JP2006513198A - gem−ビスホスホネート誘導体で被覆された磁性粒子の新規組成物 - Google Patents
gem−ビスホスホネート誘導体で被覆された磁性粒子の新規組成物 Download PDFInfo
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Abstract
X−L−CH(PO3H2)2 (I)
(式中:
・LはX基をgem−ビスホスホネート基−CH(PO3H2)2に接続する有機基を表し;
・Xはバイオベクターと反応することが可能な化学基を表し;粒子のX基のすべてまたはいくつかは、場合によりバイオベクターに結合される)
の1つもしくはそれ以上のgem−ビスホスホネート化合物によって錯体形成している。
本発明はまた、組成物の調製のための方法および特に、磁気共鳴画像(MRI)のための造影生成物としてのそれらの使用に関する。
Description
・gem−ビスホスホネートがグラフトされている酸性粒子であって、該粒子は、一旦グラフトされると、少なくとも1つのバイオベクターに結合することが可能である、上記粒子;
・gem−ビスホスホネートによってグラフトされ、少なくとも1つのバイオベクターに結合されている粒子、
に関する。
X−L−CH(PO3H2)2 (I)
(式中:
・LはX基をgem−ビスホスホネート基−CH(PO3H2)2に接続する有機基を表し;
・Xはバイオベクターと反応することが可能な化学基を表し;粒子(p)のX基のすべてまたはいくつかは、場合によりバイオベクターに結合される)
の1つもしくはそれ以上のgem−ビスホスホネート化合物によって錯体形成している。
本説明に関して、「鉄化合物に基づく粒子」は、そのすべてまたはいくつかが、一般に、鉄(III)、一般に、酸化または水酸化鉄を含む鉄誘導体によって構成される粒子を意味する。
本発明に従う式(I)の化合物は、式(I)の化合物が酸性磁性粒子の表面に固定されることを確実にするgem−ビスホスホネート基を含む。
・脂肪族;脂環式;脂環−脂肪族;芳香族;芳香族−脂肪族基(脂肪族、脂環式および芳香族基は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミド基または塩素、ヨウ素もしくは臭素原子によって置換されることが場合により可能である);
・基−L1−NHCO−L2(式中、L1およびL2は同一または異なるものであり、脂肪族;脂環式;芳香族;脂環−脂肪族もしくは芳香族−脂肪族基を表し、前記基は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミド基または塩素、ヨウ素もしくは臭素原子によって置換されることが場合により可能である)
から選択される。
・−COOH、
・−NH2、−NCS、−NH−NH2、−CHO、アルキルピロカルボニル(−CO−O−CO−アルキ(alk))、アシルアジジル(−CO−N3)、イミノカルボネート(−O−C(NH)−NH2)、ビニルスルフリル(−S−CH=CH2)、ピリジルジスルフリル(−S−S−Py)、ハロアセチル、マレイミジル、ジクロロトリアジニルおよびハロゲン
を挙げることができ、
・基−COOHおよび−NH2が特に好適である。
HOOC−(CH2)2−CH(PO3H2)2 (Ia)
は特に最も好適である。
−CONH−、−COO−、−NHCO−、−OCO、−NH−CS−NH−、−C−S−、−N−NH−CO−、−CO−NH−N−、−CH2−NH−、−N−CH2−、−N−CS−N−、−CO−CH2−S−、−N−CO−CH2−S−、−N−CO−CH2−CH2−S−、−CH=NH−NH−、−NH−NH=CH−、−CH=N−O−もしくは−O−N=CH−、または以下の式:
X−L−CH(PO3H2)2 (I)
(式中、X基のすべてまたはいくつかは、少なくとも1つのバイオベクターに結合する)
の1つもしくはそれ以上の同一または異なるgem−ビスホスホネート化合物によって、プロトン化された部位の少なくとも90%が錯体形成している酸性ナノ粒子(p)の安定な水性懸濁液を含む(MRIのための造影生成物として使用することができる)組成物に関する。
(分岐)r−酸性粒子 (III)
(式中、rは、粒子あたりのグラフトされた分岐の数を表し、分岐は:
[((バイオベクター)−L3)s−L−CH(PO3H2)2]により規定され、L3は、場合により、ホモ二官能またはヘテロ二官能試薬を介して、式(I)の化合物のX基およびバイオベクターの結合から生じる上記で規定された共有結合であり;sは、X基あたりの結合したバイオベクターの株を表し、特に、1、2または3に等しくあり得る)。
本発明に関して、「バイオベクター」は、好ましくは、即ち、所定の標的組織および/または生物学的受容体および/または輸送体および/または生物学的マトリクスに対する特異的親和性を有する特異的標的化実体(一般に、リガンド)を意味する。
−CONH−、−COO−、−NHCO−、−OCO−、−NH−CS−NH−、−C−S−、−N−NH−CO−、−CO−NH−N−、−CH2−NH−、−N−CH2−、−N−CS−N−、−CO−CH2−S−、−N−CO−CH2−S−、−N−CO−CH2−CH2−S−、−CH=NH−NH−、−NH−NH=CH−、−CH=N−O−もしくは−O−N=CH−、または以下の式
に従うアミノアルコールが特に好適である。
・A)循環器系
・B)腫瘍学
・C)炎症性および変性疾患。
循環器系疾患、特にアテロームプラークに関連する疾患に存在する多様な生物学的系/機構は、本発明に従う造影または治療薬剤のための好適な標的であり、特に、メタロプロテアーゼ(MMP)に関与する系、血栓系、アネキシンV系が該当する。
・GpIIb/IIIa受容体が活性型血小板上で発現される(それは、抗血小板剤の標的としての療法において既に使用されている);
・フィブリンは血栓症に関連する、
ことが公知である。
・バイオベクターが、GpIIb/IIIa受容体を標的にすることが可能である;
・バイオベクターが、特に、フィブリンを可溶性フィブリノゲン分子から区別するために、フィブリン単量体に対して選択的なペプチドを介して、フィブリンを標的化することが可能である、
ベクトル化された粒子(III)に関する。
本発明によって得られる特異的画像化は、1つの実施態様に従えば、既知の技術では得られない新血管形成、腫瘍細胞の特異的標的化または細胞外マトリクスの変更を入手、標識することを目的とする。腫瘍の発達に関連する多様な生物学的系(または機構)は、本発明に従う造影または治療薬剤の好適な標的である:葉酸受容体に結合することが可能な化合物に関与する系、MMPに関与する系、血管形成に関与する成長因子に関与する系が該当する。
a)G1は、ハロ、Rf2、ORf2、SRf3、NRf4Rf5よりなる群から独立して選択される;好ましくは、G1はNH2またはOHである;
b)G2は、ハロ、Rf2、ORf2、SRf3、およびNRf4Rf5よりなる群から独立して選択される;
c)G3およびG4は、−(Rf6’)C=、−N=、−(Rf6’)C(Rf7’)−、−N(Rf4’)−よりなる群から独立して選択される;
好ましくは、G3を含む環が芳香族である場合、G3は−N=(葉酸)または−CH−(後に記載の化合物:CB3717、ラルチトレキセド、MAI)であり、G3を含む環が非芳香族である場合、G3は−NH−または−CH2−(後に記載の化合物:AG−2034、ロメトレキソール(lometrexol))である;
好ましくは、G3を含む環が芳香族である場合、G4は−CH−または−C(CH3)−であり、G3を含む環が非芳香族である場合、−CH2−または−CH(CH3)−である;
e)G5は存在しない(化合物ペメトレキセド)か、または−(Rf6’)C=、−N=、−(Rf6’)C(Rf7’)−、−N(Rf4’)−から選択される;
f)環Jは、おそらくヘテロ環式芳香族5または6員環であり、環の原子はC、N、O、Sである可能性がある;
vii)G6は、NまたはC(後に記載の化合物:3−デアザ−ICI−198,583)である;
h)K1およびK2は、−C(Zf)−、−C(Zf)O−、−OC(Zf)−、−N(Rf4’’)−、−C(Zf)−N(Rf4)、−N(Rf4’’)−C(Zf)、−O−C(Z)−N(Rf4’’)−、−N(Rf4’’)−C(Zf)−O−、N(Rf4’’)−C(Zf)−N(Rf5’’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rf4’’)S(O)2−、−C(Rf6’’)(Rf7’’)−、−N(C≡CH)−、−N(CH2−C≡CH)−、C1−C12アルキルおよびC1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択され;式中、ZfはOまたはSである;好ましくは、K1は−N(Rf4’’)−または−C(Rf6’’)(Rf7’’)−であって、Rf4’’、Rf6’’、Rf7’’はHである;A2は、おそらくアミノ酸に共有結合している;
i)Rf1は、H、ハロ、C1−C12アルキルおよびC1−C12アルコキシよりなる群から選択される;Rf2、Rf3、Rf4、Rf4’、Rf4’’、Rf5、Rf5’’’、Rf6’’およびRf7’’は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシ、C,−C、2アルカノイル、C,−C、2アルケニル、C1−C12アルキニル、(C1−C12アルコキシ)カルボニルおよび(C,−C、2アルキルアミノ)カルボニルよりなる群から独立して選択される;
j)Rf6およびRf7は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択されるか;またはRf6およびRf7は共にO=を形成する;
k)Rf6’およびRf7’は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択されるか、またはRf6’およびRf7’は共にO=を形成する;
l)Lfは、適切である場合、アミド結合を介するαアミノ基を介してK1またはK2に結合した天然のアミノ酸または天然のポリ(アミノ酸)を含む2価の連結である;
m)n、p、rおよびsは、独立して0または1である。
a)それらは、細胞外マトリクスを破壊することによって、腫瘍播種に寄与する;
b)それらは、原発性および転移した腫瘍の増殖および血管形成を促進する環境を作製する。
・乳癌:MMP−1、2、3、7、9、11、13、14;
・直腸結腸癌:MMP−1、2、3、7、9、11;
・肺癌:MMP−2、3、7、9、11、14;
・前立腺癌:MMP−1、2、3、7、9。
・2つのシステインの間にRGDモチーフが配置され、例えば、αvβ3に対する活性が増加しているペプチド(シクロ(CRGDC));
・RGD基は環状ではないが、2つの環が接しており、そのうち少なくとも1つは2つのシステイン間のジスルフィド架橋によって形成されたペプチド(国際公開第02/26776号パンフレット)。
・酵素切断部位を含み、該切断はコンホメーションの改変を生じる、バイオベクター;
・LM609などの抗体から誘導されるバイオベクター(Nature Medicine,vol 4,5,May 1998,623)
・キノロンまたはベンゾジアゼピン型の構造を有するRGDペプチドを模倣するバイオベクター、
を使用することもできる。
・チオアミド結合(CSNH)またはケトメチレン基(COCH2)による1つまたは2つのペプチドの置換を伴い、但し、置換は重要なコンホメーションの変化を含まない、ペプチド;
・環状ペプチド(RGDfV)のそれぞれのアミノ酸のN−メチル化を示すペプチド(EMD121974、チレンジタイド(Cilengitide)とも呼ばれる:シクロ(RGDf−N(Me)V))であって、このペプチドは、極めて高い親和性(IC50=0.58nM)および極めて高い選択性(αIIbβ3の1500倍)を示す;
・基:シクロ(ARGD−Mamb)を有するペプチドXJ735(デュポン(DUPONT))。これは、フィブリノゲンのαvβ3受容体への結合を阻害する(IC50=70nM)ことを可能にするが、他のインテグリン(αvβ5、α5β1)を遮断しない;
・Dphe−Val(またはfV)の代わりに多様な基を対照ペプチドRGDfVに導入することによって得られるペプチド、
を使用することができる。
・環に二重結合が導入されたペプチド(カワグチ(Kawaguchi)ら、Biochemical and Biophysical Research Communications(2001),288(3)、711〜717頁);
・特に、ビーチャム(Bachem)、アマシャム(Amersham)の2002年カタログにおける市販の阻害剤から選択される診断または治療に関して有効であるペプチド、ペプチド模倣物、機能的に等価な非ペプチド;
・書面国際公開第01/60416号パンフレット、国際公開第01/60820号パンフレット、国際公開第2001/92244号パンフレット、EP558635、EP663823に記載の阻害剤;
・書面EP793641、EP766665、EP740655、EP689538、EP575844、EP634998、国際公開第99/29667号パンフレット、EP965592、EP922702、国際公開第99/52889号パンフレット、国際公開第99/42443号パンフレット、国際公開第01/60416号パンフレットに記載のヒドロキサメート、ヒドロキサメートピロリジン、二環式ヒドロキサメート、シクロブチルヒドロキサメート、スクシニルヒドロキサメート、スルホンアミドヒドロキサメート、アラニンヒドロキサメートなどのタイプの阻害剤(デュポン(Dupont);特に、式IaおよびIb);
・書面EP725075、米国特許第5679700号明細書、国際公開第98/03516号パンフレット、EP716086、国際公開第2000 74681号パンフレット、国際公開第2000 04030号パンフレットに記載のホスフィン酸に基づく阻害剤;
・環式イミドに基づく阻害剤(米国特許第5854275号明細書);
・三環系ホスホンアミドに基づく阻害剤(国際公開第2000 06561号パンフレット);
・オキソ酪酸に基づく阻害剤;
・TIMPSの誘導体(Bioconjugate Chem、2001,12,964−971)。
SRA受容体(スカベンジャー受容体)またはFc受容体(米国特許第2002/58284号明細書)などのマクロファージに位置する受容体に対するリガンドであるバイオベクターが特に標的化される。
1/クラスA SR:I型、II型およびMARCO
2/クラスB SR:I型、II型およびCD36
3/クラスD SR:CD68
4/クラスEおよびF SR、「レクチン様」:LOX−1
5/最近の未分類のSR:SR−PSOX。
1)特に、SR標的化バイオベクター:
1a)書面米国特許第6255298号明細書、米国特許第6458845号明細書、国際公開第00/06147号パンフレット、国際公開第00/03704号パンフレット;
1b)修飾されたリポタンパク質、特に、アセチル化LDL(acLDL;グルダッタ(Gurudutta)ら、Nucl.Med.Biol.2001 28:235−24)および酸化型LDL(oxLDL);
1c)エスバッハ(Esbach)ら、Hepatology,199318:537;デ・リケ(De Rijke)ら、J.Biol.Chem,1994,269:824;ファン・オーステン(Van Oosten)ら、Infect.Immun.1998,66:5107;ビジャスターボッシュ(Bijsterbosch)ら、Nucleic Acids Res.1997 25:3290;ビーセン(Biessen)ら、Mol.Pharmacol.53:262,1998;に記載のAcLDL、OxLDLおよびLPSリガンド;
1d)SR−AI受容体に結合可能な、ファージディスプレイによってスクリーニングされたペプチド;
2)マクロファージ活性化に関与する病理における使用のための葉酸受容体標的化バイオベクター(これらの葉酸受容体は、活性型マクロファージにおいて過剰発現される);
3)特に、アルツハイマー病をもたらすアミロイドプラークを標的化するためのペプチド(例えば、国際公開第01/74374号パンフレット、米国特許第6329531号明細書に記載されている);
4)例えば、米国特許第6491893号明細書に記載のCSF型のバイオベクター(GCSF、GM−CSFなど);
5)マクロファージ上に過剰発現される受容体(CD68、MRP8−14など)を標的化する抗体または抗体フラグメント。
1)書面国際公開第01/97850号パンフレット(VEGF受容体およびアンギオポエチンを標的化する)、米国特許第6,372,194号明細書(ポリヒスチジンなどのポリマー)、国際公開第2001/9188号パンフレット(フィブリン標的化ポリペプチド)、国際公開第01/77145号パンフレット(インテグリン標的化ペプチド)、国際公開第02/26776号パンフレット(αvβ3インテグリン標的化ペプチド)、国際公開第03/062198号パンフレット(MMPメタロプロテイナーゼ標的化ペプチド)、国際公開第99/40947号パンフレット(例えば、R−X−K−X−HおよびR−X−K−X−H、またはTie−1および2受容体を含むKDR/Flk−l受容体を標的化するペプチド)、国際公開第02/062810号パンフレットおよびミュラー(Mueller)ら、Eur.J.Org.Chem,2002,3966−3973(シアリル・ルイス・グリコシド)、国際公開第02/40060号パンフレット(アスコルビン酸などの抗酸化剤)、米国特許第6,524,554号明細書(タフトシンの標的化)、国際公開第02/094873号パンフレット(Gタンパク質受容体GPCR、特に、コレシストキニンの標的化)、米国特許第6,489,333号明細書(インテグリンアンタゴニストおよびグアニジン模倣物の組み合わせ)、米国特許第6,511,648号明細書(キノロン標的化αvβ3またはαvβ5)、米国特許第A2002/0106325号明細書、国際公開第01/97861号パンフレット(ベンゾジアゼピンおよび類似体標的化インテグリン)、α5β1を含むインテグリンを標的化するためのバイオベクター、国際公開第01/98294号パンフレット(イミダゾールおよび類似体)、国際公開第01/60416号パンフレット(MMP阻害剤、特に、ヒドロキサメート)、国際公開第02/081497号パンフレット(RGDWXEなどのαvβ3標的化ペプチド)、国際公開第01/10450号パンフレット(RGDペプチド)、米国特許第6,261,535号明細書(抗体または抗体フラグメント(TNFまたはILによって誘導可能なFGF、TGFb、GV39、GV97、ELAM、VCAM))、米国特許第5707605号明細書(その標的との相互作用によって修飾された分子を標的化する)、国際公開第02/28441号パンフレット(アミロイド沈着標的化薬剤)、国際公開第02/056670号パンフレット(カテプシン切断ペプチド)、米国特許第6,410,695号明細書(ミトキサントロンまたはキノン)、米国特許第6,391,280号明細書(上皮標的化ポリペプチド)、米国特許第6,491,893号明細書(GCSF)、米国特許第2002/0128553号明細書、国際公開第02/054088号パンフレット、国際公開第02/32292号パンフレット、国際公開第02/38546号パンフレット、国際公開第2003/6059号パンフレット、米国特許第6,534,038号明細書、国際公開第99/54317号パンフレット(システインプロテアーゼ阻害剤)、国際公開第0177102号パンフレット、EP1121377、Pharmacological Reviews(52,n°2,179;増殖因子PDGF、EGF、FGFなど)、Topics in Current Chemistry(222,W.クラウス・スプリンガー(W.Krause,Springer),Bioorganic&Medicinal Chemistry(11,2003,1319−1341;αvβ3標的化テトラヒドロベンズアゼピノン誘導体)。
・SU101、SU5416、SU6668、ZD4190、PTK787、ZK225846、アザ環式化合物などのFGFRまたはVEGFR受容体に関与する血管形成阻害剤(国際公開第00/244156号パンフレット、国際公開第02/059110号パンフレット);
・BB25−16(マリマスタット)、AG3340(プリノマスタット)、ソリマスタット、BAY12−9566、BMS275291、メタスタット、ネオバスタットなどのMMPに関与する血管形成阻害剤;
・SM256、SG545、EC−ECM遮断付着分子などのインテグリンに関与する血管形成阻害剤(EMD 121−974、またはバイタクシン);
・カルボキシアミドトリアゾール、TNP470、スクアラミン、ZD0101などの抗血管形成作用のより間接的な機構を伴う医薬製品;
・書面国際公開第99/40947号パンフレットに記載の阻害剤、KDR受容体に対する結合に極めて選択的なモノクローナル抗体、粗的スタチン類似体(国際公開第94/00489号パンフレット)、セレクチン結合ペプチド(国際公開第94/05269号パンフレット)、増殖因子(VEGF、EGF、PDGF、TNF、MCSF、インターロイキン);Nuclear Medicine Communications,1999,20に記載のVEGF標的化バイオベクター;
・書面国際公開第02/066512号パンフレットの阻害ペプチド。
(1)GPIIb/IIIa受容体に対するモノクローナル抗体のfabフラグメント(アブシキシマブ(Abciximab))(レオプロ(ReoPro)TM)
(2)エプチフィバチド(eptifibatide)(インテグリン(Integrilin)TM)およびチロフィバン(tirofiban)(アグラスタット(Aggrastat)TM)などの静脈注射される小さなペプチドおよびペプチド模倣分子、から選択されるIIb/IIIaの阻害剤の既知の阻害剤。
・腫瘍において過剰発現されるペプチド受容体(例えば、LHRH受容体、ボンベシン/GRP、VIP受容体、CCK受容体、タキキニン受容体)を標的化するためのバイオベクター、特に、ソマトスタチン類似体またはボンベシン類似体、場合によりグリコシル化オクトレオチド由来ペプチド、VIPペプチド、α−MSH、CCK−Bペプチド;
・環状RGDペプチド、フィブリン−α鎖、CSVTCR、タフトシン、fMLF、YIGSR(受容体:ラミニン)から選択されるペプチド。
本発明に関して、錯体形成され、場合により、バイオベクターに結合された、流体力学的外径が5nm〜200nm、好ましくは、5〜60nmである最終粒子が好適である。
別の局面に従えば、本発明の主体は、酸性磁性粒子(p)の調製のための方法であって、プロトン化部位の少なくとも90%は、式(I)の1つもしくはそれ以上の同一または異なるgem−ビスホスホネート化合物によって錯体形成しており、X基は少なくとも1つのバイオベクターに結合することが可能であり、前記方法は、鉄化合物に基づく酸性磁性粒子(p)の酸性溶液を、十分量の上記で規定された式(I)の化合物に接触させること、および得られた錯体形成した粒子を回収することを含む。
i)鉄化合物に基づく酸性磁性粒子(p)の酸性溶液を、十分量の上記で規定された式(I)の化合物と接触させること、および得られた錯体形成した粒子を回収すること;
ii)磁性粒子(p)の表面で錯体形成した式(I)の化合物のX基のすべてまたはいくつかを、バイオベクターと結合させること。
i1)鉄化合物に基づく酸性磁性粒子(p)の酸性溶液を調製すること;
i.2)i.1)由来の溶液を、十分量の上記で規定された式(I)の化合物と接触させること、および得られた錯体形成した粒子を回収すること。
a)酸性磁性流体のコロイド溶液を調製すること;
b)工程a)において得られる溶液を硝酸溶液で処置すること;
c)工程b)において得られる酸性凝集体を単離すること;
d)解膠を行うこと、
よりなる工程を含む方法に従って得られる。
本発明はまた、場合によりバイオベクターに結合され、場合により、薬学的に許容可能なビヒクルおよび薬学的に許容可能な添加物と組み合わされた酸性磁性粒子(p)の組成物を含む医用磁気共鳴画像の造影生成物に関する。
i)細胞を、細胞を標識することが可能な少なくとも1つのバイオベクターに結合された酸性磁性粒子(p)を含む組成物と接触させること;ならびに
ii)得られた標識された細胞を検出および/または分離すること、
を含む。
i)上記の方法に従って患者由来の幹細胞をエクスビボで標識すること、ならびに
ii)前記患者に標識された幹細胞を投与すること;
を含み、磁場の適用下でMRI可視化によって外来性細胞の運動、局在および生存を追跡し、そのようにして細胞機能不全に関連する病理を検出することを可能にする。
MまたはM/L:モル濃度(モル/リットル)
理論的M:理論的分子量
N:正常
M/z:質量分析によって決定される質量電荷
ES+:正イオンモードエレクトロスプレー
ES−:負イオンモードエレクトロスプレー
TFA:トリフルオロ酢酸
kD:分子質量の単位(キロダルトン)
TLC:薄層クロマトグラフィー
Zave:PCSによって測定される流体力学的直径
ポリσ:PCSによって測定される多分散系。
鉄は、濃HClで無機質化および標準範囲の鉄イオン(0、5、10、15および20ppm)に対する希釈後の原子吸光分光(VARIAN AA10分光光度計)によってアッセイする。
グラフト化粒子の流体力学的直径(Zave)=PCSサイズ:
注射用調製物のために水で約1ミリモルにまで希釈し、0.22μmを介してろ過したサンプルに対して、PCS(マルベルン(Malvern)4700デバイス、90°でのレーザー488nm)によって決定する。
多様な温度で磁化曲線(SQUID磁力計上で測定する)のデコンヴォルーションにより決定する。[参考文献:R.W.チャントレル(R.W.Chantrell)、IEEE Transactions on Magnetics(1978),14(5),975〜977頁]。
化合物A:100モルの総鉄あたりのモルで表現される。
エレクトロスプレー供給源を伴う質量分析(MICROMASS VG クアトロ(Quattro)IIデバイス)による。
緩和時間T1およびT2を、ミニスペック(Minispec)120デバイス(バルカー(Bruker))上、20Mhz(0.47T)および37℃で、標準的な手順により決定した。縦緩和時間T1は、反転回復法を使用して測定し、横緩和時間T2は、CPMG技術によって測定する。
13g(0.433モル)のパラホルムアルデヒド10ml(0.097モル)のジエチルアミンを熱条件下、250mlのメタノール中に可溶化する。次いで、24g(8.67×10−2モル)のジエチル[エトキシ(プロピル)ホスホリル]メチルホスホネートを添加する。混合物を24時間還流する。反応媒体を減圧下で濃縮する。濃縮物を、250mlのトルエンで2回採取し、次いで、減圧下で濃縮する。
C13スペクトル:(s)148.8ppm、(t)134.8−131.5−128.2ppm、(s)62.2ppm、(s)16.7 ppm
H1スペクトル:(t)6.9−6.8−6.6ppm、(未分解ピーク)3.9ppm、(t)1.15ppm。
1.6g(0.01モル)のジエチルマロネート、0.07g(0.001モル)のナトリウムエトキシドおよび3g(0.01モル)のジエチル[エトキシ(プロピル)ホスホリル]ビニルホスホネートを、15分間、15mlのエタノール中で撹拌する[TLC:SiO2;溶出CH2Cl2/アセトン50/50−Rf=0.6]。
7g(15.7×10−2モル)のジエチル2−[2.2−ビス(ジエチルホスホリル)エチル]マロネートを8時間、350mlのHCl[5N]中で還流する。
実施例2:化合物 Bの調製:
1)エチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
9.7g(0.1モル)のマレイミドを、50mlの酢酸エチルおよび1.1mlのN−メチルモルホリンに、5℃で可溶化する。
0.515g(2.96×10−3モル)の化合物B1)を20mlの飽和NaHCO3に可溶化する。溶液を、0.45μmの孔を有するフィルターを介してろ過し、次いで、0℃にまで冷却する。
0.7g(2.75×10−3モル)の化合物B2)を、25mlのHCl[2N]中で24時間、撹拌する。
1−デオキシ−1−[(2,3−ジヒドロプロピル)アミノ]ヘキシトール
173g(1.9モル)の3−アミノ−1,2−プロパンジオールを、1リットルのメタノールに可溶化する。360g(2モル)のを添加する。混合物を24時間、周囲温度で撹拌する。この溶液を、20バールの水素下、60℃、50gのパラジウム−炭(palladium−on−charcoal)および450mlの水で6時間、還元する。
255g(1.9モル)の化合物Cを、80℃で、2.5リットルの1−メチル−2−ピロリジノン中に、30分間溶解する。170℃で乾燥した67.1g(0.635モル)のNa2CO3および407.8g(0.635 モル)の5−フタルアミド(アセトアミド)−2,4,6−トリアミノイソフタル酸塩化物を添加し、45℃未満に保持する前に、反応媒体を40℃に冷却する。
カラム:C18シンメトリー(Symetry)(登録商標)250×4mm(5μm)。検出:254nm。
定組成溶離:99/1:H2SO4 0,034N/CH3CN
臭素アッセイ=23.6%(即ち、97.2%の純度)
カラム:C18シンメトリー(Symetry)(登録商標)250×4mm(5μm)。検出:254nm
定組成溶離:99/1:0.034 N H2SO4/CH3CN。
L−プロピル−L−ロイシル−N1−ヒドロキシグリシンアミド
1g(2.3×10−3モル)の1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−プロピル−L−ロイシル−N1−ヒドロキシグリシンアミド100mlのメタノールに溶解する。
質量スペクトル:M/z=371.2(ES−) 理論的M=372.4
実施例8:
150mlのH2O中36g(0.181モル)のFeCl2.4H2Oおよび20mlのHCl(37%)の溶液を、3リットルの水および143ml(0.302モル)のFeCl3(27%)に導入する。250mlのNH4OH(25%)を、激しく撹拌しながら、迅速に導入する。混合物を、30分間撹拌する。磁性分離により、液を取り出す。磁性流体を、2リットルの水で連続的に3回、洗浄する。
450mlのH2O中108g(0.543モル)のFeCl2.4H2Oを、4リットルの水および429ml(0.906 モル)のFeCl3(27%)の溶液に導入する。750mlのNH4OH(25%)を、撹拌(1200rpm)しながら、迅速に導入する。混合物を30分間撹拌する。磁性分離により、液を取り出す。磁性流体を、3リットルの水で連続的に2回、洗浄する。
200mlの先の溶液を、2,4リットルのHNO3中、4時間、撹拌する。磁性分離により上清を取り出す。硝酸磁性流体を3リットルのアセトンで2回洗浄し、次いで、400mlの水で採取する。250mlの最終濃度が得られるまで、溶液を減圧下でエバポレートする。
実施例10:
4.85M/Lでの実施例8の50mlを3リットルの水で希釈する。100mlの水中実施例1由来の化合物Aの1.3g(5.24×10−3モル)の溶液を段階液に導入する。撹拌を30分間維持する。磁性分離により凝集体を単離し、次いで、3リットルの水で3回洗浄する。
Fe=61.7%質量/質量
P=1.21%質量/質量
C=1.04%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.86%モル/モル
4.73M/Lでの実施例8の50mlを3リットルの水で希釈する。80mlの水中実施例1由来の化合物Aの1.3g(5.24×10−3モル)の溶液を段階液に導入する。撹拌を30分間維持する。磁性分離により凝集体を単離し、次いで、3リットルの水で3回洗浄する。
Fe=63.9%質量/質量
P=1.38%質量/質量
C=1.07%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.95%モル/モル
2.742M/L(PCSサイズ=21.3nm)での実施例9の100mlを3リットルの水で希釈する。
Fe=62.9%質量/質量
P=1.32%質量/質量
C=1.22%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.90%モル/モル
20MHz(0.47T)−37℃−水溶液中
実施例13:
36mg(1.88×10−4モル)の化合物Bを、0.252M/Lでの実施例10の50mlに溶解する。十分量のHCl[1N]でpHを5.8に調整する。
Fe=62.8%質量/質量
P=1.21%質量/質量
C=2.23%質量/質量
N=0.48%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.74%モル/モル
グラフト化の程度[化合物B/Fe]=1.37%モル/モル
グラフト化の程度[化合物B/化合物A]=78.6%
実施例3由来の0.193g(7.6×10−4モル)の化合物Cを、0.279M/Lでの13.55mlの実施例11に溶解する。pHを6.2に調整する。
Fe=58.4%質量/質量
P=1.17%質量/質量
C=2.80%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.80%モル/モル
グラフト化の程度[化合物C/Fe]=1.67%モル/モル
グラフト化の程度[化合物C/化合物A]=93%
実施例4由来の0.358g(3.78×10−4モル)の化合物Dを、0.279M/Lでの13.55mlの実施例11に溶解する。
Fe=51.2%質量/質量
P=1.16%質量/質量
C=5.79%質量/質量
Br=3.07%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=2%モル/モル
グラフト化の程度[化合物D/Fe]=1.4%モル/モル
グラフト化の程度[化合物D/化合物A]=68.4%
実施例5由来の0.853g(7.6×10−4モル)の化合物Eを、0.279M/Lでの13.55mlの実施例11に溶解する。pHを6.2に調整する。
Fe=52.3%質量/質量
P=0.77%質量/質量
C=5.86%質量/質量
Br=2.65%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.33%モル/モル
グラフト化の程度[化合物E/Fe]=1.18%モル/モル
グラフト化の程度[化合物E/化合物A]=89%
実施例6由来の1.35g/Lの化合物Fを含有する90mlの溶液を、0.285M/Lでの66.3mlの実施例12に導入する。121.7mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加する。pHを6.8に調整し、混合物を周囲温度で18時間撹拌する。
Fe=59.6%質量/質量
P=1.29%質量/質量
C=2.67%質量/質量
N=0.38%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.95%モル/モル
グラフト化の程度[化合物F/Fe]=0.28%モル/モル
グラフト化の程度[化合物F/化合物A]=14.5%
20MHz(0.47T)−37℃−水溶液中
0.285M/Lでの実施例12の100mlの溶液を、パル(PALL)(登録商標)30KD撹拌セルを介して、限外濾過する。実施例7由来の202mgの化合物Gをこの溶液に添加する。十分量のHCl[0.1N]で、pHを6.1に調整する。
Fe=57.9%質量/質量
P=1.37%質量/質量
C=3.49%質量/質量
N=0.89%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=2.13%モル/モル
グラフト化の程度[化合物G/Fe]=1.5%モル/モル
グラフト化の程度[化合物G/化合物A]=71%
実施例19:TMAOH媒体における「アルカリ性」磁性流体の調製
2.96mlのFeCl3(27%)、および40mlの水中0.6gのFeCl2.4H2Oの溶液よりなる混合物を、200mlの水酸化テトラメチルアンモニウム[1M]に注ぐ。混合物を1時間、周囲温度で撹拌する。溶液を、0.22μm膜を介してろ過し、窒素下4℃で保持する。
5mlの水における溶液中実施例1由来の416mgの化合物Aよりなる溶液を、25mlの実施例19に誘導する。混合物を1時間撹拌し、次いで、30kDのカットオフ閾値を有するパル(PALL)(登録商標)撹拌セルを介して、限外濾過する。
1.7gの化合物Eを、実施例20由来の40mlの溶液に添加する。pHを6.2に調整する。次いで、345mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加し、混合物を24時間、周辺温度で撹拌する。
Fe=37.9%質量/質量
P=1.70%質量/質量
C=12.96%質量/質量
N=1.84%質量/質量
Br=6.42%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=4.04%モル/モル
グラフト化の程度[化合物E/Fe]=3.95%モル/モル
グラフト化の程度[化合物E/化合物A]=97.7%
実施例19および21について、本発明者らは、有利なことに、書面J.of Coll.and Interf.,Science,2001,238,37〜42頁において使用される磁性流体に匹敵するアルカリ性磁性流体が使用される場合、流体力学的サイズは前駆体工程(アルカリ性磁性流体−実施例19)からより大きくなり、多分散系が、酸性磁性流体(σ=0.22)と比較して高く(σ=0.48);これは、さらに大きな分散系(σ=0.6)を有する(化合物Iaおよびバイオベクター−化合物Eのグラフト化後の)最終生成物の流体力学的サイズに影響を及ぼすことを実証した。酸性磁性流体または塩基性流体のそれぞれから誘導される2つのタイプの最終粒子の間に認められる差異(%)(化合物A/鉄)は、「アルカリ性」前駆体が使用される場合に化合物I(gem−ビスホスホネート)の二重層が限定的に形成されることを示しており、これは、良好な安定性に不利である。本発明に従う方法では、90%の部位は式(I)の化合物とグラフトし、有利なことに単層を形成する。
実施例22:化合物Hの調製:
15.63gの((2R)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸)を、周囲温度、300mlのテトラヒドロフラン中で可溶化する。
勾配:水−TFA(pH2.95)/CH3CN:
λ=210nm
20gの(ベンジル5−{[(2R)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]アミノ}ペンチルカルバメート)を、周囲温度、280mlのテトラヒドロフラン中に可溶化する。
周囲温度で撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮する。
勾配:水−TFA(pH2.95)/CH3CN:
λ=210nm
(J.Med.Chem.1998、第41巻(2):209頁)に記載の手順に従って、合成した9.16gの(2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−メチルペンタン酸)を、周囲温度で、160mlのテトラヒドロフラン中に可溶化する。
勾配:水−TFA(pH2.95)/CH3CN:
λ=220nm
質量スペクトル:m/z=635.6(ES+モード)(理論的M=634)
1.4gのジチオエリトリトールを、100mlのCH2Cl2および100mlのトリフルオロ酢酸を構成する溶液に添加する。次いで、10gの(tert−ブチル(12R)−12−(1H−インドール−3−イルメチル)−15−イソブチル−3,11,14−トリオキソ−1−フェニル−2−オキサ−4,10,13−トリアザヘプタデカン−17−オアート)を添加する。混合物を30分間、周囲温度で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。
勾配:水−TFA(pH2.95)/CH3CN:
λ=210nm
6.11gの((12R)−12−(1H−インドール−3−イルメチル)−15−イソブチル−3,11,14−トリオキソ−1−フェニル−2−オキサ−4,10,13−トリアザヘプタデカン−17−酸)を、周囲温度で、160mlのテトラヒドロフランに可溶化する。反応媒体を0℃にまで冷却する。
勾配:水−TFA(pH2.95)/CH3CN:
λ=210nm
0.32gの(ベンジル(8R)−8−(1H−インドール−3−イルメチル)−11−イソブチル−7,10,13−トリオキソ−16−フェニル−15−オキサ−6,9,14−トリアザヘキサデカ−1−イルカルバメート)を30mlのメタノールに溶解する。スパチュラ半量分の50%Pd/C水和物を溶液に添加する。
勾配:水−TFA(pH2.95)/CH3CN:
λ=220nm
1)O−(2−パラ−トルエンスルホニルエチル)−O’−メチルポリエチレングリコール1100
平均質量1100の16.2gのポリエチレングリコールモノメチルエーテル(フルカ(Fluka)(登録商標))を25mlのジクロロメタンに溶解する。この溶液を5℃の温度にまで冷却する。
検出:UV254nmおよびドラゲンドルフ(Draggendorf):Rf=0.4
◆赤外線:1356cm−1(ν:R−O−SO2−R)
12.4gのO−(2−パラトルエンスルホニルエチル)−O’−メチルポリエチレングリコール1100を、周囲温度で、90mlのDMFに溶解する。次いで、2gのアジ化ナトリウムを導入する。18時間、周囲温度で、撹拌を維持する。エバポレーション後、CH2Cl2による反応媒体の抽出により、4.4gの化合物を生じる。収率は40%である。
検出:UV254nmおよびドラゲンドルフ(Draggendorf):Rf=0.39
◆赤外線:2104cm−1(ν:N3)
4.3gのO−(2−アジドエチル)−O’−メチルポリエチレングリコール1100および100mlのエタノール中0.4gのPd/C(5%)をオートクレーブに導入する。2.5バールの水素圧、25℃、4時間で反応を行う。
検出:「1級アミン」特異的ニンヒドリン
◆赤外線:3390cm−1(νNH2)
1)Tert−ブチル3−{2−[2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバメート
50mlのCH2Cl2に溶解した5gのジ(tert−ブチル)ジカルボネートの溶液を、滴下漏斗によって、100mlのCH2Cl2に溶解した15gの3−{2−[2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}−1−プロパンアミンに滴下する。
10gのtert−ブチル 3−{2−[2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピル−カルバメートを、アセトンおよび氷の浴を具備した三口フラスコ中、50mlのCH2Cl2に溶解する。50mlの水に溶解した5gのK2CO3および50mlのCH2Cl2に溶解した5gの塩化クロロアセチルを、滴下漏斗によって、段階的および同時に添加する。添加中、媒体の温度を0℃で維持する。
6.8gの3−{2−[2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルアミンを、K2CO3の存在下で、50mlのCH3CNに希釈する。25mlのCH3CNに溶解した3.5gのtert−ブチル16−クロロ−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザヘキサデカ−1−イルカルバメートを、滴下漏斗により、この懸濁液に添加する。
− 検出器:UV201nm
− 移動相:A:水+TFA(pH2.8)
B:CH3CN
0.25gのtert−ブチル30−アミノ−15−オキソ−4,7,10,21,24,27−ヘキサオキサ−14,17−ジアザトリアコント−1−イルカルバメートを1.5mlのCH2Cl2に溶解する。57.5μlの3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンを添加する。
− 検出器:UV201nm
− 移動相:A:水+TFA(pH2.8)
B:CH3CN
40.6μlの無水酢酸を、工程4)において得られる反応媒体に添加する。反応媒体を周囲温度撹拌し、次いで、5gのメルク・ゲデュラン(Merck Geduran)(登録商標)シリカ(40〜63μm)上、大気圧で、CH2Cl2/EtOH(9/1)による溶出により、直接精製する。
オイル形態の0.27gの生成物を、60%の収率で得る。
0.16gのtert−ブチル17−アセチル−30−[(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン−1−イル)アミノ]−15−オキソ−4,7,10,21,24,27−ヘキサオキサ−14,17−ジアザトリアコント−1−イルカルバメートおよび0.205gの実施例6(化合物F)を、3mlの水に可溶化する。
− 検出器:UV201nm
− 移動相:A:水+TFA(pH2.8)
B:CH3CN
0.2gの1−({2−[(14−アセチル−34,34−ジメチル−16,32−ジオキソ−4,7,10,21,24,27,33−ヘプタオキサ−14,17,31−トリアザペンタトリアコント−1−イル)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン−1−イル}アミノ)−18−[(4−{[(2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−6−プテリジニル)メチル]アミノ}ベンゾイル)アミノ]−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデカン−19−酸を、周囲温度で、2mlのトリフルオロ酢酸に溶解する。
− 検出器:UV201nm
− 移動相:A:水+TFA(pH2.8)
B:CH3CN
1)tert−ブチル35−[(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン−1−イル)アミノ]−3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33−ウンデカオキサペンタトリアコント−1−イルカルバメート
0.8gのtert−ブチル 35−アミノ−3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33−ウンデカオキサペンタトリアコント−1−イルカルバメートを周囲温度で、4mlのEtOHに可溶化する。165μlの3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンをこの溶液に添加する。
− 検出器:UV201nm
− 移動相:A:水+TFA(pH2.8)
B:CH3CN
0.3gのtert−ブチル35−[(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン−1−イル)アミノ]−3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33−ウンデカオキサペンタトリアコント−1−イルカルバメートおよび0.34gの実施例6(化合物F)を、4.5mlの水および0.7mlのEtOHに可溶化する。
− 検出器:UV(275nm)
− 移動相:A:水+TFA(pH2.8)
B:CH3CN
0.3gの18−[(4−{[(2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−6−プテリジニル)メチル]アミノ}−ベンゾイル)アミノ]−1−({2−[(39,39−ジメチル−37−オキソ−3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,38−ドデカオキサ−36−アザテトラコント−1−イル)アミノ]−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン−1−イル}アミノ)−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザノナデカン−19−酸を、0.3mlのトリフルオロ酢酸に可溶化する。
− 検出器:UV(275nm)
− 移動相:A:水+TFA(pH2.8)
B:CH3CN
実施例26:
1)実施例6由来の102.5mgの化合物Fを、0.285M/Lでの50mlの実施例12に導入する。76.6mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加する。pHを6.2に調整し、混合物を18時間、周囲温度で撹拌する。
P=1.29%質量/質量
C=1.95%質量/質量
N=0.26%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.74%モル/モル
グラフト化の程度[化合物F/Fe]=0.17%モル/モル
グラフト化の程度[化合物F/化合物A]=9.8%。
2)実施例5由来の3gの化合物Eを、工程1)で得られる50mlの溶液Aに導入する。600mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加する。pHを6.2に調整し、混合物を18時間、周囲温度で撹拌する。
Fe=56.6%質量/質量
P=1.1%質量/質量
C=7.27%質量/質量
N=1.1%質量/質量
Br=2.6%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.75%モル/モル
グラフト化の程度[化合物E/Fe]=1.07%モル/モル
グラフト化の程度[化合物E/化合物A]=61%
実施例22由来の36.5mgの化合物Hを、0.285M/Lでの30mlの実施例12に導入する。pHを6.2に調整し、18mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加する。混合物を18時間、周囲温度で撹拌する。
Fe=66.0%質量/質量
P=1.48%質量/質量
C=3.35%質量/質量
N=0.69%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=2.02%モル/モル
グラフト化の程度[化合物H/Fe]=0.83%モル/モル
グラフト化の程度[化合物H/化合物A]=41%
1)9H−フルオレン−9−イルメチル6−(ホスホノオキシ)ヘキシルカルバメート
1.33mlのPOCl3および1.83mlのトリエチルアミンを、9mlのヘプタンに可溶化する。30mlのCH2Cl2中3gの6−(FMOC−アミノ)−1−ヘキサノール溶液を先の溶液に、0℃の温度を維持しながら段階的に導入する。
− 検出器:UV201nm
− 移動相:A:炭酸アンモニウムの溶液、pH=9
B:CH3CN
3gの9H−フルオレン−9−イルメチル6−(ホスホノオキシ)ヘキシルカルバメートおよび3.73gのBoc−セリン−OtBuを、54mlのピリジンに溶解する。42mlのピリジン中6.49gのトリイソプロピルベンゼンスルホクロリドを段階的に添加する。混合物を周囲温度で48時間撹拌する。
− 検出器:UV201nm
− 移動相:A:炭酸アンモニウムの溶液、pH=9
B:CH3CN
3gのtert−ブチル15−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(9H−フルオレン−9−イル)−12−ヒドロキシ−3−オキソ−2,11,13−トリオキサ−4−アザ−12−ホスファヘキサデカン−16−オアート12−オキシドを、0.62mlのピペリジンおよび3mlの水中、12時間、周囲温度で撹拌する。反応媒体をろ過し、得られる結晶物を50mlのアセトニトリルで2回洗浄し、次いで、100mlのアセトニトリルで再結晶化する。
2mlの水中106mgのtert−ブチル3−{[[(6−アミノヘキシル)オキシ](ヒドロキシ)ホスホリル]オキシ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノエート溶液を、4mlの水中実施例1由来の50mgの化合物A溶液に導入する。pHを6.2に調整し、60mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加する。混合物を24時間、周囲温度で撹拌する。
Fe=67.6%質量/質量
P=1.9%質量/質量
C=3.15%質量/質量
N=0.57%質量/質量
実施例23由来の1.75gの化合物Iを、0.285M/Lでの30mlの実施例12に溶解し、pHを6.5に調整する。368mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加する。混合物を周囲温度で24時間撹拌する。溶液を、30kDのカットオフ閾値を有するパル(PALL)(登録商標)撹拌セルを介して限外濾過する。800mlのろ過物を取り出す。濃縮液を15mlに調整する。
Fe=59.2%質量/質量
P=1.09%質量/質量
N=0.32%質量/質量
C=6.8%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.66%モル/モル
グラフト化の程度[化合物I/Fe]=0.97%モル/モル
グラフト化の程度[化合物I/化合物A]=54%
0.9gの化合物O−(2−アミノエチル)−O’−メチルポリエチレングリコール750[アミノ−PEG750;フルカ(Fluka)]を、0.285M/Lでの22mlの実施例12に溶解し、pHを6.5に調整する。280mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加する。混合物を周囲温度で24時間撹拌する。溶液を、30kDのカットオフ閾値を有するパル(PALL)(登録商標)撹拌セルを介して限外濾過する。800mlのろ過物を取り出す。濃縮液を20mlに調整する。
Fe=53.2%質量/質量
P=1.30%質量/質量
N=0.35%質量/質量
C=5.87%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=2.2%モル/モル
グラフト化の程度[化合物アミノ−PEG750/Fe]=1.33%モル/モル
グラフト化の程度[化合物アミノ−PEG750/化合物A]=60.3%。
3.15gの化合物O−(2−アミノエチル)−O’−メチルポリエチレングリコール2000[アミノ−PEG2000;フルカ(Fluka)]を、0.285M/Lでの30mlの実施例12に溶解し、pHを6.2に調整する。368mgの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加する。混合物を周囲温度で24時間撹拌する。溶液を、30kDのカットオフ閾値を有するパル(PALL)(登録商標)撹拌セルを介して限外濾過する。800mlのろ過物を取り出す。濃縮液を25mlに調整する。
Fe=46.3%質量/質量
P=1.07%質量/質量
N=0.3%質量/質量
C=10.3%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=2.08%モル/モル
グラフト化の程度[化合物アミノ−PEG2000/Fe]=1.07%モル/モル
グラフト化の程度[化合物アミノ−PEG2000/化合物A]=50.4%。
実施例24由来の180mgの化合物Jを、46mlの実施例12(濃度:鉄の0.285モル/L)に導入し、pHを6.2に調整する。
Fe=62.4%質量/質量
P=1.16%質量/質量
C=2.31%質量/質量
N=0.37%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.68%モル/モル
グラフト化の程度[化合物J/Fe]=0.185%モル/モル
グラフト化の程度[化合物J/化合物A]=11.0%
750mgの化合物O−(2−アミノエチル)−O’−メチルポリエチレングリコール750(アミノ−PEGメチルエステル750(登録商標);フルカ(Fluka))を、0.273M/Lの鉄での20mlの実施例32に導入し、pHを6.2に調整する。
Fe=59.7%質量/質量
P=1.06%質量/質量
C=6.3%質量/質量
N=0.65%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.6%モル/モル
グラフト化の程度[アミノ−PEG750/Fe]=1.9%モル/モル
グラフト化の程度[化合物J/Fe]=0.19%モル/モル
1.13gの実施例5(化合物E)を、0.273M/Lの鉄での20mlの実施例32に導入し、pHを6.2に調整する。
Fe=55.1%質量/質量
P=0.91%質量/質量
C=7.21%質量/質量
N=1.09%質量/質量
Br=3.08%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.5%モル/モル
グラフト化の程度[化合物E/Fe]=1.3%モル/モル
グラフト化の程度[化合物J/Fe]=0.19%モル/モル
実施例25由来の0.29gの化合物Kを、74mlの実施例12(濃度:鉄の0.285モル/L)に導入し、pHを6.2に調整する。
Fe=63.1%質量/質量
P=1.23%質量/質量
C=4.1%質量/質量
N=0.37%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.76%モル/モル
グラフト化の程度[化合物K/Fe]=0.22%モル/モル
グラフト化の程度[化合物K/化合物A]=12.5%
1gのO−(2−アミノエチル)−O’−メチルポリエチレングリコール750(アミノ−PEGメチルエステル750;フルカ(Fluka))を、25mlの実施例35(C=鉄の0.273M/L)に導入し、pHを6.2に調整する。
Fe=62.4%質量/質量
P=1.13%質量/質量
C=7.56%質量/質量
N=0.8%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.63%モル/モル
グラフト化の程度[アミノ−PEG750/Fe]=1.59%モル/モル
グラフト化の程度[化合物K/Fe]=0.22%モル/モル
1.61gの実施例5(化合物E)を、25mlの実施例35(C=鉄の0.273M/L)に導入し、pHを6.2に調整する。
Fe=61.5%質量/質量
P=1.02%質量/質量
C=8.0%質量/質量
N=1.21%質量/質量
Br=3.8%質量/質量
グラフト化の程度[化合物A/Fe]=1.5%モル/モル
グラフト化の程度[化合物E/Fe]=1.4%モル/モル
グラフト化の程度[化合物K/Fe]=0.22%モル/モル
PGM緩衝液:100mM KH2PO4、pH7、10%グリセロールおよび4mMβ−メルカプトエタノール
実施例27の表面を、アイロマスタット(Ilomastat)(亜鉛メタロプロテアーゼ(マトリックスメタロプロテイナーゼ:MMP)の強力なインヒビターとして認められた擬ペプチド)から誘導されるバイオベクター(実施例22:化合物H)で被覆する。
・原理:蛍光(λex=340nm、λem=440nm;基質DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys−(n−Me−Abz)−NH2)の切断によるCys(Me)−His−Ala−Lys−(n−Me−Abz)−NH2の形成の測定)により定量されるヒトMMP−1(慢性関節リウマチ関節液由来のヒト線維芽細胞から単離した)の活性に対して試験する生成物の阻害効果の評価;参考文献ビケット(Bickett)ら、(1993)Anal.Biochem.;212:58に記載のプロトコル。
・原理:蛍光(λex=340nm、λem=405nm;基質Mca−Arg−Pro−Lys−Pro−Tyr−Ala−Nva−Trp−Met−Lys(DNP)−NH2(NFF2))の切断によるMca−Arg−Pro−Lys−Pro−Tyr−Alaの形成の測定)により定量されるヒトMMP−3(sF9細胞株によって発現される組換え酵素の使用)の活性に対して試験する生成物の阻害効果の評価;参考文献ナガセ(Nagase)ら、(1994)J.Biol.Chem.;269:20952に記載のプロトコル。
Claims (49)
- 鉄化合物に基づく酸性磁性粒子(p)を含む組成物であって、前記酸性磁性粒子(p)は、式I
X−L−CH(PO3H2)2 (I)
(式中:
・Lは、X基をgem−ビスホスホネート基−CH(PO3H2)2に接続する有機基を表し;
・Xは、バイオベクターと反応可能な化学基を表し;前記粒子の前記X基のすべてまたはいくつかはバイオベクターに場合により結合されている)
の1つもしくはそれ以上のgem−ビスホスホネート化合物によって錯体形成している、上記組成物。 - 前記X基のすべてまたはいくつかはバイオベクターに結合されている、請求項1に記載の組成物。
- Lは、脂肪族;脂環式;芳香族;脂環−脂肪族;芳香族−脂肪族基(前記基は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミド基または塩素、ヨウ素もしくは臭素原子によって置換されることが場合により可能である);あるいは基−L1−NHCO−L2(式中、L1およびL2は同一であるか、または異なるものであり、脂肪族;脂環式;芳香族;脂環−脂肪族もしくは芳香族−脂肪族基を表し、前記基は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、アセトキシ、アミド基または塩素、ヨウ素もしくは臭素原子によって置換されることが場合により可能である)から選択される、請求項1に記載の組成物。
- Lは、場合により置換されるフェニレン基を表し、前記Xおよびgem−ビスホスホネート基はオルト、メタまたはパラ位であることが可能である、請求項1に記載の組成物。
- 前記基Lは脂肪族基を表す、請求項1に記載の組成物。
- 前記基Lは基−(CH2)p(式中、pは1〜5の整数である)を表す、請求項1に記載の組成物。
- 前記基LはL1−CONH−L2を表し、L1およびL2は請求項3に規定される通りである、請求項1に記載の組成物。
- Lは基−(CH2)m−CONH−(CH2)n(式中、mおよびnは0〜5の整数を表す)を表す、請求項1に記載の組成物。
- Xは−COOH、−NH2、−NCS、−NH−NH2、−CHO、マレイミジル、アルキルピロカルボニル、アシルアジジル、イミノカルボネート、ビニルスルフリル、ピリジルジスルフリル、ハロアセチル、ジクロロトリアジニルおよびハロゲンから選択される、請求項1に記載の組成物。
- Xは−COOHまたは−NH2を表す、請求項1に記載の組成物。
- 式(I)の前記化合物のすべてまたはいくつかは、以下の式(Ia):
HOOC−(CH2)2−CH(PO3H2)2 (Ia)
を有する、請求項1に記載の組成物。 - 前記粒子(p)は、平均して、それらのプロトン化された部位の少なくとも90%において、式(I)の化合物によって錯体形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記プロトン化された部位は、異なる構造を有する式(I)の少なくとも2つのgem−ビスホスホネート化合物によって錯体形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記プロトン化された部位は、同一な構造を有する式(I)の少なくとも2つの化合物によって錯体形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記磁性粒子(p)のすべてまたはいくつかは水酸化鉄、水酸化鉄水和物、フェライト、混合型鉄酸性化物またはそれらの混合物よりなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記磁性粒子(p)のすべてまたはいくつかはフェライトよりなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記フェライトはマグヘマイトもしくはマグネタイトまたはそれらの混合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子(p)は超常磁性である、請求項1に記載の組成物。
- 式(I)の化合物の前記X基の1〜70%はバイオベクターに結合されている、請求項1に記載の組成物。
- 式(I)の化合物の前記X基は少なくとも2つの異なるバイオベクターに結合されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは、(場合により組換えもしくは変異された)タンパク質、糖タンパク質、レクチン、ビオチン、ビタミン、リン脂質、葉酸誘導体、抗体または抗体フラグメント、ペプチドおよびその誘導体、単糖または多糖、アビジン、ストレプトアビジン、受容体基質または阻害剤、ステロイドおよびその類似体、オリゴヌクレオチド、リボ核酸配列、デオキシリボ核酸配列、ホルモンまたはホルモン様物質、アミノ酸および誘導体、薬理学的活性を有する有機分子、アミノアルコール、インテグリン標的化剤およびMMP標的化剤から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記バイオベクターはペプチド誘導体を表す、請求項1に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは抗葉酸または葉酸誘導体を表す、請求項1に記載の組成物。
- 前記バイオベクターはリン脂質誘導体、特にホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトールもしくはスフィンゴミエリンの誘導体またはセラミド誘導体を表す、請求項1に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは(場合により組換えもしくは変異された)タンパク質を表す、請求項1に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは、場合により官能化されている抗体または抗体フラグメントを表す、請求項1に記載の組成物。
- 前記バイオベクターは、場合により官能化されたファーマコフォアを表す、請求項1に記載の組成物。
- 前記バイオベクターはアミノポリエチレングリコールから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 錯体形成し、前記バイオベクターに結合された前記粒子は、5nm〜200nmの流体力学的外径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物における前記粒子(p)の濃度は、金属イオンの全モル数で表現して2μmolL−1〜4molL−1である、請求項1に記載の組成物。
- 1つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能なビヒクルおよび/または添加物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 無菌的である、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物の調製方法であって、
(i)鉄化合物に基づく酸性磁性粒子(p)の酸性溶液を、十分量の請求項1に記載の式(I)の化合物と接触させ、得られた錯体形成した粒子を回収すること;
適切である場合
(ii)前記磁性粒子(p)の表面で錯体形成した式(I)の前記化合物の前記X基のすべてまたはいくつをバイオベクターと結合させること、
よりなる連続工程を含む、上記方法。 - 工程(i)において使用される前記磁性粒子(p)は:
a)酸性磁性流体のコロイド溶液を調製すること;
b)工程a)において得られる溶液を硝酸溶液で処置すること;
c)工程b)において得られる凝集体を単離すること;および
d)解膠を行うこと、
よりなる工程を含む方法に従って得られる、請求項36に記載の方法。 - 適切に許容可能なビヒクルと組み合わされた請求項1に記載の組成物を含む、磁気共鳴画像のための造影生成物。
- 治療処置の方法であって、請求項1に記載の少なくとも1つのバイオベクターに結合された酸性磁性粒子(p)を含む組成物が、薬学的に許容可能なビヒクルとの組み合わせでそのような処置を必要とする患者に投与される、上記方法。
- 少なくとも1つのバイオベクターは薬理学的および/または細胞障害特性を有する、請求項39に記載の方法。
- 前記バイオベクターは標的化された領域における高周波電界の作用下で遊離される、請求項40に記載の方法。
- 少なくとも1つのバイオベクターは生物学的受容体に特異的である、請求項39に記載の方法。
- 前記患者が前記標的化された領域の温熱療法に供されることによる、前記処置患者の前記標的化された領域における高周波電界の適用をさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記酸性磁性粒子(p)は放射性鉄同位元素を含む、請求項39に記載の方法。
- 酸性磁性粒子(p)を含む請求項1に記載の組成物が患者に投与され、磁気共鳴により前記患者の器官もしくは病理を可視化することを可能にする、医用磁気共鳴画像による診断またはモニタリングの方法。
- 循環器系疾患、癌、ならびに炎症性および変性疾患から選択される病理の診断またはモニタリングのための請求項45に記載の方法。
- i)細胞を、前記細胞を標識することが可能な少なくとも1つのバイオベクターに結合された酸性磁性粒子(p)を含む請求項1に記載の組成物と接触させること;ならびに
ii)得られた標識された細胞を検出および/または分離すること、
を含む、細胞のインビトロ検出ならびに/あるいは分離のための方法。 - 前記バイオベクターは標識しようとする前記細胞から発現される生物学的受容体に特異的なリガンドである、請求項47に記載の方法。
- i)請求項27に記載の方法に従って患者由来の幹細胞をエクスビボで標識すること、ならびに
ii)標識された幹細胞を前記患者に投与すること;
を含み、磁場の適用下でMRI可視化によって外来性細胞の運動、局在および生存を追跡し、それにより細胞機能不全に関連する病理を検出することを可能にする、細胞機能不全に関連する病理の診断方法。
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