)溶液と氷冷水(145ml)を添加した。その混合液を終夜室温にて攪拌した。その反応混合液にジクロロメタン(500ml)を添加し、その混合液を10分間攪拌した。2相に分離し、有機相を水(200ml)で洗浄し、アンモニア(0.88、400ml)を一滴毎で、混合物の温度が10℃以下を維持するように添加した。混合液を終夜室温にて攪拌し、有機相を分離し、真空にて濃縮した。残査をトルエン/ペンタン[2:1]から再結晶して調製88(22.4g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]337.0;予期されたC11H5Cl2F3N4O+Hのマスは337.0。
1H−NMR(CDCl3):3.66−3.82(2H)、5.99−6.01(1H)、7.35−7.38(2H)
調製31と同様に調製されたのは:
調製89
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製81の化合物(6.8g、14.7mmol)から表題化合物(6.2g)を得る。
1H−NMR(CDCl3):2.76−2.79(3H)、3.01−3.04(3H)、7.27−7.30(2H)、8.17−8.20(1H)
調製90
5−アミノ−1−(2、6−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製56(400mg、1.19mmol)のオキシ塩化りん(20ml)溶液を還流にて一時間加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、その混合液をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空にて濃縮した。残査をジクロロメタン溶出でのカラムクロマトグラフィー(シリカ)にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製90(250mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]289.0;予期されたC11H5F5N4+Hのマスは289.1
1H−NMR(CDCl3):3.76−3.87(2H)、6.02−6.04(1H)、7.37−7.43(2H)
調製91
5−アミノ−1−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(2−フルオロ−アセチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製80(800mg、1.80mmol)のトルエン(20ml)溶液に18−クラウン−6(85.6mg、3.24μmol)とフッ化カリウム(無水、210mg、3.60mmol)のトルエン(20ml)溶液を添加した。それから反応混合液を90℃で2日間加熱した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をシリカ栓に通し、ジエチルエーテルで溶出した。ろ過物を真空で濃縮して調製91(500mg)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]380.9;予期されたC13H6Cl2F4N4O+Hのマスは381.0
1H−NMR(CDCl3):5.38−5.40(1H)、5.50−5.52(1H)、5.84−5.90(2H)、7.79−7.81(2H)。
調製92
N’−(3−シアノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製70の化合物(1.0g、2.93mmol)から表題化合物(720mg)を得る。
MS(ES):M/Z[MH+]408.0;予期されたC14H10Cl2F3N5S+Hのマスは408.0
1H−NMR(CDCl3):2.80−2.84(3H)、3.01−3.06(3H)、6.18−6.22(1H)、7.68−7.70(2H)、7.71−7.73(1H)
調製93
5−アミノ−1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−4−(2、2、2−トリフルオロ−アセチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
調製69(4.50g、15.6mmol)のピリジン(45ml)溶液に、0℃にて一滴毎でトリフルオロ酢酸無水物(8.8ml、62.6mmol)を添加した。それから反応混合液を室温で3時間攪拌した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査にテトラヒドロフラン(20ml)と塩酸(10%、20ml)を添加した。それから反応混合液を1.5時間還流にて加熱した。反応混合液に酢酸エチルを添加して、2相に分離した。水相を酢酸エチル(3x30ml)で抽出し、組み合わせた有機相を塩酸(10%、2x30ml)と炭酸水素ナトリウム水溶液(3x30ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空にて濃縮して調製93(6.1g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]383.9;予期されたC12H4ClF6N5O+Hのマスは384.0
1H−NMR(CDCl3):7.54−7.64(2H)、8.24−8.27(1H)、8.67−8.69(1H)
調製79と同様に調製されたのは:
調製94
N’−{3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製63の化合物(2.44g、6.5mmol)から表題化合物(3.1g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]500.0;予期されたC14H10Cl2F2IN5O+Hのマスは499.9
調製95
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ペンタフルオロチオ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルは、WO9306089、EP605469に従って調製することができる。
調製96
N’−{4−[クロロ(ジフルオロ)アセチル]−3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}−N、N−ジメチルイミドホルムアミド;調製62の化合物(5.0g、10.0mmol)から表題化合物(2.9g)を得た。
MS(ES):M/Z[MH+]487.9;予期されたC16H9Cl3F5N5O+Hのマスは488.0
1H−NMR(CDCl3):2.80−2.83(3H)、3.09−3.13(3H)、7.68−7.71(2H)、8.28−8.31(1H)
調製97
4−トリフルオロメチルチオ−アニリンは、EP546391A2に従って調製することができる。
調製98
5−アミノ−1−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2、2、2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
5−アミノ−3−シアノ−1−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール(参照EP295117)(15g、46mmol、1当量)をヘキサフルオロアセトンセスキ水和物に溶解し、反応混合液を100℃で加熱した。2時間後、LC−Msが完了したことを示した(シグナルピーク[487])。室温への冷却の後、酢酸エチル(500ml)を添加し、全体を水(50ml)それから塩水(2x50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過にかけ、真空にて濃縮し、表題化合物を茶色固体として得(トレース量の溶媒を含む)(22g)、そのまま次の工程に使用する。
調製99
N’−[4−(1−ヒドロキシ−2、2、2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−5−シアノ−2−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N、N−ジメチルホルムアミジン
調製99(22gの上述のクルード物、推定46mmol、1当量)の化合物をジクロロメタン(DCM)に窒素下で懸濁した。ジメトキシアセタールジメチルホルムアミド(99+、7g、8ml、56mmol、1.2当量)を、反応混合液にゆっくりと添加する(1分に渡って)。反応混合液を40℃に加熱し、1時間攪拌する。粗混合物を真空下で濃縮して、そしてエーテルに希釈し(600ml)、それから水(2x50ml)で洗浄し、MgSO4粉末上にて乾燥し、濾過にかけ、真空下にて濃縮し、茶色固体の表題化合物を得る(20.5g)。
調製100
N’−[4−(1−クロロ−2、2、2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−5−シアノ−2−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N、N−ジメチルホルムアミジン
調製99(20.5g、37mmol、1当量)の化合物を無水アセトニトリルに溶解し、塩化チオニルをゆっくりとシリンジで添加した(44g、27ml、370mmol、10当量)。その反応混合液を2時間85℃に加熱し、それから冷却した混合液に200mlのシクロヘキサンを添加し、薄黄色パウダーを濾過にて集めた(9g)。残存する粗物をシリカ上に吸収させ、乾燥させ、シリカのパッドからDCMで溶出した。その所望のフラクションを組み合わせ、静置で固形化する薄黄色オイル(11g)を得るように濃縮して、表題化合物20gの組み合わせ物を得た。
LCMS[561]
調製101
N’−[5−シアノ−2−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(2、2−ジフルオロ−1−トリフルオロメチル−ビニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N、N−ジメチルホルムアミジン
調製100(20g、35mmol)の化合物を500mlの無水THFに溶解し、そして150mlの5g/100mlのRieke Zinc(7.5g、110mmol、3当量)懸濁液を添加した。3時間後、LCMSはパーフルオロイソプロペニル化合物への定量的な転換を示した(シングルピーク[506])。その粗混合物をセライトのパッドに通し、それからシリカ上に吸収させた。シリカパッドをトルエンで溶出して表題化合物を白色固体として得た(16g)。
調製102
N’−[5−シアノ−2−(2、6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(2、2−ジフルオロ−1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N、N−ジメチルホルムアミジン
ジアゾメタンを、アルドリッチのdiazald kit(手順AL−180)を使用して15グラムのdiazaldで調製する。その新たに調製したジアゾメタンの溶液を調製101の化合物(16g、31mmol、無水THF中に溶解)を混合し、そして得られる黄色溶液を2時間室温で静置する。LC−Msは、完全な転換(表題化合物91%[520]、5%の副産物を思われる相当するピラゾリン[548]、および4%の未知の副産物)を示す。真空下での濃縮の後、得られた黄色固体(17g)をさらなる精製なしに次のステップに使用した。
Claims (13)
- 式(I)の化合物:
R1はCF3、OCF2H、OCF3、−SCF3、−SOCF3、−SO2CF3、またはSF5であり;
R2は、H、フルオロ、またはクロロ及びフルオロから独立的に選択される1〜5のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
R3、R4、R5、およびR6は独立的にH、クロロ及びフルオロから独立的に選択される1〜5のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル、またはクロロまたはフルオロであり;
R7はクロロまたはフルオロであり;
XはCR8またはNであり、ここでR8はクロロまたはフルオロであり;そして
R9はNRaRbであり;
Raは水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C(O)OC1−6アルキルおよびC1−6アルカノイルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に可能な部位で、ハロ、het、フェニル、ヒドロキシ、−C(O)OH、−C(O)OC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ及びジC1−6アルキルアミノから独立的に選択される一つ又はそれ以上の置換基を含んでいてもよく;
Rbは水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルカノイルおよびC(O)OC1−6アルキルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に可能な部位でハロ、フェニル、ヒドロキシ、−COOH、−C(O)OC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ及びジC1−6アルキルアミノから独立的に選択される一つ又はそれ以上の置換基を含んでいてもよく;
または、RaとRbはそれらが結合している窒素原子とともに1つまたはそれ以上の更なるN、OまたはS原子を含む3〜7員ヘテロ環を形成してもよく、そして前記へテロ環は、オキソ、ハロ、het、フェニル、ヒドロキシ、−COOH、−C(O)OC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびジC1−6アルキルアミノから選択される1つまたはそれ以上の置換基有していてもよく;および
hetは、4〜7員のヘテロ環基を示し、それは芳香環または非芳香環で、そして1つまたはそれ以上の窒素、酸素、硫黄、およびその混合から選択されるヘテロ原子を含み、そして前記へテロ環は結合価が許容される部位で、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、OC(O)C1−6アルキル、C(O)C1−6アルキル、C(O)OC1−6アルキルおよびNRcRdから選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでRcとRdは独立的に水素、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に置換が可能な部位でハロ、フェニル、ヒドロキシ、−COOH、C(O)OC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびジC1−6アルキルアミノから独立的に選択される1つまたはそれ以上の置換基を含んでいてもよい;またはその製剤的に許容される塩またはプロドラッグ;
但し、少なくともR2、R3、R4、R5、またはR6の1つはフルオロである。]
と、ひとつまたはそれ以上の他の治療剤との組み合わせ物。 - R1がCF3またはSF5である、請求項1記載の組み合わせ物。
- R2がF、CF3またはCHF2である、請求項1又は2記載の組み合わせ物。
- R3とR4が共にフルオロであり、そしてR5とR6が水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- R2がCF3であり、R3とR4が共にフルオロであり、そしてR5とR6は水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- XがCR8であり、R7とR8が共にクロロである、請求項1〜5のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- R9がNH2、1つ又はそれ以上のフルオロ基、ジC1−6アルキルアミノおよびhetによってアルキル基が置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニルアミノ、1つ又はそれ以上のフルオロ基、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびhetによってアルキル基が置換されていてもよいC1−6アルキルアミノから選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- R9がNH2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 式(I)の化合物が以下から選択される請求項1記載の組み合わせ物:
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(1、2、2−トリフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(ペンタフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−4−(2、2−ジクロロ−1−フルオロシクロプロピル)−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−(ペンタフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−(1、2、2−トリフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2、2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1−[2、6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−4−{1−[クロロ(フルオロ)メチル]−2、2−ジフルオロシクロプロピル}−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2、3、3−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2−ジフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(フルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2、2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
エチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−(2−オキソ−1、3−オキサゾリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
2−(ジメチルアミノ)エチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
2、2、2−トリフルオロエチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
5−アミノ−1−{2、6−ジクロロ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−5−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−アミノ−1−[2、6−ジクロロ−4−ペンタフルオロチオフェニル]−4−[1−(ジフルオロメチル)−2、2、3、3−テトラフルオロシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
イソプロピル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
ピリジン−4−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
ピリジン−3−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル]−カルバメート;
ピリジン−2−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
1H−イミダゾール−5−イルメチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;
2−ピロリジン−1−イルエチル3−シアノ−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[2、2−ジフルオロ−1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート;および
5−アミノ−4−{1−[クロロ(ジフルオロ)メチル]−2、2−ジフルオロシクロプロピル}−1−[2、6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル、またはその製剤的に許容される塩。 - 式(I)の化合物、またはその製剤的に許容される塩、および1つまたはそれ以上の他の抗寄生生物剤を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 1つまたはそれ以上の他の抗寄生生物剤がイベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾール、テトラミゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、モランテル、トリクラベンダゾール、プラジクアンテル、エプシプランテル、フィプロニル、ルフェヌロン、エクジソン、テブフェノジド及びイミダクロプリドから選択される、請求項10記載の組み合わせ物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物またはその製剤的に許容される塩の、請求項1、10又は11のいずれか一項記載の1つまたはそれ以上の治療剤との組み合わせの寄生生物感染治療用製剤の製造における使用。
- 請求項1記載の式(I)の化合物またはその製剤的に許容される塩、請求項1、10又は11のいずれか一項記載の1つまたはそれ以上の治療剤、及び製剤的に適当な添加剤を含む医薬組成物。
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