JP6453245B2 - Glut4エンドサイトーシス抑制剤 - Google Patents
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Description
糖尿病は、過食、運動不足、肥満、ストレス、遺伝的素因が主たる理由で患者が増えている。
糖尿病はインスリンが絶対的に不足する1型糖尿病と相対的に不足する2型糖尿病に大別される。1型の治療にはインスリン注射が基本であり、2型の治療には食事、運動療法が基本であるが、血糖のコントロールが悪い場合には2型でも薬物療法が必要になる。薬物療法としては経口糖尿病治療薬あるいはインスリンが用いられるが、いずれも副作用の点、QOLの点等から改善が求められている。
また、生体膜モデルやリポソーム調製等に用いられるリン脂質も報告されている。
[1]DOPEを有効成分として含有する、GLUT4(グルコーストランスポーター4)エンドサイトーシス抑制剤。
[2]GLUT4エンドサイトーシスの抑制がPKCα活性化抑制によるものである、上記[1]記載の剤。
[3]DOPEを有効成分として含有する、PKCα活性化抑制剤。
[4]上記[1]〜[3]のいずれかに記載の剤を含む、糖尿病治療薬。
[5]DOPEを有効成分として含有する、糖尿病治療薬。
[6]糖尿病が2型糖尿病である、上記[4]又は[5]記載の治療薬。
[7]DOPEを有効成分として含有する、メタボリックシンドローム治療薬。
[8]研究用試薬である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の剤。
[9]有効量のDOPEをそれを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病の治療方法。
[10]糖尿病が2型糖尿病である、上記[9]記載の方法。
[11]GLUT4エンドサイトーシスを抑制することを特徴とする、上記[9]記載の方法。
[12]GLUT4エンドサイトーシスの抑制がPKCα活性化抑制によるものである、上記[11]記載の方法。
[13]糖尿病の治療に使用するためのDOPE。
[14]糖尿病が2型糖尿病である、上記[13]記載のDOPE。
[15]GLUT4エンドサイトーシスを抑制することを特徴とする、上記[13]記載のDOPE。
[16]GLUT4エンドサイトーシスの抑制がPKCα活性化抑制によるものである、上記[15]記載のDOPE。
[17]DOPEで細胞を処理することを特徴とする、GLUT4エンドサイトーシスを抑制する方法。
[18]GLUT4エンドサイトーシスの抑制がPKCα活性化抑制によるものである、上記[17]記載の方法。
[19]有効量のDOPEをそれを必要とする対象に投与することを含む、メタボリックシンドロームの治療方法。
(1)PKCα活性化抑制作用
PKCは、レセプターではないセリン−トレオニンプロテインキナーゼの最大遺伝子ファミリーの一つとして同定された(Kikkawa et al., J. Biol. Chem., 257, 13341 (1982))。多数の生理的シグナリングメカニズムが、この酵素によるものであると考えられている。PKC遺伝子ファミリーは、現在、4つのサブグラウンドに分類される以下の遺伝子から構成される:1)古典的なPKCα、β1、β2およびγ、2)新規なPKCδ、ε、ηおよびθ、3)異型のPKCζ、λ、ηおよびι、並びに4)PKCμ。PKCαは2つのC1ドメイン(C1a,C1b)とC2ドメイン及び触媒ドメインで構成されている。PKCαは癌等において他のPKCと全く異なる挙動を取り、発癌に極めて重要なシグナルであることが報告されている。従って、PKCα活性化抑制剤は抗癌剤として使用できる可能性がある。
さらに、本願発明ではPKCα活性化抑制がGLUT4のエンドサイトーシスを抑制する作用を誘導することを明らかにした。従って、PKCα活性化抑制剤は糖尿病治療薬として使用できる可能性がある。
(2)GLUT4のエンドサイトーシス抑制作用
脂肪細胞や骨格筋細胞に発現するGLUT4は、インスリンの刺激がない場合は細胞膜上にはほとんど露出しておらず、細胞内の小胞群に組み込まれた状態で存在している。インスリンの刺激は、この細胞内小胞に存在するGLUT4の細胞膜上への運搬を促進することにより、細胞膜表面に露出するGLUT4の量を増加させ、グルコースを細胞内へ取り込むことにより血糖値を下げる。インスリンによって誘導される糖の取り込み亢進は生理的に重要であるが、糖尿病の場合にはこの生理現象に著しい障害が生じていることが知られている。インスリンの刺激がなくなるとGLUT4は再び細胞膜上から細胞内の小胞群へと内部移行する(エンドサイトーシス)。
何らかの原因で膵臓のβ細胞が死滅することで、インスリン分泌障害をきたし糖尿病になる(1型糖尿病)。現在、1型糖尿病の治療は体外からインスリンを注射するしか手だてがない。一方、インスリン刺激に応答した糖取り込みが著しく減弱(インスリン抵抗性=インスリン反応性の減弱)することも糖尿病発症の引き金となる(2型糖尿病)。2型糖尿病の治療には、インスリン分泌刺激剤、腸管での糖吸収阻害剤、2糖類分解抑制剤、DPP−4阻害剤、PPARγ活性化剤等が用いられている。
糖の細胞内への取込みが、細胞膜上のGLUT4を介することから、細胞膜上のGLUT4の分布を増加する、あるいは減少を抑える作用を有する薬剤は、糖の細胞内取り込みを亢進することを可能とし、1型、2型糖尿病に関わらず糖尿病治療薬としてその効果が期待できる。
ここで、「細胞」とはグルコースを取込むことができる細胞であれば特に限定されないが、脂肪細胞、骨格筋細胞、肝細胞等が挙げられる。
(3)血糖値低下作用
DOPEはインスリンを必要とせずに血糖値を低下させることができるので、2型糖尿病の治療に有用である。
これらの優れた薬理作用により、本発明は糖尿病の予防及び/又は治療薬として、またメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療薬として有用である(以下、本発明の医薬とも称する)。本明細書中で用いられる場合、「予防」とは、症状を示さない被験体において、該症状が顕在化するのを防ぐことを意味し、「治療」とは、症状を示す被験体において、該症状を軽減すること、あるいは該症状の悪化を防ぐこと又は遅延させることを意味する。
本発明の医薬あるいは食品が、単一の製剤あるいは食品として提供される場合には、該医薬あるいは食品の単位摂取量又はその分割量は、DOPEの単位摂取量又はその分割量である。
(材料と方法)
1.細胞培養
GLUT4mycを発現する3T3L1−GLUT4myc線維芽細胞株を用いた。当該細胞は、ヒトc−MYCエピトープ(14アミノ酸)を第1エクトドメインに挿入して構築される。細胞を10%(v/v)ウシ血清、ペニシリン(最終濃度,100 U/ml)及びストレプトマイシン(最終濃度, 0.1 mg/ml)を添加したDulbecco’s Modified Eagles Medium(DMEM)中、5%CO2及び95%空気の湿気のある環境で37℃で培養した。細胞がコンフルエントな状態に到達したら(0日目)、線維芽細胞から脂肪細胞へと分化させるために、培地を、10%(v/v)ウシ胎仔血清(FBS),1μMデキサメサゾン,0.5mM 3−イソブチル−メチル−キサンチン及び0.1mg/mlインスリンを添加したDMEMに交換した。3日目、7日目及び11日目で、10%(v/v)FBSを添加したDMEMに培地交換した。14日目で、脂肪細胞へと分化した細胞を実験に使用した。
3T3L1−GLUT4myc脂肪細胞を0.2%(w/v)ウシ血清アルブミンを含有し、10mMグルコースを添加したKrebs-Ringer-HEPES buffer[136 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgSO4及び20 mM HEPES, pH 7.5]中、37℃で1時間インキュベートした。細胞を1%(v/v)プロテアーゼインヒビターカクテル(Nacalai Tesque, Kyoto, Japan)を含む氷冷したミトコンドリアバッファー[210 mM マンニトール, 70mM シュクロース, 及び1 mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA), 10 mM HEPES, pH 7.5]中、ソニケーションによりホモジナイズした。続いて、ホモジネートを4℃で5分間、3,000rpmで遠心分離した。上清をさらに4℃で15分間、11,000rpmで遠心分離した。回収した上清を4℃で60分間、100,000gで超遠心分離し、細胞質画分と細胞膜画分に分離した。上清を細胞質画分として、ペレットを細胞膜画分としてそれぞれ用いた。細胞質成分及び細胞膜成分が首尾よく分離できたかどうかは細胞質成分のマーカーであるLDHに対する抗体と、細胞膜成分のマーカーであるカドヘリンに対する抗体とを用いたウェスタンブロット解析によって確認した。
各画分の蛋白質濃度はBCA蛋白質アッセイキット(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)を用いて測定した。細胞膜画分の蛋白質を1%(w/v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有するミトコンドリアバッファーに再懸濁した。各画分の蛋白質をSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)によって分離し、ポリビニリデンジフルオライド(PVDF)膜に転写した。ブロッティング膜は5%(w/v)BSAを含むTBS−T[150 mM NaCl, 0.1% (v/v) Tween20及び20 mM Tris, pH7.5]でブロッキングし、抗c−myc抗体(Merck Millipore, Darmstadt, Germany)と反応させ、その後ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体と反応させた。免疫反応性は、ECLキット(Invitrogen)を用いて検出し、化学発光検出システム(chemiluminescence detection system; GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA)を用いて可視化した。シグナル密度は画像解析ソフト(Image Gauge software; GE Healthcare)を用いて測定した。
Akt1/2 siRNAはSanta Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, CA, USA)から購入した。PKCα siRNA(PKCα KD)及びネガティブコントロールであるsiRNA(NC)はAmbion (Carlsbad, CA, USA)から購入した。
PKCα用のsiRNAの配列としては、5'-GAACGUGCAUGAGGUGAAAtt-3' (配列番号1)及び5'-UUUCACCUCAUGCACGUUCtt-3' (配列番号2)を用いた。
NC siRNAは、同じGC含量及び核酸組成を有するスクランブル配列を用いた。
各siRNAの細胞へのトランスフェクションにはリポフェクトアミン試薬(Invitrogen)を用いた。トランスフェクション48時間後の細胞を実験に用いた。
3T3L1−GLUT4myc脂肪細胞を0.2%(w/v)ウシ血清アルブミンを含有し、10mMグルコースを添加したKrebs-Ringer-HEPES buffer[136 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgSO4及び20 mM HEPES, pH 7.5]中、37℃で1時間インキュベートした。細胞を各種ホスホエタノールアミンの存在下又は非存在下で10分間インキュベートした。次いで、細胞を1%(v/v)プロテアーゼインヒビターカクテルを含む溶解バッファー[150 mM NaCl, 20 mM エチレンジアミン四酢酸, 0.5% (v/v) Nonidet P-40 及び 50 mM Tris, pH 7.4]で溶解し、4℃で5分間、3,000rpmで遠心分離した。上清を全細胞溶解物として用いた。
ウェスタンブロッティングのために、蛋白質をSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)で分離し、ポリビニリデンジフルオライド膜に転写した。ブロッティング膜は5%(w/v)BSAを含むTBS−T[150 mM NaCl, 0.1% (v/v) Tween20及び 20 mM Tris, pH7.5]でブロッキングし、続いて、それぞれphospho-Thr308-Akt1/2[pT308]、phospho-Ser-Akt1/2[pS473]、Akt1/2に対する抗体(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA, USA)、あるいはβ−アクチンに対する抗体(Sigma, St. Louis, MO, USA)と反応させた。洗浄後、膜をホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートヤギ抗ウサギIgG抗体と反応させた。免疫反応性は、ECLキット(GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA)を用いて検出し、化学発光検出システム(chemiluminescence detection system;GE Healthcare)を用いて可視化した。各サンプルの蛋白質濃度はBCAプロテインアッセイキット(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)を用いて測定した。
3T3L1−GLUT4myc脂肪細胞を0.2%(w/v)BSAを含有し、10mMグルコースを添加したKrebs-Ringer-HEPES buffer中、37℃で3時間インキュベートし、次いで細胞を100nMのインスリンと37℃で30分間インキュベートした。氷冷したKrebs-Ringer-HEPES bufferで3回洗浄した後、細胞を予め温めておいたKrebs-Ringer-HEPES buffer中、DOPEの存在下又は非存在下、37℃で120分間培養した。
各種リン脂質誘導体で処理しない(Control)か、あるいは処理した細胞を溶解し細胞質(C)画分と細胞膜(M)画分に分離し、次いで抗c−myc抗体を用いてウェスタンブロッティングを行なった結果を図1に示す。DOPEで処理した場合のみ有意に細胞膜におけるGLUT4の分布を増加させた。この結果は、DOPEがGLUT4の細胞膜分布を増加させる作用があり、他のリン脂質誘導体にはその作用がないことを示している。
インスリンで前処理(洗い流して除去)した後にDOPE処理した(あるいは未処理の)細胞を溶解し細胞質(C)画分と細胞膜(M)画分に分離し、次いで抗c−myc抗体を用いてウェスタンブロッティングを行なった結果を図2に示す。DOPE非存在下では、インスリン刺激でGLUT4は細胞膜上に輸送されるが、120分後にはエンドサイトーシスにより細胞内へ取込まれた。これに対して、DOPE存在下では、インスリン刺激で輸送された細胞膜上GLUT4のエンドサイトーシスが抑制されていた。
ネガティブコントロールであるNC siRNA(NC)又はPKCα siRNA(PKCα KD)をトランスフェクトした3T3L1−GLUT4myc脂肪細胞を溶解し細胞質(C)画分と細胞膜(M)画分に分離し、次いで抗c−myc抗体を用いてウェスタンブロッティングを行なった結果を図3に示す。PKCα siRNAをトランスフェクションした細胞の細胞膜におけるGLUT4分布が有意に増加していた。この結果は、PKCαノックダウンにより細胞膜上GLUT4分布が増加することを示している。換言すると、PKCαは細胞膜上GLUT4分布を減少させることを示唆している。
ネガティブコントロールであるNC siRNA(NC)又はPKCα siRNA(PKCα KD)をトランスフェクトした3T3L1−GLUT4myc脂肪細胞を用い、インスリンで前処理(洗い流して除去)した後にDOPE処理した(あるいは未処理の)細胞を溶解し細胞質(C)画分と細胞膜(M)画分に分離し、次いで抗c−myc抗体を用いてウェスタンブロッティングを行なった結果を図4に示す。
インスリン刺激でGLUT4は細胞膜上に輸送され、その後、エンドサイトーシスにより細胞内へ取込まれ、細胞膜上のGLUT4が減少するが、PKCα siRNAをトランスフェクションした細胞では当該減少が抑制された。この結果は、インスリン刺激で輸送された細胞膜上GLUT4のエンドサイトーシスがPKCαノックダウンで抑制されることを示している。換言すれば、PKCαはGLUT4エンドサイトーシスを刺激することを示唆している。
(材料と方法)
セルフリーPKCアッセイ
無細胞系でのPKC活性は、既報(Kanno T et al. J Lipid Res 2006;47:1146-1156)に記載された方法によって定量した。要すれば、合成PKC基質ペプチド(10μM)を20mM Tris−HCl(pH 7.5),5mM酢酸マグネシウム,10μM ATPを含むメディウム中、DOPE(100μM)の存在下又は非存在下、1μMのTPA(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate)の存在下又は非存在下で、30℃、5分間種々のPKCアイソザイムと反応させた。PKC−δや−ε等の新規なPKCに対してはCa2+−freeのメディウムを用い、それ以外のPKCアイソザイムに対しては100μM CaCl2を含むメディウムを用いた。逆相HPLC(LC-10ATvp, Shimadzu Co., Kyoto, Japan)に負荷し、基質ペプチドのピークと新しい生成物のピークを214nmの吸光度で測定した。リン酸化されていないPKC基質ペプチドとリン酸化されているPKC基質ペプチドの面積を測定し(総面積は本実施例で用いたPKC基質ペプチドの濃度に相当する)、リン酸化された基質ペプチドの量を算出した。1分間当たりにリン酸化された基質ペプチドの量(pmol/1 min) をPKC活性の指標として用いた。
結果を図5に示す。この結果は、DOPEそれ自身はPKC活性化に関与しないが、TPAによって活性化されたPKCαを抑制する作用があることを示している。
(材料と方法)
グルコース耐性テスト
C57BL/KsJ−leprdb/leprdbマウス(雌性、8週齢)(CLEA Japan; Tokyo, Japan)を用いた。グルコース耐性テストは12時間飢餓状態のマウスで行なった。グルコース(2 g/ml/kg body weight)を強制経口投与し、その時点を0hとした。グルコースを投与する30分前に、DOPE(0, 0.1, 1, 10mg/kg)を経口投与した。DOPE(0mg/kg)には食塩水を用いた。30、60、及び90分の時点で尾静脈から血液(10μl)を回収し、得られた血液から血漿サンプルを調製しp−アミノベンジルエチルエステル(ABEE)で標識した、各血漿サンプルを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システム(LC-10ATvp; Shimadzu Co., Kyoto, Japan)に負荷した。グルコース濃度は、標準グルコース溶液を用いて作成されたピーク面積/濃度の検量線から算出した。
(結果)
結果を図6に示す。この結果は、DOPEが2型糖尿病モデルマウスに対して用量依存性に血糖値を下げる作用があることを示している。
配列番号2:siRNA
Claims (8)
- 1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを有効成分として含有する、GLUT4エンドサイトーシス抑制剤。
- GLUT4エンドサイトーシスの抑制がPKCα活性化抑制によるものである、請求項1記載の剤。
- 1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを有効成分として含有する、PKCα活性化抑制剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤を含む、糖尿病治療薬。
- 1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを有効成分として含有する、糖尿病治療薬。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項4又は5記載の治療薬。
- 1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを有効成分として含有する、メタボリックシンドローム治療薬。
- 研究用試薬である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤。
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