JP2006527180A - エポチロン及びエポチロン誘発体の合成のための保護された５，７−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル及び５，７−ジヒドロキシ−２−アルキル−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル、及びそれらのエステルの生成方法 - Google Patents

エポチロン及びエポチロン誘発体の合成のための保護された５，７−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル及び５，７−ジヒドロキシ−２−アルキル−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル、及びそれらのエステルの生成方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2006527180A
JP2006527180A JP2006508280A JP2006508280A JP2006527180A JP 2006527180 A JP2006527180 A JP 2006527180A JP 2006508280 A JP2006508280 A JP 2006508280A JP 2006508280 A JP2006508280 A JP 2006508280A JP 2006527180 A JP2006527180 A JP 2006527180A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dimethyl
alkyl
group
methyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006508280A
Other languages
English (en)
Inventor
ベスターマン，ユールゲン
プラツェク，ヨハネス
ペトロフ，オルリン
Original Assignee
シエーリング アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シエーリング アクチエンゲゼルシャフト filed Critical シエーリング アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2006527180A publication Critical patent/JP2006527180A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、エポチロン及びエポチロン誘発体の合成のための保護された５，７−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル及び５，７−ジヒドロキシ−２−アルキル−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル、及びそれらのエステルの生成方法に関する。

Description

本発明は、エポチロン及びエポチロン誘発体の合成のための保護された５，７−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル及び５，７−ジヒドロキシ−２−アルキル−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル、及びそれらのエステル、すなわち新規中間体生成物の生成方法、及びそれらの生成及び使用方法に関する。
新規中間体生成物の生成方法は、経済的出発材料から出発し、高い鏡像異性体純度、高い化学的純度、良好な収率で前記中間体生成物を生成し、そして産業規模での生成を可能にする。
本発明は、天然及び合成的に修飾されたエポチロン又は誘導体の生成のために必要とされるC1−C6セグメントの合成に使用される。
天然のエポチロンは、ミクソバクテリウム スポランギウム セロサム（Myxobacterium sporangium cellosum）の培養物から単離された、16−員のマクロライド環であり、そして多くの癌系に対して効果的であることが試験され、そして見出された有望な抗−腫瘍剤の種類の代表である。
主に天然のエポチロンの合成の調査は、J. Org. Chem. 2000,65, 7456-7467により記載されている。
Figure 2006527180
文献においては、天然のエポチロンの他に、多くの場合、基M及びR10内で変化する多くの合成エポチロン誘導体が記載されている（例えば、WO 99/01124号, WO 99/02541号, WO 00/037473号, WO0099/07692号, WO00/47584号, WO00/49021号, WO 01/81342号, WO00/66589号, WO 01/81341号における）。ほとんどの場合、Mは、複素環式基を表わし、そしてRはアルキル基を表わす。天然のエポチロン及び合成エポチロン誘導体のほとんどの合成は、マクロライド中に炭素原子C5−C10を誘導するA−成分フラグメントを使用する。このエポチロンセグメントC1−C6内で、C1はマクロライドにおけるC5であり、そしてC6はマクロライドにおけるC10であり、等である。
Figure 2006527180
それらの化合物（フラグメント）は、環状ケタール保護基を有する形Iaまたは開環形Ibで存在することができる。これに関して、Rは、C1−C4−アルキル基、例えばメチル−、エチル−、ｎ−又はｉ−プロピル；ｎ−ブチル−又はtert.−ブチル基、又はC2−C4アルケニル基、例えばビニル又はアリル基を表わす。PG1及びPG2は、ヒドロキシ官能基に関して当業者に知られている保護基、例えばメトキシメチル−、メトキシエチル−、エトキシエチル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、トリメチルシリル−、トリエチルシリル−、tert.−ブチルジメチルシリル、tert.−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル−、トリイソプロピルシリル−、メチル−、tert.−ブチル−、ベンジル−、パラ−ニトロベンジル−、パラ−メトキシベンジル−、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、イソプロピオニル、ブチル−、ピバリル−、又はベンゾイル基を表わす。
TBDMS基又は他のシリル保護基が好ましい。
保護基の研究は、"Protective Groups in Organic Synthesis"Theodora W. Green, John Wiley and Sonsに見出される。
従来技術：
式III のエポチロンC1−C6セグメントの生成は、特許出願WO03/04063号及びWO03/015068号に記載されている。この場合、タイプIIa又はタイプIIbの出発材料がアルキル金属との有機金属反応において式III の化合物に転換される。
Figure 2006527180
IIaへのジアルキルアミド基、又はIIbへのニトリル基の転換は、III を形成するための合成段階における平滑な反応において行われ得る。
反応混合物の加水分解の後、式III の生成物が高収率で得られる。これに比較して、アルキルエステル官能基−CO2Raと有機金属化合物との直接的な反応は、中間的に生成されるケトンがさらに反応されるので、選択的でない。IIa又はIIbからの一次アダクトの場合、後者は安定化され、そして二次反応として、問題のカルビノールとさらに反応しない。
ニトリルへの基−CH2Raの付加は、有機マグネシウム化合物によるよりも試薬としてのアルキルリチウム化合物により都合良く行われ得る。従って、US2002/0156289A1 (The University of Kansas USA)に記載されるEtMgBrとの工程は、ケトンをわずか56％の収率で生成するが、ところがメチルリチウムとの反応は98％の収率で進行する。
従来の技術の欠点：
リチウムオルガニル化合物及び有機金属化合物の入手可能性は制限される。従って、市販されているか、又は単純な手段で生成され得る標準のリチウムオルガニル化合物を使用することが可能である場合、好都合である。後者に関して、もう１つのアルキル基は、式III aのメチルケトンのα−アルキル化を通して続くアルキル化において導入されるべきである。次に、これは、有機金属化合物に基づかれるアルキルハロゲン化物又はアルケニルハロゲン化合物が、良くあることだが、例えばC4−C6−アルケニルハロゲン化物において、非常に高価であるか又は入手できない場合、特に好都合である。
例えば、導入されるべきであるホモアリル基の場合、基本的なホモアリル臭化物は非常に高価である。また、例えばブト−３−エン−１−イルリチウムの生成は、技術的問題を提供する。実際、ブト−３−エン−１−イルリチウムとの１−ブトモブト−３−エンの反応は、ブタ−１，３−ジエンの排除により達成される。
有機金属化合物が入手できない場合、式IIa又はIIbの中間体化合物が標準のアルキル試薬、例えばメチルリチウムと反応され、それにより、III a(R6＝H)の化合物が得られる場合、より好都合である。
続く段階においては、アルキル化は、式IVaの化合物を形成するために塩基の存在下で適切なアルキル化剤により行われる。式IVbのビス−アルキル化生成物は、いずれの場合においても所望されない。
Figure 2006527180
式IVaの鎖−延長アルキルケトンへの式III aのアルキルケトンのアルキル化は、特定の反応条件を必要とする。しばしば、この点においては、錯化剤が、金属エノレートを安定化するために必要である。1965年、House (J. Org. Chem. 1965,30, 1341- 1348)は、アルキル化反応が再プロトン付加をもたらし、そしてビス−アルキル化がモノアルキル化と競争することを記載している。Houseは、低く置換されたエノレートが拡大された規模に基づいて凝集された状態で存在し、そしてまた、低い反応性であることを仮定した。所望するモノアルキル化は、α−炭素原子の脱プロトン化の後の反応において、カルバニオンの再−金属化が行われないことを必要とする。
所望するモノアルキル化生成物の他に、一般的に、ビス−アルキル化生成物IVbがまた生成され；しばしば、この転換は不完全であり、従って出発材料がまた残存する。追加の二次反応として、縮合反応がまた、アルキル化反応において生じることができる。反応生成物、例えばモノアルキル化生成物IVa、ビス−アルキル化生成物IVb及び式III aの出発材料は一般的に分離するのに非常に費用がかかる。
ビス−アルキル化の問題は、A. Streitwieser など. in Org. Lett., 2001,3, 2599-2601により記載されている。精製においては、出発材料、モノアルキル化生成物及びビス−アルキル化生成物から成る反応混合物が分離され得ることに問題が存在する。
本発明の目的：
本発明により、III aのアルキル化において単純な手段でIVaにおけるモノアルキル化生成物のみ入手を可能にする方法が入手されるはずである。エポチロン−セグメントC1−C6（＝モノアルキル化生成物IVa）は、高い価値の分子であり、ここで高い収率及び高い純度が標的化され得る。
本発明の目的の達成：
選択的アルキル化の問題は、一般形Vのβ−ケトエステルが一般式III aの化合物から生成されることにおいて本発明に従って達成される。一般式Vのケトエステルは、一般式IVの化合物への接近を提供し、これは、VII への鹸化及びエステル基の脱カルボキシル化の後、式IVaの生成物を生成する。
Figure 2006527180
一般式Vの化合物は、一般式III aの化合物及びカルボン酸のエステル、好ましくはジメチルカルボネート又はジエチルカーボネートから、既知方法に従って生成され得る。塩基として、例えばナトリウムメチレート、ナトリウムエタノレート、カリウム−tert−ブタノレート又は水素化ナトリウムが使用される。溶媒、例えばTHF、ジオキサン、等の他に、溶媒として、カーボネート自体が同時に使用され得る。
β−ケトエステルのアルキル化は、カルバニオンのアルキル化のための標準の方法である。２種の隣接する活性化カルボニル基により、α−炭素は容易に脱プロトン化し、そして一般的に容易にアルキル化される（A. C. Cope, H. L. Holmes, H.O. House, Org. React. 1957,9, 107-331）。
Figure 2006527180
式Vのケトエステルが、一般式VIの化合物を形成するために容易にアルキル化され得ることは示されている。これに関して、塩基として、次のものが適切である：金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、リチウム、カリウム又はカルシウム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又はリチウム；アミン塩基、例えばLDA（リチウムジイソプロピルアミド）、ナトリウムアミド、LiHMDS（リチウムヘキサメチルジシラザン）；金属アルコキシド、例えばナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート及び高級アルコールのアルカリアルコレート（アルカリ＝リチウム、ナトリウム、カリウム）。
R6X及び従って、一般式III a、IVa、VI及びVII におけるR6は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル又はC2−C6−アルキニルを意味する。C1−C6アルキルは、直鎖又は枝分かれ鎖であり得；R6はまた、アルコキシアルキル−、アルコキシ−アルケニル、アルコキシ−アルキニル及びアリール−アルキルを意味し、ここでアルコキシ部分におけるアルキルは、C1−C6−アルキル基を意味し、そしてアリールはフェニル−又はナフチル基を意味し、そして−アルキル、アルケニル−及びアルキニルはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル又はC2−C6−アルキニル基を表わす。
特に、R6は、アリル、クロチル及びベンジル基を表わす。
アルキル化は、その対応するアルキルハロゲン化物、アリルハロゲン化物、ベンジルハロゲン化物、トシレート、及び基R6を生成する式R6Xのアルキル硫黄エステル誘導体により行われ得る。アルキル化剤として、好ましくはアルキル塩化物、アルキル臭化物、アルキルヨウ化物、及び硫酸のアルキルエステル及びアルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸のアルキルエステルが使用される。
驚くべきことには、アリルハロゲン化物又はベンジルハロゲン化物によるアルキル化の場合、複数のアルキル化は観察されない。反応は分析的に（GC, DC, HPLC）、容易に追跡される。反応が起こった後、反応は、その反応溶液への水酸化ナトリウムの添加により完結され得る。
本発明の方法は、高価な錯化剤、例えばDMPU（ジメチルプロピレンウレア）が必要とされない利点を有する。また、低温状態がアルキル化のために必要でない。アルキル化は、0℃〜50℃の範囲の温度で行われ得る。また、反応は強く、そして湿気及び空気の存在に対して非常に敏感ではない。不完全な転換の場合、塩基及びアルキル化剤が生成され得る。縮合生成物は、自己縮合により発生しない。
一般式VIの化合物の中間体単離に変わる手段として、中間体単離を伴わないで、後者を直接的に鹸化する可能性が存在する。これは好ましくは、一般式VIの化合物を有する反応溶液に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液を添加することにより生じ、それにより、式VII の物質が得られる。
Figure 2006527180
一般式VII の化合物の溶液の酸性化及び調節された熱処理により、一般式IVaの化合物が、脱カルボキシル化により得られる。
酸性化は好ましくは、リン酸又は塩化アンモニウムにより行われ；酸性化はpHモニターを伴って、行われる。
前記方法は、物質が可能性ある保護基分解又はケタール分離（PG1/PG2＝ケタール基の場合）に関して、特定のpH範囲において安定していることにおいて特徴づけられる。
一般式IVaの化合物は、驚くべきことには、アルカリ性範囲で安定している。
100℃までの温度で、一般式VII の化合物は、脱カルボキシル化のために反応せしめられ得る。
脱カルボキシル化は４〜９のpHで行われ得ることが見出されている。pHは、脱カルボキシル化における保護基の安定性のために重要である。式II、IVa、V及びVIの化合物はさらに、溶液において中間体単離を伴わないで反応せしめられ得る。
１つの利点は、1％以下の遊離物III a及び１％以下のビス−アルキル化された化合物IVbを含む、この方法に従って生成される生成物の品質である。
高い品質の粗生成物IVaに基づいて、粗生成物の単純な精製が、例えば蒸留により可能である。
一般式VIの化合物はまた、水の添加により、約100℃でDMF（ジメチルホルムアミド）において炭酸リチウムと反応せしめられる一般式VIの化合物により、一般式IVaの化合物を形成するために直接的に反応せしめられ得る。この反応は、脱アルコキシカルボニル化として言及され、それによれば、CO2が分離され、そしてアルキル臭化物が形成される。
式VIの化合物はまた、超音波の作用下で、亜鉛とのReformatsky型反応において、一般式IIbの化合物及び一般式VIIIの臭素エステルから生成され得る（K. Nakunan, B. -J. Uang, Synthesis 1989,571）。
一般式VI及びVIIIの化合物においては、R1及びR2はすでに、一般式VIに示される意味を有する。
Figure 2006527180
R6＝アリルを有する、アリル−アリル基置換された化合物の合成の場合、一般式IXのアリルエステルが、式VIの化合物の場合における合成のために使用され得る。
IXの合成のための１つの方法は、塩基の存在下でのジアリルカーボネートとの反応による一般式III aの化合物の反応である。
式IXのアルキルケトエステルはまた、例えば一般式Vのアルキルエステルの再エステル化により入手できる。
Figure 2006527180
一般式IXのアリルケトエステルはまた、転移反応において、一般式Xのホモアリルケトンに転換される。
文献においては、この反応は、Carroll反応（M. F. Carroll, J. Chem. Soc. 1940,1226）として言及される。Carroll反応はまた、[３，３]−シグマトロピック転位としても言及され得る。反応のためには、アリルケトエステルが、熱処理される。アリルエステルの熱転位は、高温（170〜200℃）を必要とする。この方法の制限はしばしば、化合物の低い耐熱性により提供される。
塩基の存在下で、この転位は促進され、そして中位の温度で行われ得る（J. Org. Chem., 1987,52, 2988-2995を参照のこと）。方法Aによれば、アルミニウムアルコキシド、例えばAl(OiPr)3(アルミニウム−トリイソプロピレート)が好ましくは使用され得る。
IX〜Xのこの反応はまた、一般式IVのアルキルエステルが塩基の存在下で再エステル化されるような手段で行われ、それによれば、続く反応は、A)アリル基の導入に従って、アルミニウムアコキシドの存在下で同時転位及び脱カルボキシル化により起こる。
そのようなパラジウム−触媒された脱カルボキシル化/アリル化は、J. Tsuji など. J. Org. Chem., 1987,52, 2988-2995により記載されている。
この方法によれば、一般式IXのアリルエステルが、脱カルボキシル化及び同時アリル化下で、一般式Xのホモアリルケトンに転換され得る。
Figure 2006527180
一般式IX, X及びXIにおけるRbは、水素、又は直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C6−アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル基を意味する。
一般式Xの化合物における二重結合は、パラジウム又は白金触媒及び水素の使用により、一般式XIの化合物の飽和形に転換され得る。
Figure 2006527180
一般式V, VI, VII , IX及びXの化合物の他に、本発明はまた、それらの生成について本明細書に記載される方法にも関する。
本発明のより詳細な説明について下記に引用される例は、天然の3Sシリーズにおける化合物に関する。3S鏡像異性体の他に、一般式V, VI, VII , IX及びXの化合物の3R鏡像異性体及びラセミ体もまた、請求されている。
式II〜Xのすべての構造体においては、PG1及びPG2は、一般式Ia及びIbの化合物下で最初に言及された意味を有し；さらに、それらはまた、イソプロピリデン又は保護基としてのケタール構造体を意味する。
II〜III aでのメチルリチウムの添加の反応段階、式Vのβ−ケトエステルの合成、式VIのケトエステルへの続く選択的アルキル化、及びVII への続く脱カルボキシル化を組合すことにより、式IVaの化合物を得ることが可能であった。選択的アルキル化の問題が、この場合に達成された。生成物は、良好な収率及び高い純度で得られる。それらの個々の反応段階は、中間体化合物V, VI, VII 及びIXの中間体単離を伴わないで、連続的に又は単一のポット反応において、別々に実施され得る。
本発明の方法は、アルキルケトンの選択的モノアルキル化を可能にする。この場合、有機金属化合物として利用できないか、又は入手できないか、又は入手するのに困難である、異なったアルキル基を導入することが可能である。式Xのホモアリルケトンの合成に関する問題がこの場合に解決される。
本発明は、下記例に基づいて、より詳細に説明される。
例１：S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−３−メチル−ブタン−２−オン
1000mlのメチルリチウム−リチウムブロミド錯体（ジエチルエーテル中、1.5M）を、400mlのTHFに溶解された、WO03/014068号（例1e）3(S)-(３，５)アセトンジメチルケタール−２，２−ジメチル−ペンタン−ニトリルの標記化合物183g（1モル）に、−20℃で滴下する。次に、それを−20℃で30分間、攪拌し、そして次に室温に加熱する。それを室温で２時間、攪拌する。500mlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてそれを６時間、攪拌し、その間、pHを室温でモニターする。生成物をヘキサンにより抽出し、有機相を分離し、そしてそれを、水により２度、洗浄する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：195g（98％の理論値）の油状物。
Figure 2006527180
例２：S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
47.5g（1.118モル）の60％パラフィン−安定化された水素化ナトリウムを、200mlのヘキサンにより洗浄し、パラフィン−フリーにし、そして285mlのTHFを添加する。338g（3.76モル）のジメチルカルボネートを添加する。300mlのTHF中、例１からの95gのS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−３−メチル−ブタン−２−オンを、それに添加する。
その溶液を67℃で１時間、攪拌する。１時間後、反応を薄層モニターリング（溶離剤、酢酸エチル/ヘキサン、１＋１（v/v））により完結する。過剰のNaHを分離するために、1.18モル（71.2g）の酢酸を室温で添加する。300mlの水を、攪拌しながら、注意して添加し、そしてそれを、気体発生が完結されるまで、攪拌する。そのpHは、７〜８の範囲で存在すべきである。生成物を、メチル−tert−ブチルエーテルにより抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、そして乾燥状態に蒸発する。122.3g（99%の理論値）の生成物を、粘性の油状物として得る。
Figure 2006527180
例３：S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
例２に類似して、S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを、例１の化合物及びジエチルカーボネートから生成する。
Figure 2006527180
例４：S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸アリルエステル
例２に類似して、S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−５−オキソ−ペンタン酸アリルを、例１の化合物及びジアリルカーボネートから生成する。
Figure 2006527180
例５：S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸アリルエステル
5.16g（20モル）の例２からのS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを、100mlのアリルアルコール及び1mlのチタンテトライソプロピレートにおいて80℃で６時間、攪拌する。アリルアルコールを蒸留し、残渣を100mlの酢酸エチルに取り、そして20mlの水により加水分解する。それを酢酸エチルにより抽出し、そして有機相を20gのシリカゲル上で濾過する。残渣を蒸発により濃縮した後、5.7g（96％の理論値）を、油状物として得る。
例６：（4S）−４−（２−メチル−３−オキソ−ヘプト−６−エン−２−イル）−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン
2.84g（10mモル）の例４からのS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸アリルエステルを、80mgのテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムと共に20mlのトルエン中で100℃で10分間、攪拌する。冷却の後、それをシリカゲル上で濾過し、メチル−tert−ブチルエーテルにより再洗浄し、そして乾燥する。2.5gの生成物（88％の理論値）を得る。
Figure 2006527180
例７：（4S）−４−（２−メチル−３−オキソ−ヘプト−６−エン−２−イル）−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン
2.84g（10mモル）の例４からのS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸アリルエステルを、1mモルのアルミニュウムトリイソプロポキドと共に20mlのトルエン中で100℃で１時間、攪拌する。冷却の後、それを10mlの水に添加し、生成物をメチル−tert−ブチルエーテルにより抽出し、そしてそれを硫酸ナトリウム上で乾燥する。100℃/1mバールでのボール管蒸留の後、2.3gの生成物を、油状物（81％の理論値）として得る。
例８：S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−３,５−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
5.17g（20モル）のS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを、18mlのエタノールにおいて0〜10℃で、2.47g（22mモル）のカリウムtert−ブチレートと共に混合し、そしてそれを10分間、攪拌する。20℃で、1.3ml（3.08g、21mモル）のヨウ化メチルを添加し、それにより、温度は30℃に上昇する。それを、２時間さらに攪拌し、それにより、白色固形物（NaI）が沈殿する。反応を、この場合、薄層クロマトグラフィーにより追跡する。
前記溶液2/3をさらに、例９において反応せしめる。残る1/3を、飽和塩化アンモニウム溶液（pH７）により中和し、そして生成物を酢酸エチルにより抽出する。1.75gの生成物（96％の理論値）を油状物として得る。
Figure 2006527180
例９：２−[（4S）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル]−２−メチル−３−ペンタノン
例８の溶液2/3（13.4mモル）を、20mlの2NのNaOH（40mモル）と共に混合し、そして40℃で２時間、攪拌する。鹸化を、薄層クロマトグラフィーにより追跡する。鹸化の後、それをリン酸（H3PO4）（pH７）により中和し、そしてその溶液をCO2発生下で80℃に30分間、加熱する。冷却の後、それを、メチル−tert−メチルエーテルにより抽出し、そして生成物をクロマトグラフィー処理する。2.5g（90％の理論値）の生成物を得る。分光データは、Eur. Chem. J. 2996,2, 1996,1477-1482に記載される情報と同一である。
例10：S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−５−エチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
5.17g（20モル）のS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを、18mlのエタノールにおいて0〜10℃で、2.47g（22mモル）のカリウムtert−ブチレートと共に混合し、そしてそれを10分間、攪拌する。20℃で、3.27g（21mモル）のヨウ化エチルを添加し、そして温度は30℃に上昇する。攪拌を、２時間続け、それにより、白色固形物（NaI）が沈殿する。反応を、この場合、薄層クロマトグラフィーにより追跡する。反応を、塩化アンモニウム溶液と共に混合し、メチル−tert−メチルエステルにより抽出し、そしてシリカゲル上で濾過する。4.2g（92％の理論値）を、油状物として得る。
Figure 2006527180
例11：２−[（4S）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル]−２−メチル−３−ヘキサノン
5.17g（20モル）の例２からのS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを、18mlのエタノールにおいて0〜10℃で、2.47g（22mモル）のカリウムtert−ブチレートと共に混合し、そしてそれを10分間、攪拌する。20℃で、3.27g（21mモル）のヨウ化エチルを添加し、それにより、温度は30℃に上昇する。
攪拌を、２時間続け、それにより、白色固形物（NaI）が沈殿する。反応を、この場合、薄層クロマトグラフィーにより追跡する。反応物を、25mlの2Nの水酸化ナトリウムと共に混合し、そして40℃で２時間、攪拌する。鹸化の後、それをリン酸（H2PO4）（pH7）により中和し、そしてその溶液をCO2発生下で、80℃に30分間、加熱する。冷却の後、それをメチル−tert−メチルエーテルにより抽出し、そして生成物をボール管（沸点100℃/1mバール）において蒸発する。4.1g（89％の理論値）の生成物を得る。
Figure 2006527180
例12：S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−５−ベンジル−ペンタン酸メチルエステル
5.17g（20モル）のS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを、18mlのエタノールにおいて0〜10℃で、2.47g（22mモル）のカリウムtert−ブチレートと共に混合し、そしてそれを10分間、攪拌する。20℃で、3.8g（30mモル）の塩化ベンジルを添加し、それにより、温度は30℃に上昇する。攪拌を、２時間続け、それにより、白色固形物（NaI）が沈殿する。反応を、薄層クロマトグラフィーにより追跡する。反応を、塩化アンモニウム溶液と共に混合し、メチル−tert−メチルエステルにより抽出し、そしてシリカゲル上で濾過する。6.9g（99％の理論値）を、油状物として得る。
Figure 2006527180
例13：２−[（4S）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル]−２−メチル−３−ペンタノン
5.17g（20モル）のS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを、18mlのエタノールにおいて0〜10℃で、2.47g（22mモル）のカリウムtert−ブチレートと共に混合し、そしてそれを10分間、攪拌する。20℃で、3.8g（30mモル）の塩化ベンジルを添加し、それにより、温度は30℃に上昇する。反応を、薄層クロマトグラフィーにより追跡する。
転換の完結の後、25mlの2NのNaOHを添加し、そしてそれを、エステルが反応されるまで、40℃で２時間、攪拌する。鹸化の後、それをリン酸（H2PO4）（pH7）により中和し、そしてその溶液をCO2発生下で、80℃に30分間、加熱する。冷却の後、それをメチル−tert−メチルエーテルにより抽出し、そして生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。5.64g（97％の理論値）の生成物を得る。
Figure 2006527180
例14：S−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−２−アリル−４−メチル−３−ペンタン酸メチルエステル
24.55g（0.22モル）のカリウムtert−ブチレートを、200mlのエタノールに懸濁する。20℃で、51.6g（0.2モル）の例２からのS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを添加し、そしてそれを、この温度で30分間、攪拌する。36.29gの臭化アリル（１−ブロモプロペン）を添加し、そして40℃で、さらに１時間、攪拌する。それを塩化アンモニウム溶液により加水分解し、そして酢酸エチルにより加水分解する。有機相を水により洗浄し、そして乾燥する。60g（96％の理論値）を、油状物として得る。
例15：（4S）−４−（２−メチル−３−オキソ−ヘプト−６−エン−２−イル）−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン
31.2g（0.1モル）の例14からのS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−２−アリル−４−メチル−３−ペンタン酸メチルエステルを、200mlのエアノールに溶解する。125mlの2Nの水酸化ナトリウムを添加し、そしてそれを40℃で２時間、攪拌する。鹸化を、薄層クロマトグラフィーにより追跡する。それを、85％リン酸（pH7）により中和し、そして80℃に30分間、加熱し、脱カルボキシル化を完結する。30℃への冷却の後、生成物を、メチル−tert−ブチルエーテルにより抽出する。ヘキサン及び上昇する割合の酢酸エチルを伴ってのシリカゲル上での精製の後、21.8g（91％の理論値）の生成物を得る。
サンプルの回転角度[α]Dは、＋11.6°である（CHCl3中、１％、I＝100mm）。
例16：（4S）−４−（２−メチル−３−オキソ−ヘプト−６−エン−２−イル）−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン
24.55g（0.22モル）のカリウムtert−ブチレートを、200mlのエタノールに懸濁する。20℃で、51.6g（0.2モル）の例２からのS−３−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを添加し、そしてそれを、この温度で30分間、攪拌する。36.29gの臭化アリル（１−ブロモプロペン）を添加し、そして40℃で、さらに１時間、攪拌する。反応を薄層クロマトグラフィーにより追跡する。
鹸化のために、250mlの2Nの水酸化ナトリウムを添加し、そしてそれを40℃で２時間、攪拌する。鹸化を、薄層クロマトグラフィーにより追跡する。それを、85％リン酸（pH7）により中和し、そして80℃に30分間、脱カルボキシル化のために加熱する。30℃への冷却の後、生成物を、メチル−tert−ブチルエーテルにより抽出する。ヘキサン及び上昇する割合の酢酸エチルを伴ってのシリカゲル上での精製の後、43g（89％の理論値）の生成物を得る。
例17：（4S）−４−（２−メチル−３−オキソ−ヘプタン−２−イル）−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン
24g（0.1モル）の例16からの（4S）−４−（２−メチル−３−オキソ−ヘプト−６−エン−２−イル）−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサンを、480mlのTHFに溶解する。室温で4.8gの炭素上パラジウム（10％）を添加する。それを、水素吸収が完結されるまで、２時間、10バールの水素下で水素化する。触媒を吸引し、THFにより再洗浄し、そして生成物を95℃/1mバールで蒸発する。21gの生成物（87％の理論値）を得る。
Figure 2006527180

Claims (5)

  1. 下記一般式V：
    Figure 2006527180
     [式中、PG1及びPG2は、ヒドロキシ保護基、又は一緒に、イソプロピリデン基を表わし、そして
    R1は、６個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の、任意には不飽和の炭化水素を表わす]
    で表わされる化合物。
  2. 下記一般式VI：
    Figure 2006527180
     [式中、PG1及びPG2は、ヒドロキシ保護基、又は一緒に、イソプロピリデン基を表わし、そして
    R1は、６個までの炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の、任意には不飽和の炭化水素を表わし、そして
    R6は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得る、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルもしくはC2−C6−アルキニル基、又はアルコキシアルキル、アルコキシ−アルケニル、アルコキシアルキニルもしくはアリール−アルキル基を表わし、ここでアルコキシ部分におけるアルキルはC1−C6−アルキル基を意味し、そしてアリールはフェニル又はナフチル基を意味し、そして−アルキル−、アルケニル−、アルキニルはC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル又はC2−C6−アルキニル基を意味する]
    で表わされる化合物。
  3. 下記一般式VII ：
    Figure 2006527180
     [式中、PG1, PG2及びR6は、請求項２に示される意味を有し、そして
    Mは、リチウム原子又は基MgX（ここで、Xは塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する）を表わす]
    で表わされる化合物。
  4. 下記一般式IX：
    Figure 2006527180
     [式中、PG1、PG2及びR6は、請求項2に示される意味を有し、そして
    Rbは、水素原子、又は直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1−C6−アルキル基を表わす]
    で表わされる化合物。
  5. 下記一般式X：
    Figure 2006527180
     [式中、PG1、PG2及びR6は、請求項2に示される意味を有し、そして
    Rbは、水素原子、又は直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C6−アルキル基を表わす]
    で表わされる化合物。
JP2006508280A 2003-06-07 2004-06-05 エポチロン及びエポチロン誘発体の合成のための保護された５，７−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル及び５，７−ジヒドロキシ−２−アルキル−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル、及びそれらのエステルの生成方法 Pending JP2006527180A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10326195A DE10326195A1 (de) 2003-06-07 2003-06-07 Geschützte 5,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-Dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung dieser Ester
PCT/EP2004/006057 WO2004108697A1 (de) 2003-06-07 2004-06-05 Geschützte 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung dieser ester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006527180A true JP2006527180A (ja) 2006-11-30

Family

ID=33482767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006508280A Pending JP2006527180A (ja) 2003-06-07 2004-06-05 エポチロン及びエポチロン誘発体の合成のための保護された５，７−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル及び５，７−ジヒドロキシ−２−アルキル−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル、及びそれらのエステルの生成方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7595418B2 (ja)
EP (1) EP1631563A1 (ja)
JP (1) JP2006527180A (ja)
DE (1) DE10326195A1 (ja)
WO (1) WO2004108697A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4546113A (en) * 1983-04-14 1985-10-08 Pfizer Inc. Antiprotozoal diamidines
WO2000058254A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
DE10041470A1 (de) * 2000-08-18 2002-02-28 Schering Ag 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
WO2003014063A2 (de) * 2001-08-03 2003-02-20 Schering Aktiengesellschaft Geschützte 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die synthese von epothilonen und derivaten und verfarhen zur herstellung und die verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5211412A (en) * 1992-01-27 1993-05-18 Sabel James M Steering linkage grease cup retainer apparatus
US6933385B2 (en) * 2001-08-03 2005-08-23 Schering Ag Protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamides for the synthesis of epothilones and derivatives and process for the production and the use
DE10164592A1 (de) 2001-12-21 2003-07-03 Schering Ag C1-C6-Epothilon-Fragmente und Verfahren für die Herstellung von C1-C6-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4546113A (en) * 1983-04-14 1985-10-08 Pfizer Inc. Antiprotozoal diamidines
WO2000058254A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
DE10041470A1 (de) * 2000-08-18 2002-02-28 Schering Ag 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
WO2003014063A2 (de) * 2001-08-03 2003-02-20 Schering Aktiengesellschaft Geschützte 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die synthese von epothilonen und derivaten und verfarhen zur herstellung und die verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP1631563A1 (de) 2006-03-08
DE10326195A1 (de) 2004-12-23
US7595418B2 (en) 2009-09-29
WO2004108697A1 (de) 2004-12-16
US20080015366A1 (en) 2008-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1735262A1 (en) Process for preparing cinnamic acids and alkyl esters thereof
EP1756027B1 (en) Process for producing indenol esters or ethers
CN109956850B (zh) 3,7-二甲基-7-辛烯醇和3,7-二甲基-7-辛烯基羧酸酯化合物的生产方法
JP2006527180A (ja) エポチロン及びエポチロン誘発体の合成のための保護された５，７−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル及び５，７−ジヒドロキシ−２−アルキル−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル、及びそれらのエステルの生成方法
CN112500270B (zh) 一种合成α,α-二氟酮类化合物的方法
JP3676222B2 (ja) ジャスモン酸エステル誘導体及びその中間体の製造法
JP4540197B2 (ja) （ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造法
JPS643177B2 (ja)
JP2000080082A (ja) ５−ハロゲノ−２−置換ピリジンの製造方法
JP4216248B2 (ja) ジャスモン酸エステル誘導体及びその中間体の製造法
JP5205971B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
JP4066630B2 (ja) ２−置換チオピリミジン−４−カルボン酸エステルの製法
JPS6411620B2 (ja)
JPH0623176B2 (ja) 非対称ジチオアセタール及びジチオケタールの製造方法
US20230014797A1 (en) Vinylether compounds and processes for preparing aldehyde compounds and a carboxylate compound therefrom
JPH10306090A (ja) １，３−ジオキサン化合物の製造方法
JPH0550509B2 (ja)
JP2646266B2 (ja) アルコキシニトリル化合物の製法
JP2003321468A (ja) ピリドン化合物の製造法およびその中間体
JPH10101614A (ja) α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法
EP0120368A2 (en) Alpha-fluoroalkyl carboxylic acid esters and process for preparing the same
JP4710698B2 (ja) シリルエーテル基を有するβ−ジケトン化合物の製造法
CN108929226A (zh) 一种制备苯甲酰甲酸酯衍生物的方法
JP2008007415A (ja) 新規な含フッ素不飽和シリルエーテル化合物及び該化合物を中間体とする含フッ素不飽和アルコール誘導体の製造方法
JPH05112544A (ja) ４，６−ジオキソ−１，３−オキサジン−２−カルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060928

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100330

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100629

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100706

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100929

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110301

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110830