CN101203134A - 经取代的芳基吡唑作为杀寄生物的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种结合产品，其包括某些范围的1－芳基－4－环丙基吡唑，其中有至少一个氟与环丙基环连接，并包括一种或多种另外的治疗剂，特别是抗寄生物药剂。

Description

经取代的芳基吡唑作为杀寄生物的药剂
技术领域
本发明涉及具有杀寄生物性能的吡唑衍生物。所关注的化合物为氟化的环丙基芳基吡唑，且更具体地，本发明涉及1-芳基-4-环丙基吡唑，其中有至少一个氟与环丙基环连接。
背景技术
国际专利申请公开第(WO)9824767号、欧洲专利申请公开第(EP)933363号和EP957094号描述了具有用于控制节肢动物的杀寄生物活性的4-环丙基芳基吡唑。
发明内容
现有技术的化合物未必具有抗寄生物的良好活性或长期作用时间。类似地，一些杀寄生物药剂仅适用于窄范围的寄生物。本发明的一个目标是克服现有技术化合物的各种缺点或改良其性质。因此，本发明一个目标是提供与现有技术化合物相比具有更佳抗寄生物活性的芳基吡唑。如由证明其效能和效力的试验结果所示，本发明的化合物具有控制广范围的节肢动物的特别优异的能力。更具体地，本发明的化合物比类似的现有技术化合物的抗蚤活性明显更佳。
另一目标是提供具有长期作用时间的化合物。最优选地，该化合物可控制节肢动物的侵害，其控制时间至少28天。该延长的作用时间通常归因于该化合物在宿主哺乳动物体内的延长的半生期。
本发明的化合物也较为理想地应该具有改良的药物动力学性质、改良的安全性、改良的持久性及改良的溶解度。
因此，根据本发明，提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
Figure S2006800215308D00021
其中：
R1为CF3、OCF2H、OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或SF5；
R2为H、氟或任选地经1至5个独立地选自氯和氟的卤原子取代的C1-4烷基；
R3、R4、R5、和R6独立地代表H、任选地经1至5个独立地选自氯和氟的卤原子取代的C1-4烷基、或氯或氟；
R7为氯或氟；
X为CR8或N，其中R8为氯或氟；且
R9为NRaRb；
Ra选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C(O)OC1-6烷基及C1-6烷酰基，其中上述基团各自可包括一个或多个任选的取代基，若化学上可用，其独立地选自卤素、het、苯基、羟基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基；
Rb选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷酰基和C(O)OC1-6烷基，其中上述基团各可自包括一个或多个任选的取代基，若化学上可用，其独立地选自卤素、苯基、羟基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基；
或者Ra和Rb一起与它们所连接的N原子可形成含有一个或多个另外的N、O或S原子的3至7-员杂环，且其中所述杂环可具有一个或多个任选的取代基，其选自氧代、卤素、het、苯基、羟基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基；且
het代表4-至7-员杂环基团，其为芳香族或非芳香族基团且含有一个或多个选自氮、氧、硫及其混合物的杂原子，且其中若化合价许可，所述杂环任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、OC(O)C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基和NRcRd的取代基取代，其中Rc和Rd独立地选自氢、C1-6烷基和C2-6烯基，其中上述基团各自可包括一个或多个任选的取代基，若化学上可用，其独立地选自卤素、苯基、羟基、-COOH、C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基；
其条件为R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为氟。
在根据式(I)的化合物中，C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基意指可由1至5个独立选用的氯或氟基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。而且，“卤素”意指选自氟、氯、溴或碘的基团。
适宜地，R1是CF3或SF5，优选CF3。
适宜地，R2是CF3或CHF2，优选CF3。在另一合适的实施方式中，R2为氟。
适宜地，R3、R4、R5及R6独立地代表H或氟。
优选地，R2为CF3，且R3、R4、R5及R6独立地代表2、3或4个氟基，更优选2个氟基，最优选R3及R4及R5及R6代表H。
同样优选地，R2为CHF2且R3、R4、R5、及R6独立地代表2、3或4个氟基，更优选2个氟基，最优选R3及R4及R5及R6代表H。
同样优选地，R2为氟且R3、R4、R5、及R6独立地代表2、3或4个氟基，更优选R3及R4均为氟，且R5及R6代表H，或R3、R4、R5、及R6全部为氟。
X优选为CR8。R8更优选为氯。
其它优选的化合物为其中R7与R8相同的化合物。最优选地，R7及R8均为氯。
适宜地，Ra为C(O)OC1-6烷基，例如乙基、丙基或异丙基，其可任选地经1至5个氟基取代，以形成例如2，2，2-三氟乙基；二-C1-6烷基氨基，例如二甲氨基；及het，例如吡咯烷基、吡啶基及咪唑基。更适宜地，Ra为乙氧羰基、二甲氨基乙氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、异丙氧羰基、4-吡啶基甲氧羰基、3-吡啶基甲氧羰基、2-吡啶基甲氧羰基、1H-咪唑-5-基甲氧羰基或2-吡咯烷-1-基乙氧羰基。
同样适宜地，Ra为C1-6烷基，例如甲基，其可任选地经1至5个氟基取代，以形成例如三氟甲基；C3-8环烷基，例如环己基；苯基及het，例如吡啶基，例如4-吡啶基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基。更适宜地，Ra为甲基或4-吡啶甲基。
同样适宜地，Ra及Rb一起与它们所连接的N原子形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧-噁唑烷基，例如2-氧-1，3-噁唑烷-3-基，更适宜为2-氧-1，3-噁唑烷-3-基。
适宜地，Rb为氢。
优选地或另外地，R9选自NH2；C1-6烷氧基羰基氨基，其可任选地在烷氧基上被1至5个氟基、二-C1-6烷基氨基和het取代；及C1-6烷基氨基，其可任选地在烷基上由1至5个氟基、C3-8环烷基、苯基及het取代。R9最优选为NH2。
本发明的优选个别化合物选自：
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-4-(2，2-二氯-1-氟环丙基)-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(甲氨基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸乙酯；
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(2-氧-1，3-噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；
5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸异丙酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-3-基甲酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-2-基甲酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸1H-咪唑-5基甲酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-t吡唑-5-基氨基甲酸2-吡咯烷-1-基乙酯；及
5-氨基-4-{1-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；或其药学上可接受的盐或前药。
本发明更优选的个别化合物选自：
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
(-)-5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；及
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；或其药学上可接受盐或前药。
式(I)的化合物的所谓“前药”亦属于本发明的范围。因此，本身几乎不具有或没有药理活性的式(I)化合物的某些衍生物，当给予身体内或身体上时，能够通过例如水解分裂而转化成具有所需活性的式(I)化合物。此等衍生物被称为“前药”。可知式(I)的某些化合物本身可作为式(I)的其它化合物的前药。其它有关于前药的用途的信息可以在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新传递系统的前药)”，Vol.14，ACS Symposium Series (T Higuchi和W Stella)及“Bioreversible Carriersin Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)”，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。
可以通过例如用本领域技术人员已知作为“前药部分”的特定部分取代式(I)的化合物中吡唑环上的5-氨基取代基而制成本发明的前药，该“前药部分”在，例如H Bundgaard的“Design ofProdrugs(前药设计)”(Elsevier，1985)；“Design and application of prodrugs(前药的设计和应用)”Textbook of Drug Design and Discovery，(3rd Edition)，2002，410-458，(Taylor and Francis Ltd.，London)；及其参考文献中所述。
合适的前药可在式(I)的吡唑环的5位具有含N基团，且通过N与该环结合。该5-N基团可被取代一次或两次。取代基的实例包括：烷基胺、芳基胺、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、环状氨基甲酸酯、亚胺、烯胺、酰亚胺、环状酰亚胺、亚磺酰胺、和磺酰胺。这些基团的烃部份含有C1-6烷基、苯基、例如吡啶基的杂芳基、C2-6烯基、和C3-8环烷基；其中上述基团各自可包括一个或多个任选的取代基，若化学上可用，其独立地选自：卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
根据前述实例的取代基团的另外实例、以及其它前药类型的实例可以在前述参考文献中找到。
根据本发明的前药可以很容易地通过由对试验动物给药并采集体液中的式(I)化合物而进行确认。
在另一方面，本发明提供制备式(I)化合物或其药学上、兽医学上或农业上可接受的盐、或药学上、兽医学上或农业上可接受的具有如下述的任一种实体的溶剂化物(包括水合物)的方法。
本领域技术人员可知在本发明化合物的合成过程中，敏感性的官能团可能需要经保护及去保护。这可通过例如在TW Greene和PGMWuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley&Sons Inc(1999)、及其参考文献中所述的常规方法而进行。
具体实施方式
因此，下述方法举例说明了可用以获得本发明的化合物的通用合成方法。
1.可通过以下步骤制备式(I)化合物：使式(II)的烯进行环丙烷化反应：
Figure S2006800215308D00081
其中R1、R2、R3、R4、R7和X如式(I)的前述定义，且R9′代表R9或经N保护的R9，继而在必要时进行去保护作用。合适的保护作用包括酰亚氨基甲酰胺保护作用，例如使用N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺，其可在标准条件下去保护。式(II)的化合物可以与卡宾体种类(：CR5R6)反应，其中R5和R6如式(I)的上述定义，该卡宾体种类可以在原位产生。例如，当R5＝R6＝F时，可以在氟化钠存在下，在高温下使用任选的非极性溶剂，使例如二氟(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷酯(TFDA)的反应种类，与其中R9′代表经N保护的R9的式(II)化合物反应，以在去保护后产生式(I)的产物。其它具体方法包括优选在相转移催化条件下，以碱处理氯仿，例如芳基三氟甲基、三氯甲基或苯基(三氟甲基)汞衍生物的合适有机金属前体的热解，或在过渡金属催化剂存在下用重氮烷处理，以及在不存在过渡金属催化剂的情况下用重氮烷处理，继而使中间物吡唑啉进行热解，或自硫叶立德(ylid)产生。
可以通过例如式(IV)的化合物与合适的乙烯化试剂在任选脱气的合适溶剂中进行经过渡金属催化的交叉偶合反应，从(IV)获得其中R9′代表经N保护的基团的式(II)化合物：
Figure S2006800215308D00091
其中X′为溴或碘，且R1、R7和X如式(IIa)之前所定义。适宜地，该过渡金属是钯，且该乙烯化试剂是有机锡、有机硼酸或有机锌衍生物。或者，可以将(IV)在四(三苯基膦)-钯(O)及碳酸氢钠的存在下在合适溶剂中，使用经合适取代的烯基硼酸在回流下加热。或者，可以在高温下在例如四(三苯基膦)钯(O)的钯(O)种类的存在下，在非质子溶剂中，于惰性气氛下使用例如溴三氟乙烯或溴二氟乙烯的合适溴烯，用例如活化锌(例如Rieke锌)的有机锌化合物处理(IV)。或者，可以在非质子溶剂中用活性锌(Rieke锌)处理(IV)以得到有机锌酸盐，随后可以在回流下在非质子溶剂中，在例如二氯双(三苯基膦)钯(II)的钯(II)种类和例如二异丁基氢化铝的还原剂存在下，使该有机锌酸盐交叉偶合到卤代烯。
式(IV)的化合物可用以获得式(V)的中间体。
Figure S2006800215308D00101
因此，可以在惰性条件下，在减温下使用非质子溶剂，用例如异丙基氯化镁的格氏试剂处理式(IV)，然后经氯代链烷酸氯或酸酐处理，通过升温至室温而产生由式(V)代表的所要的酮类。
可使用式(V)的化合物以获得式(II)的化合物，其中R3和R4为H，且R9是经N保护的。因此，可以在惰性条件下，于减温下在例如四氢呋喃的溶剂中，用维蒂希试剂处理而将式(V)亚甲基化。
亦可以从式(V)的化合物获得其中R9经N保护的式(II)的化合物，其通过在非质子溶剂中，在三苯基膦和Rieke锌存在下，用例如二溴二氟甲烷的卤代烯处理。
或者，可以通过合适的三级醇，继而进行标准的氯化-去盐酸化过程，从式(IV)的化合物制成其中R9经N保护的式(II)的化合物。
可以通过两个标准的溴化/碘化和保护步骤，其中任一种可先行进行，而从式(VI)的化合物，其中R1、R7、和X如式(I)之前所定义，获得
式(IV)的化合物：
Figure S2006800215308D00102
式(VI)的化合物可以很容易地保护，例如作为酰亚氨基甲酰胺，然后可以在非极性溶剂中通过与反应性酸酐反应而直接转化成式(V)的化合物。
2.亦可通过以下步骤制备式(I)的化合物：从含吡唑的前体产生所需的卡宾体种类，并用合适的烯处理。例如，可以将式(VII)的化合物的烷基金属盐，优选锂盐：
其中Ar为苯基或萘基，其任一种可任选被C1至C4烷基、C1至C4烷氧基或卤素取代，且R1、R2、R7、R9和X如之前所定义，在例如乙酸铑(II)的过渡金属催化剂和式(VIII)的烯的存在下：
Figure S2006800215308D00112
其中R3、R4、R5和R6如式(I)之前所定义，任选在例如二氯甲烷的合适溶剂中，任选于压力下，进行热分解，以得到式(I)的化合物。
3.可通过雅普-克林格曼(Japp-Klingemann)反应制备式(I)的化合物。该反应在Org.React.，1959，10，143-178中描述。通常必需进行另外的合成步骤以形成具有更多不同的4-取代基的3，4，5-三取代的吡唑。而且，可以以此方式导入的基团局限于衍生自原先导入的4-取代基的基团。然而，我们已发现可以在反应中直接产生3，4，5-三取代的1-芳基吡唑的方法，该反应涉及芳基重氮物种类与具有所需取代基的经合适取代的前体的偶合。该所需的取代基在不涉及任何重排作用的过程中同时导入C-4位置。而且，该反应直接产生三取代的吡唑。其可省略冗长的合成程序及进行中间产物的数个处理的必要，且可得到良好的产率。该方法的重大优点为C-4取代基可加入原有经四取代的乙烷衍生物中，该经四取代的乙烷衍生物是起始物质之一，且其与芳基重氮物物种反应而形成吡唑。因此，在该反应中必须控制所形成的吡唑环上的取代位置。而且，可方便和直接地导入多种4-取代基。
因此，其中R9为NH2的式(I)的化合物可以通过以下方式制备：将式(IX)的化合物
Figure S2006800215308D00121
与式(X)的化合物
Figure S2006800215308D00122
任选地在酸存在下反应，其中：
R1至R8如式(I)的化合物的上述定义；
L为活化基团；且
Z为可相容的补偿离子，
继而去除L基团。
该补偿离子Z-可以是通常在重氮反应中发现的任何合适的补偿离子。Z-优选为卤素、HSO4 -或四氟硼酸根，且最优选为四氟硼酸根。
该L基团为可在该方法中将阴离子中间体稳定化的吸电子基团。因此，L优选为可将邻近碳原子上的负电荷稳定化的基团。该L基团必须也可去除。L可以于碱性条件下移除，例如通过碱水解，或可通过还原和/或消去反应而移除。该L基团很重要，因为其用于引导重氮物物种与式(IX)化合物的反应，并接着在反应的后续阶段中去除。L优选为酯基或COR10基团。L更优选为一种选自以下的基团：-S(O)pR11，其中p为1或2、(R11O)2PO、COOR11和-COR10，其中R10选自：C1-8烷基、二C1-8烷基氨基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、(CH2)nPh和(CH2)n杂芳基，其中n＝0、1或2，这些基团各自可任选地在任一个碳原子上被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4卤代烷酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C3-8环烷基和C3-8卤代环烷基；且R10可以是氢；且其中R11选自：C1-8烷基、C3-8环烷基、(CH2)nPh和(CH2)n杂芳基，其中n＝0、1或2，这些基团各自可任选地在任一个碳原子上被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4卤代烷酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C3-8环烷基及C3-8卤代环烷基；且R11可以是氢。L优选为选自COR10和COOR11的基团。L最优选为-COOMe或-COOEt。
在某些情况下，该离去基团L的特征表示所形成的中间体呈错误的氧化态。因此，若必要，可增加一个或多个反应步骤以确保在环化以形成芳基吡唑前达到正确的氧化态。
可使用前述偶合方法以制备任一种式(I)的化合物。例如，以下流程图1和2说明了适用于制备5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈的通用方法。
流程图1
Figure S2006800215308D00131
流程图2
理想上，就形成式(I)化合物的偶合反应而言，溶剂应该是不会与重氮盐或阳离子或式(IX)化合物反应的极性溶剂。该反应可以任选地在温和酸性条件下进行。
可通过常规方法制备式(X)的重氮盐，且可在原处制成以进行进一步反应或可经分离并用于后续反应步骤中。
式(IX)和(XI)化合物的特定实例在流程图1和2中描述。可以从式(XI)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和L如上所定义，相似地获得式(IX)的另外化合物，例如通过用氰根离子源处理式(XI)的化合物。
Figure S2006800215308D00142
可以通过使式(XII)的化合物还原，然后脱水而获得式(XI)的化合物。
例如，可以于减温下，在例如氯化镁的路易斯酸和例如三乙胺的温和碱的存在下，在例如二氯甲烷的非质子溶剂中，使例如氰基乙酸甲酯的氰基烷酸烷酯与酰氯进行缩合反应而制成式(XII)的化合物。
或者如流程图1所示，可通过合适的醛与例如氰基乙酸甲酯的烷酸烷酯进行克脑文纳盖尔(Knoevenagel)缩合反应而获得式(XI)的化合物。
使用2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷酯(TFDA)(二氟卡宾源)来制备经环丙基取代的化合物的有效条件，由Dolbier等人在J.FluorChem.，2004，125，459中描述。
也可在雅普-克林格曼反应中使用式(XIII)的化合物，在与上述条件类似的条件下，通过与式(X)的化合物反应以合成式(VI)的化合物。
Figure S2006800215308D00152
其中L＝CO2C1至C6烷基的式(XIII)的化合物的合成步骤如下：任选地于减温下，在例如二甲基甲酰胺的非质子性溶剂中，缓慢将乙醇腈添加至氰基乙酸C1至C6烷酯，继而添加例如碳酸钾的碱。
也可通过与流程图1和2类似的方法或通过使用根据关于有机化学的标准教科书或前述文献的常规合成程序，使用合适试剂和反应条件，从易于取得的起始物质获得式(VIII)、(XI)及(XII)的中间体。
4.另一方面，本发明提供从式(I)的另外化合物制备式(I)的化合物的方法。例如，可通过标准反应从其中R9代表NH2的式(I)的化合物制成其中R9＝NRaRb(其中Ra和Rb如式(I)所定义)的化合物。
可以从式(XIV)的化合物
Figure S2006800215308D00161
其中CO2R11代表合适的酯基，通过使该酯转化成酰胺(XV)，继而于高温下与氯氧化磷进行还原反应，制成式(VI)的化合物。
可以于高温下在醇系溶剂中，通过合适的3-氰基-2-氧-丙酸酯，例如乙酯，与化合物(XVII)的经合适取代的肼反应，继而添加例如碳酸钠的碱，并进一步加热，而获得式(XIV)的化合物。
Figure S2006800215308D00162
可以使用标准条件，例如通过在回流下在例如乙醇的醇系溶剂中，用例如肼单水合物的肼试剂取代相应的氟衍生物，而轻易地获得式(XVII)的化合物。
可根据以下流程图3方便地制成其中R2为CF3，R3及R4为氟，R5及R6为氢，且R9为NH2的式(I)的化合物：
流程图3
Figure S2006800215308D00171
该N保护基团为可根据本文所述的方法引入，且于高温下在甲醇和二噁烷中，于例如盐酸的酸性条件下去除的合适的酸不稳定保护基团，例如二甲基酰氨基甲酰氨基。上述转换反应为本领域技术人员所熟知的，且其部份内容在本文中有更详细的描述。
本领域技术人员知道可获得由式(I)所定义的化合物的所述方法有各种变化及替代。
本领域技术人员亦可知在所述的特定方法中，所使用合成步骤的顺序可改变且特别是取决于下述因素：例如存在于特定基质内的其它官能团的特性、主要中间体的可用性、以及欲采用的保护基团策略(如果有的话)。明显地，这些因素亦可影响适用于所述合成步骤中的试剂的选用。
技术人员可知本发明的化合物可通过由以下方法制得：不同于本文中所述的方法、本文中所述方法的修饰法或/或本领域已知方法的修饰法，例如本文中所述的技术、或使用标准教科书，例如“ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations(综合有机转换一官能团转换的指南)”，RC Larock，Wiley-VCH(1999或较新的版本)。
应理解本文中所揭示的合成转换方法仅为举例说明，且其可以以各种不同顺序进行，从而能够有效地制成所需化合物。熟练的化学家可运用其判断和技术而使用最有效的反应顺序以合成特定的目标化合物。
本发明也涉及下述式(IA)的中间体：
Figure S2006800215308D00181
其中R1至R7、X及Ra与Rb如式(I)化合物所定义，且其中适用于R1至R7和X的优选定义同样适用于式(IA)。就式(IA)而言，合适的Ra＝Rb＝甲基。
应理解式(I)的化合物可含有一个或多个非对称碳原子，因此本发明的化合物可以存在2种或多种立体异构体。
本发明范围包括式(I)化合物的所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，所有几何异构体及互变异构型，其包括表现出多于一种异构性质的化合物、及其一种或多种的混合物。亦包括酸加成盐或碱盐，其中补偿离子具光学活性，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
可通过本领域技术人员熟知的常规技术，例如层析法和分段结晶法，分离几何异构物。
用来制备/分离个别对映异构体的常规技术包括，从合适的光学纯的前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)进行外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)的拆分。
或者，外消旋体(或外消旋前体)可以与例如醇的光学活性化合物，或就含有酸性或碱性部分的式(I)化合物而言，例如酒石酸或1-苯基乙胺的酸或碱反应。可通过层析法和/或分段结晶法而分离所形成的非对映异构体混合物，且一种或两种该非对映异构体可通过本领域技术人员熟知的方法转化成相应的纯对映异构体。
可以在具有由含有0至50％(典型地为2至20％的异丙醇)、和0至5％的烷基胺(典型地为0.1％二乙胺)的烃(典型地为庚烷或己烷)组成的流动相的非对称树脂上使用层析法(典型地为HPLC)，获得富含对映异构体形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)。该洗脱液的浓度提供浓缩的混合物。
可通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构性聚集体，参见，例如E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)”(Wiley，NewYork，1994)。
也可使用常规方法制备式(I)的特定化合物的药学上、兽医学上及农业上可接受的酸加成盐。例如，可以用合适酸(纯的或在合适溶剂中)处理游离碱的溶液，并通过过滤或于减压下蒸发反应溶剂而分离所形成的盐。合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择和应用)”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
本发明的化合物可以以未溶剂化和溶剂化的形式存在。本文中使用的术语“溶剂化物”是描述包括本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，则使用术语“水合物”。
本发明的化合物，亦即式(I)的化合物，对人类、动物及植物具有杀寄生物活性。其特别适用于治疗体外寄生虫。
就本发明的化合物在哺乳动物中的用途而言，其提供：
包括式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或具任一种实体的药学上可接受的溶剂化物、及药学上可接受的稀释剂或载剂的药学杀寄生物组合物，其可用于口服、肠胃外或局部给药；
用作药物的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或具任一种实体的药学上可接受溶的剂化物、或含前述任何一种的组合物；
式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或具任一种实体的药学上可接受的溶剂化物、或含前述任何一种的组合物在制备治疗寄生物侵害的药物中的用途；及
一种治疗哺乳动物中寄生物侵害的方法，其包括用有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或具任一种实体的药学上可接受溶剂化物、或含前述任何一种的药学组合物治疗所述哺乳动物。
根据本发明另一方面，提供一种控制某处的节肢动物、植物线虫或蠕虫害虫的方法，其包括用有效量的通式I的化合物或其杀虫上可接受的盐处理该处(例如通过施用或给药)。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序，但是原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。
适于包含在本发明的化合物内的同位素实例包括氢同位素，例如2H及3H，碳，诸如11C、13C及14C，氯，诸如36Cl，氟，诸如18F，碘，诸如123I及125I，氮，诸如13N及15N，氧，诸如15O、17O及18O，磷，诸如32P，和硫，诸如35S。
本发明的化合物亦可以与一种或多种下述生物活性化合物或药剂混合以形成具有更广谱的药学、兽医学或农业用途的多组份杀虫剂：杀虫剂、杀螨剂、驱虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、抗原虫药、杀菌剂、生长调整剂、食虫细菌、食虫病毒或食虫真菌。因此，本发明也涉及包括生物学有效量的本发明化合物及有效量的至少另一种生物活性化合物或药剂且可进一步包括一种或多种表面活化剂、固体稀释剂或液体稀释剂的组合物。特定的其它活性化合物包括在英国专利申请案第GB0406137.0号第37至41页中所描述的化合物。
生物活性化合物及可以使用的本发明的化合物的以下清单是用以阐明可能的组合，但并无意加以任何限制。
例如，本发明的化合物可以与驱虫剂共给药或结合使用。这些驱虫剂包括选自如欧洲专利EP-357460、EP-444964和EP-594291中所述的大环内酯型化合物的化合物，例如伊维菌素(ivermectin)、阿佛菌素(avermectin)、阿巴克丁(abamectin)、依马克丁(emamectin)、依立克丁(eprinomectin)、多拉克丁(doramectin)、赛拉菌素(selamectin)、莫昔克丁(moxidectin)、奈马克丁(nemadectin)和米尔螨素(milbemycin)衍生物。另外的驱虫剂包括半合成和生物合成的阿佛菌素/米尔螨素衍生物，例如在US-5015630、WO-9415944和WO-9522552中所述的驱虫剂。其它驱虫剂包括苯并咪唑，例如阿苯达唑(albendazole)、坎苯达唑(cambendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、美苯达唑(mebendazole)、奥芬达唑(oxfendazole)、奥苯达唑(oxibendazole)、帕苯达唑(parbendazole)、及本种类的其它成员。另外的驱虫剂包括咪唑并噻唑和四氢嘧啶，例如四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑(levamisole)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、奥克太尔(oxantel)或莫仑太尔(morantel)。其它驱虫剂包括杀吸虫剂，例如三氯苯达唑(triclabendazole)和氯舒隆(clorsulon)，以及杀绦虫剂，例如吡喹酮(praziquantel)及依西太尔(epsiprantel)。
本发明的化合物也可以与驱虫剂的副郝青胺(paraherquamide)/马福汀(marcfortine)种类的衍生物和类似物、以及抗寄生物噁唑啉(例如在US-5478855、US-4639771和DE-19520936中所揭示的药剂)结合使用。
本发明化合物可以与如在WO-9615121中所述的一般种类的二氧吗啉抗寄生物药剂的衍生物和类似物、以及如在WO-9611945、WO-9319053、WO-9325543、EP-626375、EP-382173、WO-9419334、EP-382173、和EP-503538中所描述的驱虫活性的环状缩酚肽共给药或结合使用。
本发明的化合物可以与其它杀体外寄生虫剂共给药或结合使用；例如，氟虫腈(fipronil)；拟除虫菊酯(pyrethroid)；有机磷酸盐；昆虫生长调节剂，例如八氟脲(lufenuron)；蜕皮酮激动剂，例如双苯酰肼(tebufenozide)和类似物；新烟碱基杀虫剂(neonicotinoid)，例如咪蚜胺(imidacloprid)和类似物。
本发明的化合物可以与萜烯生物碱共给药或结合使用，例如在国际专利申请公开案第WO95/19363号或WO04/72086号中所描述的药剂，特别是其中所揭示的化合物。
这些生物活性化合物的其它实例包括但不限于下述：
有机磷酸盐：乙酰甲胺磷(acephate)、阿札美西福(azamethiphos)、乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、甲基谷硫磷、溴磷(bromophos)、乙基溴磷(bromophos-ethyl)、凯杀磷(cadusafos)、氯乙氧磷(chlorethoxyphos)、氯蜱硫磷(chlorpyrifos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、氯甲磷(chlormephos)、内吸磷(demeton)、内吸磷-S-甲基(demeton-S-methyl)、内吸磷-S-甲基砜、氯亚磷(dialifos)、二嗪农(diazinon)、敌敌畏(dichlorvos)、百治磷(dicrotophos)、乐果(dimethoate)、乙拌磷(disulfoton)、乙硫磷(ethion)、灭克磷(ethoprophos)、益果福(etrimfos)、氨磺磷(famphur)、非那米福(fenamiphos)、杀螟松(fenitrothion)、丰索磷(fensulfothion)、倍硫磷(fenthion)、氟吡唑磷(flupyrazofos)、地虫磷(fonofos)、安果(formothion)、伐线丹(fosthizate)、庚烯磷(heptenophos)、伊沙若福司(isazophos)、异硫代酸盐(isothioate)、异噁唑磷(isoxathion)、马拉硫磷(malathion)、丁烯硫磷(methacriphos)、甲胺磷(methamidophos)、杀扑磷(methidathion)、甲基对硫磷(methylparathion)、速灭磷(mevinphos)、久效磷(monocrotophos)、二溴磷(naled)、氧乐果(omethoate)、甲基氧内吸磷(oxydemeton-methyl)、对氧磷(paraoxon)、对硫磷(parathion)、甲基对硫磷、芬索松(phenthoate)、伏杀磷(phosalone)、棉安磷(phosfolan)、磷酸卡波(phosphocarb)、亚氨硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、甲拌磷(phorate)、肟硫磷(phoxim)、虫螨磷(pirimiphos)、甲基虫螨磷、普芬磷(profenofos)、丙拌磷(propaphos)、丙塔磷(proetamphos)、丙硫磷(prothiofos)、吡罗磷(pyraclofos)、吡达硫磷(pyridapenthion)、喹那磷(quinalphos)、硫丙磷(sulprophos)、替美磷(temephos)、特丁磷(terbufos)、替布虫螨磷(tebupirimfos)、杀虫畏(tetrachlorvinphos)、西美东(thimeton)、三唑磷(triazophos)、敌百虫(trichlorfon)、伐米硫磷(vamidothion)。
氨基甲酸酯：阿拉尼拉(alanycarb)、涕天威(aldicarb)、甲基氨基甲酸2-仲丁基苯酯、苯呋卡(benfuracarb)、西维因(carbaryl)、卡巴呋喃(carbofuran)、卡巴索胺(carbosulfan)、克索卡(cloethocarb)、依西芬卡(ethiofencarb)、芬诺西卡(fenoxycarb)、芬西卡(fenthiocarb)、夫拉西卡(furathiocarb)、HCN-801、异丙威(isoprocarb)、吲哚噁卡(indoxacarb)、灭虫威(methiocarb)、灭多虫(methomyl)、5-甲基-间-枯烯醇丁酰基(甲基)氨基甲酸酯、草氨酰、抗蚜威(pirimicarb)、残杀威(propoxur)、硫双卡(thiodicarb)、硫发诺西(thiofanox)、三阿札美(triazamate)、UC-51717。
拟除虫菊酯：阿克纳辛(acrinathin)、丙烯除虫菊酯、阿法美春(alphametrin)、(E)-(1R)-顺式-2，2-二甲基-3-(2-氧基亚四氢噻吩-3-基甲基)环丙烷羧酸5-苄基-3-呋喃基甲酯((E)-(1R)-cis-2，2-dimethyl-3-(2-oxothiolan-3-ylidenemethyl)cyclopropanecarboxylate)、比芬林(bifenthrin)、β-氰氟菊酯(β-cyfluthrin)、氰氟菊酯、α-氯氰菊酯(α-cypermethrin)、β-氯氰菊酯、反丙烯除虫菊酯、反丙烯除虫菊酯((S)-环戊基异构体)、右旋反灭虫菊酯(bioresmethrin)、联苯菊酯(bifenthrin)NCI-85193、环丙林(cycloprothrin)、格林奈(cyhalothrin)、赛灭林(cythithrin)、氰苯菊酯(cyphenothrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、恩苯林(empenthrin)、依斯氰戊菊酯(esfenvalerate)、优索芬普罗(ethofenprox)、芬氟林(fenfluthrin)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟申菊酯(flumethrin)、氯氟胺氰戊菊酯(fluvalinate)(D异构体)、依米普罗林(imiprothrin)、格林奈、λ-格林奈、扑灭司林(permethrin)、苯氧司林(phenothrin)、普拉林(prallethrin)、除虫菊酯(pyrethrin)(天然产物)、灭虫菊(resmethrin)、似虫菊(tetramethrin)、反式氟林(transfiuthrin)、θ-氯氰菊酯、硅氟芬(silafluofen)、τ-氯氟胺氰戊菊酯、替氟林(tefluthrin)、曲罗迈林(tralomethrin)、ζ-氯氰菊酯。
节肢动物生长调节剂：a)几丁质合成抑制剂：苯甲酰脲：氯氟阿朱龙(chlorfiuazuron)、二氟苯朱龙(diflubenzuron)、氟阿朱隆(fluazuron)、氟环消隆(flucycloxuron)、氟芬消隆(flufenoxuron)、六氟木隆(hexaflumuron)、八氟脲(lufenuron)、诺贝隆(novaluron)、替氟苯隆(teflubenzuron)、三氟木隆(triflumuron)、布普费吉(buprofezin)、迪芬南(diofenolan)、己唑速(hexythiazox)、依托噁唑(etoxazole)、氯芬塔肼(chlorfentazine)；b)蜕皮酮拮抗剂：卤芬肼(halofenozide)、甲氧基芬肼(methoxyfenozide)、双苯酰肼(tebufenozide)；c)青春激素(juvenoid)：吡罗昔芬(pyriproxyfen)、甲氧普烯(methoprene)、非诺克(fenoxycarb)；d)脂质生物合成抑制剂：螺敌克芬(spirodiclofen)。
其它抗寄生物剂：乙酰喹诺西(acequinocyl)、阿米曲士(amitraz)、AKD-1022、ANS-118、印苦楝子素(azadirachtin)、苏云金杆菌(Bacillusthuringiensis)、苯索特(bensultap)、毕芬札特(bifenazate)、乐杀螨(binapacryl)、溴螨酯(bromopropylate)、BTG-504、BTG-505、莰氯(camphechlor)、卡特波(cartap)、乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、杀虫眯(chlordimeform)、氯芬派(chlorfenapyr)、克玛芬赛德(chromafenozide)、氯噻尼啶(clothianidine)、环丙马秦(cyromazine)、敌克登(diacloden)、敌芬里隆(diafenthiuron)、DBI-3204、二活菌素(dinactin)、二羟甲基二羟基吡咯烷、敌螨通(dinobuton)、敌螨普(dinocap)、硫丹(endosulfan)、依西普罗(ethiprole)、依索芬普罗(ethofenprox)、芬扎喹(fenazaquin)、氟麦特(flumite)、MTI-800、芬吡洛昔(fenpyroximate)、氟艾浱林(fluacrypyrim)、氟苯亚胺噻唑(flubenzimine)、氟溴氰戊菊酯(flubrocythrinate)、氟芬井(flufenzine)、氟芬普罗(flufenprox)、氟普西芬(fluproxyfen)、卤芬普罗(halofenprox)、氢甲诺(hydramethylnon)、IKI-220、肯麦特(kanemite)、NC-196、印度楝防护剂(neem guard)、尼敌诺特呋喃(nidinorterfuran)、尼坦浱南(nitenpyram)、SD-35651、WL-108477、吡达里(pirydaryl)、克螨特(propargite)、普罗芬布特(protrifenbute)、吡美罗嗪(pymethrozine)、吡达苯(pyridaben)、嘧啶芬(pyrimidifen)、NC-1111、R-195、RH-0345、RH-2485、RYI-210、S-1283、S-1833、SI-8601、硅氟芬(silafluofen)、硅罗玛汀(silomadine)、斯匹沙德(spinosad)、替布芬浱拉(tebufenpyrad)、四氯二苯砜(tetradifon)、四抗菌素(tetranactin)、硫克罗普莱(thiacloprid)、硫赛克伦(thiocyclam)、硫美索安(thiamethoxam)、托芬吡拉德(tolfenpyrad)、三阿扎美特(triazamate)、三乙氧基史匹诺辛(triethoxyspinosyn)、三活菌素(trinactin)、波布亭(verbutin)、波塔雷克(vertalec)、YI-5301。
杀真菌剂：艾西苯唑拉(acibenzolar)、俄敌莫夫(aldimorph)、安丙基磷(ampropylfos)、安道普莱(andoprim)、氮杂康唑(azaconazole)、氧化偶氮史托比(azoxystrobin)、苯拉昔(benalaxyl)、苯菌灵(benomyl)、比拉磷(bialaphos)、杀稻瘟菌素-S(blasticidin-S)、波尔多(Bordeaux)混合物、溴康唑(bromuconazole)、丁嘧啶酯(bupirimate)、卡丙酰胺(carpropamid)、卡他福(captofol)、克菌丹(captan)、多菌灵(carbendazim)、氯芬唑(chlorfenazole)、地茂散(chloroneb)、氯化苦(chloropicrin)、百菌清(chlorothalonil)、氯唑纳特(chlozolinate)、氧基氯化铜、铜盐、氰氟芬酰胺(cyflufenamid)、赛莫尼(cymoxanil)、环丙康唑(cyproconazole)、环丙地尼(cyprodinil)、环丙夫伦(cyprofuram)、RH-7281、双氯赛美(diclocymet)、二氯丁唑(diclobutrazole)、双氯美嗪(diclomezine)、氯硝胺(dicloran)、二芬康唑(difenoconazole)、RP-407213、地美莫弗(dimethomorph)、道摩西史托比(domoxystrobin)、地尼康唑(diniconazole)、地尼康唑-M、多果定(dodine)、克瘟散(edifenphos)、环氧康唑(epoxiconazole)、法莫噁酮(famoxadone)、芬米酮(fenamidone)、芬那莫(fenarimol)、芬布康唑(fenbuconazole)、芬卡酰胺(fencaramid)、芬匹克尼(fenpiclonil)、芬扑定(fenpropidin)、芬必莫(fenpropimorph)、芬亭(fentin)乙酸盐、氟净南(fluazinam)、氟地奥尼(fludioxonil)、氟美托波(flumetover)、氟莫夫(flumorf)/氟莫林(flumorlin)、氢氧化芬亭、氟噁史托比(fluoxastrobin)、氟喹康唑(fluquinconazole)、氟硅唑(flusilazole)、氟托拉尼(flutolanil)、氟崔夫(fiutriafol)、福佩(folpet)、三乙膦酸铝(fosetyl-aluminium)、呋喃拉昔(furalaxyl)、呋喃美它浱(furametapyr)、六康唑(hexaconazole)、依波康唑(ipconazole)、伊普苯磷(iprobenfos)、异丙二酮(iprodione)、异丙硫醇烷(isoprothiolane)、春日霉素(kasugamycin)、甲基科索西姆(krsoxim-methyl)、代森锰锌(mancozeb)、代森锰(maneb)、美芬噁森(mefenoxam)、美普尼(mepronil)、甲霜灵(metalaxyl)、美康唑(metconazole)、美托明史托比(metominostrobin)/芬明史托比(fenominostrobin)、美托芬酮(metrafenone)、腈菌唑(myclobutanil)、新阿索吉(neo-asozin)、尼可比芬(nicobifen)、欧沙史托比(orysastrobin)、噁敌昔(oxadixyl)、喷康唑(penconazole)、喷赛伦(pencycuron)、丙苯唑(probenazole)、丙氯拉(prochloraz)、丙潘卡(propamocarb)、丙康唑(propioconazole)、丙喹几(proquinazid)、丙硫康唑(prothioconazole)、吡发诺司(pyrifenox)、比克罗史托比(pyraclostrobin)、吡美沙尼(pyrimethanil)、焦喹隆(pyroquilon)、喹氧芬(quinoxyfen)、螺草胺(spiroxamine)、硫、特布康唑(tebuconazole)、特塔康唑(tetrconazole)、噻苯达唑(thiabendazole)、西氟酰胺(thifluzamide)、甲基硫菌灵(thiophanate-methyl)、福美双(thiram)、替地尼(tiadinil)、三唑酮(triadimefon)、唑菌醇(triadimenol)、三环唑(tricyclazole)、三氟氧史托比(trifloxystrobin)、三替康唑(triticonazole)、有效霉毒(validamycin)、文克吉(vinclozin)。
生物制剂：苏云金杆菌属亚莎华(aizawai)、科氏卡其(kurstaki)、苏云金杆菌δ内毒素、杆状病毒、昆虫病源性(entomopathogenic)的细菌、病毒及真菌。
杀细菌剂：氯四环素、氧四环素、链霉素。
根据本发明的合适组合包括式(I)的化合物，更适宜为列举的式(I)的化合物，又更适宜为前文所列的优选个别化合物，最适宜为5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈，与一种或多种(优选一种)上述活性化合物结合，适宜为驱虫剂，例如选自大环内酯类的化合物，例如伊维菌素、阿佛菌素、阿巴克丁、依马克丁、依立克丁、多拉克丁、赛拉菌素、莫昔克丁和奈马克丁，更适宜为多拉克丁或赛拉菌素。
预定用于药学用途的本发明化合物可以作为结晶状或非结晶状产物给药。可作为例如固体塞、粉末或薄膜，通过例如沉淀法、结晶法、冷冻干燥法或喷雾干燥法或蒸发干燥法而获得。为此可使用微波或射频干燥法。
其可单独或与本发明的一种或多种其它化合物结合或与一种或多种其它药物结合(或其任何组合)给药。一般而言，其可以作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的配制剂而给药。本文中使用的术语“赋形剂”是描述非本发明化合物的任何成份。该赋形剂的选用主要取决于下述因素，例如特定给药方式、该赋形剂对溶解度及稳定性的影响、及该剂型的特性。
适于递送本发明的化合物的药学组合物及其制备方法对本领域技术人员来说是显而易见的。这些组合物及其制备方法可以在，例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，第19版(MackPublishing Company，1995)中找到。
就其在哺乳动物中的用途而言，可单独或以适于预定特殊用途、欲处理的宿主哺乳动物的特定物种及所涉及的寄生物的配制剂形式施用该化合物。
可施用该化合物的方法包括通过胶囊、团块、片剂、散剂、锭剂、咀嚼片、复合和纳米颗粒、凝胶、固体溶液、薄膜、喷雾或液体配制剂而口服给药。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、浸液及酏剂。该配制剂可作为软或硬胶囊中的填料使用，且典型上包含载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油、以及一种或多种乳化剂及/或悬浮剂。亦可通过固体的重组，例如从小药囊(sachet)制成液体配制剂。口服浸液通常通过将活性成份溶解或悬浮在合适介质中而制成。
因此可用于口服给药的组合物可通过将活性成份与合适的微分的稀释剂和/或分解剂和/或结合剂和/或润滑剂等混合而制成。其它可能成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及遮味剂。
就口服剂型而言，根据剂量，该药物可构成该剂型的1重量％至80重量％，更典型为5重量％至60重量％。分解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶状纤维素、经低级碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，该分解剂的含量为该剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
通常使用结合剂以使片剂配制剂得到凝聚性质。合适的结合剂包括微晶状纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。稀释剂的实例包括乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶状纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
口服配制剂亦可任选地包括表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨酸酯80(polysorbate 80)，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂的含量为该片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂的含量为该片剂的0.2重量％至1重量％。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基.延胡索酸钠、及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。一般而言，润滑剂的含量为该片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
示例性的片剂含有高达大约80％的药物，大约10重量％至大约90重量％的结合剂，大约0重量％至大约85重量％的稀释剂，大约2重量％至大约10重量％的分解剂，和大约0.25重量％至大约10重量％的润滑剂。
片剂配制剂在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical DosageForms：Tablets(药物剂型：片剂)，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中讨论。
该化合物可对皮肤或黏膜局部给药，亦即皮肤给药或经皮给药。用于此目的的典型配制剂包括浇滴(pour-on)、滴剂(spot-on)、浸剂(dip)、喷雾、慕斯(mousse)、洗发剂、粉剂配制剂、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳剂、软膏、撒粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、压片、植入物、海棉、纤维、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型的载剂包括醇、水、矿物油、液态矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可加入渗透增强剂-参见，例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。可通过将活性成份溶解在可接受的液体载剂媒质(例如二乙二醇丁醚、液态石蜡或非挥发性酯)中，任选地添加挥发性组份(例如丙-2-醇)，制成浇滴或滴剂配制剂。或者，可通过包胶法制成浇滴、滴剂或喷雾配制剂，以将活性剂的残留物留在动物表面。可以以可含有其它物质(例如足以使溶液与血液等渗的盐或葡萄糖)的无菌溶液的形式制成可注射配制剂。可接受的液体载剂包括例如芝麻油的蔬菜油、例如三醋精的甘油酯、例如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物的酯、以及例如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛的有机溶剂。该配制剂通过将活性成份溶解或悬浮在液体载剂中，使得最终配制剂含有0.01至10重量％的活性成份而制成。
或者，该化合物可以肠胃外给药或直接注射入血流、肌肉或内部器官中。肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。供肠胃外给药使用的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及灌注技术。肠胃外的配制剂典型上为水溶液，其可含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH 3至9)，但是就某些应用而言，其更适于调制成无菌非水溶液或调制成欲并用合适媒剂(例如无菌无热原水)的干燥形式的粉末。很容易使用本领域技术人员熟知的标准药学技术在无菌条件下(例如，通过冻干法)制备肠胃外的配制剂。可通过使用合适的配制技术，例如加入溶解增强剂，而增加用于制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解度。
这些配制剂根据标准医学或兽医实务以常规方法制成。
就其中包含的活性化合物的重量而言，这些配制剂可根据以下因素而不同：欲治疗的宿主动物种类、感染的严重性及类型、以及宿主的体重。就肠胃外、局部及口服给药而言。该活性成份的典型剂量范围为动物每公斤体重0.01至100毫克。该范围优选为每公斤体重0.1至10毫克。
配制剂可直接和/或改良地控制性释放。控制性释放的配制剂包括延迟性-、持续性-、脉动性-、控制性、目标性、或计划性释放。就本发明而言，合适改良的释放配制剂在美国专利第6,106,864号中描述。其它合适的释药技术的详细描述，例如高能分散液和渗透性与覆膜颗粒，可以在Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到。使用口香糖来获得控制释药在WO 00/35298中描述。或者，本发明的化合物可配制成固体、半固体或触变液体，以用于作为提供改良释放的活性化合物的植入贮器。这些配制剂的实例包括药物覆膜的移植模(stent)及PGLA微球体。
作为替代方法，该化合物可以与饲料一起对非人类动物给药，且为此目的可制成适于与一般动物饲料混合的浓缩饲料添加物或预混物。
本发明的化合物可用以控制节肢动物虫害。其尤其可用于兽医学、家畜饲养及大众健康领域：对抗在脊椎动物的体内或体外寄生的节肢动物，特别是温血脊椎动物，包括人类和家畜，；例如狗、猫、牛、棉羊、山羊、马、猪、家禽及鱼。亦可用于控制植物害虫、土壤栖息害虫及其它环境害虫。
除了一般农业应用外，本发明的液体组合物可例如用于处理受节肢动物(或本发明的化合物可控制的其它害虫)侵害或容易受其侵害的基材或地区，其包括建筑物、户外或室内贮存或加工区域、容器或设备或静止或流动水。
可通过任何合适方法，主要通过喷雾，施用所有这些水性分散液或乳液或喷雾混合物，其喷雾速率通常为每公顷约100至约1,200升喷雾混合物，但是根据需要或施用技术，可更高或较低(例如低或超低体积)。根据本发明的化合物或组合物可方便地施用至植物，特别是施用至欲去除害虫的根或叶子。本发明化合物或组合物的另一种施用方法为通过化学灌溉法(chemigation)，亦即添加含该活性成份的配制剂至灌溉水。该灌溉法可以是用于叶片杀虫剂的喷洒器喷灌法或可以是用于土壤或系统性杀虫剂的土壤灌溉法或地下灌溉法。
制备可通过喷雾而施用的浓缩悬浮液以产生不会沉降的稳定流体产物(微研磨)，且通常含有约10至约75重量％的活性成份、约0.5至约30％的表面活化剂、约0.1至约10％的触变剂、约0至约30％的合适添加剂，例如消泡剂、抑蚀剂、稳定剂、渗透剂、粘合剂和作为载剂的水或有机液体，其中该活性成份具低溶性或不可溶。一些有机固体或无机盐可溶解在该载剂内以帮助避免沉降或作为水的防冻剂。
通常制备可湿性粉末(或用于喷雾的粉末)，使得其含有约10至约80重量％的活性成份、约20至约90％的固体载剂、约0至约5％的润湿剂、约3至约10％的分散剂、及若必要地，约0至约80％的一种或多种稳定剂和/或其它添加剂，例如渗透剂、粘合剂、抗结块剂、着色剂或诸如此类。为获得这些可湿性粉末，将活性成份与可在多孔填料上注入的其它物质在合适混合机内彻底混合，并使用磨机或其它合适研磨机磨碎。其可产生可湿性粉末，该可湿性粉末的可湿性及可悬浮性具有优势。其可悬浮在水中以得到任何所需浓度，且该悬浮液尤其可有利地用于施用至植物叶子上。
“水可分散性颗粒(WG)”(很容易分散在水中的颗粒)具有与可湿性粉末基本类似的组成。其可通过湿式方法(使微分的活性成份与惰性填料及少量水(例如1至20重量％)接触，或与分散剂或结合剂的水溶液接触，继而干燥并筛分)、或通过干式方法(压实，继而研磨并筛分)，粒化上述可湿性粉末的配制剂而制成。
配制的组合物的比例及浓度可根据施用方法或该组合物的性质或其用途而不同。一般而言，施用以控制节肢动物、植物线虫、蠕虫或原生虫的组合物通常含有约0.00001至约95重量％、更特别是约0.0005至约50重量％的一种或多种式(I)的化合物、或其杀虫可接受的盐、或所有活性成份(亦即式(I)的化合物或其杀虫可接受的盐，以及：对节肢动物或植物线虫具毒性的其它物质、驱虫剂、抗球虫剂、增效剂、微量元素或稳定剂)。所使用的实际组合物及其施用速率可经农夫、家畜业者、医师或兽医、虫害控制操作者或其它本领域技术人员选择以获得所需的效果。
本发明的化合物亦可用于控制植物的节肢动物害虫。该活性化合物通常是施用至欲控制节肢动物侵害的地点，其施用率为每公顷(ha)欲处理地点约0.005公斤至约25公斤的活性化合物，优选为0.02至2kg/ha。于理想条件下，根据欲控制的害虫，该较低施用率可提供合适的保护作用。另一方面，不利的气候条件及其它因素可能要求以较高比例使用该活性成份。就叶子施用而言，可使用0.01至1kg/ha的施用率。
地点优选为植物表面或欲处理的植物周围的土壤。
在对人类及家畜(例如前文所述的动物)有害的或可传播的或作为疾病载体的节肢动物的控制上，本发明的化合物特别重要，尤其是在对壁虱、螨、虱、跳蚤、蠓、及叮咬的、讨厌的及蝇蛆病蝇的控制上。其特别适用于控制存在于家畜宿主动物内或在皮肤内或皮肤上饲养或吸该动物的血的节肢动物，为此，该化合物可口服、肠胃外、经皮或局部给药。
在经锯蜂或甲虫或白蚁侵袭的木材(直立的、经砍伐的、经转化的、贮存的或结构的)的保护中，它们也有价值。其可用来保护贮存的产品，例如谷物、水果、坚果、香料及烟草(不论是全粒、经磨碎或配制成产品)，免受蛾、甲虫及螨的侵袭。亦可保护贮存的动物产品，例如天然或转化形式(例如地毯或织物)的皮、毛、羊毛及羽毛，免于蛾及甲虫侵袭；以及保护贮存的肉类及鱼类免于甲虫、螨及苍蝇侵袭。可局部施用至木材、贮存产品或家用物品的固体或液体组合物，通常含有约0.00005至约90重量％、更特别为约0.001至约10重量％的一种或多种式(I)的化合物或其杀虫可接受的盐。
本发明还涉及一种清洗健康的动物的方法，其包括对该动物施用式(I)的化合物或其兽医学可接受的盐。此种清洗法的目的是减少或去除经该动物携带的寄生物对人类的侵害，并改良人类居住的环境。
本发明的化合物可用于控制.节肢动物害虫。其特别可用于兽医学、家畜饲养及大众健康维护的领域：对抗节肢动物，其是内部性或外部性寄生在脊椎动物，特别为温血脊椎动物(包括人类及家畜，例如狗、猫、牛、绵羊、山羊、马、猪、家禽及鱼)，例如蜱螨目(Acarina)，包括壁虱(例如硬壁虱(Ixodes spp.)、例如微小壁虱(Boophilus microplus)的牛壁虱(Boophilus spp.)、热带壁虱(Amblyomma spp.)、长须壁虱(Hyalomma spp.)、例如长脚壁虱(Rhipicephalus appendiculatus)的扁头壁虱(Rhipicephalus spp.)、血泡虱(Haemaphysalis spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、软蜱属(Omithodorus spp.)(例如毛白钝缘蜱(Omithodorus moubata))；螨(例如毛虱(Damalinia spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、例如乃疥虫(Sarcoptes scabiei)的疥癣虫属(Sarcoptes spp.)、疥属(Psoroptes spp.)、疥癣属(Chorioptes spp.)、毛囊虫(Demodex spp.)、恙螨(Eutrombicula spp.))；双翅目(例如斑蚊属(Aedesspp.)、疟蚊(Anopheles spp.)、例如螯蝇(Stomoxys calcitrans)和血蝇(Haematobia irritans)的家蝇属(Muscidae spp.)、牛蝇属(Hypoderma spp.)、马蝇属(Gastrophilus spp.)、黑蝇(Simulium spp.))；半翅目(例如锥鼻虫(Triatoma spp.))；毛虱目(Phthiraptera)(例如毛虱(Damalinia spp.)、狗虱(Linognathus spp.))；蚤目(例如蚤虫属(Ctenocephalides spp.))；网翅目(例如大蠊属(Periplaneta spp.)、小蠊属(Blatella spp.))；及膜翅目(例如小黄单家蚁(Monomorium pharaonis))。
为避免疑惑，有关于本文中使用的“治疗”是包括有疗效的、缓和的及预防的治疗，有关于(寄生虫和/或害虫等)的“控制”包括杀死、驱除、驱赶、使其无能力、阻碍、去除、舒缓、使其减至最少、根除。
使用跳蚤膜饲养筛选(flea membrane feed screen)来测定要保护的化合物的生物活性。该分析包括根据以下通用程序而进行的对抗猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)的活体外试验。
使用狗血来活体外培育跳蚤。收集25至30只发育成熟的猫栉首蚤(猫蚤)，并放在试验容器(以微尼龙网密封末端的50毫升聚苯乙烯试管)内。通过将柠檬酸钠水溶液(10毫升，20％w/v，20克柠檬酸钠在100毫升水中)添加至狗血(250毫升)中制成柠檬酸化的狗血。将试验化合物溶解在二甲基亚砜中以得到操作储备溶液(4毫克/毫升)。添加该储备溶液(12.5微升)至柠檬酸化的狗血(5毫升)中，以得到10微克/毫升的初始试验浓度。为了在30微克/毫升下进行试验，制备12毫克/毫升的操作储备溶液。
将含试验化合物的柠檬酸化的狗血(5毫升，10微克/毫升)放入塑料皮氏培养皿盖(Petri dish lid)内，并在热板上维持于37℃。将封口膜铺在开口顶端上以形成跳蚤可经其间饲养的紧密膜。小心地将含有跳蚤的试验容器放在封口膜上，并进行跳蚤的喂食。
喂食跳蚤2小时，然后移除试验容器并于室温下贮存过夜。
观察跳蚤并记录跳蚤致死百分率。以较低剂量测试于10微克/毫升下的化合物活性。就活性分子而言，重复(n＝5)4点剂量反应(10、3、1、0.3、0.1微克/毫升)。作出数据的曲线以产生ED80值。
与现有技术的相关比较化合物不同，例如WO 98/24767中所述的3-氰基-5-氨基芳基吡唑化合物(其中4-环丙基环上有一个卤素)，经测试的本发明的所有例示化合物具有低于或等于3的跳蚤ED80值。例如，在30微克/毫升下，在上述ED80跳蚤筛检中，5-氨基-3-氰基-4-(2，2-二溴环丙基)-1-(2，6-二氯苯基-4-三氟甲基)吡唑不具活性。
在下述实验详述中，使用Varian Inova 300、Varian Inova 400、VarianMercury 400、Varian Unityplus 400、Bruker AC 300MHz、Bruker AM 250MHz或Varian T60MHz光谱仪获得核磁共振光谱数据，所观测的化学位移与所提出的结构一致。在Finnigan Masslab Navigator、FisonsInstrument Trio 1000或Hewlett Packard GCMS System Model 5971光谱仪上获得质谱数据。所列举的计算的及观测的离子是指最低质量的同位素组合物。HPLC意指高效液相色谱法。室温意指20至25℃。
实施例1
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈
添加对甲苯磺酸(0.5克，2.63毫摩尔)至制备例1(62毫克，0.12毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液内，并于回流下加热该反应混合物过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)内，并以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取所形成的混合物。在MgSO4上干燥该合并的萃取物并经真空干燥。使粗产物溶解在乙腈(1.5毫升)及水(0.9毫升)内，并通过使用水∶乙腈梯度[45∶55至5∶95]的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，150毫米×30毫米Phenomenex LUNA C18(2)柱)而纯化该溶液。将合适的部分合并并真空浓缩以得到外消旋的标题化合物(22毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+] 523.2；C14H6Cl2F10N4S+H的预测质量为523.0
1H-NMR(CDCl3)：2.05至2.20(1H)、2.42至2.53(1H)、3.83至3.99(2H)、7.87至7.93(2H)
将外消旋的实施例1溶解在乙醇/己烷(2∶3)中，并通过使用乙醇/己烷[5∶95]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到两种对映异构体富集的产物，实施例1a及实施例1b。
实施例1a：MS(ES)：MH+523.0，C14H6Cl2F10N4S+H要求523.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[5∶95]，滞留时间10.73分钟，对映异构性纯度100％
实施例1b：MS(ES)：MH+523.0，C14H6Cl2F10N4S+H要求523.0
HPLC：(Gilson系统，25 0×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[5∶95]，滞留时间12.23分钟，对映异构性纯度100％
实施例2
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈
添加对甲苯磺酸(500毫克，2.63毫摩尔)至制备例2(234毫克，0.45毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液内，并于回流下加热该反应混合物过夜。添加乙酸乙酯(100毫升)至该反应混合物内，并分离有机相，经饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)洗涤，在MgSO4上干燥，并真空浓缩。通过柱式层析法(硅胶，20克)，经二氯甲烷/戊烷[2∶1]洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到如浅黄色固体的外消旋的标题化合物(160毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]465.1；C15H6Cl2F8N4+H的预测质量为465.0
1H-NMR(CDCl3)：2.05至2.20(1H)、2.42至2.53(1H)、3.86至3.95(2H)、7.74至7.79(2H)
将外消旋的实施例2溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并通过使用乙醇/己烷[1∶9]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到两种对映异构体富集的产物，实施例2a及实施例2b。
实施例2a：MS(ES)：MH+464.8，C15H6Cl2F8N4+H要求465.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[1∶9]，滞留时间12.09分钟，对映异构性纯度99％，(-)异构体。
实施例2b：MS(ES)：MH+464.8，C15H6Cl2F8N4+H要求465.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[1∶9]，滞留时间14.63分钟，对映异构性纯度100％，(+)异构体。
以类似方法所制成的化合物为：
实施例3
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例3的化合物(22毫克，0.047毫摩尔)得到标题化合物(9.4毫克)
MS(ES)：M/Z[MH+]415.1：C14H6Cl2F6N4+H的预测质量为415.0
1H-NMR(CDCl3)：2.16至2.27(2H)、4.02至4.12(2H)、7.76至7.80(2H)
实施例4
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例4的化合物(32毫克，0.063毫摩尔)得到标题化合物(10毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]451.1：C14H4Cl2F8N4+H的预测质量为451.0
1H-NMR(CDCl3)：4.16至4.24(2H)、7.77至7.81(2H)
实施例5
5-氨基-4-(2，2-二氯-1-氟环丙基)-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例5的化合物(29毫克，0.06毫摩尔)得到如白色固体的标题化合物(5毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]446.8：C14H6C14F4N4+H的预测质量为447.0
1H-NMR(CDCl3)：2.25至2.34(1H)、2.41至2.47(1H)、4.09至4.18(2H)、7.75至7.80(2H)
实施例6
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例6的化合物(40毫克，0.07毫摩尔)得到如白色固体的标题化合物(20毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]509.2：C13H4Cl2F10N4S+H为509.0
1H-NMR(CDCl3)：4.16至4.22(2H)、7.91至7.93(2H)
实施例7
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例7的化合物(92毫克，0.17毫摩尔)得到标题化合物(46毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]472.9；C13H6Cl2F8N4S+H的预测质量为473.0
1H-NMR(CDCl3)：2.14至2.27(2H)、4.05至4.14(2H)、7.89至7.92(2H)
实施例8
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈
添加甲醇(5毫升)及盐酸(在水中10％，5毫升)至制备例23(4.0克，8.0毫摩尔)在1，4-二噁烷(50毫升)中的溶液内。然后于回流下加热该反应混合物4小时。
添加饱和碳酸氢钠水溶液至该反应混合物内，并分离水相，然后经乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。接着在MgSO4上干燥合并的有机相，并真空浓缩。使用梯度洗脱法，石油醚∶二乙醚[1∶0至0∶1]，通过柱式层析法(硅胶，70克)纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到外消旋的实施例8(3.2克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]448.9；C15H7Cl2F7N4+H的预测质量为447.0
1H-NMR(CDCl3)：2.04至2.11(1H)、2.13至2.20(1H)、3.82至3.90(2H)、5.63至5.89(1H)、7.73至7.79(2H)
将外消旋的实施例8(88毫克)溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并通过使用乙醇/己烷[2∶8]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到实施例8a(40毫克)及实施例8b(40毫克)。
实施例8a：MS(ES)：MH+446.8，C15H7Cl2F7N4+H要求447.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[2∶8]，滞留时间7.3分钟，对映异构性纯度100％。
实施例8b：MS(ES)：MH+446.8，C15H7Cl2F7N4+H要求447.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[2∶8]，滞留时间17.4分钟，对映异构性纯度100％。
实施例9
5-氨基-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈
于100℃下在一小时内使用注射器添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷酯(700毫克，2.8毫摩尔)至制备例31(560毫克，1.40毫摩尔)及氟化钠(4.0毫克，0.12毫摩尔)在甲苯(0.8毫升)中的溶液内。然后于回流下加热该反应混合物1小时。
添加硅胶至该冷却的反应混合物内并真空浓缩溶液。通过柱式层析法，以二乙醚/己烷[1∶1]洗脱而部分纯化该产物/硅胶混合物，并真空浓缩含该产物的部分。添加甲醇(5毫升)及盐酸(2N，5毫升)至该残留物，并于回流下加热该反应混合物6小时。真空浓缩该反应混合物并在二乙醚与水(20毫升)之间分离残留物。分离两层并在MgSO4上干燥有机层，然后真空浓缩。
使用梯度洗脱，二乙醚∶己烷[1∶2至1∶1]，通过柱式层析法而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到如白色固体的实施例9(96毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]397.1；C14H7Cl2F5N4+H的预测质量为397.0
1H-NMR(CDCl3)：1.74至1.83(1H)、1.95至2.05(1H)、2.44至2.56(1H)、3.72至3.84(2H)、7.76至7.8 1(2H)
以类似实施例2的方法所制成的化合物为：
实施例10
5-氨基-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例10的化合物(250毫克，0.51毫摩尔)得到标题化合物(11毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]433.0；C15H6F10N4+H的预测质量为433.1
1H-NMR(CDCl3)：2.02至2.09(2H)、2.29至2.42(1H)、4.63至4.76(1H)、7.30至7.37(2H)
以类似实施例8的方法制成的化合物为：
实施例11
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例11的化合物(655毫克，1.17毫摩尔)得到外消旋的标题化合物(284毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]504.9；C14H7Cl2F9N4S+H的预测质量为505.0
1H-NMR(CDCl3)：2.00至2.09(1H)、2.12至2.20(1H)、3.87至3.96(2H)、5.61至5.90(1H)、7.88至7.91(2H)
将外消旋的实施例11溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并通过使用乙醇/己烷[2∶8]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到两种对映异构体富集的产物，实施例11a及实施例11b。
实施例11a：MS(ES)：MH+504.9，C14H7Cl2F9N4S+H要求505.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[2∶8]，滞留时间6.40分钟，对映异构性纯度100％
实施例11b：MS(ES)：MH+504.9，C14H7Cl2F9N4S+H要求505.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[2∶8]，滞留时间13.89分钟，对映异构性纯度100％
实施例12
5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例12的化合物(100毫克，0.19毫摩尔)得到外消旋的标题化合物(20毫克)。
MS(ES)：M/Z [MH+] 462.8；C15H7Cl3F6N4+H的预测质量为463.0
1H-NMR(CDCl3)：2.03至2.11(1H)、2.16至2.25(1H)、3.84至3.95(2H)、6.02至6.16(1H)、7.73至7.80(2H)
将外消旋的实施例12溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并通过使用乙醇/己烷[2∶8]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到两种对映异构体富集的产物，实施例12a及实施例12b。
实施例12a：MS(ES)：MH+462.9，C15H7Cl3F6N4+H要求463.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[2∶8]，滞留时间7.07分钟，对映异构性纯度99％
实施例12b：MS(ES)：MH+462.9，C15H7Cl3F6N4+H要求463.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[2∶8]，滞留时间21.44分钟，对映异构性纯度100％
实施例13
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例13的化合物(48毫克，0.09毫摩尔)得到标题化合物(17毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]482.7；C15H5Cl2F9N4+H的预测质量为483.0
1H-NMR(CDCl3)：3.84至3.91(2H)、5.95至6.24(1H)、7.76至7.79(2H)
实施例14
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例14的化合物(7毫克，0.01毫摩尔)得到标题化合物(4毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]500.9；C15H4Cl2F10N4+H的预测质量为501.0
实施例15
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(甲氨基)-1H-吡唑-3-甲腈
添加浓盐酸(数滴)至实施例2(500毫克，1.08毫摩尔)在原甲酸三乙酯(13.4毫升)中的溶液内。然后于回流下加热该反应混合物2.5小时。真空浓缩该反应混合物并将残留物再溶解于甲苯中，然后再浓缩(×2)。于0℃下添加硼氢化钠(90毫克，2.37毫摩尔)至该残留物在乙醇(10毫升)中的溶液内。然后于室温下搅拌反应混合物过夜。添加乙酸(0.5毫升)及水(10毫升)至该反应混合物内，并以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取该混合物。在MgSO4上干燥合并的有机相并真空浓缩。通过柱式层析法(硅胶)，在甲苯内上柱并经甲苯洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到外消旋的实施例15(323毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]478.8；C16H8Cl2F8N4+H的预测质量为479.0
1H-NMR(CDCl3)：2.07至2.23(1H)、2.42至2.58(1H)、2.71至2.76(3H)、3.51至3.66(1H)、7.73至7.77(2H)
将外消旋的实施例15溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并通过使用乙醇/己烷[1∶9]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到两种对映异构体富集的产物，实施例15a及实施例15b。
实施例15a：MS(ES)：MH+478.9，C16H8Cl2F8N4+H要求479.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[1∶9]，滞留时间8.67分钟，对映异构性纯度100％
实施例15b：MS(ES)：MH+478.9，C16H8Cl2F8N4+H要求479.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[1∶9]，滞留时间11.26分钟，对映异构性纯度100％
以类似实施例8的方法所制成的化合物为：
实施例16
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例15的化合物(1.0克，1.86毫摩尔)得到该外消旋的标题化合物(630毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]480.9；C15H6Cl2F8N4O+H的预测质量为481.0
1H-NMR(CDCl3)：2.05至2.18(1H)、2.41至2.52(1H)、3.87至3.95(2H)、7.37至7.40(2H)
将外消旋的实施例16溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并通过使用乙醇/己烷[5∶95]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到两种对映异构体富集的产物，实施例16a及实施例16b。
实施例16a：MS(ES)：MH+480.9，C15H6Cl2F8N4O+H要求481.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[5∶95]，滞留时间8.86分钟，对映异构性纯度99％
实施例16b：MS (ES)：MH+480.9，C15H6Cl2F8N4O+H要求481.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[5∶95]，滞留时间9.91分钟，对映异构性纯度100％
实施例17
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例16的化合物(50毫克，0.09毫摩尔)得到标题化合物(10毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]498.9；C15H5Cl2F9N4O+H的预测质量为499.0
1H-NMR(CDCl3)：3.86至3.91(2H)、5.95至6.23(1H)、7.38至7.40(2H)
实施例18
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例17的化合物(3.6克，7.0毫摩尔)得到该外消旋的标题化合物(3.0克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]463.0；C15H7Cl2F7N4O+H的预测质量为463.0
1H-NMR(CDCl3)：2.00至2.08(1H)、2.10至2.19(1H)、3.82至4.00(2H)、5.60至5.90(1H)、7.35至7.40(2H)
将外消旋的实施例18溶解在乙醇/己烷(1∶2)中，并通过使用乙醇/己烷[1∶9]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到两种对映异构体富集的产物，实施例18a及实施例18b。
实施例18a：MS(ES)：MH+463.0，C15H7Cl2F7N4O+H要求463.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[1∶9]，滞留时间13.35分钟，对映异构性纯度99％
实施例18b：MS(ES)：MH+463.0，C15H7Cl2F7N4O+H要求463.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[1∶9]，滞留时间31.58分钟，对映异构性纯度100％
实施例19
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例18的化合物(100毫克，0.21毫摩尔)得到该外消旋的标题化合物(17毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]428.9；C15H8Cl2F6N4+H的预测质量为429.0
1H-NMR(CDCl3)：1.84至1.93(1H)、1.93至2.02(1H)、3.68至4.06(2H)、4.42至4.82(2H)、7.73至7.78(2H)
将外消旋的实施例19溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并通过使用乙醇/己烷[1∶9]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到两种对映异构体富集的产物，实施例19a及实施例19b。
实施例19a：MS(ES)：MH+429.0，C15H8Cl2F6N4+H要求429.0
HPLC：(Gilson系统，25 0×20毫米ID Chiralcel OD，1 0微米柱)，乙醇/己烷[1∶9]，滞留时间14.99分钟，对映异构性纯度100％
实施例19b：MS(ES)：MH+429.0，C15H8Cl2F6N4+H要求429.01
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[1∶9]，滞留时间20.89分钟，对映异构性纯度100％
实施例20
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例19的化合物(80毫克，0.17毫摩尔)得到标题化合物(56毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]411.0；C15H9Cl2F5N4+H的预测质量为411.0
1H-NMR(CDCl3)：1.46至1.50(3H)、1.56至1.63(1H)、1.69至1.78(1H)、3.62至3.76(2H)、7.72至7.77(2H)
实施例21
5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例20的化合物(1.8克，3.3毫摩尔)得到标题化合物(1.1克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]496.9；C15H6Cl2F8N4S+H的预测质量为496.9
1H-NMR(CDCl3)：2.05至2.18(1H)、2.42至2.52(1H)、3.86至3.97(2H)、7.75至7.80(2H)
实施例22
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸乙酯
先后添加氢化钠(10毫克，0.20毫摩尔)及乙基碳酸1-氯代乙酯(37毫克，0.24毫摩尔)至实施例2a(100毫克，0.20毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液内。然后于室温下搅拌该反应混合物过夜。真空浓缩该反应混合物，并将该残留物溶解在乙腈(2毫升)中。通过使用乙腈∶水梯度[60∶40至95∶5]的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，150毫米×30毫米LUNA II C18 10微米柱)而纯化该溶液。将合适的部分合并并浓缩以得到实施例22(50毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]536.9；C18H10Cl2F8N4O2+H的预测质量为537.0
1H-NMR(CDCl3)：1.07至1.14(3H)、2.09至2.19(1H)、2.48至2.57(1H)、3.99至4.06(2H)、6.16至6.24(1H)、7.71至7.76(2H)
以类似方法所制成的化合物为：
实施例23
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(2-氧-1，3-噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈；自实施例2a得化合物(135毫克，0.30毫摩尔)及氯代甲酸2-溴代乙酯(60毫克，0.33毫摩尔)得到标题化合物(47毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]534.9；C18H8Cl2F8N4O2+H的预测质量为535.0
1H-NMR(CDCl3)：2.31至2.39(1H)、2.54至2.64(1H)、4.00至4.10(2H)、4.43至4.50(2H)、7.75至7.78(2H)
以类似实施例8的方法所制成的化合物为：
实施例24
5-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例22的化合物(164毫克，0.34毫摩尔)得到标题化合物(60毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]432.0；C14H6ClF8N5+H的预测质量为432.0
1H-NMR(CDCl3)：2.02至2.19(1H)、2.40至2.54(1H)、5.13至5.22(2H)、8.19至8.23(1H)、8.63至8.67(1H)
实施例25
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯
添加吡啶(40微升，0.50毫摩尔)及分子筛(4A)至实施例2a(100毫克，0.22毫摩尔)在无水二氯甲烷/甲苯(3∶2，2毫升)中的溶液内。于0℃在氮气下添加该溶液至碳酰氯(在甲苯中20％，1.7N，300微升，0.50毫摩尔)中，并静置反应混合物1小时。添加2-(二甲氨基)乙醇(1毫升)并使该反应混合物静置过夜，然后真空浓缩。将残留物溶解在乙腈(1.8毫升)中，并通过使用乙腈：0.1％三氟乙酸梯度[35∶65至95∶5]的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，150毫米×30毫米LUNA II C18 10微米柱)而纯化该溶液。将合适的部分合并并浓缩，然后添加盐酸以得到实施例25(100毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]580.0；C20H1 5Cl2F8N5O2+H的预测质量为580.1
1H-NMR(CDCl3)：2.21至2.30(1H)、2.47至2.56(2H)、2.84至2.88(6H)、3.19至3.24(2H)、4.27至4.39(2H)、7.71至7.74(2H)
以类似的方法所制成的化合物为：
实施例26
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；自实施例2a的化合物(100毫克，0.22毫摩尔)及2，2，2-三氟乙醇得到标题化合物(100毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]590.9；C18H7Cl2F11N4O2+H的预测质量为591.0
1H-NMR(DMSO)：2.61至2.71(1H)、2.89至2.99(1H)、4.62至4.73(2H)、8.26至8.29(2H)、10.89至10.97(1H)
实施例27
5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈
于室温下搅拌实施例21(600毫克，1.2毫摩尔)及3-氯过氧化苯甲酸(929毫克，5.4毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物，费时48小时。先后以氢氧化钠水溶液、水及盐水洗涤反应混合物。然后干燥有机相并真空浓缩。通过使用甲苯∶二氯甲烷[1∶0至0∶1]的梯度洗脱的快速层析法(硅胶)而纯化该残留物。将合适的部分合并并真空浓缩。
将残留物溶解在乙腈/水(1毫升)中，并通过使用乙腈∶水梯度[60∶40至95∶5]的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，150毫米×30毫米LUNA II C18 10微米柱)而纯化该溶液。将合适的部分合并并浓缩以得到实施例27(27毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]529.0；C15H6Cl2F8N4O2S+H的预测质量为529.0
1H-NMR(DMSO)：2.11至2.22(1H)、2.59至2.70(1H)、6.68至6.73(2H)、8.55至8.59(2H)
实施例28
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1H-吡唑-3-甲腈
于氮气在0℃下添加硼氢化钠(34毫克，0.90毫摩尔)至制备例25(200毫克，0.36毫摩尔)在无水甲醇(10毫升)中的溶液内。然后于室温下搅拌反应混合物2小时。添加水至该反应混合物，并通过添加盐酸(4N)而将该混合物调整至pH 2。然后通过添加饱和碳酸钠水溶液而中和该混合物，经乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，并在MgSO4上干燥合并的萃取物，然后真空浓缩。将残留物溶解在乙腈/水(3.6毫升)内，并通过使用乙腈∶水梯度[55∶45至95∶5]的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，150×30毫米、LUNA II C18 10微米柱)而纯化该溶液。将合适的部分浓缩以得到实施例28(34毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]556.0；C21H11Cl2F8N5+H的预测质量为556.0
1H-NMR(CDCl3)：2.20至2.34(1H)、2.53至2.67(1H)、4.10至4.17(1H)、4.18至4.28(2H)、7.01至7.05(2H)、7.60至7.63(2H)、8.44至8.48(2H)
以类似实施例2的方法所制成的化合物为：
实施例29
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例26的化合物(110毫克，0.21毫摩尔)得到标题化合物(48毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]463.0；C15H7Cl2F7N4O+H的预测质量为463.0
1H-NMR(CDCl3)：2.01至2.19(1H)、2.38至2.51(1H)、3.83至3.98(2H)、6.38至6.77(1H)、7.27至7.32(2H)
实施例30
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例27的化合物(138毫克，0.23毫摩尔)得到标题化合物(100毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]541.0；C14H5Cl2F11N4S+H的预测质量为541.0
1H-NMR(DMSO)：6.51至6.71(1H)、6.73至6.76(2H)、8.43至8.46(2H)
以类似实施例25的方法所制成的化合物为：
实施例31
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸异丙酯；自实施例2a的化合物(50毫克，0.11毫摩尔)及2-丙醇得到标题化合物(44毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]551.0；C19H12Cl2F8N4O2+H的预测质量为551.0
1H-NMR(DMSO)：0.96至1.04(6H)、2.61至2.71(1H)、2.87至2.99(1H)、4.59至4.67(1H)、8.28至8.32(2H)、10.15至10.22(1H)
实施例32
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯的盐酸盐；自实施例2a的化合物(50毫克，0.11毫摩尔)及吡啶-4-甲醇得到标题化合物(5毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]600.0；C22H11Cl2F8N5O2+H的预测质量为600.0
1H-NMR(CD3OD)：2.24至2.35(1H)、2.55至2.65(1H)、5.21至5.23(2H)、7.65至7.68(2H)、7.92至7.94(2H)、8.64至8.68(2H)
实施例33
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-3-基甲酯的盐酸盐；自实施例2a的化合物(50毫克，0.11毫摩尔)及吡啶-3-甲醇得到标题化合物(24毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]600.0；C22H1 1Cl2F8N5O2+H的预测质量为600.0
1H-NMR(DMSO)：2.63至2.73(1H)、2.84至2.95(1H)、5.11至5.16(2H)、7.68至7.74(1H)、7.95至8.01(1H)、8.20至8.26(2H)、8.61至8.64(1H)、8.68至8.73(1H)、10.55至10.68(1H)
实施例34
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-唑-5-基氨基甲酸吡啶-2-基甲酯的盐酸盐；自实施例2a的化合物(50毫克，0.11毫摩尔)及吡啶-2-甲醇得到标题化合物(31毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+] 600.0；C22H11Cl2F8N5O2+H的预测质量为600.0
1H-NMR(DMSO)：2.65至2.75(1H)、2.86至2.97(1H)、5.05至5.11(2H)、7.11至7.16(1H)、7.31至7.37(1H)、7.77至7.82(1H)、8.21至8.28(2H)、8.46至8.51(1H)、10.56至10.70(1H)
实施例35
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸1H-咪唑-5基甲酯的盐酸盐；自实施例2a的化合物(50毫克，0.11毫摩尔)及5-(羟甲基)咪唑得到标题化合物(2毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]589.0；C20H10Cl2F8N6O2+H的预测质量为589.0
实施例36
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2-吡咯烷-1-基乙酯的盐酸盐；自实施例2a的化合物(50毫克，0.11毫摩尔)及1-(2-羟乙基)吡啶得到标题化合物(10毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]606.1；C22H17Cl2F8N5O2+H的预测质量为606.1
1H-NMR(CD3OD)：1.93至2.01(4H)、2.31至2.38(1H)、2.56至2.64(1H)、3.18至3.23(4H)、3.30至3.35(2H)、4.21至4.26(2H)、7.95至7.99(2H)
以类似实施例8的方法所制成的化合物为：
实施例37
5-氨基-4-{1-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例55的化合物(124毫克，0.23毫摩尔)得到标题化合物(17毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]480.9；C15H6Cl3F7N4+H的预测质量为480.96
1H-NMR(CDCl3)：2.08至2.24(1H)、2.46至2.61(1H)、3.87至4.00(2H)、7.75至7.79(2H)
将外消旋的实施例37溶解在乙醇/己烷(1∶4)中，并通过使用乙醇/己烷[5∶95]作为流动相的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel IA，5微米柱)而分离对映异构体。将合适的部分合并，并浓缩以得到一种对映异构体纯产物，实施例37a，及几种混合部分。
实施例37a：MS(ES)：MH+481.0，C15H6Cl3F7N4+H要求481.0
HPLC：(Gilson系统，250×20毫米ID Chiralcel OD，10微米柱)，乙醇/己烷[5∶95]，滞留时间10.55分钟，对映异构性纯度98％
以下制备例是阐明用以制备前述实施例的某些中间体的合成法。
制备例1
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于105℃在氮气下加热制备例32(264毫克，0.5毫摩尔)、苯甲酸甲酯(100微升)及氟化钠(6毫克)的混合物。以一小时滴加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷酯(197微升，1.0毫摩尔)，并于105℃下搅拌反应混合物。再以7小时添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷酯(700微升，3.6毫摩尔)，维持该反应混合物的温度于105℃下。添加二氯甲烷(15毫升)至该反应混合物内，并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液。分离有机相，在MgSO4上干燥并真空浓缩。使用IsoluteTM滤筒(carridge)(硅胶，20克)，以甲苯洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到呈近纯白色固体的制备例1(62毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]578.3；C17H11Cl2F10N5S+H的预测质量为578.0
1H-NMR(CDCl3)：2.15至2.20(1H)、2.45至2.55(1H)、2.79至2.81(3H)、3.01至3.03(3H)、7.79至7.81(2H)、7.88至7.90(1H)
以类似方法所制成的化合物为：
制备例2
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例33的化合物(160毫克，0.34毫摩尔)得到如浅黄色固体的标题化合物(94毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]520.2；C18H11Cl2F8N5+H的预测质量为520.0
1H-NMR(CDCl3)：1.99至2.31(2H)、2.74至2.80(3H)、2.99至3.00(3H)、7.64至7.69(2H)、7.82至8.02(1H)
制备例3
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(1R)-1，2，2-三氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于氮气下添加苯基-(三氟甲基)-汞(45毫克，0.13毫摩尔)及碘化钠(59毫克，0.39毫摩尔)至制备例34(11毫克，0.026毫摩尔)在甲苯(0.2毫升)中的溶液内。然后于85℃下加热该反应混合物18小时。添加甲苯(5毫升)至该反应混合物内，并经由Arbocel过滤该溶液以移除任何Hg残留物。真空浓缩该滤出液以得到制备例3(22毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]470.2；C17H11Cl2F6N5+H的预测质量为470.0
1H-NMR(CDCl3)：2.08至2.31(2H)、2.81至2.84(3H)、3.04至3.08(3H)、7.65至7.69(2H)、7.85至7.88(1H)
以类似方法所制成的化合物为：
制备例4
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例35的化合物(46毫克，0.1毫摩尔)得到如白色固体的标题化合物(35毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]506.2；C17H9Cl2F8N5+H的预测质量为506.0
1H-NMR(CDCl3)：2.85至2.87(3H)、3.07至3.09(3H)、7.67至7.69(2H)、7.69至7.71(1H)
制备例5
N′-{3-氰基-4-(2，2-二氯-1-氟环丙基)-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例34的化合物(42毫克，0.1毫摩尔)及苯基(三氯甲基)汞(40毫克，0.1毫摩尔)得到如白色固体的标题化合物(29毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.31至2.34(1H)、2.35至2.38(1H)、2.82至2.86(3H)、3.09至3.13(3H)、7.66至7.69(2H)、7.99至8.03(1H)
制备例6
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
添加氟化钠(3毫克)至制备例37(102毫克，0.20毫摩尔)在苯甲酸甲酯(4毫升)中的溶液内。将该混合物加热至130℃，并以10小时添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷酯(1毫升，0.33毫摩尔)。真空浓缩该反应混合物，并通过柱层析法(硅胶，10克)，以甲苯洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到如浅黄色固体的制备例6(75毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]564.2；C16H9Cl2F10N5S+H的预测质量为564.0
1H-NMR 2.86至2.90(3H)、3.07至3.10(3H)、7.69至7.72(1H)、7.80至7.85(2H)
以类似制备例3制成的化合物为：
制备例7
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例38的化合物(100毫克，0.21毫摩尔)得到如白色固体的标题化合物(90毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]527.9；C16H11Cl2F8N5S+H的预测质量为528.0
1H-NMR(CDCl3)：2.09至2.29(2H)、2.82至2.86(3H)、3.04至3.09(3H)、7.79至7.83(2H)、7.85至7.88(1H)
制备例8
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于-10℃下滴加丁基锂(在己烷中1.6M，16毫升，25.0毫摩尔)至甲基三苯基溴化鏻(8.9克，25.0毫摩尔)在四氢呋喃(80毫升)中的悬浮液内。于室温下搅拌该混合物20分钟，然后添加制备例39(7.6克，16.7毫摩尔)在四氢呋喃(16.5毫升)中的溶液。然后于室温下搅拌反应混合物过夜。添加水至该反应混合物内，并以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取该混合物。分离合并的有机相并在硅胶上浓缩。通过柱层析法，以二氯甲烷洗脱而纯化该硅胶/产物混合物。然后将合适的部分合并并浓缩以得到制备例8(5.2克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]454.0；C17H12Cl2F5N5+H的预测质量为452.1
1H-NMR(CDCl3)：2.74至2.76(3H)、2.91至2.94(3H)、5.77至5.79(1H)、5.91至5.94(1H)、6.16至6.45(1H)、7.62至7.64(1H)、7.65至7.68(2H)
制备例9
可根据Achmatowicz，O.，Jr；Szymoniak，J.Tetrahedron(1982)，38(9)，1299-1302而制成3-氰基-2-氧-丙酸乙酯。
以类似制备例1所制成的化合物为：
制备例10
N′-{3-氰基-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例40的化合物(250毫克，0.57毫摩尔)得到标题化合物(250毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]488.1；C18H11 F10N5+H的预测质量为488.1
以类似制备例3所制成的化合物为：
制备例11
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例41的化合物(820毫克，1.61毫摩尔)得到标题化合物(655毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]559.9；C17H12Cl2F9N5S+H的预测质量为560.0
1H-NMR(CDCl3)：1.81至1.90(1H)、2.03至2.12(1H)、2.76至2.79(3H)、2.99至3.01(3H)、5.64至5.93(1H)、7.78至7.81(2H)、7.87至7.89(1H)
制备例12
N′-{4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例42的化合物(150毫克，0.32毫摩尔)得到标题化合物(100毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]517.9；C18H12Cl3F6N5+H的预测质量为518.0
1H-NMR(CDCl3)：1.86至1.97(1H)、2.05至2.15(1H)、2.73至2.80(3H)、2.95至3.01(3H)、6.06至6.22(1H)、7.63至7.71(2H)、7.88至7.94(1H)
制备例13
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例43的化合物(200毫克，0.41毫摩尔)得到标题化合物(48毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]537.8；C18H10Cl2F9N5+H的预测质量为538.0
制备例14
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例44的化合物(28毫克，0.06毫摩尔)得到标题化合物(7毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]555.8；C18H9Cl2F10N5+H的预测质量为556.0
1H-NMR(CDCl3)：2.79至2.81(3H)、2.99至3.00(3H)、7.65至7.67(1H)、7.67至7.69(2H)
制备例15
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于约50℃下使用Diazald套组，滴加Diazald在二乙醚(45毫升)中的溶液至氢氧化钾(1M，89毫升)在水及乙醇(10毫升)中的溶液内。将收集物冷却至-30℃，在完成添加Diazald后，添加二乙醚(10毫升)至该混合物内。持续蒸馏，直到馏出物呈无色为止，并添加该重氮甲烷溶液至制备例45(1.0克，1.92毫摩尔)在二乙醚(30毫升)中的溶液内。然后于室温下静置该反应混合物过夜。通过添加乙酸而消除过量的重氮甲烷，并使该反应混合物蒸发以得到制备例15(1.0克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]536.0；C18H1 1Cl2F8N5O+H的预测质量为536.0
以类似制备例3所制成的化合物为：
制备例16
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；
自在甲苯中的制备例47的化合物(650毫克，1.3毫摩尔)得到呈产物混合物的标题化合物(50毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]553.9；C18H10Cl2F9N5O+H的预测质量为554.0
制备例17
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例48的化合物(3.60克，7.7毫摩尔)得到标题化合物(3.6克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]518.1；C18H12Cl2F7N5O+H的预测质量为518.0
1H-NMR(CDCl3)：1.82至1.91(1H)、2.02至2.11(1H)、2.74至2.79(3H)、2.97至3.00(3H)、5.64至5.93(1H)、7.26至7.31(2H)、7.83至7.87(1H)
制备例18
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例49的化合物(100毫克，0.23毫摩尔)得到标题化合物(100毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]484.0；C18H13Cl2F6N5+H的预测质量为484.1
制备例19
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例50的化合物(137毫克，0.33毫摩尔)得到标题化合物(80毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]466.0；C18H14Cl2F5N5+H的预测质量为466.1
以类似制备例15所制成的化合物为：
制备例20
N′-{3-氰基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例51的化合物(2.50克，4.6毫摩尔)得到标题化合物(1.8克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]552.9；C18H11Cl2F8N5S+H的预测质量为552.0
制备例21
(2，6-二氟-4-三氟甲基-苯基)肼
于回流下加热1，2，3-三氟-5-(三氟甲基)苯(300克，1.5毫摩尔)及肼单水合物(300克，6.0毫摩尔)在乙醇(1200毫升)中的混合物过夜。真空浓缩该反应混合物，并自2-丙醇重结晶该残留物以得到制备例21(194克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]213.2；C7H5F5N2+H的预测质量为213.1
1H-NMR(CDCl3)：3.81至4.08(2H)、5.23至5.41(1H)、7.03至7.14(2H)
以类似制备例3所制成的化合物为：
制备例22
N′-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氰基-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例52的化合物(800毫克，1.83毫摩尔)得而标题化合物(260毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]487.2；C17H11ClF8N6+H的预测质量为487.1
制备例23
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例8的化合物(4.52克，1 0.0毫摩尔)得到标题化合物(4.0克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]501.92；C18H12Cl2F7N5+H的预测质量为502.04
1H-NMR(CDCl3)：1.82至1.91(1H)、2.03至2.11(1H)、2.73至2.78(3H)、2.97至3.01(3H)、5.66至5.93(1H)、7.63至7.69(2H)、7.85至7.89(1H)
制备例24
可根据Hainzl，D.； Cole，L.M.；Casida，J.E.Chemical Research inToxicology(1998)，11(12)，1529-1535而制成2，3-二氰基丙酸乙酯。
制备例25
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-{[(1E)-吡啶-4-基亚甲基]氨基}-1H-吡唑-3-甲腈
添加4-吡啶甲醛(isonicotinaldehyde)(550微升，6.71毫摩尔)及对甲苯磺酸(催化量，5毫克)至甲苯(10毫升)中的实施例2a(120毫克，0.26毫摩尔)及4A分子筛内。然后使用Dean Stark设备于回流下加热该反应混合物9天。添加水至该反应混合物内，并通过添加盐酸(4N)而将该混合物调整至pH2。然后通过添加饱和碳酸钠水溶液而中和该混合物，经乙酸乙酯(3×20毫升)萃取并在MgSO4上干燥合并的萃取物，并真空浓缩以得到制备例25(200毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]554.0；C21H9Cl2F8N5+H的预测质量为554.0
以类似制备例15的方法所制成的化合物：
制备例26
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例53的化合物(104毫克，0.21毫摩尔)得到标题化合物(110毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]518.0；C18H12Cl2F7N5O+H的预测质量为518.0
1H-NMR(CDCl3)：2.05至2.21(1H)、2.41至2.55(1H)、2.77至2.81(3H)、2.98至3.00(3H)、6.36至6.72(1H)、7.18至7.21(2H)、7.22至7.24(1H)
以类似制备例3的方法所制成的化合物：
制备例27
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例54的化合物(618毫克，1.13毫摩尔)得到标题化合物(138毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]596.1；C17H10Cl2F11N5S+H的预测质量为596.0
1H-NMR(CDCl3)：2.78至2.81(3H)、2.99至3.02(3H)、5.95至6.24(1H)、7.76至7.79(1H)、7.79至7.82(2H)
制备例28
2，6-二氯-4-二氟甲氧基-苯胺
添加N-氯代琥珀酰亚胺(25.2克，18.9毫摩尔)至4-[(二氟甲氧基)甲基]苯胺(15.0克，94.3毫摩尔)在乙腈(150毫升)中的溶液内，并于氮下搅拌该反应混合物2小时。真空浓缩该反应混合物，并在二乙醚(500毫升)与水(125毫升)之间分溶残留物。分离有机层，经硫代硫酸钠水溶液、水及盐水洗涤，在MgSO4上干燥并经木炭处理。过滤该溶液并真空浓缩。以己烷(2×300毫升)萃取该残留物，并真空浓缩合并的萃取物以得到制备例28(13.8克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]228；C7H5Cl2F2NO+H的预测质量为227.98
制备例29
5-氨基-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
添加制备例21(95.0克，0.45毫摩尔)至制备例9(92.6克，0.66毫摩尔)在乙醇(2升)中的溶液内，并于回流下加热该反应混合物过夜。冷却该反应混合物，并添加碳酸氢钠(36.0克，0.43毫摩尔)。然后于回流下加热该混合物过夜。真空浓缩该反应混合物，并添加二乙醚(1升)至残留物内。过滤该溶液，先后经水、盐酸及水洗涤，干燥并真空浓缩。通过柱层析法(硅胶，70克)以甲苯洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例29(40克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]336.1；C13H10F5N3O2+H的预测质量为336.1
制备例30
5-氨基-1-(2，6-二氯-4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈
于15℃下添加亚硝酸钠(4.8克，69.6毫摩尔)至硫酸(浓，21毫升)内。搅拌一小时后，添加冰醋酸(17.3毫升)，继而滴加制备例28(13.8克，60.3毫摩尔)在乙酸(33.8毫升)中的溶液内，保持该混合物的温度在25℃以下。于50℃下加热该溶液1小时，冷却并于0℃下滴加至制备例24(10.6克，69.6毫摩尔)、乙酸(42.8毫升)及冰/水(55毫升)的混合物内。然后于室温下搅拌该反应混合物过夜。添加二氯甲烷(300毫升)至该反应混合物内并搅拌该混合物。分离两层并以水洗涤有机层。添加氢氧化铵(浓，125毫升)及冰至有机层内，并于5℃下搅拌该混合物4小时。再分离该有机层并经活性炭搅拌过夜。经由Celite过滤该混合物，并真空浓缩滤出液。通过柱层析法(Biotage，硅胶，90克)以二氯甲烷洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例30(3.1克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]319.0；C11H6Cl2F2N4O+H的预测质量为319.0
1H-NMR(CDCl3)：3.60至3.88(2H)、6.38至6.75(1H)、7.22至7.23(1H)、7.27至7.29(2H)
制备例31
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于回流下加热制备例57(500毫克，1.44毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(6毫升)中的溶液，费时一小时。
冷却该反应混合物并真空浓缩。向残余物中先后添加二乙醚(10毫升)及己烷，直到发生沉淀。然后于氮气流下浓缩该溶液以得到粗产物。以己烷洗涤该粗产物并于真空下干燥以得到如浅黄色固体的制备例31(560毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]402.2；C16H12Cl2F3N5+H的预测质量为402.1
1H-NMR(CDCl3)：2.81至2.87(3H)、3.00至3.05(3H)、5.29至5.36(1H)、5.91至6.00(1H)、6.35至6.46(1H)、7.64至7.67(1H)、7.68至7.72(2H)
制备例32
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡 唑-5-基}-N，N-甲基酰亚氨基甲酰胺
将制备例58(4.0克，7.1毫摩尔)、制备例59(3.0克，14.0毫摩尔)、碳酸氢钠水溶液(1M，40毫升)、甲苯(100毫升)及甲醇(40毫升)的混合物脱气，并置于氮气氛下。添加四(三苯基膦)钯(O)(360毫克)至该混合物内，并将该反应混合物脱气，并于回流下加热8小时。在水(50毫升)与二乙醚(75毫升)之间分溶该反应混合物。分离两层，并以二乙醚(3×50毫升)再萃取水层。在Na2SO4上干燥合并的有机相，并真空浓缩。使用IsoluteTM滤筒(硅胶，25克)以梯度洗脱法纯化该残留物，乙酸乙酯∶环己烷[1∶3至1∶1]。将合适的部分合并并浓缩，然后使用IsoluteTM滤筒(硅胶，70克)以甲苯洗脱而再层析该残留物。浓缩含该产物的部分以得到制备例32(1.34克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]528.0；C16H11Cl2F8N5S+H的预测质量为528.0
1H-NMR(CDCl3)：2.74至2.78(3H)、2.92至2.97(3H)、5.85至5.89(1H)、6.20至6.24(1H)、7.63至7.66(1H)、7.79至7.82(2H)
以类似制备例31的方法所制得的化合物为：
制备例33
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例60的化合物(170毫克，0.41毫摩尔)得到如白色固体的标题化合物(140毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]470.2；C17H11Cl2F6N5+H的预测质量为470.0
1H-NMR(CDCl3)：2.76至2.80(3H)、2.96至3.00(3H)、5.90至5.92(1H)、6.23至6.26(1H)、7.66至7.68(1H)、7.69至7.72(2H)
制备例34
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1-氟代乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于氮气下添加四(三苯基膦)钯(O)(330毫克，0.3毫摩尔)至制备例62(2.9克，5.7毫摩尔)及制备例61(2.5克，7.5毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液内。然后于80℃下加热该反应混合物4小时。添加水(150毫升)至该反应混合物内，并以乙酸乙酯(150毫升)萃取该混合物。以水(2×100毫升)及饱和食盐溶液(100毫升)洗涤合并的萃取物，在MgSO4上干燥并真空浓缩。以己烷湿磨该残留物并通过过滤而收集沉淀物，并干燥以得到如褐色固体的制备例34(2.35克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.76至2.78(3H)、2.99至3.01(3H)、4.92至5.10(2H)、7.66至7.68(2H)、7.70至7.73(1H)
制备例35
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
添加二异丁基氢化铝(在甲苯中1.5M，133微升)至二氯双(三苯基膦)钯II(70毫克)在四氢呋喃(2毫升)中的悬浮液内。先后添加溴氟乙烯(200毫摩尔)及制备例64(1.0毫摩尔)至该溶液内，并于回流下在氮气下加热该反应混合物过夜。在乙酸乙酯(50毫升)与水之间分溶该反应混合物，并分离有机相，经盐水洗涤，在MgSO4上干燥并真空浓缩。使用IsoluteTM柱(硅胶，20克)以二氯甲烷洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩，并将残留物溶解在己烷中。分离所形成的沉淀物并干燥以得到如结晶状固体的制备例35(200毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]456.2；C16H9Cl2F6N5+H的预测质量为456.0
1H-NMR(CDCl3)：2.77至2.80(3H)、3.02至3.05(3H)、7.67至7.69(2H)、7.74至7.77(1H)
制备例36
2，6-二氯-4-三氟甲基硫代-苯胺
于50℃下添加N-氯代琥珀酰亚胺(6.7克，50.0毫摩尔)至制备例97(4.8克，25.0毫摩尔)在乙腈(50毫升)中的溶液内。然后于50℃下搅拌反应混合物1小时。添加水(150毫升)至该反应混合物内并以二氯甲烷(100毫升)萃取该混合物。在MgSO4上干燥合并的萃取物并真空浓缩以得到制备例36(1.0克)。
制备例37
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-(三氟乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于氮气氛下搅拌RiekeTM锌在四氢呋喃(5％，26毫升，20毫摩尔)中的悬浮液。以溴代三氟乙烯(约40毫摩尔)交换该氮大气，并再搅拌该溶液3小时。使氮通过该溶液并使该过量的锌沉降，留下所需的锌试剂的上清液。添加该锌试剂溶液(12毫升，约5.0毫摩尔)至制备例58(2.24克，4.0毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(O)(231毫克)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液内。然后于回流在氮气下加热该反应混合物5小时。添加过量的水性乙酸(稀)至该反应混合物中，并以二氯甲烷(150毫升)萃取该混合物。以盐水洗涤萃取物，在MgSO4上干燥并真空浓缩。使用IsoluteTM柱(硅胶，50克)以甲苯洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例37(913毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]514.2；C15H9Cl2F8N5S+H的预测质量为514.0
1H-NMR(CDCl3)：2.79至2.82(3H)、3.03至3.06(3H)、7.75至7.77(1H)、7.80至7.83(2H)
以类似制备例34的方法所制成的化合物为：
制备例38
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(1-氟代乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例58的化合物(380毫克，0.68毫摩尔)及制备例61(295毫克，0.88毫摩尔)得到标题化合物(85毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]477.9；C15H1 1Cl2F6N5S+H的预测质量为478.0
1H-NMR(CDCl3)：2.77至2.81(3H)、2.99至3.03(3H)、4.92至5.09(2H)、7.70至7.73(1H)、7.79至7.82(2H)
制备例39
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(二氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于-30℃下滴加异丙基氯化镁(在四氢呋喃中2M，13.75毫升，27.5毫摩尔)至制备例62(12.5克，25.0毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液内。于-30℃下搅拌反应混合物30分钟，然后添加氯化二氟乙酸(在四氢呋喃中2M，18.75毫升，37.5毫摩尔)。然后使该反应混合物升温至室温。添加饱和碳酸氢钠水溶液至该反应混合物内并以乙酸乙酯(×3)萃取该混合物。以饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥并真空浓缩。通过添加石油醚而自二乙醚重结晶该残留物以得到制备例39(7.6克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.78至2.82(3H)、3.08至3.12(3H)、6.41至6.69(1H)、7.67至7.71(2H)、8.49至8.52(1H)
制备例40
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
添加制备例65在四氢呋喃(15.75毫升，6.3毫摩尔)中的溶液至制备例66(2.0克，4.26毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(O)(246毫克，0.21毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(70毫升)中的溶液内。然后于110℃下在配备Dean-Stark收集器的设备中加热该反应混合物过夜。
真空浓缩该反应混合物并通过快速层析法(硅胶)以甲苯洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例40(1.5克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]438.0；C17H11F8N5+H的预测质量为438.1
1H-NMR(CDCl3)：2.78至2.81(3H)、2.95至2.99(3H)、5.84至5.87(1H)、6.20至6.23(1H)、7.28至7.33(2H)、7.64至7.68(1H)
制备例41
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于0℃下经由注射器添加正丁基锂(在己烷中1.6N，3.2毫升，5.05毫摩尔)至甲基三苯基溴化鏻(1.80克，5.05毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液内。搅拌15分钟后，添加制备例67(1.72克，3.37毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，并于室温下搅拌反应混合物2.5小时。添加水(50毫升)至该反应混合物并以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取该混合物。在MgSO4上干燥合并的有机相并真空浓缩。通过使用梯度洗脱，乙酸乙酯∶己烷[1∶4至1∶2]的柱层析法(硅胶)而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例41(1.40克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]509.9；C16H12Cl2F7N5S+H的预测质量为510.0
1H-NMR(CDCl3)：2.75至2.78(3H)、2.91至2.95(3H)、5.76至5.78(1H)、5.91至5.94(1H)、6.14至6.43(1H)、7.63至7.65(1H)、7.79至7.82(2H)
以类似制备例41的方法所制成的化合物为：
制备例42
N′-{4-{1-[氯(氟)甲基]乙烯基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例68的化合物(800毫克，1.70毫摩尔)得到标题化合物(800毫克)。
MS(ES)：M/Z [MH+]468.1；C17H12Cl3F4N5+H的预测质量为468.0
1H-NMR(CDCl3)：2.75至2.78(3H)、2.91至2.94(3H)、5.67至5.70(1H)、5.91至5.95(1H)、6.72至6.86(1H)、7.65至7.68(2H)、7.70至7.73(1H)
制备例43
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于氮气下添加二溴二氟甲烷(420毫克，2.0毫摩尔)至三苯基膦(524毫克，2.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液内。于室温下搅拌该混合物30分钟，然后添加在N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的制备例39(454毫克，1.0毫摩尔)。添加Rieke锌(130毫克，2.0毫摩尔)至该混合物内并搅拌该反应混合物1小时。真空浓缩该反应混合物并通过快速层析法(硅胶)以二氯甲烷洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例43(410毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]487.8；C17H10Cl2F7N5+H的预测质量为488.0
1H-NMR(CDCl3)：2.74至2.77(3H)、2.95至2.98(3H)、6.43至6.72(1H)、7.66至7.68(2H)、7.69至7.70(1H)
制备例44
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
使Rieke锌在四氢呋喃(15.6毫升，12.0毫摩尔)中的悬浮液沉降并尽可能移除四氢呋喃。然后添加干燥N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)至该Rieke锌内，并于氮气下搅拌该溶液。于氮气下在冷容器内冷凝2-溴五氟丙烯(1.05克，5.0毫摩尔)，并通过注射器缓慢添加至锌溶液。然后于室温下搅拌该反应混合物12小时。于氮气下添加该锌试剂在N，N-二甲基甲酰胺(12毫升，约4.0毫摩尔)中的溶液至制备例62(1.04克，2.0毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(O)(120毫克)内。于90℃下搅拌该反应混合物3小时，然后于100℃下搅拌6小时。在乙酸乙酯与稀盐酸之间分溶该反应混合物。分离有机层，在MgSO4上干燥并真空浓缩。使用IsoluteTM柱(硅胶，50克)以甲苯洗脱而纯化该残留物。浓缩含该产物的部分并使该残留物溶解在乙腈/水/二甲基亚砜(12∶1∶3，1.6毫升)中。进一步通过使用乙腈∶水梯度[65∶35至95∶5]的自动化制备性液相层析法(Gilson系统，150×30毫米LUNA C18 5微米柱)而纯化该溶液。将合适的部分真空浓缩以得到制备例44(28毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]506.0；C17H9Cl2F8N5+H的预测质量为506.0
1H-NMR(CDCl3)：2.74至2.81(3H)、2.96至3.02(3H)、7.62至7.66(1H)、7.66至7.71(2H)
制备例45
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
添加三苯基膦(21.6克，82.3毫摩尔)及二溴二氟甲烷(8.6克，41.2毫摩尔)至制备例71(6.7克，13.7毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中的溶液内。然后于氮气下在室温下搅拌反应混合物5天。真空浓缩该反应混合物并通过使用梯度洗脱的快速层析法(硅胶)而纯化该残留物，甲苯∶二氯甲烷[1∶0至1∶2]。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例45(2.8克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]522.0；C17H9Cl2F8N5O+H的预测质量为522.0
制备例46
2，3-二氰基丙酸乙酯
缓慢添加在水中的乙醇腈(700.0克，6.75摩尔)(55％溶液)至氰基乙酸乙酯(916.0克，8.10摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5升)中的溶液内。以1.5小时添加碳酸钾(932.7克，6.75摩尔)至该混合物内，以确保该反应温度上升不超过30℃。然后于室温下搅拌反应混合物过夜。过滤该反应混合物并通过添加酸而将滤出液调整至pH3。分离有机相并部分地真空浓缩。添加二乙醚(1升)至该浓缩物内，并以水(5×1升)洗涤该溶液，在MgSO4上干燥并真空浓缩以得到制备例46(803克)。
1H-NMR(CDCl3)：1.28至1.34(3H)、2.95至3.01(2H)、3.84至3.89(1H)、4.27至4.33(2H)
以类似制备例43的方法所制成的化合物为：
制备例47
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例72的化合物(1.1克，2.3毫摩尔)得到标题化合物(650毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.74至2.78(3H)、2.93至2.98(3H)、6.42至6.71(1H)、7.28至7.31(2H)、7.65至7.69(1H)
制备例48
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)乙烯基]-1 H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于50℃下搅拌叔丁氧化钾(1M溶液，11.7毫升，11.7毫摩尔)及甲基三苯基溴化鏻(3.91克，14.0毫摩尔)在环己烷(50毫升)中的混合物，费时45分钟，然后冷却至10℃。添加制备例72(4.40克，9.36毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液，并使该反应混合物升温至室温。真空浓缩该反应混合物并通过使用梯度洗脱的快速层析法(硅胶)而纯化该残留物，甲苯∶二氯甲烷[1∶0至0∶1]。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例48(3.6克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]468.0；C17H12Cl2F5N5O+H的预测质量为468.0
1H-NMR(CDCl3)：2.74至2.78(3H)、2.90至2.95(3H)、5.76至5.80(1H)、5.89至5.93(1H)、6.16至6.46(1H)、7.27至7.31(2H)、7.58至7.62(1H)
以类似的方法所制成的化合物为：
制备例49
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例73的化合物(370毫克，0.85毫摩尔)得到标题化合物(242毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]434.0；C17H13Cl2F4N5+H的预测质量为434.1
1H-NMR(CDCl3)：2.78至2.81(3H)、2.92至2.95(3H)、4.95至4.98(1H)、5.07至5.10(1H)、5.61至5.64(2H)、7.61至7.64(1H)、7.65至7.68(2H)
制备例50
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-异丙烯基-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
添加分子筛(4，3.0克)至四丁基氯化铵(204毫克，0.69毫摩尔)在乙腈(7毫升)中的溶液内。30分钟后，倾析该溶液并添加至制备例74(100毫克，0.23毫摩尔)内。将该混合物冷却至-10℃并滴加亚硫酰氯(33.5微升，0.46毫摩尔)。搅拌15分钟后，添加甲基硫醇钠(32毫克，0.46毫摩尔)，并使该反应混合物升温至室温过夜。真空浓缩该反应混合物，并添加二氯甲烷(50毫升)至该残留物内。以水(3×35毫升)洗涤该溶液，在MgSO4上干燥并真空浓缩。使该残留物通过硅胶塞，以二氯甲烷洗脱。
真空浓缩该滤液以得到制备例50(1 37毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]416.0；C17H14Cl2F3N5+H的预测质量为416.1
1H-NMR(CDCl3)：2.01至2.03(3H)、2.76至2.78(3H)、2.93至2.97(3H)、5.20至5.22(1H)、5.30至5.33(1H)、7.59至7.60(1H)、7.64至7.67(2H)
以类似制备例43的方法所制成的化合物为：
制备例51
N′-{3-氰基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例75的化合物(6.50克，12.9毫摩尔)得到标题化合物(2.5克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]537.9；C17H9Cl2F8N5S+H的预测质量为538.0
1H-NMR(CDCl3)：2.74至2.77(3H)、2.96至2.99(3H)、7.60至7.63(1H)、7.68至7.72(2H)
以类似制备例48的方法所制成的化合物为：
制备例52
N′-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氰基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例76的化合物(1.00克，2.3毫摩尔)得到标题化合物(820毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]437.0；C16H11ClF6N6+H的预测质量为437.1
1H-NMR(CDCl3)：2.89至2.91(3H)、2.98至3.01(3H)、5.96至5.98(1H)、6.26至6.28(1H)、7.65至7.68(1H)、8.14至8.16(1H)、8.69至8.71(1H)
以类似制备例43的方法所制成的化合物为：
制备例53
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例77的化合物(425毫克，0.9毫摩尔)得到标题化合物(107毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]504.0；C17H10Cl2F7N5O+H的预测质量为504.0
1H-NMR(CDCl3)：2.77至2.80(3H)、2.96至2.99(3H)、6.36至6.72(1H)、7.20至7.22(2H)、7.58至7.60(1H)
制备例54
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例67的化合物(1.02克，2.0毫摩尔)得到标题化合物(612毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]546.1；C16H10Cl2F9N5S+H的预测质量为546.0
以类似制备例3的方法所制成的化合物为：
制备例55
N′-{4-{1-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例78的化合物(100毫克，0.2毫摩尔)得到标题化合物(124毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]535.9；C18H11Cl3F7N5+H的预测质量为536.0
制备例56
5-氨基-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-羧甲酰胺
于50℃下加热制备例29(600毫克，1.79毫摩尔)、甲醇(5毫升)及氢氧化铵(5毫升)的混合物5小时。真空浓缩反应混合物并通过柱层析法(硅胶)以二氯甲烷/乙酸乙酯[1∶1]洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到标题化合物(210毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]307.1；C11H7F5N4O+H的预测质量为307.06
1H-NMR(CD3OD)：5.93至5.95(1H)、7.58至7.64(2H)
制备例57
可根据EP933363A1、WO9824767或WO9804530而制成5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1H-吡唑-3-甲腈。
以类似制备例31的方法所制成的化合物为：
制备例58
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例79的化合物(52克，103毫摩尔)得到如浅褐色固体的标题化合物(45克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.77至2.81(3H)、3.02至3.05(3H)、7.78至7.81(2H)、8.21至8.24(1H)
制备例59
1-(三氟甲基)乙烯基硼酸
滴加硼酸三甲酯(68.13毫升，0.6摩尔)至在四氢呋喃(400毫升)中的镁屑(5.83克，0.24摩尔)内。将该反应混合物冷却至0℃并滴加2-溴-3，3，3-三氟丙烯(20.75毫升，0.2摩尔)。然后使该反应混合物升温至室温并于氮气下搅拌过夜。再将该反应混合物冷却至0℃并滴加盐酸(5M，200毫升)以确保该溶液的温度维持在10℃以下。然后于氮气下搅拌该反应混合物48小时。添加二乙醚(100毫升)及水(200毫升)至该反应混合物内以得到两相。分离水层并经二乙醚(100毫升)萃取。以水(100毫升)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥并真空浓缩。添加环己烷(50毫升)至该残留物内，导致沉淀物形成。通过倾析该溶液而分离该沉淀物，经环己烷洗涤，并真空干燥以得到如白色固体的制备例59(2.62克，0.02摩尔)。
1H-NMR(DMSO)：5.50至5.57(1H)、5.80至5.88(1H)、6.22至6.36(2H)
制备例60
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-3-甲腈
于氮气下添加四(三苯基膦)钯(O)(2摩尔％，23毫克)在甲苯(10毫升)及甲醇(2毫升)中的溶液至制备例82(223毫克，0.5毫摩尔)及制备例59(212毫克，1.0毫摩尔)的混合物内。添加碳酸钠水溶液(1M，2毫升)至该混合物内并于氮气下在85℃下加热该双相反应混合物22小时。冷却该反应混合物，经二乙醚稀释并分离有机层。然后经水(2×5毫升)洗涤，在MgSO4上干燥并于氮气流下浓缩。使用IsoluteTM滤筒(硅胶，10克)以梯度洗脱法纯化该残留物，环己烷∶二氯甲烷[3∶2至1∶1]。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例60(138毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]415.1；C14H6Cl2F6N4+H的预测质量为415.0
1H-NMR(CDCl3)：3.90至3.98(2H)、5.96至5.99(1H)、6.25至6.28(1H)、7.80至7.82(2H)
制备例61
三丁基(1-氟乙烯基)锡烷
于氮气下添加双(三丁基锡)氧化物(6毫升，11.7毫摩尔)及氟化铯(500毫克，1.94毫摩尔)至制备例83(4.7克，19.4毫摩尔)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液内。然后于室温下搅拌反应混合物过夜。以水(100毫升)稀释该反应混合物，并经己烷与二乙醚的混合物(3∶1，150毫升)萃取。以水(2×50毫升)及饱和盐水溶液(50毫升)洗涤萃取物，在MgSO4上干燥并真空浓缩以得到如无色油的制备例61(5.1克)。
1H-NMR(CDCl3)：0.85至0.89(9H)、0.91至1.06(6H)、1.27至1.35(7H)、1.40至1.63(6H)、4.41至4.64(1H)、5.14至5.43(1H)
以类似制备例3 1的方法所制成的化合物为：
制备例62
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例82的化合物(0.5克，1.12毫摩尔)得到如黄色结晶状固体的标题化合物。
MS(ES)：M/Z[MH+]502.1；C14H9Cl2F3IN5+H的预测质量为501.9
1H-NMR(CDCl3)：2.78至2.82(3H)、3.03至3.08(3H)、7.67至7.71(2H)、8.23至8.27(1H)
制备例63
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例30的化合物(3.1克；9.7毫摩尔)得到标题化合物(3.5克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]374.0；C14H11Cl2F2N5O+H的预测质量为374.0
1H-NMR(CDCl3)：2.76至2.80(3H)、2.99至3.03(3H)、6.14至6.17(1H)、6.35至6.72(1H)、7.11至7.15(1H)、7.21至7.24(1H)、7.70至7.73(1H)
制备例64
(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-{[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)(碘)锌
于氮气下添加Rieke锌(1.31克，20.0毫摩尔)在四氢呋喃(26毫升)中的浆体至制备例62(5.02克，10.0毫摩尔)在四氢呋喃(24毫升)中的溶液内。然后于室温下搅拌反应混合物。使过量锌金属沉降并在下一阶段中直接使用含制备例64的溶液(每升0.2摩尔)。
制备例65
Figure S2006800215308D00731
于氮气下添加2-溴-3，3，3-三氟丙-1-烯(14.0克，80.0毫摩尔)至Rieke锌(在四氢呋喃中5％，7.8克，157毫升，120.0毫摩尔)在四氢呋喃(43毫升)中的溶液内。搅拌反应混合物过夜，并在未进一步纯化下使用制备例65的溶液。
以类似制备例31的方法所制成的化合物为：
制备例66
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例84的化合物(2.2克，5.3毫摩尔)得到标题化合物(2.3克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.79至2.82(3H)、3.03至3.06(3H)、7.27至7.33(2H)、8.22至8.25(1H)
以类似制备例39的方法所制成的化合物为：
制备例67
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(二氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例58的化合物(2.50克，4.47毫摩尔)及异丙基镁(1.72克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]511.8；C15H10Cl2F7N5OS+H的预测质量为512.0
1H-NMR(CDCl3)：2.81至2.83(3H)、3.09至3.13(3H)、6.41至6.69(1H)、7.82至7.85(2H)、8.51至8.54(1H)
制备例68
N′-{4-[氯(氟)乙酰基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例62的化合物(1.0克，1.99毫摩尔)及异丙基镁(800毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]470.0；C16H10Cl3F4N5O+H的预测质量为470.0
1H-NMR(CDCl3)：2.79至2.84(3H)、3.07至3.12(3H)、7.20至7.24(1H)、7.67至7.71(2H)、8.45至8.48(1H)
制备例69
可根据EP500209而制成5-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈
制备例70
5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1H-吡唑-3-甲腈
小心地添加亚硝酸钠(224毫克，3.25毫摩尔)至硫酸(浓，1毫升)以保证温度不上升超过30℃。于15℃下搅拌一小时后，先后添加乙酸(2毫升)及制备例36(850毫克，3.24毫摩尔)在乙酸(3毫升)中的溶液。然后于50℃下加热反应混合物1小时并冷却至室温。于0℃下滴加冰水(5毫升)及重氮盐的溶液至制备例24(500毫克，3.29毫摩尔)在乙酸(5毫升)中的溶液内。完全添加后，添加氢氧化铵(6毫升)并于室温下搅拌该反应混合物过夜。
经由Arbocel过滤该反应混合物，并真空浓缩该滤液。在二氯甲烷与水之间分溶该残留物，并分离有机相，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到制备例70(1.0克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]353.0；C11H5Cl2F3N4S+H的预测质量为353.0
1H-NMR(CDCl3)：6.01至6.03(1H)、7.75至7.78(2H)
制备例71
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-(三氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
滴加三氟乙酸酐(4.32毫升，6.4克，30.6毫摩尔)至制备例87(6.0克，15.3毫摩尔)在吡啶(75毫升)中的溶液内。然后于室温在氮气下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩该反应混合物，并通过快速层析法(硅胶)以甲苯洗脱而纯化该残留物。合并合适的部分并浓缩以得到经保护及去保护的产物的混合物。先后添加二氯甲烷及N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(5毫升)至该残留物内。于室温下搅拌该混合物过夜，然后真空浓缩以得到制备例71(6.7克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]488.0；C16H9Cl2F6N5O2+H的预测质量为488.0
1H-NMR(CDCl3)：2.80至2.84(3H)、3.09至3.13(3H)、7.30至7.33(2H)、8.30至8.34(1H)
以类似制备例39的方法所制成的化合物为：
制备例72
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-(二氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例89的化合物(6.20克，12.0毫摩尔)及异丙基镁(4.4克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]470.0；C16H10Cl2F5N5O2+H的预测质量为470.0
1H-NMR(CDCl3)：2.79至2.83(3H)、3.08至3.12(3H)、6.41至6.69(1H)、7.30至7.33(2H)、8.46至8.49(1H)
制备例73
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(氟代乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(190毫克，1.59毫摩尔)至制备例91(550毫克，1.44毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液内，并于35℃下搅拌该反应混合物1小时。真空浓缩该反应混合物，并使该残留物通过硅胶塞，以二氯甲烷洗脱。真空浓缩该滤液以得到制备例73(370毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.77至2.79(3H)、3.08至3.11(3H)、5.43至5.46(1H)、5.55至5.57(1H)、7.67至7.70(2H)、8.63至8.66(1H)
制备例74
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
于-30℃在氮气下滴加异丙基氯化镁(在四氢呋喃中2M，1.2毫升，2.4毫摩尔)至制备例62(1.0克，2.0毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液内。搅拌一小时后，通过注射器添加丙酮(5毫升)，并使反应混合物升温至室温。添加水(7毫升)及固体碳酸钠(约20克)至该反应混合物内。搅拌该混合物15分钟，过滤并以二氯甲烷洗涤该残留物。然后分离有机相，干燥并真空浓缩。使该残留物通过硅胶塞，先后以二氯甲烷及二乙醚洗脱。真空浓缩该滤液以得到标题化合物(280毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]434.0；C17H16Cl2F3N5O+H的预测质量为434.1
1H-NMR(CDCl3)：1.65至1.69(6H)、2.79至2.82(3H)、2.85至2.88(3H)、3.36至3.41(1H)、7.40至7.42(1H)、7.65至7.69(2H)
制备例75
N′-[3-氰基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-4-(三氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺
滴加三氟乙酸酐(8.75克，41.6毫摩尔)至制备例92(8.50克，20.8毫摩尔)在无水吡啶(100毫升)中的溶液内。然后于室温下搅拌该反应混合物过夜。真空浓缩该反应混合物并通过使用梯度洗脱的快速层析法(硅胶)而纯化该残留物，甲苯∶二氯甲烷[1∶0至1∶1]。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例75(7.1克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]504.0；C1 6H9Cl2F6N5OS+H的预测质量为504.0
1H-NMR(CDCl3)：2.78至2.81(3H)、3.09至3.12(3H)、7.70至7.73(2H)、8.34至8.37(1H)
以类似制备例31的方法所制成的化合物为：
制备例76
N′-[1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氰基-4-(三氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例93的化合物(5.98克，15.6毫摩尔)得到标题化合物(6.3克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]439.0；C15H9ClF6N6O+H的预测质量为439.1
1H-NMR(CDCl3)：2.83至2.86(3H)、3.11至3.14(3H)、8.13至8.15(1H)、8.33至8.35(1H)、8.76至8.79(1H)
以类似制备例39的方法所制成的化合物为：
制备例77
N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-(三氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例94的化合物(0.50克，1.0毫摩尔)得到标题化合物(425毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]470.0；C16H10Cl2F5N5O2+H的预测质量为470.0
以类似制备例48的方法所制成的化合物为：
制备例78
N′-{4-{1-[氯(二氟)甲基]乙烯基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例96的化合物(1.20克，2.5毫摩尔)得到标题化合物(1.1克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]485.9；C17H11Cl3F5N5+H的预测质量为486.0
1H-NMR(CDCl3)：2.72至2.75(3H)、2.93至2.95(3H)、5.76至5.78(1H)、6.18至6.20(1H)、7.66至7.68(2H)、7.74至7.77(1H)
制备例79
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈
添加N-碘代琥珀酰亚胺(26.4克，117毫摩尔)至制备例95(40.0克，106毫摩尔)在乙腈(400毫升)中的溶液内，并于室温下搅拌反应混合物过夜。以乙酸乙酯(1升)稀释该反应混合物并经硫代硫酸钠水溶液(10％，3×500毫升)及盐水(500毫升)洗涤。在MgSO4上干燥有机相并真空浓缩以得到如褐色固体的制备例79(53克)。
1H-NMR(CDCl3)：3.87至3.94(2H)、7.88至7.90(2H)
制备例80
可根据US6069157或EP846686而制成5-氨基-4-(2-溴-乙酰基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈
以类似制备例79的方法所制成的化合物为：
制备例81
5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基)-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例88的化合物(5.0克，14.8毫摩尔)得到标题化合物(6.8克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]462.8；C11H4Cl2F3IN4O+H的预测质量为462.9
制备例82
可根据US6069157、EP933363、WO9828278而制成5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈。
制备例83
(1-氟乙烯基)(甲基)二苯基硅烷
添加氯化甲基二苯基甲硅烷(15.8毫升，75毫摩尔)及催化量的碘至锂线(lithium wire)(2.08克，300毫摩尔)在干燥四氢呋喃(1 50毫升)中的溶液内。使反应混合物经超音波处理40分钟，然后于室温下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至-78℃并使1，1-二氟乙烯(约225毫摩尔)通过该混合物，费时30分钟。于-78℃下搅拌该混合物2小时，然后升温至室温。
以饱和氯化铵溶液淬灭该反应混合物并经环己烷(×2)萃取。以盐水洗涤合并的萃取物，在MgSO4上干燥并真空浓缩。通过柱层析法(硅胶，1公斤)，先后以己烷及环己烷洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到如无色油的制备例83(7克)。
1H-NMR(CDCl3)：0.76至0.81(3H)、4.82至5.01(1H)、5.48至5.60(1H)、7.39至7.51(6H)、7.61至7.71(4H)
以类似制备例79的方法而制成的化合物为：
制备例84
5-氨基-1-[2，6-二氟-4-三氟甲基-苯基]-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈；自制备例90的化合物(2.00克，6.9毫摩尔)得到标题化合物(2.2克)。
1H-NMR(CDCl3)：3.89至4.04(2H)、7.39至7.45(2H)
制备例85
二氟-乙酰氯
于-10℃下添加五氯化磷(14.3克，68.8毫摩尔)至二氟乙酸(6.0克，3.93毫升，62.5毫摩尔)内。于0℃下搅拌该反应混合物10分钟，然后加热至80℃。
蒸馏该反应混合物并于-78℃下收集产物馏份以得到制备例85(30克)[沸点25至30℃]。
1H-NMR(CDCl3)：5.76至6.07(1H)
制备例86
氯氟乙酰氯
于0℃下滴加氯氟乙酸(5.0克，44.6毫摩尔)至五氯化磷(10.2克，49.1毫摩尔)内。
使该反应混合物升温至室温，并于环境压力下蒸馏(×2)以得到制备例86(5.0克，沸点65℃)。
1H-NMR(CDCl3)：6.29至6.44(1H)
以类似制备例31的方法所制成的化合物为：
制备例87
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例88的化合物(7.0克，20.8毫摩尔)得到标题化合物(6.2克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]392.0；C14H10Cl2F3N5O+H的预测质量为392.0
1H-NMR(CDCl3)：2.77至2.82(3H)、3.00至3.04(3H)、6.15至6.17(1H)、7.27至7.31(2H)、7.70至7.75(1H)
制备例88
5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈
添加亚硝酸钠(13.9克，201.2毫摩尔)至硫酸(18M，54毫升)内，并于15℃下搅拌该溶液1小时。先后添加乙酸(200毫升)、2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(45.0克，182.9毫摩尔)在乙酸(90毫升)中的溶液至该溶液内，确保该溶液的温度上升不超过20℃。完成添加后，于50℃下加热该混合物1小时，冷却至室温并滴加至制备例46(27.8克，182.9毫摩尔)在乙酸(115毫升)及冰冷水(145毫升)中的溶液内。然后于室温下搅拌该反应混合物过夜。添加二氯甲烷(500毫升)至该反应混合物，并搅拌该混合物10分钟。分离两相并以水(200毫升)洗涤有机相，然后滴加氨水(0.88M，400毫升)，维持该混合物的温度在10℃以下。于室温下搅拌该混合物过夜，并分离有机相且真空浓缩。
自甲苯/戊烷[2∶1]重结晶该残留物以得到制备例88(22.4克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]337.0；C11H5Cl2F3N4O+H的预测质量为337.0
1H-NMR(CDCl3)：3.66至3.82(2H)、5.99至6.01(1H)、7.35至7.38(2H)
以类似制备例31的方法所制成的化合物为：
制备例89
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例81的化合物(6.8克，14.7毫摩尔)得到标题化合物(6.2克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.76至2.79(3H)、3.01至3.04(3H)、7.27至7.30(2H)、8.17至8.20(1H)
制备例90
5-氨基-1-(2，6-二氟-4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈
于回流下加热制备例56(400毫克，1.19毫摩尔)在氧氯化磷(20毫升)中的溶液1小时。通过添加水淬灭该反应混合物，并以二氯甲烷萃取后续的混合物。然后在MgSO4上干燥合并的萃取物并真空浓缩。通过柱层析法(硅胶)，以二氯甲烷洗脱而纯化该残留物。将合适的部分合并并浓缩以得到制备例90(250毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]289.0；C11H5F5N4+H的预测质量为289.1
1H-NMR(CDCl3)：3.76至3.87(2H)、6.02至6.04(1H)、7.37至7.43(2H)
制备例91
5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(2-氟-乙酰基)-1H-吡唑-3-甲腈
添加18-冠-6(85.6毫克，3.24微摩尔)、及氟化钾(无水，210毫克，3.60毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的溶液至制备例80(800毫克，1.80毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的溶液内。然后于90℃下加热反应混合物2天。真空浓缩该反应混合物并使该残留物通过硅胶塞，以二乙醚洗脱。真空浓缩该滤液以得到制备例91(500毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]380.9；C13H6Cl2F4N4O+H的预测质量为381.0
1H-NMR(CDCl3)：5.38至5.40(1H)、5.50至5.52(1H)、5.84至5.90(2H)、7.79至7.81(2H)
以类似制备例31的方法所制成的化合物为：
制备例92
N′-(3-氰基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1H-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例70的化合物(1.0克，2.93毫摩尔)得到标题化合物(720毫克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]408.0；C14H10Cl2F3N5S+H的预测质量为408.0
1H-NMR(CDCl3)：2.80至2.84(3H)、3.01至3.06(3H)、6.18至6.22(1H)、7.68至7.70(2H)、7.71至7.73(1H)
制备例93
5-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1H-吡唑-3-甲腈
于0℃下滴加三氟乙酸酐(8.8毫升，62.6毫摩尔)至制备例69(4.50克，15.6毫摩尔)在吡啶(45毫升)中的溶液内。然后于室温下搅拌该反应混合物3小时。
真空浓缩该反应混合物，并添加四氢呋喃(20毫升)及盐酸(10％，20毫升)至该残留物内。然后于回流下加热该反应混合物1.5小时。
添加乙酸乙酯至该反应混合物，并分离两层。以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取水层，并以盐酸(10％，2×30毫升)及碳酸氢钠水溶液(3×30毫升)洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥并真空浓缩以得到制备例93(6.1克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]383.9；C12H4ClF6N5O+H的预测质量为384.0
1H-NMR(CDCl3)：7.54至7.64(2H)、8.24至8.27(1H)、8.67至8.69(1H)
以类似制备例79的方法所制成的化合物为：
制备例94
N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例63的化合物(2.44克，6.5毫摩尔)得到标题化合物(3.1克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]500.0；C14H10Cl2F2IN5O+H的预测质量为499.9
制备例95
可根据WO9306089、EP605469而制成5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈
以类似制备例39的方法所制成的化合物为：
制备例96
N′-{4-[氯(二氟)乙酰基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺；自制备例62的化合物(5.0克，10.0毫摩尔)得到标题化合物(2.9克)。
MS(ES)：M/Z[MH+]487.9；C16H9Cl3F5N5O+H的预测质量为488.0
1H-NMR(CDCl3)：2.80至2.83(3H)、3.09至3.13(3H)、7.68至7.71(2H)、8.28至8.31(1H)
制备例97
可根据EP546391A2而制成4-三氟甲硫代-苯胺。
制备例98
5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(1-羟基-2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-1H-吡唑-3-甲腈
使5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(见EP295117)(15克，46毫摩尔，1当量)溶解在六氟丙酮倍半水合物内，并于100℃下加热反应混合物。2小时后，LC-Ms显示完成(单峰[487])。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(500毫升)，并先后以水(50毫升)及盐水(2×50毫升)洗涤所有粗产物，然后在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩以产生含微量溶剂的如褐色固体的标题化合物(22克)，其本身可用于下一步骤。
制备例99
N′-[4-(1-羟基-2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-5-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒
于氮气下使制备例92的化合物(22克得自上述的粗产物，约46毫摩尔，1当量)悬浮在二氯甲烷(DCM)中。然后缓慢添加二甲氧基缩醛二甲基甲酰胺(99+，7克，8毫升，56毫摩尔，1.2当量)至反应混合物内(以1分钟)。将该反应混合物加热至40℃，并搅拌一小时。然后真空浓缩该粗混合物，并经醚(600毫升)稀释，然后经水(2×50毫升)洗涤，并在粉末状MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩以得到如褐色固体的标题化合物(20.5克)。
制备例100
N′-[4-(1-氯-2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-5-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒
使制备例99的化合物(20.5克，37毫摩尔，1当量)溶解在无水乙腈中，并通过注射器缓慢添加亚硫酰氯(44克，27毫升，370毫摩尔，10当量)。将该反应混合物加热至85℃2小时以完成加热，然后添加200毫升环己烷至该冷却的混合物内，并滤出该浅黄色粉末(9克)。然后在硅胶上吸附残留的粗产物，干燥并在硅胶垫上使用DCM进行洗脱。将所要的部分合并并浓缩以得到浅黄色油，其可通过静置而固化(11克)以得到20克标题化合物的合并产率。
LCMS[561]
制备例101
N′-[5-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(2，2-二氟-1-三氟甲基-乙烯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒
使制备例100的化合物(20克，35毫摩尔)溶解在500毫升无水THF中，并添加150毫升的Rieke锌(7.5克，110毫摩尔，3当量)的5克/100毫升悬浮液。3小时后，LCMS显示定量转化成全氟异丙烯基化合物(单峰[506])。经由硅藻土垫而过滤粗混合物，然后吸附在硅胶上。接着以甲苯洗脱该硅胶垫以产生如白色固体的标题化合物(16克)。
制备例102
N′-[5-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(2，2-二氟-1-三氟甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒
使用Aldrich二甲基亚硝基苯磺酰胺(diazald)套组(程序AL-180)在15克二甲基亚硝基苯磺酰胺上产生重氮甲烷。使新制成的重氮甲烷溶液与制备例101的化合物(16克，31毫摩尔，可溶于无水THF中)混合，并于室温下静置所形成的黄色溶液2小时。LC-Ms显示完全转化(91％标题化合物[520]、5％假定为相应的吡唑啉的副产物[548]、及4％未知副产物)。真空浓缩后，不需要进一步纯化，所形成的黄色固体(17克)可用于下一步骤。

Claims (13)

1.一种组合物，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药、及一种或多种其它的治疗剂：
Figure S2006800215308C00011
其中：
R1为CF3、OCF2H、OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或SF5；
R2为H、氟或任选地经1至5个独立地选自氯和氟的卤原子取代的C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6独立地代表H、任选地经1至5个独立地选自氯和氟的卤基取代的C1-4烷基、或氯或氟；
R7为氯或氟；
X为CR8或N，其中R8为氯或氟；且
R9为NRaRb；
Ra选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C(O)OC1-6烷基和C1-6烷酰基，其中上述基团各自可包括一个或多个任选的取代基，若化学上可用，则其独立地选自卤素、het、苯基、羟基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基；
Rb选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷酰基和C(O)OC1-6烷基，其中上述基团各自可包括一个或多个任选的取代基，若化学上可用，则其独立地选自卤素、苯基、羟基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基；
或者Ra和Rb与它们所连接的N原子一起可形成含有一个或多个另外的N、O或S原子的3至7员杂环，且其中所述的杂环可具有一个或多个任选的取代基，其选自氧、卤素、het、苯基、羟基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基；且
het代表4至7员杂环基团，其是芳香族或非芳香族的且其含有一个或多个选自氮、氧、硫及其混合物的杂原子，且其中所述的杂环若原子价许可，可任选地被一个或多个选自以下基团的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、OC(O)C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基及NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自氢、C1-6烷基及C2-6烯基，其中上述基团各自可包括一个或多个任选的取代基，若化学上可用，则其独立地选自卤素、苯基、羟基、-COOH、C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基；
其限制条件是R2、R3、R4、R5或R6中至少一个为氟。
2.如权利要求1所述的组合物，其中R1为CF3或SF5。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中R2为F、CF3或CHF2。
4.如权利要求1-3中任何一项所述的组合物，其中R3和R4均代表氟，且R5和R6代表氢。
5.如权利要求1-4中任何一项所述的组合物，其中R2为CF3，R3和R4均代表氟，且R5和R6代表氢。
6.如权利要求1-5中任何一项所述的组合物，其中X为CR8，且R7和R8均为氯。
7.如权利要求1-6中任何一项所述的组合物，其中R9选自NH2；C1-6烷氧基羰基氨基，其烷基可任选地被一个或多个氟基、二-C1-6烷基氨基和het取代；C1-6烷基氨基，其烷基可任选地被一个或多个氟基、C3-8环烷基、苯基和het取代。
8.如权利要求1-7中任何一项所述的组合物，其中R9为NH2。
9.如权利要求1所述的组合物，其中式(I)的化合物选自：
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-4-(2，2-二氯-1-氟环丙基)-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫代]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸乙酯；
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(2-氧-1，3-噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；
5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸异丙酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-2-基甲酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸1H-咪唑-5基甲酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2-吡咯烷-1-基乙酯；及
5-氨基-4-{1-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1-9中任何一项所述的组合物，其中所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受盐、及一种或多种其它抗寄生物药剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述的一种或多种其它抗寄生物药剂选自伊维菌素、阿佛菌素、阿巴克丁、依马克丁、依立克丁、多拉克丁、赛拉菌素、莫昔克丁、奈马克丁、阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、美苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、四咪唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔、三氯苯达唑、吡喹酮、依西太尔、氟虫腈、八氟脲、蜕皮酮、双苯酰肼及咪蚜胺。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐，在制备与如权利要求1、10或11中任何一项所述的一种或多种另外的治疗药剂联合使用、用于治疗寄生物感染的药物中的应用。
13.一种药学组合物，其包括如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐、一种或多种如权利要求1、10或11中任何一项所述的另外的治疗药剂、及药学上合适的赋形剂。
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