JP2006524707A5

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Publication number: JP2006524707A5
Application number: JP2006513321A
Authority: JP
Filing date: 2004-04-26
Publication date: 2007-04-12
Anticipated expiration: 2024-04-26

Description

ＳＥＣの不可欠な修正は、ナノ粒子の収集および洗浄の段階に直径約２０ミクロンの微孔質シリカ粒子を収容した短縮溶出カラムを使用すること、および、化学的改質を含む。化学的改質の非限定例では、均質なナノ粒子懸濁液が得られるようにナノ粒子の合成後に逆ミセル懸濁液にエタノールまたは別の適当なアルコールを添加する。典型的な水またはアセトンの使用をアルコールで代替すると、一次ナノ粒子サイズのフローユニットよりもはるかに大きいフローユニットをもつナノ粒子の凝集塊の形成が阻止される。欠くことのできない別の重要な化学的改質は、ナノ粒子の永続的凝集を防止するエレクトロステリック層を設けるためにナノ粒子の表面に作用する有機または無機の分散剤を結合させることである。適当な有機分散剤の非限定例は、クエン酸、酒石酸または酢酸である。適当な金属−有機分散剤の非限定例は、アルキルアミンシランカップリング剤、例えば、アミノプロピルトリクロロシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＰＳ）、３−アミノプロピルシリルセスキオキサン、３−グリシドキシプロピル−トリメトキシシラン（ＧＰＳ）、トリメトキシシリル−プロピルジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、３−トリメトキシシリルプロピルコハク酸無水物、および、アルキルカルボン酸シランカップリング剤、例えば、アミド結合したカルボキシル基である。適当なイオン性分散剤の非限定例は、過剰量のリン酸カルシウムまたはピロリン酸カルシウムである。

Claims

治療用化合物をその送達が必要な動物またはヒトに送達するための組成物であって、増殖抑制性で、プロアポトーシスの脂質由来生物活性化合物を含有するナノスケール集合体システムを含み、前記の増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物がセラミドまたはセラミド類似体を含む、組成物。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が、セラミドおよび／またはその誘導体、ジメチルスフィンゴシン、トリメチルスフィンゴシン、エーテル結合ジグリセリド、エーテル結合ホスファチジン酸、スフィンゴシンおよびスフィンガニンからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が短鎖セラミド類似体である請求項１に記載の組成物。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が、炭素数２〜１０の短鎖脂肪酸をＳＮ−２位に含有するセラミドまたはその誘導体を含む請求項１に記載の組成物。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が、炭素数１２〜２４の長鎖脂肪酸をＳＮ−２位に含有する生理的セラミドまたはその誘導体を含む請求項１に記載の組成物。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物を含有するナノスケール集合体システムが、静脈内、カテーテル送達、注入ポンプ、ミクロスフェアまたは軟膏を介して全身送達される請求項１に記載の組成物。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が、機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するために全身送達される請求項１に記載の組成物。
病態が、癌、新生物、動脈炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄または脆弱なプラークおよび糖尿病からなる群から選択される請求項７に記載の組成物。
ナノスケール集合体システムが、増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物および／またはコレステロールからなる１つまたは複数の膜を有しているリポソーム組成物である請求項１に記載の組成物。
ナノスケール集合体システムが、増殖抑制性で、プロアポトーシスの脂質由来生物活性化合物とコレステロールとカチオン性脂質からなる１つまたは複数の膜を有しているリポソーム組成物である請求項１に記載の組成物。
カチオン性脂質が、ジオレオイル−１，２−ジアシル−３−トリメチルアンモニウム−プロパンである請求項１０に記載の組成物。
ナノスケール集合体システムが、増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物とコレステロールとＰＥＧ修飾脂質とからなる１つまたは複数の膜を有しているリポソーム組成物である請求項１に記載の組成物。
ＰＥＧ修飾脂質が、ポリエチレングリコール−４５０−Ｃ _８ −セラミドである請求項１２に記載の組成物。
ＰＥＧ修飾リポソームが、４５０〜５０００のサイズ範囲の細胞透過性のＰＥＧ修飾セラミド（ＰＥＧ−Ｃ８）、および／または、２０００〜５０００のサイズ範囲のジステロイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧＤＳＰＥ）を含有するように処方されている請求項１３に記載の組成物。
ＰＥＧ−Ｃ８を含有するＰＥＧ修飾リポソームが、リポソームが遊離生物活性Ｃ _６セラミドを少なくとも４０モルまでの濃度で含有できるように脂質二重層を安定化している請求項１４に記載の組成物。
ＰＥＧ−Ｃ８を含有するＰＥＧ修飾リポソームが、生物活性セラミドを含有するリポソームの一体的成分である請求項１５に記載の組成物。
ＰＥＧ−Ｃ８を含有するＰＥＧ修飾リポソームが、膜インターナリゼーションおよびミトコンドリアのような細胞小器官への移入に必要な前提条件となるカベオリン富化脂質ラフトへの遊離セラミドの最適なインターカレーションおよび局在化を確保する請求項１６に記載の組成物。
ＰＥＧ−Ｃ８を含有するＰＥＧ修飾リポソームが、ミトコンドリアの機能障害と、それに続くターゲット組織または腫瘍のアポトーシスまたはプログラム細胞死の誘導とを確保する請求項１７に記載の組成物。
ナノスケール集合体システムが、増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物とコレステロールと融合性脂質とからなる１つまたは複数の膜を有しているリポソーム組成物であり、前記リポソーム組成物が動物またはヒトに送達すべき治療用化合物を含有している請求項１に記載の組成物。
融合性脂質が、水溶液中でヘキサゴナルコンホメーションを形成して逆ミセルを生成する不安定化用脂質である請求項１９に記載の組成物。
ナノスケール集合体システムが、カルシウムホスファ−シリケートシェルを有している吸収性ナノ粒子からなり、前記吸収性ナノ粒子が増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物を含有している請求項１に記載の組成物。
吸収性ナノ粒子が約１〜３００ｎｍの範囲の平均粒径を有している請求項２１に記載の組成物。
吸収性ナノ粒子が５０ｎｍ未満の平均粒径を有している請求項２１に記載の組成物。
吸収性ナノ粒子が約２０ｎｍ以下の平均粒径を有している請求項２１に記載の組成物。
（ａ）非イオン性界面活性剤と疎水性有機溶媒と水と増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物とを混合することによって逆ミセルを調製する段階と、
（ｂ）逆ミセルをカルシウムホスファ−シリケートシェルでコーティングする段階と、
（ｃ）カルシウムホスファ−シリケートシェルに分散剤を添加する段階と、
（ｄ）溶出カラムと粒径約２０ミクロンの微孔質シリカ粒子とからなる修正型サイズ排除高圧液体クロマトグラフィー技術を使用して吸収性ナノ粒子を洗浄し濃縮する段階と、
を含み、カルシウムホスファ−シリケートシェルに添加した分散剤と同じ分散剤を微孔質シリカ粒子に添加することを特徴とする請求項２１に記載の吸収性ナノ粒子の合成方法。
分散剤が、酸、金属−有機化合物または無機化合物である請求項２５に記載の方法。
酸が、クエン酸、酒石酸および酢酸からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
金属−有機化合物がアルキルアミンシランカップリング剤またはアルキルカルボン酸シランカップリング剤である請求項２６に記載の方法。
アルキルアミンシランカップリング剤が、アミノプロピルトリクロロシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＰＳ）、３−アミノプロピルシルセスキオキサン、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＳ）、トリメトキシシリル−プロピルジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、３−トリメトキシシリルプロピルコハク酸無水物、および、アミド結合カルボキシル基のようなアルキルカルボン酸シランカップリング剤からなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
アルキルカルボン酸シランカップリング剤がアミド結合カルボキシル基である請求項２９に記載の方法。
無機化合物が、カルシウム、リン酸塩およびピロリン酸塩からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
結合因子のための結合点を提供するために、カルボジイミド仲介ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）カップリング剤を分散剤に添加する段階を更に含む請求項２５に記載の方法。
結合因子が、発癌性または炎症性または増殖性の体内細胞または体内組織をターゲットする抗体または受容体リガンドである請求項３２に記載の方法。
修正型サイズ排除高圧液体クロマトグラフィー技術が、溶出カラムを短縮することと、水またはアセトンの代わりにエタノールを使用することとを含む請求項２５に記載の方法。
ナノスケール集合体システムが、バイオスマートセグメントと、化学療法剤を送達し得る生物分解性セグメントとを含む高分子材料であり、生物分解性セグメントが疎水性セグメントおよび親水性セグメントを含む請求項１に記載の組成物。
疎水性または親水性のセグメントが加水分解または酵素分解により分解可能である請求項３５に記載の組成物。
バイオスマートセグメントが、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）、エラスチン様ポリペプチドまたはそれらの誘導体を含む請求項３５に記載の組成物。
バイオスマートセグメントが、物理的、化学的または生物的な刺激に応答性であり、ターゲット指向性パッチ、局所超音波パッチおよび／または温熱パッチなどによる局所的高温の誘導後に疎水性生物活性脂質、化学療法剤および遺伝子治療薬からなる群から選択される薬剤を放出する請求項３５に記載の組成物。
高分子材料が、前記化学療法剤の送達を増進させるデンドリマーであり、前記デンドリマーが、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）セグメントまたはその誘導体、ポリ（リシン）セグメントまたはその誘導体、およびポリ（乳酸）セグメントまたはその誘導体からなる請求項３５に記載の組成物。
デンドリマーが、生理的加温薬物送達用の３７℃よりも高いＬＣＳＴをもつバイオスマートな、生物分解性のナノデンドリマーであり、前記デンドリマーにおいては、（ａ）ポリ（乳酸）がポリ（ＤＬ−乳酸）で置換されており、（ｂ）３世代以上のＰＬＬデンドロンが組込まれており、（ｃ）ＮＩＰＡＡＭ対ポリ（乳酸）またはポリ（ＤＬ−乳酸）比が増加しており、（ｄ）ＮＩＰＡＡＭとＮＩＭＡＡＭ（Ｎ−イソプロピル−メチル−アクリルアミド）とが共重合している請求項３９に記載の組成物。
高分子材料がヒドロゲルである請求項３５に記載の組成物。
ヒドロゲル材料が、バイオスマートセグメントと生物分解性セグメントとからなり、生物分解性セグメントが、デキストラン、ポリ乳酸またはそれらの誘導体を含む請求項４１に記載の組成物。
機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載のナノスケール集合体システムの使用。
ナノスケール集合体システムに含まれる増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が約１０００ｍｇ．ｍｌ ^−１以下の濃度である請求項４３に記載の使用。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が組成物の約４０重量％を構成する請求項４４に記載の使用。
治療用化合物をその送達が必要な動物またはヒトに送達するためのリポソーム組成物であって、コレステロールと、セラミドまたはセラミド類似体を含有する増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物とからなる１つまたは複数の膜を有しているリポソームを含むリポソーム組成物。
セラミドおよび／またはその誘導体が、ＳＮ−２位に炭素数２〜１０の短鎖脂肪酸またはＳＮ−２位に炭素数１２〜２４の長鎖脂肪酸を含む請求項４６に記載のリポソーム組成物。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が、機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するために全身送達される請求項４７に記載のリポソーム組成物。
病態が、癌、新生物、動脈炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脆弱なプラークおよび糖尿病からなる群から選択される請求項４８に記載のリポソーム組成物。
機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するための医薬の製造における、請求項４６に記載のリポソームの使用。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が医薬の約４０重量％を構成する請求項５０に記載の使用。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物をそれらの送達が必要な動物またはヒトに送達するための吸収性ナノ粒子集合体システムであって、増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物を含むカルシウムホスファ−シリケートシェルナノ粒子を含んでなり、増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が、セラミドおよび／またはその誘導体を含む、システム。
吸収性ナノ粒子が約２０ｎｍ以下の粒径を有している請求項５２に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
セラミドおよび／またはその誘導体が、ＳＮ−２位に炭素数２〜１０の短鎖脂肪酸またはＳＮ−２位に炭素数１２〜２４の長鎖脂肪酸を含む請求項５３に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
ナノ粒子の凝集を防止するためにカルシウムホスファ−シリケートシェルに分散剤が結合しており、前記分散剤が、アミノプロピルトリクロロシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＰＳ）、３−アミノプロピルシルセスキオキサン、３−グリシドキシプロピル−トリメトキシシラン（ＧＰＳ）、トリメトキシシリル−プロピルジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、３−トリメトキシシリルプロピルコハク酸無水物、および、アミド結合カルボキシル基のようなアルキルカルボン酸シランカップリング剤からなる群から選択される請求項５４に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
抗体のような結合因子のための結合点を提供するために、カルボジイミド仲介ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）カップリング剤が分散剤に添加されている請求項５５に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するために増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物を全身送達する請求項５６に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
病態が、癌、新生物、動脈炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脆弱なプラークおよび糖尿病からなる群から選択される請求項５７に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するための医薬の製造における、請求項５２に記載の吸収性集合体システムの使用。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が医薬の約４０重量％を構成する請求項５９に記載の使用。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物をそれらの送達が必要な動物またはヒトに送達するためのデンドリマー集合体システムであって、前記デンドリマーが、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）セグメントまたはその誘導体、ポリ（リシン）セグメントまたはその誘導体、および、ポリ（乳酸）セグメントまたはその誘導体からなり、更に、デンドリマーに、セラミドまたはセラミド類似体を含む増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が充填されているデンドリマー集合体システム。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が、セラミドおよび／またはその誘導体、ジメチルスフィンゴシン、トリメチルスフィンゴシン、エーテル結合ジグリセリド、エーテル結合ホスファチジン酸、スフィンゴシンおよびスフィンガニンからなる群から選択される請求項６１に記載のデンドリマー集合体システム。
セラミドおよび／またはその誘導体が、ＳＮ−２位に炭素数２〜１０の短鎖脂肪酸またはＳＮ−２位に炭素数１２〜２４の長鎖脂肪酸を含む請求項６２に記載のデンドリマー集合体システム。
ポリ（リシン）セグメントまたはその誘導体がポリ（Ｌ−リシン）またはその誘導体であり、ポリ（乳酸）セグメントまたはその誘導体がポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）セグメントまたはその誘導体である請求項６３に記載のデンドリマー集合体システム。
機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するために増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物を全身送達する請求項６４に記載のデンドリマー集合体システム。
病態が、癌、新生物、動脈炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脆弱なプラークおよび糖尿病からなる群から選択される請求項６５に記載のデンドリマー集合体システム。
機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するための医薬の製造における、請求項６１に記載のデンドリマー集合体システムの使用。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が医薬の約４０重量％を構成する請求項６７に記載の使用。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物および／または疎水性化学療法剤および／または遺伝子治療薬をそれらの送達が必要な動物またはヒトに送達するためのヒドロゲル集合体システムであって、ヒドロゲルが、バイオスマートセグメントと生物分解性セグメントとからなり、生物分解性セグメントが、デキストラン、ポリ乳酸またはそれらの誘導体を含み、生物分解性セグメントが更に増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物および／または疎水性化学療法剤および／または遺伝子治療薬を含むヒドロゲル集合体システム。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が、セラミドおよび／またはその誘導体、ジメチルスフィンゴシン、トリメチルスフィンゴシン、エーテル結合ジグリセリド、エーテル結合ホスファチジン酸、スフィンゴシンおよびスフィンガニンからなる群から選択され、遺伝子治療薬がオリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡザイム、プラスミド、アンチセンスまたはＳｉ−ＲＮＡからなる群から選択される請求項６９に記載のヒドロゲル集合体システム。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が、セラミドおよび／またはその誘導体、ジメチルスフィンゴシン、トリメチルスフィンゴシン、エーテル結合ジグリセリド、エーテル結合ホスファチジン酸、スフィンゴシンおよびスフィンガニンからなる群から選択され、遺伝子治療薬がオリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡザイム、プラスミド、アンチセンスまたはＳｉ−ＲＮＡからなる群から選択される請求項７０に記載のヒドロゲル集合体システム。
セラミドおよび／またはその誘導体が、ＳＮ−２位に炭素数２〜１０の短鎖脂肪酸またはＳＮ−２位に炭素数１２〜２４の長鎖脂肪酸を含む請求項７１に記載のヒドロゲル集合体システム。
機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するために増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物および／または疎水性化学療法剤および／または遺伝子治療薬を全身送達する請求項７２に記載のヒドロゲル集合体システム。
病態が、癌、新生物、動脈炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脆弱なプラークおよび糖尿病からなる群から選択される請求項７３に記載のヒドロゲル集合体システム。
機能異常細胞の増殖を含む病態を治療するための医薬の製造における、請求項６９に記載のヒドロゲル集合体システムの使用。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物または遺伝子治療薬が医薬の約４０重量％を構成する請求項７５に記載の使用。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が遊離セラミドまたは遊離セラミド類似体を含む請求項１に記載の組成物。
ナノスケール集合体システムが疎水性化学療法剤を更に含む請求項１に記載の組成物。
ナノスケール集合体システムが遺伝子治療薬を更に含む請求項１に記載の組成物。
遺伝子治療薬が、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡザイム、プラスミド、アンチセンスまたはＳｉ−ＲＮＡからなる群から選択される請求項７９に記載の組成物。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が遊離セラミドまたは遊離セラミド類似体を含む請求項４６に記載のリポソーム組成物。
リポソームが、セラミドおよび／またはその誘導体、ジメチルスフィンゴシン、トリメチルスフィンゴシン、エーテル結合ジグリセリド、エーテル結合ホスファチジン酸、スフィンゴシンおよびスフィンガニンからなる群から選択される増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物を更に含む請求項４６に記載のリポソーム組成物。
リポソームが、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡザイム、プラスミド、アンチセンスまたはＳｉ−ＲＮＡからなる群から選択される遺伝子治療薬を更に含む請求項４６に記載のリポソーム組成物。
リポソームが疎水性化学療法剤を更に含む請求項４６に記載のリポソーム組成物。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が遊離セラミドおよび／またはその誘導体を含む請求項５２に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
オリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡザイム、プラスミド、アンチセンスまたはＳｉ−ＲＮＡからなる群から選択される遺伝子治療薬を更に含む、請求項５２に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
疎水性化学療法剤を更に含む請求項５２に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
脂質由来生物活性化合物がジメチルスフィンゴシン、トリメチルスフィンゴシン、エーテル結合ジグリセリド、エーテル結合ホスファチジン酸、スフィンゴシンおよびスフィンガニンを更に含む請求項５２に記載の吸収性ナノ粒子集合体システム。
増殖抑制性の脂質由来生物活性化合物が遊離セラミドまたは遊離セラミド類似体を含む請求項６１に記載のデンドリマー集合体システム。
疎水性化学療法剤を更に含む請求項６１に記載のデンドリマー集合体システム。
遺伝子治療薬を更に含む請求項６１に記載のデンドリマー集合体システム。