JP2006520814A - ナノ粒子状トピラメート製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2003年1月31日出願の米国仮出願第60/444,377号;2003年6月12日出願の米国仮出願第60/477,789号;および2003年10月16日出願の米国仮出願第60/511,318号の恩典を主張する。
本発明は、トピラメートと、好ましくは薬物の表面に吸着または結合されている少なくとも一つの表面安定剤とを含む、ナノ粒子状組成物に関する。ナノ粒子状トピラメート粒子は約2000nm未満の有効平均粒径を有する。
A. ナノ粒子状組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号(「'684号特許」)に最初に記載されたナノ粒子状組成物は、その表面に非架橋表面安定剤を吸着または結合している、難溶性の治療または診断薬からなる粒子である。'684号特許はトピラメートのナノ粒子状組成物については記載していない。
トピラメートは、スルファメート置換単糖で、化学的には2,3:4,5-ジ-O-イソプロピリデン-β-D-フルクトピラノーススルファメートと命名されており、分子式C12H21NO8S、分子量339.36、および下記の構造式を有する:
本発明は、トピラメートを含むナノ粒子状組成物に関する。組成物はトピラメートと、好ましくはトピラメート粒子の表面に吸着または結合されている少なくとも一つの表面安定剤とを含む。ナノ粒子状トピラメート粒子は約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する。
本発明は、トピラメートを含むナノ粒子状組成物を目的とする。組成物はトピラメートと、好ましくは薬物の表面に吸着または結合されている少なくとも一つの表面安定剤とを含む。ナノ粒子状トピラメート粒子は約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する。
1. 速やかな作用開始
従来のトピラメート製剤の使用は作用開始が遅いため理想的ではない。それに対して、本発明のナノ粒子状トピラメート組成物はより速い治療効果を示す。
補助的療法として推奨されるTOPAMAX(登録商標)の1日全用量は2回に分割して400mg/日である。部分発症発作の成人の試験において、1日用量200mg/日は相反する効果を有し、400mg/日よりも効果が低い。Physicians' Desk Reference, 57th Edition, pp. 2502 (2003)参照。
従来の微結晶または非ナノ粒子状トピラメート組成物の液体剤形は、比較的大量の、粘性が高い物質であると予想され、これは患者集団にあまり許容されないと思われる。さらに、粘性溶液はシリンジをゆっくり押す必要があり、管材料に粘着しうるため、非経口投与においては問題となる可能性がある。加えて、トピラメートなどの水難溶性活性物質の従来の製剤は、主に水溶性の高い物質で用いられる静脈内投与技術には安全でない傾向がある。
本発明のナノ粒子状トピラメート組成物は、好ましくは、同じ用量で投与した従来のトピラメート組成物と比べて、高いバイオアベイラビリティを示し、必要とする用量が少ない。
本発明は、好ましくはトピラメートの薬物動態特性が組成物を摂取する被検者の食後または絶食状態に実質的に影響を受けない、ナノ粒子状トピラメート組成物を含む。これは、ナノ粒子状トピラメート組成物を食後に投与した場合と、絶食状態で投与した場合とで、吸収されるトピラメートの量またはトピラメート吸収の速度に実質的な差がないことを意味する。したがって、本発明のナノ粒子状トピラメート組成物は、トピラメートの薬物動態への食物の影響を実質的に除去する。
本発明のナノ粒子状トピラメート組成物のその他の特徴は、再分散したトピラメート粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満であるように、組成物が再分散することである。このことは、投与後に本発明の組成物中のナノ粒子状トピラメート粒子が実質的にナノ粒子サイズに再分散しなかった場合、その剤形はトピラメートをナノ粒子サイズに製剤することにより得られる利点を失っていると考えられるため、重要である。
本発明の生体接着性ナノ粒子状トピラメート組成物は、下記により詳細に記載する、少なくとも一つのカチオン表面安定剤を含む。トピラメートの生体接着性製剤は粘膜などの生体表面への並はずれた生体接着を示す。
本発明は、哺乳動物被検者に投与した場合に望ましい薬物動態特性を有する、ナノ粒子状トピラメートの組成物も提供する。本発明のナノ粒子状トピラメート組成物は、好ましくは従来の現在市販されているトピラメート、例えばTOPAMAX(登録商標)よりも好ましい薬物動態特性を有する。
本発明のさらにもう一つの態様において、所望の薬物動態特性を提供する第一のナノ粒子状トピラメート組成物を、所望の異なる薬物動態特性を示す、少なくとも一つの他のトピラメート組成物と同時投与する、逐次投与する、または組み合わせる。三つ以上のトピラメート組成物を同時投与する、逐次投与する、または組み合わせることもできる。第一のトピラメート組成物はナノ粒子サイズを有する一方で、別の一つまたは複数のトピラメート組成物はナノ粒子状であっても、可溶化されていてもよく、または従来の微粒子サイズを有していてもよい。
本発明は、従来型(可溶化または微粒子状)またはナノ粒子状のいずれかである一つまたは複数の非トピラメート活性物質と共に製剤または同時投与する、本発明のナノ粒子状トピラメート組成物を含む。そのような組み合わせ組成物の使用法も、本発明に含まれる。非トピラメート活性物質は、結晶相、アモルファス相、半結晶相、半アモルファス相、またはその組み合わせで存在しうる。
本発明のナノ粒子状トピラメート組成物は滅菌ろ過することもできる。これにより、トピラメートを損傷または分解し、また結晶生成および粒子の凝集を引き起こす可能性がある、熱滅菌の必要性が回避される。
ナノ粒子状トピラメート組成物は好ましくは、従来のトピラメートの微結晶または非ナノ粒子型に比べて高い溶解速度を示す。加えて、ナノ粒子状トピラメート組成物は好ましくは、用量負荷がより高い、および錠剤または液体剤形の体積が小さいなどの、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射のための改善された性能特性を示す。さらに、本発明のナノ粒子状トピラメート組成物は有機溶媒または極端なpHを必要としない。
本発明は、ナノ粒子状トピラメート粒子および少なくとも一つの表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は好ましくはトピラメート粒子の表面に結合されている。本明細書において有用な表面安定剤はトピラメート粒子と、またはそれ自体で化学反応することはない。好ましくは、表面安定剤の個々の分子は基本的に分子間架橋しない。組成物は複数の表面安定剤を含むこともできる。
本発明において用いられる「トピラメート」とは、スルファメート置換単糖を意味し、化学的には2,3:4,5-ジ-O-イソプロピリデン-β-D-フルクトピラノーススルファメートと命名されており、分子式C12H21NO8S、分子量339.36、および下記の構造式を有するトピラメートの誘導体も「トピラメート」という用語に含まれる。
トピラメートのための表面安定剤の選択は自明ではなく、望ましい製剤を実現するには大規模な実験が必要である。したがって、本発明はトピラメートナノ粒子状組成物を製造することができるという驚くべき発見に関する。
(i) R1〜R4のいずれもCH3ではない;
(ii) R1〜R4の一つがCH3である;
(iii) R1〜R4の三つがCH3である;
(iv) R1〜R4のすべてがCH3である;
(v) R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の一つが炭素原子7個以下のアルキル鎖である;
(vi) R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の一つが炭素原子19個以上のアルキル鎖である;
(vii) R1〜R4の二つがCH3であり、かつR1〜R4の一つがC6H5(CH2)n(n>1)である;
(viii) R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の一つが少なくとも一つのヘテロ原子を含む;
(ix) R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の一つが少なくとも一つのハロゲンを含む;
(x) R1〜R4の二つがCH3であり、R1〜R4の一つがC6H5CH2であり、かつR1〜R4の一つが少なくとも一つの環状断片を含む;
(xi) R1〜R4の二つがCH3であり、かつR1〜R4の一つがフェニル環であるか;または
(xii) R1〜R4の二つがCH3であり、かつR1〜R4の二つが純粋に脂肪族の断片である。
本発明の薬学的組成物は、一つまたは複数の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤も含んでいてもよい。そのような賦形剤は当技術分野において公知である。
本明細書において用いられる粒径とは、当業者には公知の従来の粒径測定技術によって測定した重量平均粒径に基づいて定義される。そのような技術には、例えば、流動場沈降分画法、光子補正分光法、光散乱、およびディスク遠心分離が含まれる。
トピラメートおよび一つまたは複数の表面安定剤の相対量は大きく変動しうる。個々の成分の適量は、例えば、親水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などに依存しうる。
ナノ粒子状トピラメート組成物は、例えば、製粉、均質化、または沈降法を用いて製造することができる。ナノ粒子状組成物の例示的製造法は'684号特許に記載されている。ナノ粒子状組成物の製造法は
にも記載されており、これらはすべて、参照として本明細書に特に組み込まれる。
ナノ粒子状分散製剤を得るためのトピラメートの製粉は、トピラメートが難溶の液体分散媒中にトピラメート粒子を分散させる段階と、その後、トピラメートの粒径を所望の有効平均粒径まで小さくするために、研磨材存在下、機械的手段を適用する段階を含む。分散媒は、例えば、水、紅花油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールでありうる。
所望のナノ粒子状トピラメート組成物を生成するもう一つの方法は、微量沈降による。これは、いかなる毒性溶媒の痕跡量または可溶化重金属不純物も含まない、一つまたは複数の表面安定剤および一つまたは複数のコロイド安定促進界面活性剤存在下で、難溶性活性物質の安定な分散製剤を調製する方法である。そのような方法は、例えば:(1)トピラメートを適当な溶媒に溶解する段階と;(2)段階(1)からの調合物を少なくとも一つの表面安定剤を含む溶液に加える段階と;(3)段階(2)からの調合物を適当な非溶媒を用いて沈降させる段階とを含む。この方法の後に、生成した塩があれば透析またはダイアフィルトレーションによってこれを除去し、通常の手段により分散液を濃縮することもできる。
活性物質ナノ粒子状組成物を調製する例示的均質化法は、米国特許第5,510,118号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されている。
本発明の方法は、被検者にナノ粒子状トピラメートを含む組成物の有効量を投与する段階を含む。本発明のトピラメート組成物は、経口、直腸、眼、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、大槽内、肺、腟内、腹腔内、局所(例えば、粉末、軟膏または滴剤)、または口腔内もしくは鼻スプレーを含むが、これらに限定されることはない、いかなる通常の手段を介しても被検者に投与することができる。本明細書において用いられる「被検者」という用語は、ヒトまたはヒト以外を含む動物、好ましくは哺乳動物を意味するために用いる。患者および被検者なる用語は交換可能に用いることができる。
投与様式に応じて、本発明のナノ粒子状トピラメート組成物は、例えば、発作、気分障害、外傷後ストレス症候群(PTSD)、双極性障害、躁病(急性躁病、重度治療抵抗性躁病、双極性躁病などのすべての型)、うつ、人格障害、双極性気分不安定、分裂病、精神病、双極性スペクトラム障害、急速交代型双極性障害などを治療する際に有用である。本発明のナノ粒子状トピラメート組成物は、ラモトリジンおよびガバペンチンなどの他の薬剤で十分に制御されなかった気分障害の患者を治療するため、ならびにリチウムおよび/または他の気分安定剤に反応しなかった双極性気分障害の患者を治療するためにも有用である。
本発明の他の態様において、ナノ粒子状トピラメート組成物は、例えば、偏頭痛、神経障害性疼痛寛解、本態性振戦、群発性頭痛を治療または予防する際に有用である。
てんかんおよび関連障害を治療する際に有用である事に加えて、新しい研究によりトピラメートは肥満、喫煙、アルコール依存、および薬物嗜癖などの嗜癖行動に関連する可能性がある一連の状態を治療する際に有用であることが明らかにされている。
てんかん薬トピラメートが1996年に上市された直後、医師らは予想外のことに気づいた:抗発作薬を用いている患者の体重が突然、急速に減少し始めた。R. Stein、「Epilipsy Drugs May Curb Obesity」、Wash. Post, p. A03 (Oct. 7, 2003)参照。体重減少補助薬としてのトピラメートを特に試験するために設計された最近の試験から、トピラメートは特に無茶食い傾向のあるヒトが体重を著しく減量し、これを維持するのを助けることが見いだされている。
2003年5月に、アルコール依存の治療における有効性を評価するために設計された試験の結果が、2003 Annual Meeting of the American Psychiatric Associationで報告された。結果は、経口トピラメートを服用している患者は、3ヶ月間の試験中、少なくとも1ヶ月間連続してアルコールを摂取しない可能性が6倍であったことを示している。同じ期間中、プラシーボを服用している患者は試験中の全期間、多飲する傾向が4倍であった。自己報告の飲酒が減少しただけでなく、最近のアルコール使用の徴候に対する厳密に客観的な試験法(血漿GGT)によりトピラメートの利点が示された。Johnson et al.、「Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomized controlled rial」、Lancet, 361(9370):1666-7 (May 17, 2003)参照。
2001年の後半に、U. S. Department of Energy's Brookhaven National Laboratoryはトピラメートがニコチン嗜癖の治療法となりうると報告した。「Therapeutic Drug Blocks Nicotine's Effects on Brain Chemistry」(Nov. 8, 2001);http://www.bnl.gov/bnlweb/pubaf/pr/2001/bnlpr110801.htm参照。
肥満治療、アルコール依存、およびニコチン嗜癖に関する科学的結果から、科学者らは何が他の嗜癖行動に対する新しいアプローチとなりうるかを探索することになった。トピラメートは、一部の人が摂食、アルコール乱用、および喫煙を含む強迫行動を制御するのを助けると考えられる。トピラメートは、脳内の無制御の電気的発火阻止が発作を予防するのと同様の様式で、強迫摂食、飲酒または喫煙につながる神経細胞の無制御の電気的発火を突き固めることにより作用すると理論付けられる。
本実施例の目的は、いくつかの表面安定剤の、トピラメートのナノ粒子状分散製剤を調製するための適合性を調べるために、これらをスクリーニングすることであった。
本実施例の目的は、トピラメートのナノ粒子状分散製剤を調製することであった。
本実施例の目的は、ナノ粒子状トピラメート組成物のインビボ薬物動態を評価することであった。
8匹の雄ビーグル犬を絶食させず、投与前に摂食可能とした。各イヌに下記の2つの製剤を投与した:
トピラメート(12g、Elan Pharmaceuticals, Inc.)をヒプロメロースUSP(HPMC)(2.4g、Shinetzu)、ドクセートナトリウムUSP(DOSS)(40mg、Cytec)、および十分量(80g)の水WFI(Water for Injection、Abbott Laboratories)を含む溶液に加えた。
TOPAMAX(登録商標)錠(Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.)、25mg。
Claims (48)
- (a)トピラメートの粒子またはその塩;および
(b)少なくとも一つの表面安定剤
を含む、ナノ粒子状トピラメート組成物であって、トピラメート粒子が約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する組成物。 - ナノ粒子状トピラメート粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100nm未満、約90nm未満、約80nm未満、約70nm未満、約60nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- トピラメート粒子の少なくとも約70%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%が有効平均粒径未満の粒径を有する、請求項1または請求項2記載の組成物。
- トピラメートが結晶相、アモルファス相、半結晶相、半アモルファス相、およびその混合物からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 組成物が経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、局所(local)、口腔内、鼻、および局所(topical)投与からなる群より選択される投与のために製剤される、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- 組成物が一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはその組み合わせをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- トピラメートが、トピラメートおよび少なくとも一つの表面安定剤を合わせた合計乾燥重量(他の賦形剤は含まない)に基づき、約99.5重量%から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、および約90重量%から約0.5重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも一つの表面安定剤が、トピラメートおよび少なくとも一つの表面安定剤を合わせた合計乾燥重量(他の賦形剤は含まない)に基づき、約0.5重量%から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、および約10重量%から約99.5重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも二つの表面安定剤を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 表面安定剤がアニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも一つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチルβ-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-誘導体化リン脂質、PEG-誘導体化コレステロール、PEG-誘導体化コレステロール誘導体、PEG-誘導体化ビタミンA、PEG-誘導体化ビタミンE、ならびに酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも一つのカチオン表面安定剤が、ポリマー、生体高分子、多糖、セルロース誘導体(cellulosic)、アルギン酸エステル、非ポリマー化合物、リン脂質、双性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリウル(anthryul)ピリジニウムクロリド、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、1,2ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)2000](ナトリウム塩)、ポリ(2-メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)、ポロキサミン、リゾチーム、アルギン酸、カラゲナン、POLYOX、カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、4級アンモニウム化合物、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル(tetradecylidmethylbenzyl)アンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナプチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12,C15,C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩、アミン、プロトン化4級アクリルアミド、メチル化4級ポリマー、ならびにカチオングアール(cationic guar)からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
- アミンがアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミンオキシド、およびイミドアゾリニウム塩からなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
- カチオン表面安定剤が、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン有機金属化合物、4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、1級アンモニウム化合物、2級アンモニウム化合物、3級アンモニウム化合物、塩化ベヘナルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素、塩化クロルアリルメテンアミン(Quaternium-15)、塩化ジステアリルジモニウム(Quaternium-5)、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10)オレイルエーテルリン酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (3)オレイルエーテルリン酸塩、塩化タロー(tallow)アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン2塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオタニウム(polyquaternium)-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン2フッ化水素、塩化タロートリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムからなる群より選択される非ポリマー化合物である、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
- 組成物が生体接着性である、請求項1〜10、12、13、または14のいずれか一項記載の組成物。
- 表面安定剤としてヒプロメロース、ドクセートナトリウム、またはその組み合わせを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
- 約2ミクロンよりも大きい有効平均粒径を有するトピラメート組成物をさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも一つの別の、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有するナノ粒子状トピラメート組成物をさらに含み、その別のナノ粒子状トピラメート組成物が請求項1記載のナノ粒子状トピラメート組成物の有効平均粒径と異なる有効平均粒径を有する、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも一つの非トピラメート活性物質を別に含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
- 活性物質が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品(nutraceuticals)、食品サプリメント、中枢神経症状刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛剤、オピオイド、解熱剤、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス剤、抗不安薬、鎮静剤、収斂剤、α-アドレナリン受容体遮断薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、心臓の変力剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断薬、画像診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血剤、免疫学的物質、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニンおよび2ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲減退剤、交感神経様作用薬、甲状腺剤、血管拡張薬、血管調節剤、キサンチン、ミュー受容体アンタゴニスト、カッパ受容体アンタゴニスト、非麻薬性鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、ならびにナトリウムチャネル遮断薬からなる群より選択される、請求項19記載の組成物。
- 栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実抽出物、野菜抽出物、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエベラ、ググル(Guggul)、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、ホールフード(whole food)、食品添加物、ハーブ、植物栄養素(phytonutrient)、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海洋動物油、およびプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項20記載の組成物。
- 少なくとも一つの非トピラメート活性物質が約2ミクロン未満の有効平均粒径を有する、請求項19、20、または21のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも一つの非トピラメート活性物質が約2ミクロンよりも大きい有効平均粒径を有する、請求項19、20、または21のいずれか一項記載の組成物。
- ずり速度0.1(l/s)で約2000mPa・s未満の粘度を有する液体剤形に製剤された、請求項1〜23のいずれか一項記載の組成物。
- ずり速度0.1(l/s)で以下からなる群より選択される粘度を有する、請求項24記載の組成物約2000mPa・sから約1mPa・s、約1900mPa・sから約1mPa・s、約1800mPa・sから約1mPa・s、約1700mPa・sから約1mPa・s、約1600mPa・sから約1mPa・s、約1500mPa・sから約1mPa・s、約1400mPa・sから約1mPa・s、約1300mPa・sから約1mPa・s、約1200mPa・sから約1mPa・s、約1100mPa・sから約1mPa・s、約1000mPa・sから約1mPa・s、約900mPa・sから約1mPa・s、約800mPa・sから約1mPa・s、約700mPa・sから約1mPa・s、約600mPa・sから約1mPa・s、約500mPa・sから約1mPa・s、約400mPa・sから約1mPa・s、約300mPa・sから約1mPa・s、約200mPa・sから約1mPa・s、約175mPa・sから約1mPa・s、約150mPa・sから約1mPa・s、約125mPa・sから約1mPa・s、約100mPa・sから約1mPa・s、約75mPa・sから約1mPa・s、約50mPa・sから約1mPa・s、約25mPa・sから約1mPa・s、約15mPa・sから約1mPa・s、約10mPa・sから約1mPa・s、および約5mPa・sから約1mPa・s。
- 剤形の粘度が、ほぼ同じトピラメート濃度(/ml)で、従来の非ナノ粒子状トピラメート組成物の液体剤形の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満、および約1/10未満からなる群より選択される、液体剤形に製剤された、請求項1〜25のいずれか一項記載の組成物。
- 剤形の粘度が、ほぼ同じトピラメート濃度(/ml)で、従来の非ナノ粒子状トピラメート組成物の液体剤形の粘度の約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、約40%未満、約45%未満、約50%未満、約55%未満、約60%未満、約65%未満、約70%未満、約75%未満、約80%未満、約85%未満、および約90%未満からなる群より選択される、液体剤形に製剤された、請求項1〜26のいずれか一項記載の組成物。
- 1mlあたりのトピラメートの量が、従来の非ナノ粒子状トピラメート組成物の液体剤形1mlあたりのトピラメートの量以上である、液体剤形に製剤された、請求項1〜27のいずれか一項記載の組成物。
- 投与後にトピラメート粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように再分散する固体剤形に製剤された、請求項1〜23のいずれか一項記載の組成物。
- トピラメート粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように生物に適した(biorelevant)媒質中で再分散する固体剤形に製剤された、請求項1〜23のいずれか一項記載の組成物。
- 食後に投与した場合と、絶食状態で投与した場合とで、吸収レベルに有意差がない、請求項1〜30のいずれか一項記載の組成物。
- 同じ用量での投与後にTmaxが従来の非ナノ粒子状トピラメート組成物の値よりも小さい、請求項1〜31のいずれか一項記載の組成物。
- 同じ用量で投与した従来の非ナノ粒子状トピラメート組成物との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子状トピラメート組成物が示したTmaxの約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、および約10%未満からなる群より選択されるTmaxを示す、請求項1〜32のいずれか一項記載の組成物。
- 投与後に約2時間未満、約110分未満、約100分未満、約90分未満、約80分未満、約70分未満、約60分未満、約50分未満、約40分未満、約30分未満、約25分未満、約20分未満、約15分未満、約10分未満、約5分未満、および約3分未満からなる群より選択されるTmaxを有する、請求項1〜33のいずれか一項記載の組成物。
- 同じ用量での投与後のCmaxが、従来の非ナノ粒子状トピラメート組成物の値よりも大きい、請求項1〜34のいずれか一項記載の組成物。
- 同じ用量で投与した従来の非ナノ粒子状トピラメート組成物との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子状トピラメート組成物が示したCmaxよりも約5%を越えて大きい、約10%を越えて大きい、約15%を越えて大きい、約20%を越えて大きい、約30%を越えて大きい、約40%を越えて大きい、約50%を越えて大きい、約60%を越えて大きい、約70%を越えて大きい、約80%を越えて大きい、約90%を越えて大きい、約100%を越えて大きい、約110%を越えて大きい、約120%を越えて大きい、約130%を越えて大きい、約140%を越えて大きい、および約150%を越えて大きい値からなる群より選択されるCmaxを示す、請求項1〜35のいずれか一項記載の組成物。
- トピラメートの治療上有効な量が、従来の非ナノ粒子状トピラメート組成物の治療上有効な量の1/6、1/5、1/4、1/3、および1/2からなる群より選択される、請求項1〜36のいずれか一項記載の組成物。
- ナノ粒子状トピラメート組成物の相対バイオアベイラビリティが、溶液に比べて約80%を越えて大きい、約85%を越えて大きい、約90%を越えて大きい、および約95%を越えて大きい値からなる群より選択される、経口投与用の剤形に製剤された、請求項1〜37のいずれか一項記載のナノ粒子状トピラメート組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項記載のナノ粒子状トピラメート組成物の製造法であって、トピラメート粒子と少なくとも一つの表面安定剤とを、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有するナノ粒子状トピラメート組成物を提供するのに十分な時間および条件下で接触させる段階を含む方法。
- 接触が粉砕を含む、請求項39記載の方法。
- 粉砕が湿式粉砕を含む、請求項40記載の方法。
- 接触が均質化を含む、請求項39記載の方法。
- 接触が:
(a)トピラメート粒子を溶媒に溶解する段階;
(b)得られたトピラメート溶液を少なくとも一つの表面安定剤を含む溶液に加える段階;ならびに
(c)可溶化トピラメートおよび少なくとも一つの表面安定剤を、それに非溶媒を加えることにより沈降させる段階
を含む、請求項39記載の方法。 - 請求項1から38のいずれか一項記載のナノ粒子状トピラメート組成物の、医薬品調製のための使用。
- 医薬品が発作、気分障害、外傷後ストレス症候群(PTSD)、双極性障害、躁病、うつ、人格障害、双極性気分不安定、分裂病、精神病、双極性スペクトラム障害、および急速交代型(rapid-cycling)双極性障害からなる群より選択される状態を有する被検者を治療する際に有用である、請求項44記載の使用。
- 医薬品が他の薬物療法では十分に制御されなかった気分障害または双極性気分障害を有する被検者を治療する際に有用である、請求項45記載の使用。
- 医薬品が偏頭痛、群発性頭痛、神経障害性疼痛寛解、および本態性振戦からなる群より選択される状態を有する被検者を治療する際に有用である、請求項44記載の使用。
- 医薬品が嗜癖行動、肥満、アルコール依存、ニコチン嗜癖、および薬物嗜癖からなる群より選択される状態を有する被検者を治療する際に有用である、請求項44記載の使用。
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