JP2006513198A5 - - Google Patents
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Description
これらの組成物では、粒子に対する化合物(I)の錯体形成の割合は70%より高く、好ましくは、80、90、95%より高く、本説明における表現「錯体形成の割合」は、好ましくは、酸性磁性粒子(p)上に存在するプロトン化された部位の量に関連する式(I)の化合物の量を指す。
1つの特に好適な実施態様に従えば、Lは、置換または非置換脂肪族基、より好ましくは、基−(CH2)p −(式中、pは1〜5の整数である)を表す。
別の好適な実施態様に従えば、Lは、基L1−CONH−L2、より好ましくは、基−(CH2)n−NHCO−(CH2)m −(式中、nおよびmは0〜5の整数を表す)を表す。
従って、ベクトル化された粒子は、以下のように記載される:
(分岐)r−酸性粒子 (III)
(式中、rは、粒子あたりのグラフトされた分岐の数を表し、分岐は:
[((バイオベクター)−L3)s−L−CH(PO3H2)2]により規定され、L3は、場合により、ホモ二官能またはヘテロ二官能試薬を介して、式(I)の化合物のX基およびバイオベクターの結合から生じる上記で規定された共有結合であり;sは、X基あたりの結合したバイオベクターの数を表し、特に、1、2または3に等しくあり得る)。
(分岐)r−酸性粒子 (III)
(式中、rは、粒子あたりのグラフトされた分岐の数を表し、分岐は:
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多くの受容体/リガンドアフィニティー対が存在し、規定された本発明は、当業者によって、抗体/抗原、レクチン/多糖、ビオチン/アビジンまたは核酸(+および−鎖)対などの標的受容体とのアフィニティー対を形成することが可能な多様なリガンドに容易に適用することができ、リガンドは、共有結合を介して、式(I)の化合物のX末端に対して直接的に、または二官能試薬を介して間接的に、のいずれかで結合することができることが理解される。
アミノポリエチレングリコールのうち、同一または異なるR 1 およびR 2 がH、アルキル基または式−CH2−(CH2−O−CH2)k−CH2OR3(式中、kは2〜100の範囲である)のポリエチレングリコール鎖を表し、R3はH、アルキルまたは−(CO)アルキから選択される式(II)の化合物が特に好適であり、用語「アルキル」または「アルキ」は、鎖中に約1〜6個の炭素原子を有する線状または分岐脂肪族炭化水素基を示す。
より正確には、血栓に関して、活性型血小板上のGpIIb/IIIa糖タンパク質の改善が実証されている。血小板は、アテローム性動脈硬化症および血栓症の方法において中軸的役割を果たす骨髄巨核球の無核フラグメントである。最も一般的に使用される従来の抗血小板医薬製品は、アスピリン、チクロピジンおよびクロピドグレルである。血小板凝集を生じる分子機構に関する知識から、血小板受容体フィブリノゲン、インテグリンGpIIb/IIIaに対して指向された新規のファミリーの分子を開発することが可能である。上記のアンタゴニストと比較した主要な利点は、血小板の活性化の経路には依存せずに、血小板活性化の最終工程が遮断されることである。血小板−血小板相互作用は血栓の形成に極めて重要であるため、(血小板の間で架橋を形成する)フィブリノゲンのGpIIb/IIIa複合体への結合は止血および血栓症において重要な事象である。血小板が活性化される場合、血小板膜の表面にあるGpIIb/IIIa糖タンパク質受容体は、それらの空間的コンホメーションの修飾を経験し、次いで、血漿に可溶なフィブリノゲンの分子、およびカルシウムに結合することができる。フィブリノゲンは、血球が捕らえられるネットワークを形成するCa2+−フィブリノゲン結合を介して、血小板の間で連結される。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンに変換することによって、この網の網の目を締め付ける。この凝集は、損傷を受けた領域の血栓の形成をもたらす。従って、GPIIb/IIIa受容体上のリガンド相互作用部位を同定するために、多くの研究が行われている。GPIIb/IIIa複合体は、血小板における重要な膜結合へテロ二量体糖タンパク質複合体(血小板あたり約50000コピー)である。
GPIIb/IIIa複合体は、血小板へのフィブロネクチン、フィブリノゲン、フォン・ヴィレブランド因子およびビトロネクチンの結合を阻害するこの配列を認識する。これらのすべてのリガンドは少なくとも1つのRGD配列を含有する一方;フィブリノゲンは半分子当たりそれらの2つを含有する。血漿におけるその高濃度のため、インビボで、フィブリノゲンは主要なリガンドである。
B)腫瘍学分野
本発明によって得られる特異的画像化は、1つの実施態様に従えば、既知の技術では得られない新血管形成、腫瘍細胞の特異的標的化または細胞外マトリクスの変更を入手、標識することを目的とする。腫瘍の発達に関連する多様な生物学的系(または機構)は、本発明に従う造影または治療薬剤の好適な標的である:葉酸受容体に結合することが可能な化合物に関与する系、MMPに関与する系、血管形成に関与する成長因子に関与する系が該当する。
本発明によって得られる特異的画像化は、1つの実施態様に従えば、既知の技術では得られない新血管形成、腫瘍細胞の特異的標的化または細胞外マトリクスの変更を入手、標識することを目的とする。腫瘍の発達に関連する多様な生物学的系(または機構)は、本発明に従う造影または治療薬剤の好適な標的である:葉酸受容体に結合することが可能な化合物に関与する系、MMPに関与する系、血管形成に関与する成長因子に関与する系が該当する。
所定の内皮増殖因子は腫瘍特異的であることが示されている。管内壁を構成する内皮細胞は、正常な成体において増殖する天然の傾向を示さない。一方、病理学的状況では、例えば、腫瘍の発達または転移の形成中に、酸素および栄養供給の必要性が、局所への誘引によって、増加するように変化する。従って、腫瘍は、それらの利益のために、新たな管ネットワークを誘導する(血管形成として既知の方法)。
血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、強力かつ選択的な血管形成増殖因子である。該因子は、大きなRTK(チロシン−キナーゼ受容体)ファミリーに属する細胞外膜上の少なくとも3つの受容体:VEGFR−1(Flt−1)、VEGFR−2(Flk−1/KDR)およびNP−1を刺激することによって、作用する。VEGF受容体は大きなRTK(チロシンキナーゼ受容体)ファミリーに属する。インテグリンファミリーのこれらのタンパク質は、リガンド、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼ活性を担持する細胞質領域を有する。VEGFRの場合、キナーゼドメインは、それぞれの受容体に特異的な短い配列によって中断される。
2)血管形成阻害剤、特に臨床治験または既に市販されている阻害剤、具体的には:
・SU101、SU5416、SU6668、ZD4190、PTK787、ZK225846、アザ環式化合物などのFGFRまたはVEGFR受容体に関与する血管形成阻害剤(国際公開第00/244156号パンフレット、国際公開第02/059110号パンフレット);
・BB25−16(マリマスタット)、AG3340(プリノマスタット)、ソリマスタット、BAY12−9566、BMS275291、メタスタット、ネオバスタットなどのMMPに関与する血管形成阻害剤;
・SM256、SG545、EC−ECM遮断付着分子などのインテグリンに関与する血管形成阻害剤(EMD 121−974、またはバイタクシン);
・カルボキシアミドトリアゾール、TNP470、スクアラミン、ZD0101などの抗血管形成作用のより間接的な機構を伴う医薬製品;
・書面国際公開第99/40947号パンフレットに記載の阻害剤、KDR受容体に対する結合に極めて選択的なモノクローナル抗体、ソマトスタチン類似体(国際公開第94/00489号パンフレット)、セレクチン結合ペプチド(国際公開第94/05269号パンフレット)、増殖因子(VEGF、EGF、PDGF、TNF、MCSF、インターロイキン);Nuclear Medicine Communications,1999,20に記載のVEGF標的化バイオベクター;
・書面国際公開第02/066512号パンフレットの阻害ペプチド。
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・書面国際公開第99/40947号パンフレットに記載の阻害剤、KDR受容体に対する結合に極めて選択的なモノクローナル抗体、ソマトスタチン類似体(国際公開第94/00489号パンフレット)、セレクチン結合ペプチド(国際公開第94/05269号パンフレット)、増殖因子(VEGF、EGF、PDGF、TNF、MCSF、インターロイキン);Nuclear Medicine Communications,1999,20に記載のVEGF標的化バイオベクター;
・書面国際公開第02/066512号パンフレットの阻害ペプチド。
鉄力価=0.279M/L PCSサイズ=40.3nm ポリσ=0.19
Fe=63.9%質量/質量
P=1.38%質量/質量
C=1.07%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.95%モル/モル
Fe=63.9%質量/質量
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グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.95%モル/モル
Claims (49)
- 鉄化合物に基づく酸性磁性粒子(p)を含む組成物であって、前記酸性磁性粒子(p)は、式I
X−L−CH(PO3H2)2 (I)
(式中:
・Lは、X基をgem−ビスホスホネート基−CH(PO3H2)2に接続する有機基を表し;
・Xは、バイオベクターと反応可能な化学基を表し;前記粒子の前記X基のすべてまたはいくつかはバイオベクターに場合により結合されている)
の1つもしくはそれ以上のgem−ビスホスホネート化合物によって錯体形成している、上記組成物。 - 前記X基のすべてまたはいくつかはバイオベクターに結合されている、請求項1に記載の組成物。
- Lは、脂肪族;脂環式;芳香族;脂環−脂肪族;芳香族−脂肪族基(前記基は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミド基または塩素、ヨウ素もしくは臭素原子によって置換されることが場合により可能である);あるいは基−L1−NHCO−L2(式中、L1およびL2は同一であるか、または異なるものであり、脂肪族;脂環式;芳香族;脂環−脂肪族もしくは芳香族−脂肪族基を表し、前記基は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、アセトキシ、アミド基または塩素、ヨウ素もしくは臭素原子によって置換されることが場合により可能である)から選択される、請求項1あるいは2に記載の組成物。
- Lは、場合により置換されるフェニレン基を表し、前記Xおよびgem−ビスホスホネート基はオルト、メタまたはパラ位であることが可能である、請求項3に記載の組成物。
- 前記基Lは脂肪族基を表す、請求項3に記載の組成物。
- 前記基Lは基−(CH2)p(式中、pは1〜5の整数である)を表す、請求項5に記載の組成物。
- 前記基LはL1−CONH−L2を表し、L1およびL2は請求項3に規定される通りである、請求項3に記載の組成物。
- Lは基−(CH2)m−CONH−(CH2)n(式中、mおよびnは0〜5の整数を表す)を表す、請求項7に記載の組成物。
- Xは−COOH、−NH2、−NCS、−NH−NH2、−CHO、マレイミジル、アルキルピロカルボニル、アシルアジジル、イミノカルボネート、ビニルスルフリル、ピリジルジスルフリル、ハロアセチル、ジクロロトリアジニルおよびハロゲンから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- Xは−COOHまたは−NH2を表す、請求項9に記載の組成物。
- 式(I)の前記化合物のすべてまたはいくつかは、以下の式(Ia):
HOOC−(CH2)2−CH(PO3H2)2 (Ia)
を有する、請求項6あるいは10に記載の組成物。 - 前記粒子(p)は、平均して、それらのプロトン化された部位の少なくとも90%において、式(I)の化合物によって錯体形成する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プロトン化された部位は、異なる構造を有する式(I)の少なくとも2つのgem−ビスホスホネート化合物によって錯体形成する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プロトン化された部位は、同一な構造を有する式(I)の少なくとも2つの化合物によって錯体形成する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記磁性粒子(p)のすべてまたはいくつかは水酸化鉄、水酸化鉄水和物、フェライト、混合型鉄酸化物またはそれらの混合物よりなる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記磁性粒子(p)のすべてまたはいくつかはフェライトよりなる、請求項15に記載の組成物。
- 前記フェライトはマグヘマイトもしくはマグネタイトまたはそれらの混合物である、請求項16に記載の組成物。
- 前記粒子(p)は超常磁性である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 式(I)の化合物の前記X基の1〜70%はバイオベクターに結合されている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 式(I)の化合物の前記X基の1〜50%はバイオベクターに結合されている、請求項19に記載の組成物。
- 式(I)の化合物の前記X基は少なくとも2つの異なるバイオベクターに結合されている、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは、(場合により組換えもしくは変異された)タンパク質、糖タンパク質、レクチン、ビオチン、ビタミン、リン脂質、葉酸誘導体、抗体または抗体フラグメント、ペプチドおよびその誘導体、単糖または多糖、アビジン、ストレプトアビジン、受容体基質または阻害剤、ステロイドおよびその類似体、オリゴヌクレオチド、リボ核酸配列、デオキシリボ核酸配列、ホルモンまたはホルモン様物質、アミノ酸および誘導体、薬理学的活性を有する有機分子、アミノアルコール、インテグリン標的化剤およびMMP標的化剤から選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記バイオベクターはペプチド誘導体を表す、請求項22に記載の組成物。
- 前記バイオベクターはインテグリン標的化剤あるいはMMP標的化剤である、請求項23に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは抗葉酸または葉酸誘導体を表す、請求項22に記載の組成物。
- 前記バイオベクターはリン脂質誘導体またはセラミド誘導体を表す、請求項22に記載の組成物。
- 前記バイオベクターはホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトールもしくはスフィンゴミエリンを表す、請求項26に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは(場合により組換えもしくは変異された)タンパク質を表す、請求項22に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは、場合により官能化されている抗体または抗体フラグメントを表す、請求項22に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは、場合により官能化されたファーマコフォアを表す、請求項22に記載の組成物。
- 前記バイオベクターはアミノポリエチレングリコールから選択される、請求項22に記載の組成物。
- R1は基−(CH2)−(CHOH)4−CH2OHまたは−(CH2)−CHOH−CH2OHを表し、R2は基−CH2−(CHOH)4−CH2OHを表す、請求項30に記載の組成物。
- 錯体形成し、前記バイオベクターに結合された前記粒子は、5nm〜200nmの流体力学的直径を有する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物における前記粒子(p)の濃度は、金属イオンの全モル数で表現して2μmolL−1〜4molL−1である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 1つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能なビヒクルおよび/または添加物を含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の組成物。
- 無菌的である、請求項37に記載の組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の組成物の調製方法であって、
(i)鉄化合物に基づく酸性磁性粒子(p)の酸性溶液を、十分量の請求項1に記載の式(I)の化合物と接触させ、得られた錯体形成した粒子を回収すること;
適切である場合
(ii)前記磁性粒子(p)の表面で錯体形成した式(I)の前記化合物の前記X基のすべてまたはいくつをバイオベクターと結合させること、
よりなる連続工程を含む、上記方法。 - 工程(i)において使用される前記磁性粒子(p)は:
a)酸性磁性流体のコロイド溶液を調製すること;
b)工程a)において得られる溶液を硝酸溶液で処置すること;
c)工程b)において得られる凝集体を単離すること;および
d)解膠を行うこと、
よりなる工程を含む方法に従って得られる、請求項39に記載の方法。 - 適切に許容可能なビヒクルと任意に組み合わされた請求項1〜38のいずれか一項に記載の組成物を含む、磁気共鳴画像のための造影生成物。
- 磁気共鳴画像に有用な造影生成物の製造のための請求項1〜38のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 核医学に有用な造影生成物の製造のための請求項1〜38のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記バイオベクターは、循環器系疾患、癌もしくは免疫および変性疾患などの病理の診断またはモニタリングに有用な造影生成物の製造のための生物学的受容体に特異的なリガンドである、請求項2〜38のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記バイオベクターは、混合物内における前記バイオベクターに対する標的を有する組成物と前記標的を有さない組成物とをインビトロで識別および/または分別するための、生物学的受容体に特異的なリガンドである、請求項2〜38のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記磁性粒子(p)の前記バイオベクターは、薬理学的および/または細胞障害性特性を有し、前記バイオベクターは、標的化された領域における高周波電界の作用下で遊離させることが可能である、請求項2〜38のいずれか1項に記載のバイオベクターに結合された磁性粒子の使用。
- 前記バイオベクターは、病理学的領域の温熱療法による処置のための生物学的受容体に特異的なリガンドである、請求項2〜38のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 細胞を標識するための、請求項2〜38のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 幹細胞を標識するための請求項48に記載の組成物の使用。
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