JP2007527857A - 特異的高緩和度化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、多数の病理、特に、新血管、癌関連、および炎症性の病理の診断に有用な新規化合物、および本化合物を含んだ薬学的組成物に関する。これらの化合物は、診断的に有効な検出成分に結合された病理学的領域を標的化する成分を含む。
Description
本発明は多数の病理、特に、心血管病理、腫瘍に関連する病理、および炎症性病理の診断に有用な新規化合物および前記化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は診断的観点で有効性のある検出成分に結合される、病理学的領域を標的化する成分を含む。該検出成分は典型的には、MRI造影剤、X線造影剤、または放射性同位元素を含有するか、または超音波または光学的画像化によって検出できる実体である。
患者に造影剤を投与することは、得られる画像の分解能および診断の精度を改善するのに役立つ。したがって、当業者はMRI(磁気共鳴画像)に関し、ガドリニウムキレートに基づいた多数の「非特異的」造影剤を認識しており、これらは直鎖状または大環状であり、特に、欧州特許第71564号、欧州特許第448191号、国際公開特許第02/48119号、米国特許第6399043号、国際公開特許第01/51095号、欧州特許第203962号、欧州特許第292689号、欧州特許第425571号、欧州特許第230893号、欧州特許第405704号、欧州特許第290047号、米国特許第6123920号、欧州特許第292689号、欧州特許第230893号、米国特許第2002/0090342号、米国特許第6403055号、国際公開特許第02/40060号、米国特許第6458337号、米国特許第6264914号、米国特許第6221334号、国際公開特許第95/31444号、米国特許第5573752号、米国特許第5358704号、および米国特許第2002/0127181号に記載されており、例えば化合物DTPA、DTPA BMA、DTPA BOPTA、DO3A、TETA、TRITA、HETA、DOTA−NHS、TETA−NHS、DOTA(Gly)3−L−(p−イソチオシアノート(isothiocyanoto))−Phe−アミド、DOTA、M4DOTA、M4DO3A、M4DOTMA、MPDO3A、HBED、EHPG、およびBFC(米国特許第6517814)、polypodal型の化合物である。そのようなキレートは放射性薬剤の形態で治療薬としても使用される。
しかしながら、「特異的」画像化および治療を開発する必要性があることが明らかとなっており、診断用造影剤または治療薬は所与の病理により正確に関連付けられる生物学的マーカーを標的化することが意図されている。いくつかの治療分野は特に、心血管疾患、癌関連疾患、および炎症性疾患に及ぶ。したがって、本明細書では、「特異的薬剤(specific product)」という用語は、生物学的マーカーを標的化しない「非特異的薬剤」とは対照的に、1つまたは複数の病理に関与する生物学的マーカーを特異的に標的化することのできる薬剤を意味することを意図しており、非特異的薬剤はある場合には、病理学的領域において信号を提供できるが、非病理学的領域においてもこの信号を提供し、故に(例えば、腫瘍の場合は最適な切除のために)病理学的領域の範囲を正確に定めることを不可能にする。
心血管分野および高リスクのアテローム性プラークに関し、公衆衛生の観点では、血管壁病理およびその予後は人口における発症率が高くなっている。まずリスクのある領域の早期診断および検査を可能にし、次に治療および治療モニタリングの有効性の評価を可能にすることが特に重要であると思われる。現在、心筋梗塞の1/3以上が無症候性患者に発生しており、アテローム患者において脳卒中および心筋発作のリスクを予測する能力が大いに期待されている。現在、狭窄を調査すること(解剖学的画像化)はこのリスクを予測するのには有用ではなく、診断および予後の関係はアテローマ性プラークの機能状態を評価することを伴うことが認められている。したがって、血管壁を特徴付け、その成分を識別し、かつ破断のリスクを評価するためのアテローマ性プラークを予測する評価方法を可能にする薬剤を利用できれば、リスクのある患者において予防の標的化が可能となる。
腫瘍学に関連し、癌率は高く、1998年には全世界で新たに1000万人が新たな症例として診断されており、母集団の加齢という事実のためにその率は増大し続ける。世界レベルでは、2020年には80億人のうちの新たに2000万人の症例が加わる。癌は心血管疾患および感染性疾患後の3番目(先進国では2番目)の死亡原因である。今日、癌分野で利用可能な画像化試験は主として疑わしい腫瘤の検出を可能にするが、これらの腫瘤の癌性または非癌性の性質に関する情報は提供しない。
病理学的領域の「特異的」画像化は、MRI、X線、ガンマ線シンチグラフィ、CTスキャン、超音波、PETまたは光学的画像化によって実行することができる。MRIの場合、造影は水からのプロトンの緩和度に作用する常磁性または超常磁性金属を含んだ造影剤を投与することによって得られる。シンチグラフィの場合、造影はγ線またはβ線を放出する放射性薬剤を特異的に局所化することによって得られる。
造影剤または放射性薬剤が生物学的マーカーに結合することによって、病理学的領域を特異的に標的化することが可能となる。これらの生体分子は上記病理に関与するマーカーを標的化できる造影剤または放射性薬剤のバイオベクターを構成するので、特異的画像化という表現されている。適したバイオベクターは、病理のタイプおよび状態に従って、抗体などの巨大分子またはオリゴヌクレオチド、ペプチド、糖または有機分子等の小分子であり得る。
したがって、バイオベクターと造影剤(MRI造影剤、シンチグラフィ造影剤、X線画像化造影剤、超音波造影剤、光学的画像化造影剤)または放射線治療に有効である放射性同位元素(毒性のある放射塩を放出する放射性同位元素)との関連が知られている。
MRI造影剤および放射性薬剤に関し、該薬剤の毒性を回避するためにキレート−金属錯体の十分な安定性を達成することが重要である。
したがって、先行技術は上記キレートと多数の病理、特に、心血管疾患、癌関連疾患、炎症性疾患、または変性疾患を標的化するバイオベクターとの関連を言及している。
例えば、国際公開特許第99/59640号および国際公開特許第02/085908号は葉酸受容体を標的化する誘導体とDOTAまたはDTPA型のキレートとの関連を言及している。国際公開特許第02/055111号はαvβ3およびαvβ5を含むビトロネクチンを標的化するバイオベクターとDTPA型のキレートとの関連を記載している。国際公開特許第 98/47541号はMMPを標的化するRGDペプチド型バイオベクターとDTPA型のキレートとの関連を記載している。ホスホナートまたはホスフィナートバイオベクターとGdDTPAまたは放射性核種(国際公開特許第02/062398号)との関連、およびGd2(DTPA)4−TPPなどのポルフィリン骨格鎖を有する化合物も知られている。
先行技術は多数のバイオベクターと10mMol−1Gd−1s−1未満の比較的低い緩和度を有するキレートとの関連を非常に優勢的に記載しており、これは得られる画像化の結果がこのタイプのキレートに満足のいくものであることを示している。
これは、例えば、国際公開特許第01/97850号、第60936157号、米国特許第6372194、国際公開特許第2001/9188号、国際公開特許第01/77145号、国際公開特許第0226776号、国際公開特許第99/40947号、国際公開特許第02062810号、国際公開特許第02/40060号、国際公開特許第92/09701号、米国特許第6537520号号、米国特許第6524554号、米国特許第6489333号、米国特許第6 511648号、米国特許第A2002/0106325号、国際公開特許第01/97861、国際公開特許第 01/98294、国際公開特許第01/60416号、国際公開特許第01/60280号、国際公開特許第01/97861号、国際公開特許第02/081497、国際公開特許第01/10450号、米国特許第6261535号、米国特許第5707605号、国際公開特許第02/28441号、国際公開特許第02/056670号、米国特許第6410695号、米国特許第6391280号、米国特許第6491893号、米国特許第A2002/0128553号、国際公開特許第02/054088号、国際公開特許第02/32292号、および国際公開特許第02/38546号の例である。
信号成分がある程度補助的なものであり、バイオベクター成分が診断に十分に有効ではなかったために、当業者は信号成分(キレート)に変性を見付けようとするには至らなかった。
縦緩和度r1の常磁性造影剤はその磁気的有効性の尺度を提供し、記録された信号に対する該造影剤の影響を評価することを可能にすることが想起される。MRI医用画像では、造影剤がプロトン緩和時間を修正し、得られる緩和度が増大することによって、より高い信号を得ることが可能となる。Magnevist(登録商標)、Dotarem(登録商標)またはOmniscan(登録商標)等のヒト病院で使用されるガドリニウムキレートは分子量が低く、モル緩和度はr1/Gd当たり5mM―1s―1未満である。
実際、いくつかの問題は先行技術に記載されたこのタイプの特異的化合物によっては解決されない。信号の欠如および/または特異性の欠如および/または毒性の問題があるために、生理学的条件(インビボ)下または生理学的条件に類似する条件下(生体外)で所望の結果を得るには、これらの化合物は十分ではないか、または十分満足するものではない。そのようなキレートはT1画像と呼ばれる画像化において十分な緩和度を得ることができない。現在、このT1画像は最も一般的であり、医師によって最も調査されている画像であることは明らかである;T1画像は正常領域と病理学的領域との間の陽性造影の差を用いた読み取りに相当する:可視信号は病理学的領域では白色であるが、正常領域はグレーで現れる。
より正確に言えば:
(1)診断薬の特異性は、病理学的領域の、例えば、腫瘍の正確な限界決定に関する結論を導くのに十分に有意な、正常領域と病理学的領域との差を引き出すことは不可能である。バイオベクターを介したその標的に対する該薬剤の親和性は、得られる診断的観点において関連する画像には不十分である。
(2)該薬剤の感度は不十分である:該製剤によって提供される信号は良好な画像化には不十分である。実施例に詳細に記載するように、本発明者らは、例えば、葉酸およびDOTA型のキレートを結び付ける薬剤を対照として試験した。インビトロにけるKB細胞へのある結果は癌細胞の標的化を示しているが、国際公開第99/59640号に示されるように、インビボで得られるMRI画像は信号が不十分であるために医師が利用できない。有効であるためには、このような薬剤は投与量を非常に高くすることが必要となり、毒性、受容体の飽和、および薬理学的効果(および故に副作用)の著しいリスクになる。
(3)該薬剤は先験的に特異性のある信号を提供するが、この信号は非常に急速に削除されるので診断が難しくなりるか、非常に遅いために毒性をもたらすことになる。
(4)該特異的造影剤は以降の治療のために十分に早期の段階で、病理学的領域または病理学的になるリスクのある領域(高リスクのアテローマ性プラーク、成長腫瘍、等)を検出することは不可能である。これは、特に、インビボの画像信号が5mm未満の小さな領域を検出するには不十分であるという事実によるものである。
(5)医師が取り扱う画像パラメータはインビボ診断中は複雑になる。例えば、情報の分析は投与される造影剤の小さな変化に対して、または薬剤の投与に対して信号が読み取られる瞬間に応じて著しく変動する恐れがあり、これは診断および/または治療の組織化および信頼性の問題を呈することになる。
(6)該造影剤は病理学的領域の標的化および選択的検出を可能にしない。これは、例えば、米国特許第2002/0127181号に想起されるように、血栓症またはアテローム性動脈硬化症の原因である脆弱な高リスクのプラークの場合である。したがって、該病理の予後をモニタリングするために、冠動脈造影法、血管内視鏡、血管内MRIを含む多数の侵襲的または非侵襲的技術が開発されてきた。例えば、血管造影法は狭窄の程度を過小評価し得る;侵襲的な血管内視鏡または現行の造影剤を用いたMRIはプラークの視覚化を可能にするが、安定したプラークと高リスクのプラークとを識別することは不可能である。
(1)診断薬の特異性は、病理学的領域の、例えば、腫瘍の正確な限界決定に関する結論を導くのに十分に有意な、正常領域と病理学的領域との差を引き出すことは不可能である。バイオベクターを介したその標的に対する該薬剤の親和性は、得られる診断的観点において関連する画像には不十分である。
(2)該薬剤の感度は不十分である:該製剤によって提供される信号は良好な画像化には不十分である。実施例に詳細に記載するように、本発明者らは、例えば、葉酸およびDOTA型のキレートを結び付ける薬剤を対照として試験した。インビトロにけるKB細胞へのある結果は癌細胞の標的化を示しているが、国際公開第99/59640号に示されるように、インビボで得られるMRI画像は信号が不十分であるために医師が利用できない。有効であるためには、このような薬剤は投与量を非常に高くすることが必要となり、毒性、受容体の飽和、および薬理学的効果(および故に副作用)の著しいリスクになる。
(3)該薬剤は先験的に特異性のある信号を提供するが、この信号は非常に急速に削除されるので診断が難しくなりるか、非常に遅いために毒性をもたらすことになる。
(4)該特異的造影剤は以降の治療のために十分に早期の段階で、病理学的領域または病理学的になるリスクのある領域(高リスクのアテローマ性プラーク、成長腫瘍、等)を検出することは不可能である。これは、特に、インビボの画像信号が5mm未満の小さな領域を検出するには不十分であるという事実によるものである。
(5)医師が取り扱う画像パラメータはインビボ診断中は複雑になる。例えば、情報の分析は投与される造影剤の小さな変化に対して、または薬剤の投与に対して信号が読み取られる瞬間に応じて著しく変動する恐れがあり、これは診断および/または治療の組織化および信頼性の問題を呈することになる。
(6)該造影剤は病理学的領域の標的化および選択的検出を可能にしない。これは、例えば、米国特許第2002/0127181号に想起されるように、血栓症またはアテローム性動脈硬化症の原因である脆弱な高リスクのプラークの場合である。したがって、該病理の予後をモニタリングするために、冠動脈造影法、血管内視鏡、血管内MRIを含む多数の侵襲的または非侵襲的技術が開発されてきた。例えば、血管造影法は狭窄の程度を過小評価し得る;侵襲的な血管内視鏡または現行の造影剤を用いたMRIはプラークの視覚化を可能にするが、安定したプラークと高リスクのプラークとを識別することは不可能である。
数は非常に少ないが、米国特許第6221334号などのいくつかの文献は、比較的高い緩和度およびバイオベクターを有する化合物を記載している。しかし、実際に例証されている化合物は、特に製造に関して複雑な問題を呈している。それらはデンドリマー型の化合物であり、Invest.Radiol、35号、50〜57頁、2000に記載されており、その緩和度はr1=9.3mM−1s−1Gd−1である。そのようなバイオベクターが変えられたデンドリマーの化学合成も困難である。
これらすべての問題は、完全に有効性のあるものにするために造影剤の構造をさらに改良することが必要であり、当業者には全く明らかになっていない。バイオベクターおよび常磁性キレートを結び付ける原理が数年前に提唱され、多くの試験を行ったが、臨床試験において特異的MRI剤が存在しないことが、さらにこのことを裏付けている。
本発明は少なくとも部分的に先行技術の不利を克服することに向けられている。発明者らはまず、デンドリマーとは非常に異なる構造を有する適した高緩和度(HR)誘導体を用いて信号成分(contrastophore)を最適化して、製造の複雑さおよび不純物の問題、特異性およびバイオベクターの高投与量に起因する問題、および信号の不十分さの問題を抑え、次に、標的リガンドに対する親和性が病理学的領域を区別することのできる選択的体内分布を得るには不十分なバイオベクターを用いるバイオベクター成分を最適化することによって新規化合物を得ることに成功した。
特に、得られた薬剤は一般に使用される磁界においては非常に良好なモル緩和度r1を有するが、特異的薬剤については今のところ得られていない。先行技術の大半の誘導体の約5〜9mM−1s−1値に比して、モル有効度(r1/Gd)は以下に記載の単金属誘導体(特に、HR DOTAおよびHR PCTA)については少なくとも25〜40mM−1s−1であり、以下に記載の多金属誘導体については120〜160mM−1s−1または約200〜300mM−1s−1もの値に達し得る。高緩和度のおかげで相当な信号を得ることにより、よりよい空間分解能を得ることが可能になることが想起される。
すなわち、同じ信号を得るのに必要なバイオベクターの投与量は相応して低減されるので、使用されるバイオベクターの量を著しく抑えることが可能となり、故に、あるバイオベクターによって引き起こされる毒性および副作用、製造コストも抑えることが可能となるとともに、非常に複雑なバイオベクターを使用しなくて済む。患者に注入される同量のGdに関し、本発明者らによって得られた化合物が必要とするバイオベクター投与量は約10〜100倍低い。
約30個のGd原子がグラフとされるデンドリマーを有する特異的薬剤(r1=9mM−1s−1Gd−1)に比して、同じ緩和度(故に同じ信号)を得るために、本発明者らによって得られた化合物(r1=25〜40mM−1s−1Gd−1)によって3〜4倍低いGd投与量の使用が可能になり、これはimaging fieldにおいては非常に有利である。
本薬剤は非常に多様なバイオベクターを受け入れることのできる化学的「プラットフォーム」を用いて得られるために、これらの結果は一層有利である。
他の技術的利点を本明細書において以下で言及し、その利点はバイオベクターを幅広く選択できることおよび得られる薬剤の毒性が低いことの結果である。
これに関し、本出願人は(十分な信号を得るために)満足できる緩和度を得るために、欧州特許第B661279号、欧州特許第B922700号、および欧州特許第B1183255号に一部が記載されたHRと呼ぶ高緩和度のキレートを用いた。これらのHR化合物は、キレートであり、MRIの場合に常磁性ガドリウム錯体を形成することのできる、その存在によって特徴付けられる酢酸基を窒素原子の上に有し、カルボキシル基に対してα位の炭素原子を親水基の上に有する窒素性巨大環を含む。
少なくとも1つのリンカーLを介した少なくとも1つのバイオベクターと少なくとも1つのHRキレート化合物との関係は、上記の診断および生体適合性に関連する技術的問題だけでなく、薬剤の化学構造に関連し、かつ開発されている種々のクラスのバイオベクターについて以降に記載する技術的問題を克服すること必要とした。
また、本発明者らは特異的医用造影剤には小分子の使用が好ましいということに基づく技術的偏向と逆行した。実際、本発明者らは使用されるHRキレートの立体障害はその標的に対する特異的薬剤の親和性を損なわないことに気づいた。約8〜20KDの分子量に関わらず、本剤はその特異的標的部位に効果的に到達する。
わかり易いように、本明細書を通してこれら化合物は、区別せずに(バイオベクター)x‐Lz‐(HRキレート)yまたはHRバイオベクターと呼ぶ。「HRキレート」という用語はHR Chという略語に置き換えることができる。
したがって、第1の態様によれば、本発明は以下の一般式(E)の化合物に関する:
(1)
Bx‐Lz‐(H Ch)y(E)
上式で
− Bはバイオベクター
− Lはリンカー
− HR Chは式(I):
[(D)q‐(Ia、b、c、d、e、f、g)r]
のキレートを表し、ここで
a)Ia、b、c、d、e、f、gからIa、Ib、Ic、Id、Ie、If、Igから選択され、
Ia〜Ib、Icは
を意味し、
式中、
− 基Xは同一または異なってよく、CO2R’a、CONR’bR’cまたはP(R’d)O2Hから選択され、
R’a、R’bおよびR’は同一または異なってよく、任意でヒドロキシル化されてもよいHまたは(C1‐C8)アルキルを表し;
Pはリン原子であり、R’dはOH、(C1‐C8)アルキルまたは(C1‐C8)アルコキシ、(C1‐C8)アリルアルキルまたは(C1‐C8)アルコキシアルキルから選択され、
− R1は親水基を表し、典型的には分子量(モル質量g/モル)が200を超える、好適には分子量300を超える、さらに好適には500超える、一層好適には800を超える、さらに一層好適には1000を超え、以下から選択される少なくとも3個の酸素原子を含み:
好適には分子量が1000〜2000の、ポリオキシ(C2‐C3)アルキレン(すなわち、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン)、特にポリエチレングリコールおよびそのC1‐C3モノエーテルおよびモノエステル、
ポリヒドロキシアルキル、
ポリオール(官能化オリゴ糖を含む[このタイプの官能化は特にJ.Polymer.Sc.Part A Polymer chemistry23号、1395〜1405貢(1985)および29号、1271〜1279(1991)およびBioconjugate chem.3号、154〜159頁(1992)に記載されている])
(R2g)e[(R2g)iR3]h、ここで
h=1または2;i=0、1または2;e=1〜5、
R2(R2は同一または異なる)は
無、アルキレン、アルコキシアルキレン、ポリアルコキシアルキレン、
OH、Cl、Br、I、(C1‐C8)アルキル基、(C1‐C8)アルキルオキシ、N02、NRXRY、NRXCORY、CONRXRYまたはCOORX、Hまたは(C1‐C8)アルキルであるRXおよびRY、およびヒドロキシル化されてよい直鎖、分枝、または環状のC1‐C14アルキル、アルキレンおよびアルコキシで任意で置換されてもよい、フェニレン、または飽和または不飽和であってよい複素環式残基
を表し、
g(gは同一または異なる)は、無または官能基O、CO、OCO、COO、SO3、OSO2、CONR’、NR‘CO、NR’COO、OCONR’、NR’、NR’CS、CSNR’、SO2NR’、NR’SO2、NR’CSO、OCSNR’、NR’CSNR’、P(O)(OH)NR’、NR’P(O)‐(OH)を表し、R’はH、(C1‐C8)アルキルまたはR3であり、
R3はアルキル、フェニル、1つまたは複数のフェニルで置換または遮断したアルキル、アルキレンオキシ;任意で上記基の1つで置換または遮断されてもよいアルキルで未置換または置換されたアミノまたはアミド;OH、Cl、Br、I、(C1‐C8)アルキル、(C1‐C8)アルキルオキシ、NO2、NRXRY、NRXCORY、CONRXRYまたはCOORX、Hまたは(C1‐C8)アルキルであるRXおよびRY、およびヒドロキシル化されてよい直鎖、分枝、または環状のC1‐C14アルキル、アルキレンおよびアルコキシで置換されてよい、フェニル基、フェニレン基、および複素環基を表し、
− Ra〜Ri(すなわち、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri)は独立してH基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルフェニル基またはシクロアルキル基を表し、
− Uは‐CXR4‐リンカー1、CHR4CON‐リンカー1、CHR4‐CHR5OH‐リンカー1であり、
− R4およびR5は独立してH、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し、
− Xは上記意味を有し、
− リンカー1はq=0のときにはHR ChキレートとリンカーLとの間で結合を提供し、q=1のときにはHR ChキレートとDとの間で結合を提供するリンカーである。
Id、Ie、Ifは
を表し、
X、R1、Ra〜Riは上記と同じ意味を有し、
U’はリンカー1である。
Igは
を表し、U、X、R1は上記と同じ意味を有する。
b)
q=0またはq=1であり、
q=0のときr=1、またはq=1のときrは2〜5である。
c)DはリンカーLを少なくとも2個のHRキレートに結合することのできる多官能分子であり、Dはリンカー2を介してLと、リンカー1を介して少なくとも2個の金属キレートと結合することができる。
d)x、yおよびzが1〜6であり、y=zの場合、x=1〜3、y=1〜8、z=1〜3であることが好ましい。
(1)
Bx‐Lz‐(H Ch)y(E)
上式で
− Bはバイオベクター
− Lはリンカー
− HR Chは式(I):
[(D)q‐(Ia、b、c、d、e、f、g)r]
のキレートを表し、ここで
a)Ia、b、c、d、e、f、gからIa、Ib、Ic、Id、Ie、If、Igから選択され、
Ia〜Ib、Icは
を意味し、
式中、
− 基Xは同一または異なってよく、CO2R’a、CONR’bR’cまたはP(R’d)O2Hから選択され、
R’a、R’bおよびR’は同一または異なってよく、任意でヒドロキシル化されてもよいHまたは(C1‐C8)アルキルを表し;
Pはリン原子であり、R’dはOH、(C1‐C8)アルキルまたは(C1‐C8)アルコキシ、(C1‐C8)アリルアルキルまたは(C1‐C8)アルコキシアルキルから選択され、
− R1は親水基を表し、典型的には分子量(モル質量g/モル)が200を超える、好適には分子量300を超える、さらに好適には500超える、一層好適には800を超える、さらに一層好適には1000を超え、以下から選択される少なくとも3個の酸素原子を含み:
好適には分子量が1000〜2000の、ポリオキシ(C2‐C3)アルキレン(すなわち、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン)、特にポリエチレングリコールおよびそのC1‐C3モノエーテルおよびモノエステル、
ポリヒドロキシアルキル、
ポリオール(官能化オリゴ糖を含む[このタイプの官能化は特にJ.Polymer.Sc.Part A Polymer chemistry23号、1395〜1405貢(1985)および29号、1271〜1279(1991)およびBioconjugate chem.3号、154〜159頁(1992)に記載されている])
(R2g)e[(R2g)iR3]h、ここで
h=1または2;i=0、1または2;e=1〜5、
R2(R2は同一または異なる)は
無、アルキレン、アルコキシアルキレン、ポリアルコキシアルキレン、
OH、Cl、Br、I、(C1‐C8)アルキル基、(C1‐C8)アルキルオキシ、N02、NRXRY、NRXCORY、CONRXRYまたはCOORX、Hまたは(C1‐C8)アルキルであるRXおよびRY、およびヒドロキシル化されてよい直鎖、分枝、または環状のC1‐C14アルキル、アルキレンおよびアルコキシで任意で置換されてもよい、フェニレン、または飽和または不飽和であってよい複素環式残基
を表し、
g(gは同一または異なる)は、無または官能基O、CO、OCO、COO、SO3、OSO2、CONR’、NR‘CO、NR’COO、OCONR’、NR’、NR’CS、CSNR’、SO2NR’、NR’SO2、NR’CSO、OCSNR’、NR’CSNR’、P(O)(OH)NR’、NR’P(O)‐(OH)を表し、R’はH、(C1‐C8)アルキルまたはR3であり、
R3はアルキル、フェニル、1つまたは複数のフェニルで置換または遮断したアルキル、アルキレンオキシ;任意で上記基の1つで置換または遮断されてもよいアルキルで未置換または置換されたアミノまたはアミド;OH、Cl、Br、I、(C1‐C8)アルキル、(C1‐C8)アルキルオキシ、NO2、NRXRY、NRXCORY、CONRXRYまたはCOORX、Hまたは(C1‐C8)アルキルであるRXおよびRY、およびヒドロキシル化されてよい直鎖、分枝、または環状のC1‐C14アルキル、アルキレンおよびアルコキシで置換されてよい、フェニル基、フェニレン基、および複素環基を表し、
− Ra〜Ri(すなわち、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri)は独立してH基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルフェニル基またはシクロアルキル基を表し、
− Uは‐CXR4‐リンカー1、CHR4CON‐リンカー1、CHR4‐CHR5OH‐リンカー1であり、
− R4およびR5は独立してH、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し、
− Xは上記意味を有し、
− リンカー1はq=0のときにはHR ChキレートとリンカーLとの間で結合を提供し、q=1のときにはHR ChキレートとDとの間で結合を提供するリンカーである。
Id、Ie、Ifは
を表し、
X、R1、Ra〜Riは上記と同じ意味を有し、
U’はリンカー1である。
Igは
を表し、U、X、R1は上記と同じ意味を有する。
b)
q=0またはq=1であり、
q=0のときr=1、またはq=1のときrは2〜5である。
c)DはリンカーLを少なくとも2個のHRキレートに結合することのできる多官能分子であり、Dはリンカー2を介してLと、リンカー1を介して少なくとも2個の金属キレートと結合することができる。
d)x、yおよびzが1〜6であり、y=zの場合、x=1〜3、y=1〜8、z=1〜3であることが好ましい。
HR Chのように、リンカーLは互いに同一かまたは異なる。
Mが典型的には99Tc、117Sn、111In、97Ru、67Ga、68Ga、89Zr、177Lu、47Sc、105Rh;188Re、60Cu、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、159Gd、149Prおよび166Hoから選択された放射性核種か、原子番号21〜29、42〜44、または58〜70を有する常磁性金属イオンか、あるいは原子番号21〜31、39〜49、50、56〜80、82、83または90を有する重金属イオンの場合、(E)はある要素Mと結合した形態では、Bx‐Lz‐(HR Ch‐M)yと書かれる。
本発明は鉱酸基または有機酸基あるいは塩基を有する式(E)の化合物の塩、特にアミノ基の塩酸塩およびナトリウム、キレートに存在するカルボン酸基のカリウム塩およびN‐メチルグルカミン塩にも関する。
‐CR1X‐基はGdコアにグラフトされる親水性分枝を構成する。有利には、これら分枝は
以降に記載するAAG1 AA28Br、AAG1 AA29Brと表される分枝;
欧州特許第661279号、欧州特許第922700号、欧州特許第1183255号に記載された分枝;
以降に記載する「フラッシュ(flash)」分枝;
以降に記載するP792と呼ばれるCO‐NH‐Φ‐CO‐NHの「強固なリンカー」分枝
から選択した。
以降に記載するAAG1 AA28Br、AAG1 AA29Brと表される分枝;
欧州特許第661279号、欧州特許第922700号、欧州特許第1183255号に記載された分枝;
以降に記載する「フラッシュ(flash)」分枝;
以降に記載するP792と呼ばれるCO‐NH‐Φ‐CO‐NHの「強固なリンカー」分枝
から選択した。
酸基上に側枝を形成するこのような親水性分枝は実質的に異なっていてよく、常磁性錯体およびそこに付着した常磁性イオンの運動の自由性を抑えることが意図されており、したがって、磁界におけるその回転(r1の逆関数)が、故に複雑な固定化の現象が抑えられる。
さらに、まったく驚くべきことであるが、これらの親水性分枝はバイオベクターの本来の親和性を保持することを可能にする。これは水の網目の形成および電荷のマスキングの効果によるものと思われ、当業者がバイオベクターに結合させるのを断念させるであろうHRキレートの大きさにも関わらず、バイオベクターとその標的部位との間の特異的相互作用は失われない。また、この親水性のおかげで、先行技術のバイオベクターにみられた溶解性がないという相当な問題を解決することが可能となる。この親水性分枝に関し、少なくとも200の分子量が示されている;高緩和度の責任を負う分枝を固定化することの効果が達成されると仮定すると、この値を多少変えてよいことは当業者には明白である。製造が非常に複雑になる鎖を有すること回避し、かつGdに対して優れた重量効率を有するためには、典型的には、分枝の分子量は3000未満である。
さらに、本出願人は次のように述べている:
U=CXR4‐CHR5OH‐リンカー1またはU=CHR4CON‐リンカーの場合、合成は促進される。
XはCO2R’aを表すことが好ましい;しかし、CONR’bR’c を使用すれば本剤のモル浸透圧濃度を低減させるのに有利な非イオン性化合物を得ることが可能となり、P(R’d)O2Hを使用すればより高い緩和度を有する薬剤を得ることができる。
Ra、Rb、およびRcはH基を表すことが好ましいが、本剤の所望の特性に干渉しない場合、構造を安定させかつ緩和度を向上させるために、アルキル基またはシクロアルキル基を用いることも可能である(アルキル基をグラフトすることによる強固化は当業者には知られている。Inorganic Chemistry、41巻、25号、6846〜6855頁、2002)。Inorganic Chemical Acta 317、2001、218〜229頁およびCoordination Chemistry Reviews、185〜186、1999、451〜470頁に記載されているように、当業者はヒドロキシアルキル基が構造の毒性を低減させることが知られていることを認識している。
U=CXR4‐CHR5OH‐リンカー1またはU=CHR4CON‐リンカーの場合、合成は促進される。
XはCO2R’aを表すことが好ましい;しかし、CONR’bR’c を使用すれば本剤のモル浸透圧濃度を低減させるのに有利な非イオン性化合物を得ることが可能となり、P(R’d)O2Hを使用すればより高い緩和度を有する薬剤を得ることができる。
Ra、Rb、およびRcはH基を表すことが好ましいが、本剤の所望の特性に干渉しない場合、構造を安定させかつ緩和度を向上させるために、アルキル基またはシクロアルキル基を用いることも可能である(アルキル基をグラフトすることによる強固化は当業者には知られている。Inorganic Chemistry、41巻、25号、6846〜6855頁、2002)。Inorganic Chemical Acta 317、2001、218〜229頁およびCoordination Chemistry Reviews、185〜186、1999、451〜470頁に記載されているように、当業者はヒドロキシアルキル基が構造の毒性を低減させることが知られていることを認識している。
非限定的実施形態によれば、以下の化合物(2)〜(18)が得られる。
(2)R1が(CH2)xCONHR(x=1、2または3)であり、およびRが200を超える分子量の親水基である、以下から選択される上記化合物(E):
1)基:
Z基は結合、CH2、CH2CONHまたは(CH2)2NHCOであり、
Z’基は結合、O、S、NQ、CH2、CO、CONQ、NQCO、NQ‐CONQまたはCONQCH2CONQであり、
Z’’基は結合であり、CONQ、NQCOまたはCONQCH2CONQpおよびqは整数であり、その合計は0〜3である;
R1、R2、R3、R4またはR5は
互いに独立して、同一または異なってよいH、Br、Cl、I、Q1およびQ2を有するCONQ1Q2またはNQ1COQ2、モノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されたか、あるいは任意で1つまたは複数の酸素原子で遮断されてもよいHまたは(C1‐C8)アルキル基を表し、R1〜R5の少なくとも1つおよび僅か2個はCONQ1Q2またはNQ1COQ2である;
または、R2およびR4は
を表し、かつR1、R’1、R3、R’3、R5およびR’5は同一または異なってよく、H、Br、ClまたはI、Q1およびQ2を表し、上記と同じ意味を有し、Z’’’はCONQ、CONQCH2CONQ、CONQCH2、NQCONQおよびCONQ(CH2)2NQCOから選択された基であり、Qは任意でヒドロキシル化されてもよいHまたは(C1‐C4)アルキル基であり、アルキル基は直鎖または分枝であもよい;
2)「フラッシュ」分枝
(Z’’’’はNQ(CH2)j(CH2OCH2)i(CH2)jNH2(i=2〜6およびj=1〜6))
好適には、
(t=1、2、3または4およびn=2〜6)
である。
1)基:
Z基は結合、CH2、CH2CONHまたは(CH2)2NHCOであり、
Z’基は結合、O、S、NQ、CH2、CO、CONQ、NQCO、NQ‐CONQまたはCONQCH2CONQであり、
Z’’基は結合であり、CONQ、NQCOまたはCONQCH2CONQpおよびqは整数であり、その合計は0〜3である;
R1、R2、R3、R4またはR5は
互いに独立して、同一または異なってよいH、Br、Cl、I、Q1およびQ2を有するCONQ1Q2またはNQ1COQ2、モノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されたか、あるいは任意で1つまたは複数の酸素原子で遮断されてもよいHまたは(C1‐C8)アルキル基を表し、R1〜R5の少なくとも1つおよび僅か2個はCONQ1Q2またはNQ1COQ2である;
または、R2およびR4は
を表し、かつR1、R’1、R3、R’3、R5およびR’5は同一または異なってよく、H、Br、ClまたはI、Q1およびQ2を表し、上記と同じ意味を有し、Z’’’はCONQ、CONQCH2CONQ、CONQCH2、NQCONQおよびCONQ(CH2)2NQCOから選択された基であり、Qは任意でヒドロキシル化されてもよいHまたは(C1‐C4)アルキル基であり、アルキル基は直鎖または分枝であもよい;
2)「フラッシュ」分枝
(Z’’’’はNQ(CH2)j(CH2OCH2)i(CH2)jNH2(i=2〜6およびj=1〜6))
好適には、
(t=1、2、3または4およびn=2〜6)
である。
(3)q=1の化合物。
したがって、化合物(E)の1つまたは複数のHRキレートはディバイダー(divider)Dを提供する。まず少なくとも2個のキレートの間に、次にリンカーLZの間に結合を提供できる限り、種々のディバイダーが可能である。Chemical Reviews、2001、101(12)、3819〜386およびTopics in Current Chemistry、217、212、210、197巻に記載された種々の多官能性骨格鎖がディバイダーとして当業者によって使用され得る。好適なディバイダーはカルボキレート基および/またはアミノ基で多官能化された芳香性骨格鎖である。
Dは(Div‐リンカー2)の形式で書くことができ、Divは少なくともrに等しい自由原子価を有する基である。Dは上記のリンカー1を介してまず少なくとも2個の金属キレートに結合され、次に、リンカー2を介してリンカーLに結合されている。例えば、r=2の場合、
(リンカー)‐Div‐(リンカー1)2;
(E)は
(バイオベクター)x‐Lz‐[(リンカー‐Div)q‐(Ia、b、c、d、e、f、g)r]yと書かれる。
2個のリンカー1はIa、b、c、d、e、f、hに含まれる。
デンドリマーの場合とは異なり、化合物(E)、特にDivDを有する化合物(E)は以下を得ることを可能にする。
したがって、化合物(E)の1つまたは複数のHRキレートはディバイダー(divider)Dを提供する。まず少なくとも2個のキレートの間に、次にリンカーLZの間に結合を提供できる限り、種々のディバイダーが可能である。Chemical Reviews、2001、101(12)、3819〜386およびTopics in Current Chemistry、217、212、210、197巻に記載された種々の多官能性骨格鎖がディバイダーとして当業者によって使用され得る。好適なディバイダーはカルボキレート基および/またはアミノ基で多官能化された芳香性骨格鎖である。
Dは(Div‐リンカー2)の形式で書くことができ、Divは少なくともrに等しい自由原子価を有する基である。Dは上記のリンカー1を介してまず少なくとも2個の金属キレートに結合され、次に、リンカー2を介してリンカーLに結合されている。例えば、r=2の場合、
(リンカー)‐Div‐(リンカー1)2;
(E)は
(バイオベクター)x‐Lz‐[(リンカー‐Div)q‐(Ia、b、c、d、e、f、g)r]yと書かれる。
2個のリンカー1はIa、b、c、d、e、f、hに含まれる。
デンドリマーの場合とは異なり、化合物(E)、特にDivDを有する化合物(E)は以下を得ることを可能にする。
信号成分およびバイオベクター成分のステアリン酸分離。
プリストレスされていないので、その親和性を保持するバイオベクターの配座が自由であること。
限られた数のGdを有する効果的な信号。
純度および多分散性の制御。デンドリマー型製剤の純度は5%未満と非常に低い。
投与されるGdの数の完全な制御。
成分を不活化し、これによりバイオベクターのその特異的結合部位に対する認識が向上する、コントラストフォア(contrastophore)成分の親水性。
プリストレスされていないので、その親和性を保持するバイオベクターの配座が自由であること。
限られた数のGdを有する効果的な信号。
純度および多分散性の制御。デンドリマー型製剤の純度は5%未満と非常に低い。
投与されるGdの数の完全な制御。
成分を不活化し、これによりバイオベクターのその特異的結合部位に対する認識が向上する、コントラストフォア(contrastophore)成分の親水性。
また、
ディバイダーの有無に関係なく得られる薬剤を構成するスキームはモジュラーであり、構造の各モジュール(B、L、HR Ch)の生理化学的性質、例えば、親水性、粘性、電荷を制御することが可能であり、これにより、特に、薬剤の溶解性を制御し、かつ投与される薬剤量を抑えることができる;
デンドリマーとは異なり、分子(コレステロール、イオン、内在性金属、等)を結合するという好ましくない効果が避けられる。
ディバイダーの有無に関係なく得られる薬剤を構成するスキームはモジュラーであり、構造の各モジュール(B、L、HR Ch)の生理化学的性質、例えば、親水性、粘性、電荷を制御することが可能であり、これにより、特に、薬剤の溶解性を制御し、かつ投与される薬剤量を抑えることができる;
デンドリマーとは異なり、分子(コレステロール、イオン、内在性金属、等)を結合するという好ましくない効果が避けられる。
さらに、得られる薬剤は生体において先行技術の非HR DOTA型の化合物よりも高い保磁性を呈するという利点があると考えられる:得られる薬剤の大きさは、特に腎においてその脱離を低減させるので、その生体における接触時間が長くなる。
ディバイダーを有するこの構造(いくつかのHRキレートを有することから、この化合物はまた多金属と呼ばれる)、患者に投与される同投与量のGdに対して、モル緩和度の、故に薬剤の有効性をさらに増大させることが可能であるので特に有利である。HR DOTAでは25 mM−1s−1〜HR PCTAでは40mM−1s−1という緩和度/キレートは、構造中のキレート数によって乗算される。すなわち、4個のキレートを有するHR‐バイオベクターでは、例えば、緩和度は約120〜160となる。この構造によって、非HR誘導体が画像化において十分に有効ではないバイオベクターの場合であっても非常に良好な結果を得ることが可能となる。多金属バイオベクターは典型的には2〜8個またはそれ以上のガドリウムキレートを有する。好適な実施形態に従って以下の構造を有する化合物が得られる:
x=y=z=1およびq=1:リンカーLを介してディバイダーに結合されたバイオベクターであり、それ自身が2個のキレートに結合されている。
x=1、y=z=2、およびq=1:2個のリンカーLを介して2個のディバイダーに結合されたバイオベクターであり、各ディバイダーは2個のキレート(したがって、合計4個のキレート)に結合されている。
x=1、y=z=3、およびq=1:3個のリンカーLを介して3個のディバイダーに結合されたバイオベクターであり、各ディバイダーは2個のキレート(したがって、合計6個のキレート)に結合されている。
x=y=z=1およびq=1:リンカーLを介してディバイダーに結合されたバイオベクターであり、それ自身が2個のキレートに結合されている。
x=1、y=z=2、およびq=1:2個のリンカーLを介して2個のディバイダーに結合されたバイオベクターであり、各ディバイダーは2個のキレート(したがって、合計4個のキレート)に結合されている。
x=1、y=z=3、およびq=1:3個のリンカーLを介して3個のディバイダーに結合されたバイオベクターであり、各ディバイダーは2個のキレート(したがって、合計6個のキレート)に結合されている。
ディバイダーDは実際それ自身が少なくとも2個のサブディバイダーを樹枝状の形態で含み得ることもわかる。例えば、リンカーLを介して2個のディバイダーに結合されたバイオベクターの場合、各ディバイダーは2個のサブディバイダーを含み、したがって4個のキレートを有し、多金属バイオベクターは計8個のキレートを含む。
(4)HR Chを有する式(E)の化合物は以下から選択された基を表す。
式中、
‐S1‐T‐S2‐は以下である:
1)
ここでS1=S2=(CH2)2であり、
B1、B2およびB3の3つはすべて(CH2)xCONHRを表す(x=1、2または3);
2)または、
(k=0およびS1=S2=CH2)
B1、B2、B3の1つはG−NHを表し、その他は(CH2)xCONHRを表す;
3)あるいは、
(k=1)
B1、B2、B3の3つはすべて(CH2)xCONHR(x=1、2または3)を表し、
GNHは
基‐(CH2)n‐NH‐(n=1〜4)、
または
(p=0〜3)
から選択される。
G‐NHはこれら化合物において上記に記載したリンカー1を表す。
式中、
‐S1‐T‐S2‐は以下である:
1)
ここでS1=S2=(CH2)2であり、
B1、B2およびB3の3つはすべて(CH2)xCONHRを表す(x=1、2または3);
2)または、
(k=0およびS1=S2=CH2)
B1、B2、B3の1つはG−NHを表し、その他は(CH2)xCONHRを表す;
3)あるいは、
(k=1)
B1、B2、B3の3つはすべて(CH2)xCONHR(x=1、2または3)を表し、
GNHは
基‐(CH2)n‐NH‐(n=1〜4)、
または
(p=0〜3)
から選択される。
G‐NHはこれら化合物において上記に記載したリンカー1を表す。
(5)HR Chを有する式(E)の化合物は以下から選択される基を表す:
1)基
式中、
‐S1‐T‐S2‐は、
であり、この式でS1=S2=(CH2)2であり、B1、B2、B3の3つはすべて(CH2)xCONHR(x=1、2または3)である。
2)基
IIa2(N‐官能化PCTAと呼ばれる化合物)
またはIIb2(N‐官能化PCTAと呼ばれる化合物であり、IIb2の位置異性体)
式中、‐S1‐T‐S2‐は、
(k=0およびS1=S2=CH2)
であり、
B3はG‐NHを表し、B1およびB2はIIa2に対して(CH2)xCONHRを表し、
B2はG‐NHを表し、B1およびB3はIIb2に対して(CH2)xCONHRを表す。
3)基
II2(C‐官能化PCTAと呼ばれる化合物)
‐S1‐T‐S2‐が
(k=1およびS1=S2=CH2)
である場合、
IIc2に対してB1、B2、B3の3つはすべて(CH2)xCONHR(x=1、2または3)を表し、
II2、IIa2、IIb2およびIIc2の場合、
GNHは‐(CH2)n‐NH‐基(n=1〜4)から選択される。
式中、
(p=0〜3)
1)基
式中、
‐S1‐T‐S2‐は、
であり、この式でS1=S2=(CH2)2であり、B1、B2、B3の3つはすべて(CH2)xCONHR(x=1、2または3)である。
2)基
IIa2(N‐官能化PCTAと呼ばれる化合物)
またはIIb2(N‐官能化PCTAと呼ばれる化合物であり、IIb2の位置異性体)
式中、‐S1‐T‐S2‐は、
(k=0およびS1=S2=CH2)
であり、
B3はG‐NHを表し、B1およびB2はIIa2に対して(CH2)xCONHRを表し、
B2はG‐NHを表し、B1およびB3はIIb2に対して(CH2)xCONHRを表す。
3)基
II2(C‐官能化PCTAと呼ばれる化合物)
‐S1‐T‐S2‐が
(k=1およびS1=S2=CH2)
である場合、
IIc2に対してB1、B2、B3の3つはすべて(CH2)xCONHR(x=1、2または3)を表し、
II2、IIa2、IIb2およびIIc2の場合、
GNHは‐(CH2)n‐NH‐基(n=1〜4)から選択される。
式中、
(p=0〜3)
(6)Dがカルボキレート基および/またはアミノ基で多官能化された芳香性骨格鎖である式(E)の化合物、好適にはDivが1、3、5‐トリアジン型の式:
であり、(リンカー1)2‐Div‐(リンカー)は次のように書かれる:
リンカー1およびリンカー2は次のa)およびb)、好適にはa)から選択される:
a)(CH2)2‐φ‐NH、(CH2)3‐NH、NH‐(CH2)2‐NH、NH‐(CH2)3‐NH、無または単結合、
b)同一または異なってよく、P1およびP2はO、S、NH、無、CO2、NCS、NCO、SO3H、NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH‐、NHSO2‐、スクアリン酸から選択される、P1‐I‐P2。
I=アルキレン、アルコキシアルキレン、ポリアルコキシアルキレン、フェニレンで遮断したアルキレン、アルキリデン、alkilidene、アルキニレンである。
一実施形態によれば、Dは、例えば
である。
であり、(リンカー1)2‐Div‐(リンカー)は次のように書かれる:
リンカー1およびリンカー2は次のa)およびb)、好適にはa)から選択される:
a)(CH2)2‐φ‐NH、(CH2)3‐NH、NH‐(CH2)2‐NH、NH‐(CH2)3‐NH、無または単結合、
b)同一または異なってよく、P1およびP2はO、S、NH、無、CO2、NCS、NCO、SO3H、NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH‐、NHSO2‐、スクアリン酸から選択される、P1‐I‐P2。
I=アルキレン、アルコキシアルキレン、ポリアルコキシアルキレン、フェニレンで遮断したアルキレン、アルキリデン、alkilidene、アルキニレンである。
一実施形態によれば、Dは、例えば
である。
(7)Lがポリオキシアルキレン基、スクアレート、PEG‐スクアレート集合体、ラジカル:アルキレン基、アルコキシアルキレン基、ポリアルコキシアルキレン基、フェニレン基で遮断したアルキレン基、アルキリデン、alkilideneから選択されるリンカーである、式(E)の化合物。
少なくとも1つのバイオベクター官能基および少なくとも1つのHRキレート官能基と相互作用できる限り、多数のリンカーLを使用することができる。特に以下に言及する:
a.1 (CH2)2‐φ‐NH、(CH2)3‐NH、NH‐(CH2)2‐NH、NH‐(CH2)3‐NH、無または単結合、
a.2 同一または異なってよく、P1およびP2はO、S、NH、無、CO2、NCS、NCO、SO3H、NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH‐、NHSO2‐、スクアレートから選択される、P1‐I‐P2。
I=アルキレン基、アルコキシアルキレン基、ポリアルコキシアルキレン基、フェニレン基で遮断したアルキレン基、アルキリデン基、alkilidene基、アルキニレン基である。
a.1 (CH2)2‐φ‐NH、(CH2)3‐NH、NH‐(CH2)2‐NH、NH‐(CH2)3‐NH、無または単結合、
a.2 同一または異なってよく、P1およびP2はO、S、NH、無、CO2、NCS、NCO、SO3H、NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH‐、NHSO2‐、スクアレートから選択される、P1‐I‐P2。
I=アルキレン基、アルコキシアルキレン基、ポリアルコキシアルキレン基、フェニレン基で遮断したアルキレン基、アルキリデン基、alkilidene基、アルキニレン基である。
b)反応することができる米国特許第6264914号に記載のリンカー
(バイオベクターおよびキレートの)アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、カルボニル基、炭水化物基、チオエーテル基、2‐アミノアルコール基、2‐アミノチオール基、グアニジニル基、イミダゾリル基またはフェノール官能基。
(バイオベクターおよびキレートの)アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、カルボニル基、炭水化物基、チオエーテル基、2‐アミノアルコール基、2‐アミノチオール基、グアニジニル基、イミダゾリル基またはフェノール官能基。
スルフヒドリル基と反応することができる基には、X‐CH2CO‐型のα‐ハロアセチル化合物(X=Br、ClまたはI)があり、これを用いて、イミダゾリル基、チオエーテル基、フェノール基またはアミノ基と反応させることができる。
特にアミノ基と反応することができる基には、
− アルキル化化合物:α‐ハロアセチル化合物、N‐マレイイミド誘導体、アリル化合物(例えば、ニトロハロ芳香族化合物)、シッフ塩基を形成することのできるアルデヒドおよびケトン、エピクロロヒドリンなどのエポキシド誘導体、求核体と非常に反応しやすい、塩素を含んだトリアジンの誘導体、アジリジン、スクアレートエステル、α‐ハロアルキルエーテル;
− アルキル化化合物:イソシアネートおよびイソチオシアネート、塩化スルホニル、ニトロフェニルエステルまたはN‐ヒドロキシスクシンイミジルエステルなどのエステル、無水酸、アシルアジ化物、アズラクトン、イミドエステル
がある。
− アルキル化化合物:α‐ハロアセチル化合物、N‐マレイイミド誘導体、アリル化合物(例えば、ニトロハロ芳香族化合物)、シッフ塩基を形成することのできるアルデヒドおよびケトン、エピクロロヒドリンなどのエポキシド誘導体、求核体と非常に反応しやすい、塩素を含んだトリアジンの誘導体、アジリジン、スクアレートエステル、α‐ハロアルキルエーテル;
− アルキル化化合物:イソシアネートおよびイソチオシアネート、塩化スルホニル、ニトロフェニルエステルまたはN‐ヒドロキシスクシンイミジルエステルなどのエステル、無水酸、アシルアジ化物、アズラクトン、イミドエステル
がある。
カルボキシル基と反応することのできる基には、ジアゾ化合物(ジアゾアセテートエステル、ジアゾアセトアミド)、カルボン酸を修正する化合物(例えば、カルボジイミド)、イソキサゾリウム誘導体(ニトロフェニルクロロホルメート;カルボニルジイミダゾール、等)、キノリン誘導体がある。
グアニジニル基と反応することのできる基には、フェニレンジグリオキサル、ジアゾニウムなどのジオン化合物がある。
c)下記式の、米国特許第6537520号に記載の特定のリンカー。
(Cr6r7)g‐(W)h‐(Cr6ar7a)g’‐(Z)k‐(W)h’‐(Cr8r9)gg’’‐(W)h’’‐(Cr8ar9a)g’’’
g+h+g’+k+h’+g’’+h’’+g’’’は0以外であり;
WはO、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s’’、(CH2CH2CH2O)tから選択され;
Zは0〜3r10で置換したアリル基、0〜3r10で置換したC3‐C10シクロアルキル基、N、S、Oから独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3r10で置換した5〜10員のヘテロ環の系から選択され;
r6、r6a、r7、r7a、r8、r8a、r9およびr9aはH、=O基、COOH基、SO3H基、PO3H基、0〜3r10で置換したC1‐C5アルキル基、0〜3r10で置換したアリル基、0〜3r10で置換したベンジル基、0〜3r10で置換したC1‐C5アルコキシ基、NHC(=O)r11基、C(=O)NH r11基、NHC(=O)NH r11、NH r11、r11、およびHR Chを有するリンカーから独立して選択され;
r10はCHRRへのリンカー、COOr11、OH、NH r11、SO3H、PO3H、0〜3r11で置換したアリル基、0〜1r12で置換したC1‐C5アルキル基、0〜1r12で置換したC1‐C5アルコキシ基、およびN、S、Oから独立して選択され、かつ0〜3r11で置換した1〜4個のヘテロ原子を含み1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロ環から独立して選択され;
r11は:H、0〜1r12で置換したアリル基、N、S、Oから独立して選択され、かつ0〜1r12で置換した1〜4個のヘテロ原子を備えた5〜10員を含むヘテロ環、0〜1r12で置換したC3‐C10シクロアルキル基、0〜1r12で置換したポリアルキレングリコール基、0〜1r12で置換した炭水化物基から独立して選択され;
r12はHR Chを有するリンカーであり;
kは0、1、2から選択され;hは0、1、2から選択され;h’は0、1、2、3、4、5選択され;h’’0、1、2、3、4、5から選択され;gは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;g’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;g’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;g’’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;sは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;s’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;s’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;tは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択される。
(Cr6r7)g‐(W)h‐(Cr6ar7a)g’‐(Z)k‐(W)h’‐(Cr8r9)gg’’‐(W)h’’‐(Cr8ar9a)g’’’
g+h+g’+k+h’+g’’+h’’+g’’’は0以外であり;
WはO、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s’’、(CH2CH2CH2O)tから選択され;
Zは0〜3r10で置換したアリル基、0〜3r10で置換したC3‐C10シクロアルキル基、N、S、Oから独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3r10で置換した5〜10員のヘテロ環の系から選択され;
r6、r6a、r7、r7a、r8、r8a、r9およびr9aはH、=O基、COOH基、SO3H基、PO3H基、0〜3r10で置換したC1‐C5アルキル基、0〜3r10で置換したアリル基、0〜3r10で置換したベンジル基、0〜3r10で置換したC1‐C5アルコキシ基、NHC(=O)r11基、C(=O)NH r11基、NHC(=O)NH r11、NH r11、r11、およびHR Chを有するリンカーから独立して選択され;
r10はCHRRへのリンカー、COOr11、OH、NH r11、SO3H、PO3H、0〜3r11で置換したアリル基、0〜1r12で置換したC1‐C5アルキル基、0〜1r12で置換したC1‐C5アルコキシ基、およびN、S、Oから独立して選択され、かつ0〜3r11で置換した1〜4個のヘテロ原子を含み1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロ環から独立して選択され;
r11は:H、0〜1r12で置換したアリル基、N、S、Oから独立して選択され、かつ0〜1r12で置換した1〜4個のヘテロ原子を備えた5〜10員を含むヘテロ環、0〜1r12で置換したC3‐C10シクロアルキル基、0〜1r12で置換したポリアルキレングリコール基、0〜1r12で置換した炭水化物基から独立して選択され;
r12はHR Chを有するリンカーであり;
kは0、1、2から選択され;hは0、1、2から選択され;h’は0、1、2、3、4、5選択され;h’’0、1、2、3、4、5から選択され;gは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;g’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;g’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;g’’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;sは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;s’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;s’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択され;tは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択される。
d)国際公開特許第02/085908号に記載の特定のリンカーであって、例えば以下から選択される、直鎖または分枝状のリンカー:
CR6’’’R7’’’‐基、‐(R6’’’)C=C(R7’’’)=基、‐CC‐基、‐C(O)‐基、‐O‐基、‐S‐基、‐SO2‐基、‐N(R3’’’)‐基、‐(R6’’’)C=N‐基、‐C(S)‐基、‐P(O0(OR3’’’)‐基、‐P(O)‐(OR3’’’)O‐基、
(R’’’3は窒素または酸素と反応することのできる基である)
環状領域(二価のシクロアルキル基、二価のヘテロシクリル基)、
ポリアルキル基、ポリアルキレングリコール基。
CR6’’’R7’’’‐基、‐(R6’’’)C=C(R7’’’)=基、‐CC‐基、‐C(O)‐基、‐O‐基、‐S‐基、‐SO2‐基、‐N(R3’’’)‐基、‐(R6’’’)C=N‐基、‐C(S)‐基、‐P(O0(OR3’’’)‐基、‐P(O)‐(OR3’’’)O‐基、
(R’’’3は窒素または酸素と反応することのできる基である)
環状領域(二価のシクロアルキル基、二価のヘテロシクリル基)、
ポリアルキル基、ポリアルキレングリコール基。
e)国際公開特許第02/094873号に記載のリンカー。
リンカー1およびリンカー2について、化学結合またはリンカーは典型的には、a)から選択されよう。
(8)(CH2)xCONHRのxがx=2である、(3)から(7)に記載の化合物。
(10)kが1およびGが‐(CH2)3‐である、式II.1の(9)に記載の化合物。
(13)B1、B2およびB3が、‐G‐NHを表さない場合、‐(CH2)2CONHRを表し、Rにおいて、p=q=0およびZが‐CH2CONHである、(4)から(9)に記載の化合物。
(14)Rが
を表し、Xは同一であり、かつBrまたはIを表し、Q1およびQ2は同一または異なってよく、各CONQ1Q2が合計で4〜10個のヒドロキシル基を含むようにモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化(C1‐C8)されたアルキル基である、(13)に記載の化合物。
を表し、Xは同一であり、かつBrまたはIを表し、Q1およびQ2は同一または異なってよく、各CONQ1Q2が合計で4〜10個のヒドロキシル基を含むようにモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化(C1‐C8)されたアルキル基である、(13)に記載の化合物。
(15)Rが
を表し、Xが同一であり、BrまたはIであり、Q1およびQ2は同一または異なってよく、各CONQ1Q2が合計で4〜10個のヒドロキシル基を含むようにモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化(C1‐C8)されたアルキル基である、(13)に記載の化合物。
を表し、Xが同一であり、BrまたはIであり、Q1およびQ2は同一または異なってよく、各CONQ1Q2が合計で4〜10個のヒドロキシル基を含むようにモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化(C1‐C8)されたアルキル基である、(13)に記載の化合物。
(16)Rが
を表し、ZがCH2またはCH2CONHであり、Z’がCONHまたはCONHCH2CONHであり、R1、R3、R5が同一であり、BrまたはIであり、かつQ1およびQ2が同一または異なってよく、各CONQ1Q2が合計で4〜10個のヒドロキシル基を含むようにモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化(C1‐C8)されたアルキル基である、(1)〜(12)に記載の化合物。
を表し、ZがCH2またはCH2CONHであり、Z’がCONHまたはCONHCH2CONHであり、R1、R3、R5が同一であり、BrまたはIであり、かつQ1およびQ2が同一または異なってよく、各CONQ1Q2が合計で4〜10個のヒドロキシル基を含むようにモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化(C1‐C8)されたアルキル基である、(1)〜(12)に記載の化合物。
(17)Rが
を表し、ZがCH2CONHであり、Z’がCONHであり、Z’’がCONHCH2CONHであり、同一であるR1、R3、R5がBrまたはIであり、かつQ1およびQ2が同一または異なってよく、各CONQ1Q2が合計で4〜10個のヒドロキシル基を含むようにモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化(C1‐C8)されたアルキル基である、(1)〜(12)に記載の化合物。
を表し、ZがCH2CONHであり、Z’がCONHであり、Z’’がCONHCH2CONHであり、同一であるR1、R3、R5がBrまたはIであり、かつQ1およびQ2が同一または異なってよく、各CONQ1Q2が合計で4〜10個のヒドロキシル基を含むようにモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化(C1‐C8)されたアルキル基である、(1)〜(12)に記載の化合物。
(18)Rが
(Z’’’はNQ(CH2)j(CH2OCH2)i(CH2)jNH2(i=2〜6、j=1〜6))、
好適には、
(t=1、2、3または4、およびn=2〜6)
を表す、(1)〜(12)に記載の化合物。
(Z’’’はNQ(CH2)j(CH2OCH2)i(CH2)jNH2(i=2〜6、j=1〜6))、
好適には、
(t=1、2、3または4、およびn=2〜6)
を表す、(1)〜(12)に記載の化合物。
xおよびRが上記と同じ意味を有する以下の化合物A1を特に合成した:
・巨大環がシクリンであり、式II 1において、‐S1‐T‐S2‐が
を表し、
上式が
を有し、
‐G‐NHが‐(CH2)3‐NH‐または
である化合物。
・巨大環が脂肪族窒素原子の1つの上で官能化された3、6、9、15‐テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ‐1(15)、11、13‐トリエンであり、‐S1‐T‐S2‐が
式
の
(k=0)
を表し、
‐G‐NH=‐(CH2)3‐NH‐または
である化合物。
・および、式IIのピリジル環上で官能化された化合物であり、‐S1‐T‐S2‐が
式
の
(k=1およびG=(CH2)3)
を表し、
および特にx=2であるA1残基の化合物。
・巨大環がシクリンであり、式II 1において、‐S1‐T‐S2‐が
を表し、
上式が
を有し、
‐G‐NHが‐(CH2)3‐NH‐または
である化合物。
・巨大環が脂肪族窒素原子の1つの上で官能化された3、6、9、15‐テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ‐1(15)、11、13‐トリエンであり、‐S1‐T‐S2‐が
式
の
(k=0)
を表し、
‐G‐NH=‐(CH2)3‐NH‐または
である化合物。
・および、式IIのピリジル環上で官能化された化合物であり、‐S1‐T‐S2‐が
式
の
(k=1およびG=(CH2)3)
を表し、
および特にx=2であるA1残基の化合物。
同じく、GdモノマーをGdダイマーII’2、II’’a2、II’’b2、II’’’2各々と置換することによって、上記化合物II’1、II’’a1、II’’b1およびII’’’1と同様の化合物A2を合成した。
1)
‐G‐NHは‐(CH2)3‐NH‐、または
である化合物。
2)
またはII’’b2(II’’a2の位置異性体)
‐G‐NHは‐(CH2)3‐NH‐、または
である化合物。
3)
G‐NHは‐(‐CH2)3‐NH、
および特にx=2であるA2残基である化合物。
1)
‐G‐NHは‐(CH2)3‐NH‐、または
である化合物。
2)
またはII’’b2(II’’a2の位置異性体)
‐G‐NHは‐(CH2)3‐NH‐、または
である化合物。
3)
G‐NHは‐(‐CH2)3‐NH、
および特にx=2であるA2残基である化合物。
式II’2、II’’a2、II’’b2の化合物は、pHおよび温度を管理しながら水性媒質中の2、4、6‐トリクロロ‐1、3、5‐トリアジンまたは水および水混和性の極性溶媒から成る混合物におけるにより二重置換反応本願に定めた構造V1の化合物の2つの同等物で開始することによって得られる。
式R‐の残基は、当業者に公知の方法に従って、対応する式R‐NH2のアミンのペプチド結合によって導入され、上記に定めた構造は、例えば、EDCI適合性のあるカップリング剤および、任意で触媒の存在下では水性媒体でもよい。
第3の塩素原子は最終的には、例えば、式H2N‐(CH2)a‐NH2またはH2N‐CH2‐(CH2‐O‐CH2)bCH2‐NH2(a=2〜5およびb=1〜4)の過剰なジアミンを用いて置換される。
式II’’’2の化合物は、同様のプロトコルに従って、トリアジン環の二重置換および上記に定めた過剰なジアミンを用いた残った塩素原子の置換によって、式II’’’1および構造:
の残基に由来するアミノ化された前駆物質で開始して調製される。
式R‐の残基は、当業者に公知の方法に従って、対応する式R‐NH2のアミンのペプチド結合によって導入され、上記に定めた構造は、例えば、EDCI適合性のあるカップリング剤および、任意で触媒の存在下では水性媒体でもよい。
第3の塩素原子は最終的には、例えば、式H2N‐(CH2)a‐NH2またはH2N‐CH2‐(CH2‐O‐CH2)bCH2‐NH2(a=2〜5およびb=1〜4)の過剰なジアミンを用いて置換される。
式II’’’2の化合物は、同様のプロトコルに従って、トリアジン環の二重置換および上記に定めた過剰なジアミンを用いた残った塩素原子の置換によって、式II’’’1および構造:
の残基に由来するアミノ化された前駆物質で開始して調製される。
化合物A1を合成するために、式
のA’1NHの前駆物質を用いた。
上式でx=1、2または3であり、‐S1‐T’‐S2‐は
1)
(S1=S2=(CH2)2)、
または
2)
(S1=S2=CH2)
であり、
基Z1またはZ2の1つは基‐(‐CH2)3NH2、または
から選択され、Protective Groups in Organic Sinthesis、第3版、Ed.T.W.Greene、Pig.M.Wuts(J.Wiley)p.494〜653頁に一般に記載されているように、NH2基は任意で従来の方法で、カーバメート、フルタイミドまたはベンジルアミンの形態で保護されてよく、
およびZ1またはZ2の他の基は(CH2)xCOOHである。
のA’1NHの前駆物質を用いた。
上式でx=1、2または3であり、‐S1‐T’‐S2‐は
1)
(S1=S2=(CH2)2)、
または
2)
(S1=S2=CH2)
であり、
基Z1またはZ2の1つは基‐(‐CH2)3NH2、または
から選択され、Protective Groups in Organic Sinthesis、第3版、Ed.T.W.Greene、Pig.M.Wuts(J.Wiley)p.494〜653頁に一般に記載されているように、NH2基は任意で従来の方法で、カーバメート、フルタイミドまたはベンジルアミンの形態で保護されてよく、
およびZ1またはZ2の他の基は(CH2)xCOOHである。
1)の化合物V1はHR DOTA型と呼ばれ、2)の化合物はN‐官能化HR PCTA型と呼ばれる。
このような化合物VI1はC‐官能化型のHR PCTAであり、アミン官能基は外環上に位置する。
1、3、5‐トリアジノ残基をディバイダーDIVとして使用する場合、前駆物質V1、VI1またはVI’1は、特にComprehensive Organic Chemistry、D.Bostow、W.Ollis、第4巻、150〜152貢(Pergamon Press)またはTetrahedron Letters、41(11)、2000、1837〜1840貢に記載されたように、任意には水との混合物として塩基が非プロトン性極性溶媒中に存在した状態で求核置換するための一般的条件下で、2、4、6‐トリクロロ‐1、3、5‐トリアジンで反応されるのが好ましい。この反応は、例えば、体積で1、6‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジメチルフォルアミドの5〜60%の存在下の水中で、NaOHまたはNa2CO3などの無機塩基の存在下またはトリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で実行されてよい。
Z1またはZ2が(CH2)3NH2を表す式V1の中間化合物を調製するには、第1の段階で、前記Z1またはZ2を有する窒素原子が遊離し、かつ他の窒素原子が任意で事前に保護されてもよい対応する大環状化合物に、周知の方法で反応させることが可能であり、式
の合物Y’1‐BrはTetrahedron Letters 38(47)、1997、8253‐8256 およびJ.Org.Chem.、50、1985、560〜565貢に従って調製するが、Z1またはZ2は
を表し、J.Org.Chem.58、1993、3869〜3876貢に記載された式
の化合物Y’’1‐Brを反応させる。
の合物Y’1‐BrはTetrahedron Letters 38(47)、1997、8253‐8256 およびJ.Org.Chem.、50、1985、560〜565貢に従って調製するが、Z1またはZ2は
を表し、J.Org.Chem.58、1993、3869〜3876貢に記載された式
の化合物Y’’1‐Brを反応させる。
次に、他方の大環状窒素原子では、それを任意に脱保護した後、エステルY’’’1Br
の形で保護された臭素化した二酸を反応させる。
これは、例えば、
x=1、B=ジフェニルメチルの場合、J.B.I.C.4、1999、341−347 に従って;
x=2、B(C1‐C3)アルキルまたはベンジルの場合、国際公開特許第00/75241号に従って;
x=3、B=CH3の場合、欧州特許第A614 899号に従って、
フタルイミド基のアミン官能基を遊離させる前、または予め導入されたニトロ基を還元する前に調製することができる。酸官能基は水性媒体または水性アルコール性媒体中の塩基または酸の作用によって、アミノ基の形成の前または後に脱離される。
の形で保護された臭素化した二酸を反応させる。
これは、例えば、
x=1、B=ジフェニルメチルの場合、J.B.I.C.4、1999、341−347 に従って;
x=2、B(C1‐C3)アルキルまたはベンジルの場合、国際公開特許第00/75241号に従って;
x=3、B=CH3の場合、欧州特許第A614 899号に従って、
フタルイミド基のアミン官能基を遊離させる前、または予め導入されたニトロ基を還元する前に調製することができる。酸官能基は水性媒体または水性アルコール性媒体中の塩基または酸の作用によって、アミノ基の形成の前または後に脱離される。
カルボン酸官能基を遊離後、次いで、特に、米国特許第5554748号またはHelv.Chim.Acta、69、1986、2067〜2074貢からの知られた方法の1つに従って、pHが5〜7の7の水性媒体中のGd2O3またはGdCl3の作用によってガドリニウム錯体を調製する。
T’がピリジルを表す式Vの生成物を調製中、第1段階において、Y’BrまたはY’’Brを窒素原子のいずれもが保護されていない巨大環で反応させるとき、Y’’’Brと反応後またはアミノ基の形成後に、以下の型の非対称の誘導体が得られる。
これらの化合物VII’1はN‐官能化型のHR PCTAと呼ばれ、アミン官能基は側枝上に位置する。
対称的に置換された誘導体を得るために、以下の表1の反応スキームに従った工程を用いてもよく、表中、xおよびBは上記の意味を有し、Tetrahedron Letters、41(39)、2000、7443〜7446貢に記載された保護されたトリアミン(a)を用い、次いで、非対称性の化合物に記載したものと同様の段階を用いる。
式VIの化合物を調製するには、J.Heterocyclic Chem.27、1990、167〜169貢に記載の式
の、ピリジル環上で臭素化された二環式巨大環でHeck反応を行い、次いで還元する。Heck反応はMetal Catalyzed cross‐coupling reactions、Ed.F.Diederich、P.J.Stang、Wiley、VCH、chap.3、99〜166貢に記載された条件で行うことができる。VIを調製する第1段階のための反応スキームを表2に示す。次いで、トリフルオロ酢酸によってアミノ基を脱保護する前または後に、エステル基を加水分解し、ガドリニウムを錯体化する。
の、ピリジル環上で臭素化された二環式巨大環でHeck反応を行い、次いで還元する。Heck反応はMetal Catalyzed cross‐coupling reactions、Ed.F.Diederich、P.J.Stang、Wiley、VCH、chap.3、99〜166貢に記載された条件で行うことができる。VIを調製する第1段階のための反応スキームを表2に示す。次いで、トリフルオロ酢酸によってアミノ基を脱保護する前または後に、エステル基を加水分解し、ガドリニウムを錯体化する。
化合物VIとアミンRNH2の反応から得られるアミドを調製するには、脂肪族アミンを脱保護する前にアミド化を行うことが好ましい。
同じく、化合物A2が前駆物質A’2NHから得られ、これは下記式の二量体である。
1)
(式中、x=1、2または3であり、好ましくはx=2である)
2)
1)および2)に関して、
‐G‐NHは基‐(‐CH2)3NH、または
から選択され、
2)に関して、
Z1およびZ2は(CH2)xCOOHであり、式中、x=1、2または3であり、好ましくはx=2である。
3)
(式中、x=1、2または3であり、好ましくはx=2である)
1)
(式中、x=1、2または3であり、好ましくはx=2である)
2)
1)および2)に関して、
‐G‐NHは基‐(‐CH2)3NH、または
から選択され、
2)に関して、
Z1およびZ2は(CH2)xCOOHであり、式中、x=1、2または3であり、好ましくはx=2である。
3)
(式中、x=1、2または3であり、好ましくはx=2である)
一態様によれば、本発明は式(E)の化合物を調製するための中間化合物に関し、前記中間化合物は、式
L‐[(D)q‐(Ia、b、c、d、e、f、g)r]
を有し、特に化合物II’2、II’’a2、II’’b2、II’’’2はスクアレート型のリンカーLに結合されている。実際、これらの新規の化合物および本発明の構造によって、高緩和度および優れた選択性を有する多金属化合物(E)を生成することが可能となる。
L‐[(D)q‐(Ia、b、c、d、e、f、g)r]
を有し、特に化合物II’2、II’’a2、II’’b2、II’’’2はスクアレート型のリンカーLに結合されている。実際、これらの新規の化合物および本発明の構造によって、高緩和度および優れた選択性を有する多金属化合物(E)を生成することが可能となる。
HRキレート成分を記載してきたが、ここでバイオベクター成分を記載する。
好適な実施形態によれば、バイオベクターは心筋細胞、内皮細胞、上皮細胞、腫瘍細胞、または免疫系細胞の受容体から選択された細胞受容体または組織成分(細胞外マトリクス、プロテアーゼ、等)および正常組織または病理学的組織の構造の成分を標的化することのできる薬剤である。
使用されるHRキレートのおかげで、その緩和度は高く(少なくとも20〜30mMol−1Gd−1)、小さなバイオベクター分子に関するものも含め、得られるHRバイオベクター化合物の緩和度も高い。このことは、緩和度を上げるために信号成分に結合されたタンパク質をバイオベクターとして用いる先行技術の薬剤に比して、さらなる利点を構成する。
溶解性の点で、この特性は非常に有利である。使用されるバイオベクターは、例えば、葉酸および多数のペプチドにみられるように、可溶性の問題を呈することが多い。他方、本発明者らのHRバイオベクター化合物は親水性R基のおかげで、優れた溶解性を有する。
ここで、種々の病理学的領域に関連するいくつかの実施形態を記載する。
心新血管系分野および高リスクのアテローム性プラークに関し、心血管系疾患、特にアテローム性プラークに関連する疾患に存在する多様な生物学的系/機構は、本発明に従う造影剤または治療薬剤のための好適な標的であり、特に、メタロプロテアーゼ(MMP)に関与する系、血栓系、アネキシンV系がある。
マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)またはマトリキシンは、細胞外マトリクスのタンパク質成分を分解する特性を有する酵素である。細胞および組織を囲むこの細胞外マトリクスはコラーゲンなどのタンパク質より成る。MMPは、3つのグループに分類される:ゲラチナーゼ(IV型コラゲナーゼ)、ストロメリシンおよび間質コラゲナーゼ。
MMPは、アテローム性プラークにおいて過剰発現する。心血管系分野では、多くの研究により、MMPがプラークにおける細胞外マトリクスのリモデリングに関与することが示されている。アテローム性プラークに関しては、非網羅的様式ではあるが、本明細書において少なくとも8つのMMPが過剰発現されている。
MMP1およびMMP3は、ジョンソン J(Johnson J)ら、Activation of Matrix−degrading Metalloproteinases by Mast Cell Proteases in Atherosclerotic Plaques,Arterioscl.Thromb.Vasc.Biol.1998;18:1707−1715に詳しく記載される。
したがって、本発明は、バイオベクターが、少なくとも1つのMMPを阻害することが可能な薬剤、特に、心血管系分野におけるアプリケーションのためのMMP阻害剤である式(III)のベクトル化されたナノ粒子に関する。好適な実施形態によれば、阻害剤は、アイロマスタット(Ilomastat)の誘導体または後に例示するペプチドである。
Current Medicinal Chemistry,2001,8,425−474;Chem.Rev,1999,99,2735−2776に記載の阻害剤から選択されるMMP阻害剤Ixと共に、式Ix−Ln−(ChFR)yの化合物も好適である。特に、TIMPと称されるMMP阻害剤を使用することができ、DDT 1巻、No1,January 1996,Elsevier Science,16−17;Bioconjugate Chem,2001,12,964−971において想起される。
Current Medicinal Chemistry,2001,8,425−474;Chem.Rev,1999,99,2735−2776に記載の阻害剤から選択されるMMP阻害剤Ixと共に、式Ix−Ln−(ChFR)yの化合物も好適である。特に、TIMPと称されるMMP阻害剤を使用することができ、DDT 1巻、No1,January 1996,Elsevier Science,16−17;Bioconjugate Chem,2001,12,964−971において想起される。
血栓については、
・GpIIb/IIIa受容体が活性型血小板上で発現される(それは、抗血小板剤の標的としての療法において既に使用されている);
・フィブリンは血栓症に関連する、
ことが知られている。
・GpIIb/IIIa受容体が活性型血小板上で発現される(それは、抗血小板剤の標的としての療法において既に使用されている);
・フィブリンは血栓症に関連する、
ことが知られている。
より正確には、血栓に関して、活性型血小板上のGpIIb/IIIa糖タンパク質の改善が実証されている。血小板は、アテローム性動脈硬化症および血栓症の方法において中軸的役割を果たす骨髄巨核球の無核フラグメントである。最も一般的に使用される従来の抗血小板医薬製品は、アスピリン、チクロピジンおよびクロピドグレルである。血小板凝集を生じる分子機構に関する知識から、血小板受容体フィブリノゲン、インテグリンGpIIb/IIIaに対して指向された新規のファミリーの分子を開発することが可能である。上記のアンタゴニストと比較した主要な利点は、血小板の活性化の経路には依存せずに、血小板活性化の最終工程が遮断されることである。血小板−血小板相互作用は血小板の形成に極めて重要であるため、(血小板の間で架橋を形成する)フィブリノゲンのGpIIb/IIIa複合体への結合は止血および血栓症において重要な事象である。血小板が活性化される場合、血小板膜の表面にあるGpIIb/IIIa糖タンパク質受容体は、それらの空間的コンホメーションの修飾を経験し、次いで、血漿に可溶なフィブリノゲンの分子、およびカルシウムに結合することができる。フィブリノゲンは、血球が捕らえられるネットワークを形成するCa2+−フィブリノゲン結合を介して、血小板の間で連結される。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンに変換することによって、この網のを締め付ける。この凝集は、損傷を受けた領域の血栓の形成をもたらす。従って、GPIIb/IIIa受容体上のリガンド相互作用部位を同定するために、多くの研究が行われている。GPIIb/IIIa複合体は、血小板における重要な膜結合へテロ二量体糖タンパク質複合体(血小板あたり約50000コピー)である。
ヒトフィブリノゲンに天然に存在するアミノ酸配列に対応する少なくとも2つの系列のペプチドは、付着巨大分子のGPIIb/IIIa受容体への結合を阻害することが公知である:配列Arg−Gly−Asp(RGD)およびLys−Gln−Ala−Gly−Asp−Valγ鎖。
配列Arg−Gly−Asp(RGD)は、当初、血小板によるその放出後、フィブロネクチンの付着配列、血小板−血小板および血小板−管相互作用において重要な役割を果たすインテグリンとして同定された。この配列はフィブリノゲン、フォン・ヴィレブランド因子およびビトロネクチン(線溶および管への結合に役割を果たす)にも存在する。
GpIIb/IIIa複合体は、血小板へのフィブロネクチン、フィブリノゲン、フォン・ヴィレブランド因子およびビトロネクチンの結合を阻害するこの配列を認識する。これらのすべてのリガンドは少なくとも1つのRGD配列を含有する一方;フィブリノゲンは半分子当たりそれらの2つを含有する。血漿におけるその高濃度のため、インビボで、フィブリノゲンは主要なリガンドである。
したがって、本発明は、
・バイオベクターが、GpIIb/IIIa受容体を標的にすることが可能である;
・バイオベクターが、特に、フィブリンを可溶性フィブリノゲン分子から区別するために、フィブリン単量体に対して選択的なペプチドを介して、フィブリンを標的化することが可能である、
ベクトル化された粒子(III)に関する。
・バイオベクターが、GpIIb/IIIa受容体を標的にすることが可能である;
・バイオベクターが、特に、フィブリンを可溶性フィブリノゲン分子から区別するために、フィブリン単量体に対して選択的なペプチドを介して、フィブリンを標的化することが可能である、
ベクトル化された粒子(III)に関する。
本発明は、特に、心血管系用途のために、バイオベクターがRGDモチーフを含むHR−BIOVECTORに関する。
例えば、国際公開第2001/9188号パンフレット、米国特許第6521211号明細書、米国特許第6403056号明細書、Seminars in nuclear medicine,1990,52−67,Nucear Medicine and Radiology,28,2001,515−526に記載のペプチド、ダイアチド(Diatide)社製アプシタイド、アキュテクト(Acutect)を使用することができる。
腫瘍学の分野に関し、本発明によって得られる特異的画像化は、1つの実施形態に従えば、既知の技術では得られない新血管形成、腫瘍細胞の特異的標的化または細胞外マトリクスの変更を入手、標識することを目的とする。腫瘍の発達に関連する多様な生物学的系(または機構)は、本発明に従う造影または治療薬剤の好適な標的である:葉酸受容体に結合することが可能な化合物に関与する系、MMPに関与する系、血管形成に関与する成長因子に関与する系が該当する。
葉酸はあらゆる生物において、プリン塩基およびピリミジン塩基の生合成において重要な役割をしていることが知られている。したがって、葉酸は補因子または基質として葉酸を用いる種々の酵素を伴う細胞増殖のプロセスに関与する。その代謝は、まず、プテリジン環の合成、次に、既に形成されたプテリジン環を機能的に修飾、酸化、または還元するための反応に及ぶ。抗葉酸と同様、内在性葉酸の細胞摂取は次の2つの輸送タンパク質によって調節される:
− 葉酸結合タンパク質(FBP)、葉酸受容体とも言う。
− 還元葉酸輸送体(RFC)
− 葉酸結合タンパク質(FBP)、葉酸受容体とも言う。
− 還元葉酸輸送体(RFC)
米国特許第6221334号はこの分野への葉酸の関与を想起させるとともに、葉酸またはメトトレキサートをキレートと結び付ける化合物を記載している。
一実施形態によれば、本発明は、バイオベクターが葉酸受容体を標的化することが可能な誘導体であるHR−BIOVECTORに関し、このバイオベクターは、腫瘍細胞の特異的認識を提供することが可能であり、固定化されたキレートHR Chに結合されている。
本発明は、特に以下に記載される化合物(E)に関する。
式中、
a)G1はハロ、Rf2、ORf2、SRf3、NRf4Rf5から成る基から独立して選択される;G1はNH2またはOHであるのが好ましい;
b)G2はハロ、Rf2、ORf2、SRf3、およびNRf4Rf5から成る群から独立して選択される;
c)G3、G4は−(Rf6’)C=、−N=、−(Rf6’)C(Rf7’)−、‐N(Rf4’)−から成る群から独立して選択される二価基を表す;
好ましくは、G3を含む環が芳香族である場合、G3は−N=(葉酸)または−CH−(後に記載の化合物:CB3717、ラルチトレキセド、MAI)であり、G3を含む環が非芳香族である場合、G3は−NH−または−CH2−(後に記載の化合物:AG−2034、ロメトレキソール(lometrexol))である;
好ましくは、G3を含む環が芳香族である場合、G4は−CH−または−C(CH3)−であり、G3を含む環が非芳香族である場合、−CH2−または−CH(CH3)−である;
f)G5は存在しない(化合物ペメトレキセド)か、または−(Rf6’)C=、−N=、−(Rf6’)C(Rf7’)−、−N(Rf4’)−から選択される;
g)環Jは、おそらくヘテロ環式芳香族5または6員環であり、環の原子はC、N、O、Sであるかもしれない;
h)G6は、NまたはC(後に記載の化合物:3−デアザ−ICI−198,583)である;
i)K1およびK2は、−C(Zf)−、−C(Zf)O−、−OC(Zf)−、−N(Rf4’’)−、−C(Zf)−N(Rf4)、−N(Rf4’’)−C(Zf)、−O−C(Z)−N(Rf4’’)−、−N(Rf4’’)−C(Zf)−O−、N(Rf4’’)−C(Zf)−N(Rf5’’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rf4’’)S(O)2−、−C(Rf6’’)(Rf7’’)−、−N(C≡CH)−、−N(CH2−C≡CH)−、C1−C12アルキルおよびC1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択され;式中、ZfはOまたはSである;好ましくは、K1は−N(Rf4’’)−または−C(Rf6’’)(Rf7’’)−であって、Rf4’’、Rf6’’、Rf7’’はHである;A2は、おそらくアミノ酸に共有結合している;
j)Rf1は、H、ハロ、C1−C12アルキルおよびC1−C12アルコキシよりなる群から選択される;Rf2、Rf3、Rf4、Rf4’、Rf4’’、Rf5、Rf5’’’、Rf6’’およびRf7’’は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシ、C,−C、2アルカノイル、C,−C、2アルケニル、C1−C12アルキニル、(C1−C12アルコキシ)カルボニルおよび(C,−C、2アルキルアミノ)カルボニルよりなる群から独立して選択される;
h)Rf6およびRf7は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択されるか;またはRf6およびRf7は共にO=を形成する;
i)Rf6’およびRf7’は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択されるか、またはRf6’およびRf7’は共にO=を形成する;
j)Lfは、適切である場合、アミド結合を介するαアミノ基を介してK1またはK2に結合した天然のアミノ酸または天然のポリ(アミノ酸)を含む2価の連結である;
k)n、p、rおよびsは、独立して0または1である。
式中、
a)G1はハロ、Rf2、ORf2、SRf3、NRf4Rf5から成る基から独立して選択される;G1はNH2またはOHであるのが好ましい;
b)G2はハロ、Rf2、ORf2、SRf3、およびNRf4Rf5から成る群から独立して選択される;
c)G3、G4は−(Rf6’)C=、−N=、−(Rf6’)C(Rf7’)−、‐N(Rf4’)−から成る群から独立して選択される二価基を表す;
好ましくは、G3を含む環が芳香族である場合、G3は−N=(葉酸)または−CH−(後に記載の化合物:CB3717、ラルチトレキセド、MAI)であり、G3を含む環が非芳香族である場合、G3は−NH−または−CH2−(後に記載の化合物:AG−2034、ロメトレキソール(lometrexol))である;
好ましくは、G3を含む環が芳香族である場合、G4は−CH−または−C(CH3)−であり、G3を含む環が非芳香族である場合、−CH2−または−CH(CH3)−である;
f)G5は存在しない(化合物ペメトレキセド)か、または−(Rf6’)C=、−N=、−(Rf6’)C(Rf7’)−、−N(Rf4’)−から選択される;
g)環Jは、おそらくヘテロ環式芳香族5または6員環であり、環の原子はC、N、O、Sであるかもしれない;
h)G6は、NまたはC(後に記載の化合物:3−デアザ−ICI−198,583)である;
i)K1およびK2は、−C(Zf)−、−C(Zf)O−、−OC(Zf)−、−N(Rf4’’)−、−C(Zf)−N(Rf4)、−N(Rf4’’)−C(Zf)、−O−C(Z)−N(Rf4’’)−、−N(Rf4’’)−C(Zf)−O−、N(Rf4’’)−C(Zf)−N(Rf5’’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rf4’’)S(O)2−、−C(Rf6’’)(Rf7’’)−、−N(C≡CH)−、−N(CH2−C≡CH)−、C1−C12アルキルおよびC1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択され;式中、ZfはOまたはSである;好ましくは、K1は−N(Rf4’’)−または−C(Rf6’’)(Rf7’’)−であって、Rf4’’、Rf6’’、Rf7’’はHである;A2は、おそらくアミノ酸に共有結合している;
j)Rf1は、H、ハロ、C1−C12アルキルおよびC1−C12アルコキシよりなる群から選択される;Rf2、Rf3、Rf4、Rf4’、Rf4’’、Rf5、Rf5’’’、Rf6’’およびRf7’’は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシ、C,−C、2アルカノイル、C,−C、2アルケニル、C1−C12アルキニル、(C1−C12アルコキシ)カルボニルおよび(C,−C、2アルキルアミノ)カルボニルよりなる群から独立して選択される;
h)Rf6およびRf7は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択されるか;またはRf6およびRf7は共にO=を形成する;
i)Rf6’およびRf7’は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択されるか、またはRf6’およびRf7’は共にO=を形成する;
j)Lfは、適切である場合、アミド結合を介するαアミノ基を介してK1またはK2に結合した天然のアミノ酸または天然のポリ(アミノ酸)を含む2価の連結である;
k)n、p、rおよびsは、独立して0または1である。
式(E)は、互変異性型、例えば、G1がOH、SHまたはNHである化合物を含む。
本発明の化合物では、基K1、K2、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf4’、Rf4’’、Rf5、Rf5’’、Rf6、Rf7’’、Rf6、Rf7、Rf6’およびRf7’の少なくとも1つは、水素原子またはアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルもしくはアルキルアミノカルボニル基を含み、基は、好適には、1〜6個の炭素原子(C1−C6)、より好適には、1〜4個の炭素原子(C1−C4)を含む。
活性化された構造解析のおかげで、本発明者らは、RFCとの相互作用に好ましいいくつかの構造(2位のアミンをメチルと置換するときに、親和性は大きくなる;5位および10位の窒素は炭素と置換され得る;ピラジン環は四水酸化され得るか、またはピロール基(ペメトレキセド)と置換され得る)に気付き、FBP(チミジル酸合成酵素(TS)の4つのインヒビター)との相互作用に好ましいいくつかの構造は、葉酸よりも大きい親和性を有する:ペメトレキセド>CB3717>IAHQ>2‐NH2‐ZD1694;親和性は5、8‐ジデアザイソホリック(dideazaisofolic)誘導体に対して保持される;ピラジン環は四水酸化され得るか、ベンゼン基(CB3717)と置換され得るか、またはピロール基(ペメトレキセド)と置換され得る;グルタミン酸の置換が可能である)。
葉酸または誘導体の場合に、Lfがアミノ酸を含んでいると、化合物(E1)はカルボン酸官能基をα位に、カルボン酸官能基をγ位に有する。
a)したがって、式(E1)の化合物を用いれば、グラフトするものを選択することが可能となる。例えば、
z=1、x=1、y=1の化合物BIO‐FOLATEの場合のように、単一のHR Chでは、基CHRRはディバイダーを介して結合された2つのキレートを含む二量体の形態であり、基[L‐HR Ch]はγ位にグラフトされる;
またはz=2、x=1、y=2の化合物BIO‐FOLATE.IIの場合のように2つの基HR Chでは、基HR Chは二量体の形態であり、基[L‐HR Ch]の1つはγ位にグラフトされ、他方はα位にグラフトされ、したがって、化合物 BIO‐FOLATE.IIは四量体である。
z=1、x=1、y=1の化合物BIO‐FOLATEの場合のように、単一のHR Chでは、基CHRRはディバイダーを介して結合された2つのキレートを含む二量体の形態であり、基[L‐HR Ch]はγ位にグラフトされる;
またはz=2、x=1、y=2の化合物BIO‐FOLATE.IIの場合のように2つの基HR Chでは、基HR Chは二量体の形態であり、基[L‐HR Ch]の1つはγ位にグラフトされ、他方はα位にグラフトされ、したがって、化合物 BIO‐FOLATE.IIは四量体である。
b)したがって、式(E2)の化合物を用いれば、Lfがアミノ酸を含んでいる場合、10位のK1上にグラフトすることも可能であり、これは任意で(a)の(E1)についても当てはまる。
腫瘍学分野におけるMMPに関して、MMPは、2つの異なる機能を有することが知られている:
a)MMPは、細胞外マトリクスを破壊することによって、腫瘍播種に寄与する;
b)MMPは、原発性および転移した腫瘍の増殖および血管形成を促進する環境を作製する。
a)MMPは、細胞外マトリクスを破壊することによって、腫瘍播種に寄与する;
b)MMPは、原発性および転移した腫瘍の増殖および血管形成を促進する環境を作製する。
主なヒト腫瘍において発現されるMMPは、特に、以下の通りである:
乳癌:MMP−1、2、3、7、9、11、13、14;
直腸結腸癌:MMP−1、2、3、7、9、11;
肺癌:MMP−2、3、7、9、11、14;
前立腺癌:MMP−1、2、3、7、9。
乳癌:MMP−1、2、3、7、9、11、13、14;
直腸結腸癌:MMP−1、2、3、7、9、11;
肺癌:MMP−2、3、7、9、11、14;
前立腺癌:MMP−1、2、3、7、9。
腫瘍の進行の状態とMMPの発現のレベルとの間には、緊密な相関関係が存在する。一般に、悪性腫瘍は良性腫瘍よりも多量のMMPを発現する。
したがって、本発明は、バイオベクターが、腫瘍学分野における用途のためのMMP阻害剤であるHRバイオベクターに関する。好適な実施形態によれば、Current Medicinal Chemistry,2001,8,425−474;Chem.Rev,1999,99,2735−2776に記載の阻害剤から選択されるMMP阻害剤が使用される。特に、TIMPと称されるMMP阻害剤を使用することができ、DDT 1巻、No1,January 1996,Elsevier Science,16−17;Bioconjugate Chem,2001,12,964−971において想起される。
血管形成に関して、研究により、血管形成は異なった腫瘍、特に、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸癌および脳癌、ならびにまた黒色腫における予後因子であることが示されている。
従って、本発明は、バイオベクターが血管形成マーカーを標的にすることが可能であるHRバイオベクターに関する。
所定の内皮増殖因子は腫瘍特異的であることが示されている。管内壁を構成する内皮細胞は、正常な成体において増殖する天然の傾向を示さない。一方、病理学的状況では、例えば、腫瘍の発達または転移の形成中に、酸素および栄養供給の必要性が、局所への誘引によって、増加するように変化する。したがって、腫瘍はそれらの利益のために、新たな管ネットワーク、すなわち血管形成として知られたプロセスを誘導する。
血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、強力かつ選択的な血管形成増殖因子である。該因子は、大きなRTK(チロシン−キナーゼ受容体)ファミリーに属する細胞外膜上の少なくとも3つの受容体:VEGFR−1(Flt−1)、VEGFR−2(Flk−1/KDR)およびNP−1.VEGF受容体を刺激することによって作用する。インテグリンファミリーのこれらのタンパク質は、リガンド、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼ活性を担持する細胞質領域を有する。VEGFRの場合、キナーゼドメインは、それぞれの受容体に特異的な短い配列によって中断される。
したがって、本発明はバイオベクターが、内皮細胞の表面に存在する血管形成受容体に結合することが可能な因子であるHRバイオベクターに関する。
特に、文献国際公開第01/012809号パンフレット、国際公開第01/83693号パンフレット、国際公開第02/057299号パンフレット(VEGFR3を標的化する8アミノ酸のペプチド);Nuclear Medicine Communications(1999),20,Pharmacological Review,179,206,2000;Journal of Biological Chemistry,2000,275,13588−13596;Journal of Biological Chemistry,2002,277,45,43137−43142;J.Mol.Biol,2001,316,769−787;Biochemistry,1998,37,17754−17772;Chem.J.Biochem.Mol.Biol,2000,16,803−806に記載のバイオベクター(特に、ファージディスプレイによって得られるペプチド)を使用することができる。特に、(i)キナゾリン、アミノチアゾールまたはアントラニルアミド化合物などのVEGF関連酵素活性の阻害剤、(ii)VEGFアンタゴニスト、特に、ジベンゾチオフェンなどの小さな分子および文献特願2001−353075号公報、特願2000−395413号公報の分子、抗体である化合物を使用することができる。血管形成の場合において過剰発現される受容体を標的化するための多くの薬剤について記載している文献、米国特許第6610269号明細書のバイオベクターを使用することもできる。
インテグリンαvβ3が管系においては発現し難いが、腫瘍細胞(最終段階の膠芽腫、卵巣癌、黒色腫)では過剰発現する。αvβ3は、多様な段階で血管形成に参加する:αvβ3は、マトリクスへの内皮細胞付着を調節し、それはシグナルを細胞の核へ伝達し、かつ内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR−2、flk)と協同することによってプロ−血管原性である、受容体である。αvβ3は、膜型メタロプロテイナーゼ−1(MT1−MMP)と共に作用し、細胞表面のメタロプロテイナーゼ−2の活性化を担う。RGDペプチドまたは抗体によるこの受容体だけでなく、αvβ5の遮断は、細胞のアポトーシスを誘導する。αvβ5は、αvβ5と同様に、血管形成の増殖段階に特に関与する。多くのマトリクスタンパク質は、所定のインテグリンとの相互作用の部位として同定されている共通配列:Arg−Gly−Asp(RGDと称される)を有する。従って、このRGD配列を含む多数の血管形成阻害剤が開発されている。
したがって、本発明は、バイオベクターが、腫瘍学における用途に適切なRGDペプチドであるHRバイオベクターに関する。
αvβ3を標的化するRGDペプチドについては、本発明者らは、αvβ3に対して高い親和性を示す(マトリクスタンパク質の結合を防止するため)が、αIIbβ3に対しては低い親和性を示す血管形成を阻害するためのバイオベクターを選好する。事実、αIIbβ3アンタゴニストは有害な出血の問題を生じ得ることが示されている。本発明者らは、特に、酵素分解に対してより安定であり、より良好な親和性および選択性を伴う環状RGDペプチド配列(ペプチドのコンホメーションは、回転に対する制限により有利な位置で維持される)を有するアンタゴニストを選好する。
より正確には、RGDペプチドの構造−活性解析後、本発明者らは、最も特定すれば、αvβ3に対する親和性を維持するのに有利な条件下に置くため、酵素(エキソペプチダーゼおよびエンドペプチダーゼ)による分解を防止するために、より堅牢にするために十分に短い環(6アミノ酸環より5アミノ酸環)を伴い、D型アミノ酸を伴う環状RGDペプチドを選好する。特に、アスパラギン酸およびアルギニンのβ−炭素間の距離は、αIIbβ3(αIIbβ3のその部位はαvβ3の当該部位よりも大きい)よりもαvβ3に対して高い選択性を有するために、6.6Å未満である。アスパラギン酸付近の疎水性アミノ酸もまた、より良好な選択性を促進する。そのような構造は、受容体部位における疎水性および親水性基の正確な露出に最適である。本発明者らは、特に、ペプチドのシクロ(Arg−Gly−Asp−Dphe−Val)を選好し、これはシクロ(RGDfV)とも呼ばれ、小文字は対応するアミノ酸がD型であることを示す。該ペプチドは、ナノモルのIC50(2〜2.5nM)を示す。このペプチドは、FR誘導体と反応することができるリジン側鎖のアミン基に特に有利である。その合成については、X.ダイ(X.Dai)、Z.シュ(Z.Su)、J.O.リュウ(J.O.Liu);Tetrahedron Letters(2000),41、6295〜6298頁に記載されている。
RGDfKペプチド
それは、特に、COOH、スクアレート、またはイソチオシアネートで官能化される官能化されたHR Gdへの結合を可能にする。本発明者らは、アミノ酸の保護基の選択、および結合媒体(Gdリガンドの溶解性の問題のある固体、または溶液中)の選択に関する技術的困難を克服しなければならなかった。
それは、特に、COOH、スクアレート、またはイソチオシアネートで官能化される官能化されたHR Gdへの結合を可能にする。本発明者らは、アミノ酸の保護基の選択、および結合媒体(Gdリガンドの溶解性の問題のある固体、または溶液中)の選択に関する技術的困難を克服しなければならなかった。
制限された可撓性を伴うコンホメーションを有する化合物を使用することもでき、これらのペプチドは、αvβ3に良好な親和性および選択性を有する:
2つのシステインの間にRGDモチーフが配置され、例えば、αvβ3に対する活性が増加しているペプチド(シクロ(CRGDC));
RGD基は環状ではないが、2つの環が接しており、そのうち少なくとも1つは2つのシステイン間のジスルフィド架橋によって形成されたペプチド(国際公開第02/26776号パンフレット)。
2つのシステインの間にRGDモチーフが配置され、例えば、αvβ3に対する活性が増加しているペプチド(シクロ(CRGDC));
RGD基は環状ではないが、2つの環が接しており、そのうち少なくとも1つは2つのシステイン間のジスルフィド架橋によって形成されたペプチド(国際公開第02/26776号パンフレット)。
以下を使用することもできる:
国際公開特許第01/52906号に記載されているような、インビボで少なくとも1つの酵素、特に、MMPと相互作用するように選択され、この相互作用によって、標的タンパク質とのより強力な結合が得られ、かつ緩和度が向上するポリペプチドバイオベクター;
酵素切断部位を含み、該切断はコンホメーションの改変を生じ、HRキレートレベルで水分子が交換される(非HRキレートを用いた米国特許第5707605号に記載の原理)バイオベクター;
LM609などの抗体から誘導されるバイオベクター(Nature Medicine,vol 4,5,May 1998,623)。
国際公開特許第01/52906号に記載されているような、インビボで少なくとも1つの酵素、特に、MMPと相互作用するように選択され、この相互作用によって、標的タンパク質とのより強力な結合が得られ、かつ緩和度が向上するポリペプチドバイオベクター;
酵素切断部位を含み、該切断はコンホメーションの改変を生じ、HRキレートレベルで水分子が交換される(非HRキレートを用いた米国特許第5707605号に記載の原理)バイオベクター;
LM609などの抗体から誘導されるバイオベクター(Nature Medicine,vol 4,5,May 1998,623)。
本発明はまた、バイオベクターが腫瘍学分野における用途に適切なRGDペプチドのペプチド模倣物であるHRバイオベクターに関する。以下を使用することがきる:
チオアミド結合(CSNH)またはケトメチレン基(COCH2)による1つまたは2つのペプチドの置換を伴い、但し、置換は重要なコンホメーションの変化を含まない、ペプチド;
環状ペプチド(RGDfV)のそれぞれのアミノ酸のN−メチル化を示すペプチド(EMD121974、チレンジタイド(Cilengitide)とも呼ばれる:シクロ(RGDf−N(Me)V))であって、極めて高い親和性(IC50=0.58nM)および極めて高い選択性(αIIbβ3の1500倍)を示すペプチド;
次の配列、シクロ(Xaa−Yaa−GD−マンブ(Mamb))を有するペプチド。Mamb基はN−アミノメチルベンゼン酸である。DXaa−N−MeArgペプチドは、αIIbβの極めて活性なアンタゴニストである一方、LXaa−Argアンタゴニストはαvβ3に対して選択的である;
アスパラギン酸に隣接するアミノ酸の疎水性の性質および水溶液においてペプチドの可撓性を低下させるMamb基により、αvβ3に対して極めて高い親和性(IC50=0.6nM、これに対し、αvβ3に対しては14μm)を示す環状ペプチド(RGDD(tBuG)Mamb);
基:シクロ(ARGD−Mamb)を有するペプチドXJ735(デュポン(DUPONT))。これは、フィブリノゲンのαvβ3受容体への結合を阻害する(IC50=70nM)ことを可能にするが、他のインテグリン(αvβ5、α5β1)を遮断しない;
Dphe−Val(またはfV)の代わりに多様な基を対照ペプチドRGDfVに導入することによって得られるペプチド。
チオアミド結合(CSNH)またはケトメチレン基(COCH2)による1つまたは2つのペプチドの置換を伴い、但し、置換は重要なコンホメーションの変化を含まない、ペプチド;
環状ペプチド(RGDfV)のそれぞれのアミノ酸のN−メチル化を示すペプチド(EMD121974、チレンジタイド(Cilengitide)とも呼ばれる:シクロ(RGDf−N(Me)V))であって、極めて高い親和性(IC50=0.58nM)および極めて高い選択性(αIIbβ3の1500倍)を示すペプチド;
次の配列、シクロ(Xaa−Yaa−GD−マンブ(Mamb))を有するペプチド。Mamb基はN−アミノメチルベンゼン酸である。DXaa−N−MeArgペプチドは、αIIbβの極めて活性なアンタゴニストである一方、LXaa−Argアンタゴニストはαvβ3に対して選択的である;
アスパラギン酸に隣接するアミノ酸の疎水性の性質および水溶液においてペプチドの可撓性を低下させるMamb基により、αvβ3に対して極めて高い親和性(IC50=0.6nM、これに対し、αvβ3に対しては14μm)を示す環状ペプチド(RGDD(tBuG)Mamb);
基:シクロ(ARGD−Mamb)を有するペプチドXJ735(デュポン(DUPONT))。これは、フィブリノゲンのαvβ3受容体への結合を阻害する(IC50=70nM)ことを可能にするが、他のインテグリン(αvβ5、α5β1)を遮断しない;
Dphe−Val(またはfV)の代わりに多様な基を対照ペプチドRGDfVに導入することによって得られるペプチド。
βII’ホールディングを模倣するためだけでなく、γ−回転領域における可撓性も減少するためにこれらの基を合成した。最も活性な因子はシクロ(RGD−(R)−ANC)(IC50=0.8nM)である。配列シクロ(RGDX)のこれらの2つのアミノ酸(fV)の代わりに、ここで糖Xを導入することも可能である(ローホフE.(Lohof E.)ら;Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(2000),39(15)、2761〜2764頁);
環に二重結合が導入されたペプチド(カワグチ(Kawaguchi)ら、Biochemical and Biophysical Research Communications(2001),288(3)、711〜717頁);
Chemlibrary.bri.nrc.caに記載のペプチド。
環に二重結合が導入されたペプチド(カワグチ(Kawaguchi)ら、Biochemical and Biophysical Research Communications(2001),288(3)、711〜717頁);
Chemlibrary.bri.nrc.caに記載のペプチド。
本発明はまた、バイオベクターが、腫瘍学における用途に適切なインテグリンαvβ3を標的化する非ペプチド分子であるHRバイオベクターに関する。以下の表における化合物(そのナノモルでの親和性が実証されている)を使用することができ、そのHR成分は、実際に増強される信号を可能にする(診断的有効性はRGDfVペプチドなどのに用いられるものなどのスクリーニングテストによって検証されており、その詳細を以降で述べる)。
また、文献米国特許第6537520号明細書(血管形成中に過剰発現されたαvβ3を標的化するバイオベクター)および国際公開第01/198294号パンフレット(インダゾールコア)に記載のバイオベクターを使用することもできる。
場合によっては、同じ標的に到達する機会を増加するために、同じ化合物において異なるいくらかのバイオベクター、例えば、αvβ3にRGDペプチドおよびベンゾジアゼピンを使用することができる。
HRキレートバイオベクターをMMP阻害剤と合成する原理は、非HRキレートバイオベクター(バイオベクターをQで、リンカーをLnで表す)を用いる国際公開01/60416号(91〜97貢)で使用されるものであってよい。
上記のRGD型のバイオベクターまたは機能的等価物に加えて、詳細な説明に、インビトロまたはインビボスクリーニングを完結させることを可能にする実験プロトコルが記載されていることを知った上で、以下のMMP阻害化合物を使用することができる:
特に、ビーチャム(Bachem)、アマシャム(Amersham)の2002年カタログにおける市販の阻害剤から選択される診断または治療に関して有効であるペプチド、ペプチド模倣物、機能的に等価な非ペプチド;
文献国際公開第01/60416号パンフレット、国際公開第01/60820号パンフレット、国際公開第2001/92244号パンフレット、EP558635、EP663823に記載の阻害剤;
文献EP793641、EP766665、EP740655、EP689538、EP575844、EP634998、国際公開第99/29667号パンフレット、EP965592、EP922702、国際公開第99/52889号パンフレット、国際公開第99/42443号パンフレット、国際公開第01/60416号パンフレットに記載のヒドロキサメート、ヒドロキサメートピロリジン、二環式ヒドロキサメート、シクロブチルヒドロキサメート、スクシニルヒドロキサメート、スルホンアミドヒドロキサメート、アラニンヒドロキサメートなどのタイプの阻害剤(デュポン(Dupont);特に、式IaおよびIb);
文献EP725075、米国特許第5679700号明細書、国際公開第98/03516号パンフレット、EP716086、国際公開第2000 74681号パンフレット、国際公開第2000 04030号パンフレットに記載のホスフィン酸に基づく阻害剤;
環式イミドに基づく阻害剤(米国特許第5854275号明細書);
三環系ホスホンアミドに基づく阻害剤(国際公開第2000 06561号パンフレット);
オキソ酪酸に基づく阻害剤;
TIMPSの誘導体(Bioconjugate Chem、2001,12,964−971)。
特に、ビーチャム(Bachem)、アマシャム(Amersham)の2002年カタログにおける市販の阻害剤から選択される診断または治療に関して有効であるペプチド、ペプチド模倣物、機能的に等価な非ペプチド;
文献国際公開第01/60416号パンフレット、国際公開第01/60820号パンフレット、国際公開第2001/92244号パンフレット、EP558635、EP663823に記載の阻害剤;
文献EP793641、EP766665、EP740655、EP689538、EP575844、EP634998、国際公開第99/29667号パンフレット、EP965592、EP922702、国際公開第99/52889号パンフレット、国際公開第99/42443号パンフレット、国際公開第01/60416号パンフレットに記載のヒドロキサメート、ヒドロキサメートピロリジン、二環式ヒドロキサメート、シクロブチルヒドロキサメート、スクシニルヒドロキサメート、スルホンアミドヒドロキサメート、アラニンヒドロキサメートなどのタイプの阻害剤(デュポン(Dupont);特に、式IaおよびIb);
文献EP725075、米国特許第5679700号明細書、国際公開第98/03516号パンフレット、EP716086、国際公開第2000 74681号パンフレット、国際公開第2000 04030号パンフレットに記載のホスフィン酸に基づく阻害剤;
環式イミドに基づく阻害剤(米国特許第5854275号明細書);
三環系ホスホンアミドに基づく阻害剤(国際公開第2000 06561号パンフレット);
オキソ酪酸に基づく阻害剤;
TIMPSの誘導体(Bioconjugate Chem、2001,12,964−971)。
腫瘍学においてなお、バイオベクターがホスホネートまたはビスホスホネートに基づくHRバイオベクターは、骨組織の癌に極めて有用である。これらの化合物もまた、免疫の問題(慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患)、代謝疾患(骨粗鬆症など)および感染性疾患による骨問題に関連する疾患に有用である。
これらの化合物において、バイオベクターは、例えば、文献国際公開第02/062398号パンフレットに記載のバイオベクターである。米国特許第6534488号明細書または米国特許第6509324号明細書に記載のビスホスホネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、YH592またはEB−1053などの市販のビスホスホネートを使用することもできる
炎症性および変性疾患に関し、SRA受容体(スカベンジャー受容体)またはFc受容体(米国特許第2002/58284号明細書)などのマクロファージに位置する受容体を標的化するHRバイオベクターに向けられたものである。
アテローム性動脈硬化症の進行は、LDLの捕捉および次いで、プラークにおけるその酸化に関与する。マクロファージによるこれらの酸化型LDLの食作用は、スカベンジャー受容体(SR)と称される受容体の組によって仲介される。従って、膜結合型タンパク質のファミリーはマクロファージの泡沫細胞への逐次変換において重要な役割を果たす。SRは、老化細胞に結合可能な膜結合型表面タンパク質であり、また、化学的または生物学的に修飾されたリポタンパク質である。主なSRのグループは、多様なクラスに分類される:
1/クラスA SR:I型、II型およびMARCO
2/クラスB SR:I型、II型およびCD36
3/クラスD SR:CD68
4/クラスEおよびF SR、「レクチン様」:LOX−1
5/最近の未分類のSR:SR−PSOX。
1/クラスA SR:I型、II型およびMARCO
2/クラスB SR:I型、II型およびCD36
3/クラスD SR:CD68
4/クラスEおよびF SR、「レクチン様」:LOX−1
5/最近の未分類のSR:SR−PSOX。
文献米国特許第A2002/0127181号明細書およびデ・ウィンサー(De Winther)ら、ATVB 2000;20:290−297;クンジャツーア(Kunjathoor)ら、J Biol.Chem.2002;277:49982−49988において想起されるように、SRA受容体は、心血管系疾患(アテローム性動脈硬化症、アテローム性プラーク、冠動脈疾患、血栓症、虚血、心筋梗塞など)において、マクロファージにより過剰発現される。これらの病理に関連するSRAを標的化するための本発明に従う生成物の使用は、本発明の一部分である。例えば、SRA拮抗剤はシンチグラフィまたはポジトロン放射断層撮影(PETおよび派生の技術)において使用できるMRI試験用の超常磁性金属または放射性同意元素と共に、バイオベクターとして用いられよう。
SRA標的化に有用なバイオベクターのうち、SR−AIに特異的な短鎖ぺプチドリガンドは式
X1‐X2‐Arg‐Phe‐Leu‐Arg‐Cys‐Trp‐Ser‐Asp‐X3‐Pro‐X4
であり、以降、
X1−X2−RfLRCWSD−X3−P−X4
とも呼ぶ。
式中、
X1は任意で存在してもよく、カルボン酸;または1つまたは複数のD‐またはL‐アミノ酸またはその類似対あるいは擬態物;または抗炎症薬;またはアテローム性動脈硬化症治療用の薬剤;または検出可能な標識であってよい。カルボン酸はクエン酸、グリコール酸、酒石酸、または乳酸などのC‐10〜C‐18脂肪酸などの、合成または天然のカルボン酸であってもよく;カプロン酸またはオレイン酸などの不飽和酸;分子量200〜500のナフテン酸などの分枝状カルボン酸;安息香酸またはサリチル酸などの芳香族カルボン酸あるいは他の任意のカルボン酸であってよい。
X2はD‐または‐L‐アミノ酸またはペプチドであり、X2はペプチド(LeuまたはAlaまたはIle)‐Ser‐(LeuまたはAlaまたはIle)‐(GluまたはAsp)、ペプチドSer‐(LeuまたはAlaまたはIle)‐(GLuまたはAsp)、ペプチド(LeuまたはAlaまたはIle)‐(GLuまたはAsp)、アミノ酸GluおよびAspからなる基から選択されるのが好ましく、この記号はアミノ酸がアミノ酸およびペプチドに関するIUPAC命名法およびシンボリズムと一致していることを示している;
X3はD‐または‐L‐アミノ酸であり、Ala、Ser、Leu、Ile、Cys、およびThrから選択されるのが好ましく、AlaおよびSerから選択されるのがさらに好ましい;
任意でX4が存在してもよく、好ましくはAla、Ser、Leu、Ile、CysおよびThrから選択され、さらに好ましくはAlaおよびSer、またはその類似体あるいは擬態から選択されるD‐または‐L‐アミノ酸であってよく;または抗炎症薬;またはアテローム性動脈硬化症を治療する薬剤;または検出可能な標識でもよい;かつ
R、F、L、C、W、S、DおよびPは、アミノ酸に関するIUPAC命名法およびシンボリズム煮準拠してアミノ酸Arg、Phe、Leu、Cys、Trp、Ser、AspおよびProをそれぞれ示す記号である。
X1‐X2‐Arg‐Phe‐Leu‐Arg‐Cys‐Trp‐Ser‐Asp‐X3‐Pro‐X4
であり、以降、
X1−X2−RfLRCWSD−X3−P−X4
とも呼ぶ。
式中、
X1は任意で存在してもよく、カルボン酸;または1つまたは複数のD‐またはL‐アミノ酸またはその類似対あるいは擬態物;または抗炎症薬;またはアテローム性動脈硬化症治療用の薬剤;または検出可能な標識であってよい。カルボン酸はクエン酸、グリコール酸、酒石酸、または乳酸などのC‐10〜C‐18脂肪酸などの、合成または天然のカルボン酸であってもよく;カプロン酸またはオレイン酸などの不飽和酸;分子量200〜500のナフテン酸などの分枝状カルボン酸;安息香酸またはサリチル酸などの芳香族カルボン酸あるいは他の任意のカルボン酸であってよい。
X2はD‐または‐L‐アミノ酸またはペプチドであり、X2はペプチド(LeuまたはAlaまたはIle)‐Ser‐(LeuまたはAlaまたはIle)‐(GluまたはAsp)、ペプチドSer‐(LeuまたはAlaまたはIle)‐(GLuまたはAsp)、ペプチド(LeuまたはAlaまたはIle)‐(GLuまたはAsp)、アミノ酸GluおよびAspからなる基から選択されるのが好ましく、この記号はアミノ酸がアミノ酸およびペプチドに関するIUPAC命名法およびシンボリズムと一致していることを示している;
X3はD‐または‐L‐アミノ酸であり、Ala、Ser、Leu、Ile、Cys、およびThrから選択されるのが好ましく、AlaおよびSerから選択されるのがさらに好ましい;
任意でX4が存在してもよく、好ましくはAla、Ser、Leu、Ile、CysおよびThrから選択され、さらに好ましくはAlaおよびSer、またはその類似体あるいは擬態から選択されるD‐または‐L‐アミノ酸であってよく;または抗炎症薬;またはアテローム性動脈硬化症を治療する薬剤;または検出可能な標識でもよい;かつ
R、F、L、C、W、S、DおよびPは、アミノ酸に関するIUPAC命名法およびシンボリズム煮準拠してアミノ酸Arg、Phe、Leu、Cys、Trp、Ser、AspおよびProをそれぞれ示す記号である。
X2および/またはX3のD‐または‐L‐アミノ酸はそれに対応するアミノ酸の類似体または擬態の形態をとってよいことを理解されたい。
ある実施形態では、ペプチドはSEQ ID NO:1(LSLERFLRCWSDAPA)のアミノ酸配列を含み、Eはアミノ酸グルタミン酸を表し、Aはアミノ酸アラニンを表す。したがって、この好適な実施形態では式IのX2はペプチドLSLE(Leu‐Ser‐Leu‐Glu)で表され、X3およびX4は共にアミノ酸アラニンで表される。
ある実施形態では、ペプチドはSEQ ID NO:2(LSLERFLRCWSDSPR)のアミノ酸配列を含む。
さらに別の実施形態では、ペプチドはSEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2の配列を表すアミノ酸を含み、そのコンセンサスはSEQ ID NO:3(LSLERFLRCWSD)のアミノ酸配列またはその切頭ペプチドによって表される。特に好適なSEQ ID NO:3の切頭ペプチドはSEQ ID NO:4(LSLERFL)のアミノ酸配列に相当するペプチドである。合成SR‐AI受容体に結合する最小のモチーフはSEQ ID NO:5(LERFL)になると考えられ、これはSEQ ID NO:3の切頭ペプチドのさらに別の好適な実施形態である。
SRAを標的化するこのようなペプチドは、標準的なFmoc固相ペプチド合成を用いて自動ペプチド合成器(9050 Millipore、MA)で合成された。粗タンパクはJASCO PU−980(日本国東京)を用いて調製用C8 RP−HPLCカラム(Altech,Deerfield、IL)で精製された。MALDI−TOF質量分析およびRP−HPLCで検査されるように、ペプチドの純度は少なくとも70%であった。凍結乾燥したペプチドは後で使用されるまで窒素下で−20℃で保管された。合成ビオチン化ウシSR−AIが合成、精製され、Suzukiらが記載したように(Suzukiら、1999)特徴付けられた。
したがって、本発明はまた、炎症性疾患の診断および/または処置のための、以下に関連するHRキレートを含む:
1)SR標的化バイオベクター、特に:
1a)文献米国特許第6255298号明細書、米国特許第6458845号明細書、国際公開第00/06147号パンフレット、国際公開第00/03704号パンフレットに記載のバイオベクター;
1b)修飾されたリポタンパク質、特に、アセチル化LDL(acLDL;グルダッタ(Gurudutta)ら、Nucl.Med.Biol.2001 28:235−24)および酸化型LDL(oxLDL);
1c)エスバッハ(Esbach)ら、Hepatology,199318:537;デ・リケ(De Rijke)ら、J.Biol.Chem,1994,269:824;ファン・オーステン(Van Oosten)ら、Infect.Immun.1998,66:5107;ビジャスターボッシュ(Bijsterbosch)ら、Nucleic Acids Res.1997 25:3290;ビーセン(Biessen)ら、Mol.Pharmacol.53:262,1998;に記載のAcLDL、OxLDLおよびLPSリガンド; 1d)SR−AI受容体に結合可能な、ファージディスプレイによってスクリーニングされたペプチド;
2)マクロファージ活性化に関与する病理における使用のための葉酸受容体標的化バイオベクター(これらの葉酸受容体は、活性型マクロファージにおいて過剰発現される);
3)特に、アルツハイマー病をもたらすアミロイドプラークを標的化するためのペプチド(例えば、国際公開第01/74374号パンフレット、米国特許第6329531号明細書に記載されている);
4)例えば、米国特許第6491893号明細書に記載のCSF型のバイオベクター(GCSF、GM−CSFなど);
5)マクロファージ上に過剰発現される受容体(CD68、MRP8−14など)を標的化する抗体または抗体フラグメント。
1)SR標的化バイオベクター、特に:
1a)文献米国特許第6255298号明細書、米国特許第6458845号明細書、国際公開第00/06147号パンフレット、国際公開第00/03704号パンフレットに記載のバイオベクター;
1b)修飾されたリポタンパク質、特に、アセチル化LDL(acLDL;グルダッタ(Gurudutta)ら、Nucl.Med.Biol.2001 28:235−24)および酸化型LDL(oxLDL);
1c)エスバッハ(Esbach)ら、Hepatology,199318:537;デ・リケ(De Rijke)ら、J.Biol.Chem,1994,269:824;ファン・オーステン(Van Oosten)ら、Infect.Immun.1998,66:5107;ビジャスターボッシュ(Bijsterbosch)ら、Nucleic Acids Res.1997 25:3290;ビーセン(Biessen)ら、Mol.Pharmacol.53:262,1998;に記載のAcLDL、OxLDLおよびLPSリガンド; 1d)SR−AI受容体に結合可能な、ファージディスプレイによってスクリーニングされたペプチド;
2)マクロファージ活性化に関与する病理における使用のための葉酸受容体標的化バイオベクター(これらの葉酸受容体は、活性型マクロファージにおいて過剰発現される);
3)特に、アルツハイマー病をもたらすアミロイドプラークを標的化するためのペプチド(例えば、国際公開第01/74374号パンフレット、米国特許第6329531号明細書に記載されている);
4)例えば、米国特許第6491893号明細書に記載のCSF型のバイオベクター(GCSF、GM−CSFなど);
5)マクロファージ上に過剰発現される受容体(CD68、MRP8−14など)を標的化する抗体または抗体フラグメント。
炎症性疾患の分野において、本発明者らは、特に、マクロファージ関連疾患の診断における使用のためのバイオベクターがホスファチジルセリンまたはホスファチジルセリンの誘導体であるHRバイオベクターも得た。
ホスファチジルセリン(PS)は、主に、細胞質側の細胞の内面に位置する膜リン脂質である。その全体的な負の電荷は、その極性を安定化し、細胞質膜を横切ってそれが拡散することを防止する。PSは、マクロファージのための認識シグナルとしての役割を果たす。このシグナルの性質については、未だ不明である(直接認識、電荷密度、複数の受容体、誘導性シグナル受容体)。公開された最新の研究に従えば、それは、ホメオスタシスの破壊を経験する領域に存在する所定のマクロファージの表面のこの受容体の認識後のPSとPS受容体(PSR)との間の直接的相互作用であると考えられる。いくつかのマクロファージ細胞では、PSもまた、アニオン性リン脂質のためのそれらの付着部位を介して、スカベンジャー受容体を相互作用する。PSは、すべての精細胞の膜の内面上で発現される。細胞が患っている場合、またはアポトーシス方法の始めに、膜結合型トランスロカーゼは、PSを細胞の細胞外面上に移動させる。この細胞外発現は、マクロファージのための認識シグナルを構成し、これは、患っている細胞を認識し、細胞内に取り込み、したがって、局所の炎症を回避する。
本発明者らは、これらの多様な病理を画像化するために、マクロファージに能動的に取り込まれることを目的とした、PSまたは誘導体に結合した造影剤を調製した。以下のPSバイオベクター(遊離のNH2基に結合したキレート)を調製するために、いくつかの化学的技術的困難を克服した。
最終生成物の構造を完全に制御するためには、正確に官能化されたPS誘導体を調製する必要があった。PSの極性部分のアミノ酸の存在は、さらなる困難の供給源であり、化学を実施して、遊離のアミンおよび酸性基を保護/脱保護することによって、制御しなければならない。アミノ酸残基を保護する基は、アミノ酸化学において使用される従来の基である(Boc、tBu、Z、Bnなど)。PSと超常磁性粒子との間の結合を提供するのに好適な基は、NH2、COOHおよびSHである。
本発明者らはまた、ホスファチジルセリンが少なくとも1つの脂肪鎖を欠き、妨害的様式で親和性が変更されているベクトル化された生成物を調製した。
上記例のすべてに加え、本発明は一般に、診断および治療的観点で有効性がありかつ病理学的プロセスに直接または間接的に関与するかつ/または過剰発現する)関与するリガンドを標的にすることができるHRバイオベクター化合物を包含する。「診断的観点で有効性がある(effectiveness in diagnostic terms)」という表現は、HR化合物が対応する非HR化合物その選択性を干渉的に失っているという事実、および既知の化合物に比してその緩和度が診断の著しい改善を可能にするほどに高いものであり、本剤は典型的にはGd当たり少なくとも20、好適には少なくとも30、35または40mMol−1Gd−1の緩和度r1を有するという事実を意味することを意図している。本願により、当業者はこの診断的有効性を試験する適した技術にそれらを利用できるようにする。
バイオベクターのうち本明細書において上記に既に言及したものに加え、特に以下を言及する:
1)以下に記載のバイオベクター:文献国際公開第01/97850号パンフレット(VEGF受容体およびアンギオポエチンを標的化する)、米国特許第6,372,194号明細書(ポリヒスチジンなどのポリマー)、国際公開第2001/9188号パンフレット(フィブリン標的化ポリペプチド)、国際公開第01/77145号パンフレット(インテグリン標的化ペプチド)、国際公開第02/26776号パンフレット(αvβ3インテグリン標的化ペプチド)、国際公開第03/062198号パンフレット(MMPメタロプロテイナーゼ標的化ペプチド)、国際公開第99/40947号パンフレット(例えば、R−X−K−X−HおよびR−X−K−X−H、またはTie−1および2受容体を含むKDR/Flk−l受容体を標的化するペプチド)、国際公開第02/062810号パンフレットおよびミュラー(Mueller)ら、Eur.J.Org.Chem,2002,3966−3973(シアリル・ルイス・グリコシド)、国際公開第02/40060号パンフレット(アスコルビン酸などの抗酸化剤)、米国特許第6,524,554号明細書(タフトシンの標的化)、国際公開第02/094873号パンフレット(Gタンパク質受容体GPCR、特に、コレシストキニンの標的化)、米国特許第6,489,333号明細書(インテグリンアンタゴニストおよびグアニジン模倣物の組み合わせ)、米国特許第6,511,648号明細書(キノロン標的化αvβ3またはαvβ5)、米国特許第A2002/0106325号明細書、国際公開第01/97861号パンフレット(ベンゾジアゼピンおよび類似体標的化インテグリン)、α5β1を含むインテグリンを標的化するためのバイオベクター、国際公開第01/98294号パンフレット(イミダゾールおよび類似体)、国際公開第01/60416号パンフレット(MMP阻害剤、特に、ヒドロキサメート)、国際公開第02/081497号パンフレット(RGDWXEなどのαvβ3標的化ペプチド)、国際公開第01/10450号パンフレット(RGDペプチド)、米国特許第6,261,535号明細書(抗体または抗体フラグメント(TNFまたはILによって誘導可能なFGF、TGFb、GV39、GV97、ELAM、VCAM))、米国特許第5707605号明細書(その標的との相互作用によって修飾された分子を標的化する)、国際公開第02/28441号パンフレット(アミロイド沈着標的化薬剤)、国際公開第02/056670号パンフレット(カテプシン切断ペプチド)、米国特許第6,410,695号明細書(ミトキサントロンまたはキノン)、米国特許第6,391,280号明細書(上皮標的化ポリペプチド)、米国特許第6,491,893号明細書(GCSF)、米国特許第2002/0128553号明細書、国際公開第02/054088号パンフレット、国際公開第02/32292号パンフレット、国際公開第02/38546号パンフレット、国際公開第2003/6059号パンフレット、米国特許第6,534,038号明細書、国際公開第99/54317号パンフレット(システインプロテアーゼ阻害剤)、国際公開第0177102号パンフレット、EP1121377、Pharmacological Reviews(52,n°2,179;増殖因子PDGF、EGF、FGFなど)、Topics in Current Chemistry(222,W.クラウス・スプリンガー(W.Krause,Springer),Bioorganic&Medicinal Chemistry(11,2003,1319−1341;αvβ3標的化テトラヒドロベンズアゼピノン誘導体)。
2)血管形成阻害剤、特に臨床治験または既に市販されている阻害剤、具体的には
・SU101、SU5416、SU6668、ZD4190、PTK787、ZK225846、アザ環式化合物などのFGFRまたはVEGFR受容体に関与する血管形成阻害剤(国際公開第00/244156号パンフレット、国際公開第02/059110号パンフレット);
・BB25−16(マリマスタット)、AG3340(プリノマスタット)、ソリマスタット、BAY12−9566、BMS275291、メタスタット、ネオバスタットなどのMMPに関与する血管形成阻害剤;
・SM256、SG545、EC−ECM遮断付着分子などのインテグリンに関与する血管形成阻害剤(EMD 121−974、またはバイタクシン);
・カルボキシアミドトリアゾール、TNP470、スクアラミン、ZD0101などの抗血管形成作用のより間接的な機構を伴う医薬製品;
・文献国際公開第99/40947号パンフレットに記載の阻害剤、KDR受容体に対する結合に極めて選択的なモノクローナル抗体、粗的スタチン類似体(国際公開第94/00489号パンフレット)、セレクチン結合ペプチド(国際公開第94/05269号パンフレット)、増殖因子(VEGF、EGF、PDGF、TNF、MCSF、インターロイキン);Nuclear Medicine Communications,1999,20に記載のVEGF標的化バイオベクター;
・文献国際公開第02/066512号パンフレットの阻害ペプチド。
3)次の受容体を標的化することが可能なバイオベクター:CD36、EPAS−1、ARNT、NHE3、Tie−1、1/KDR、Flt−1、Tek、ニューロピリン−1、エンドグリン、プレイオトロフィン、エンドシアリン、Axl.、alPi、a2ssl、a4P1、a5pl、ephB4(エフリン)、ラミニンA受容体、ニュートロフィリン(neutrophilin)65受容体、OB−RPレプチン受容体、CXCR−4ケモカイン受容体(および文献国際公開第99/40947号パンフレットに記載の他の受容体)、LHRH、ボムベシン/GRP、ガストリン受容体、VIP、CCK、Tlr4。
4)チロシンキナーゼ阻害剤型のバイオベクター。
5)(1)GPIIb/IIIa受容体に対するモノクローナル抗体のfabフラグメント(アブシキシマブ(Abciximab))(レオプロ(ReoPro)TM)(2)エプチフィバチド(eptifibatide)(インテグリン(Integrilin)TM)およびチロフィバン(tirofiban)(アグラスタット(Aggrastat)TM)などの静脈注射される小さなペプチドおよびペプチド模倣分子、から選択されるIIb/IIIaの阻害剤の既知の阻害剤。
6)フィブリノゲン受容体アンタゴニストであるペプチド(EP425212)、IIb/IIIa受容体リガンド、フィブリノゲンリガンド、トロンビンリガンドであるペプチド、アテローム性プラーク、血小板、フィブリンを標的化することが可能なペプチド、ヒルディンに基づくペプチド、IIb/IIIa受容体を標的化するグアニンに基づく誘導体。
7)抗トロンビン作用、抗血小板凝集作用、アテローム性動脈硬化症に対する作用、再狭窄に対する作用、および/または抗凝結作用を伴う他のバイオベクターまたは医薬製品として当業者に既知のバイオベクターの生物学的に活性なフラグメント。
8)αvβ3を標的化し、米国特許第6,537,520号明細書において非HR DOTAとの併用が記載され、以下から選択される他のバイオベクターまたはバイオベクターの生物学的に活性なフラグメント:マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン(ribomstin)、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン(nitracrine)、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム(elliptinium)酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ミヌスチン(minustine)、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル(drogenil)、ブトシン(butocin)、カルモフール、ラゾキサン(razoxane)、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン(prednimustine)、ピシバニル、レバミソール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、α−インターフェロン、α2−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、コロニー刺激因子−1、コロニー刺激因子−2、デニロイキンジフチトクス、インターロイキン−2、黄体形成ホルモン放出因子。
9)特定のタイプの癌を標的化するいくつかのバイオベクター、例えば、直腸結腸癌に関連するST受容体、またはタキキニン受容体に関連するST受容体を標的化するペプチド。
10)ホスフィン型化合物を使用するバイオベクター。
11)P−セレクチン、E−セレクチンを標的化するためのバイオベクター(例えば、モリカワ(Morikawa)ら、1996、951に記載の8アミノ酸ペプチド)
12)アネキシンVおよび任意のその誘導体またはアポトーシス方法を標的化するバイオベクター。
13)ファージディスプレイなどの標的化技術によって得られた、場合により、非天然のアミノ酸で修飾された任意のペプチド(http//chemlibrary.bri.nrc.ca)、例えば、ファージディスプレイライブラリー:RGD、NGR、CRRETAWAC、KGD、RGD−4C、XXXY*XXX、RPLPP、APPLPPRから誘導されるペプチド。
14)特に、文献国際公開第2003/014145号パンフレットに記載のアテローム性プラークを標的化するための他の既知のペプチドバイオベクター。
15)ビタミン。
16)ホルモンおよびステロイドを含むホルモン受容体のためのリガンド。
17)オピオイド受容体標的化バイオベクター。
18)TKI受容体標的化バイオベクター。
19)LB4およびVnRアンタゴニスト。
20)ニトロイミダゾールおよびベンジルグアニジン化合物
21)Topics in Current Chemistry,第222巻、260〜274頁、Fundamentals of Receptor−based Diagnostic Metallopharmaceuticalsにおいて想起されるバイオベクター、特に
・腫瘍において過剰発現されるペプチド受容体(例えば、LHRH受容体、ボンベシン/GRP、VIP受容体、CCK受容体、タキキニン受容体)を標的化するためのバイオベクター、特に、ソマトスタチン類似体またはボンベシン類似体、場合によりグリコシル化オクトレオチド由来ペプチド、VIPペプチド、α−MSH、CCK−Bペプチド;
・環状RGDペプチド、フィブリン−α鎖、CSVTCR、タフトシン、fMLF、YIGSR(受容体:ラミニン)から選択されるペプチド。
22)多糖およびオセ誘導体(ose derivative)、Glu標的化誘導体。
23)スマート(smart)型の製品に使用されるバイオベクター、例えば、生化学的局所反応の場合にclivableなバイオベクター、すなわち酵素。
24)心筋生存性のマーカー(テトロホスミンおよびヘキサキス−2−メトキシ−2−メチルプロピルイソニトリル)。
25)糖および脂肪代謝のトレーサー。
26)神経伝達物質受容体のためのリガンド(D、5HT、Ach、GABA、NA受容体)。
27)オリゴヌクレオチド。
28)チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Gefitinib、Erlotinib、lmatinib。
29)腫瘍を標的化することが知られている抗体。
1)以下に記載のバイオベクター:文献国際公開第01/97850号パンフレット(VEGF受容体およびアンギオポエチンを標的化する)、米国特許第6,372,194号明細書(ポリヒスチジンなどのポリマー)、国際公開第2001/9188号パンフレット(フィブリン標的化ポリペプチド)、国際公開第01/77145号パンフレット(インテグリン標的化ペプチド)、国際公開第02/26776号パンフレット(αvβ3インテグリン標的化ペプチド)、国際公開第03/062198号パンフレット(MMPメタロプロテイナーゼ標的化ペプチド)、国際公開第99/40947号パンフレット(例えば、R−X−K−X−HおよびR−X−K−X−H、またはTie−1および2受容体を含むKDR/Flk−l受容体を標的化するペプチド)、国際公開第02/062810号パンフレットおよびミュラー(Mueller)ら、Eur.J.Org.Chem,2002,3966−3973(シアリル・ルイス・グリコシド)、国際公開第02/40060号パンフレット(アスコルビン酸などの抗酸化剤)、米国特許第6,524,554号明細書(タフトシンの標的化)、国際公開第02/094873号パンフレット(Gタンパク質受容体GPCR、特に、コレシストキニンの標的化)、米国特許第6,489,333号明細書(インテグリンアンタゴニストおよびグアニジン模倣物の組み合わせ)、米国特許第6,511,648号明細書(キノロン標的化αvβ3またはαvβ5)、米国特許第A2002/0106325号明細書、国際公開第01/97861号パンフレット(ベンゾジアゼピンおよび類似体標的化インテグリン)、α5β1を含むインテグリンを標的化するためのバイオベクター、国際公開第01/98294号パンフレット(イミダゾールおよび類似体)、国際公開第01/60416号パンフレット(MMP阻害剤、特に、ヒドロキサメート)、国際公開第02/081497号パンフレット(RGDWXEなどのαvβ3標的化ペプチド)、国際公開第01/10450号パンフレット(RGDペプチド)、米国特許第6,261,535号明細書(抗体または抗体フラグメント(TNFまたはILによって誘導可能なFGF、TGFb、GV39、GV97、ELAM、VCAM))、米国特許第5707605号明細書(その標的との相互作用によって修飾された分子を標的化する)、国際公開第02/28441号パンフレット(アミロイド沈着標的化薬剤)、国際公開第02/056670号パンフレット(カテプシン切断ペプチド)、米国特許第6,410,695号明細書(ミトキサントロンまたはキノン)、米国特許第6,391,280号明細書(上皮標的化ポリペプチド)、米国特許第6,491,893号明細書(GCSF)、米国特許第2002/0128553号明細書、国際公開第02/054088号パンフレット、国際公開第02/32292号パンフレット、国際公開第02/38546号パンフレット、国際公開第2003/6059号パンフレット、米国特許第6,534,038号明細書、国際公開第99/54317号パンフレット(システインプロテアーゼ阻害剤)、国際公開第0177102号パンフレット、EP1121377、Pharmacological Reviews(52,n°2,179;増殖因子PDGF、EGF、FGFなど)、Topics in Current Chemistry(222,W.クラウス・スプリンガー(W.Krause,Springer),Bioorganic&Medicinal Chemistry(11,2003,1319−1341;αvβ3標的化テトラヒドロベンズアゼピノン誘導体)。
2)血管形成阻害剤、特に臨床治験または既に市販されている阻害剤、具体的には
・SU101、SU5416、SU6668、ZD4190、PTK787、ZK225846、アザ環式化合物などのFGFRまたはVEGFR受容体に関与する血管形成阻害剤(国際公開第00/244156号パンフレット、国際公開第02/059110号パンフレット);
・BB25−16(マリマスタット)、AG3340(プリノマスタット)、ソリマスタット、BAY12−9566、BMS275291、メタスタット、ネオバスタットなどのMMPに関与する血管形成阻害剤;
・SM256、SG545、EC−ECM遮断付着分子などのインテグリンに関与する血管形成阻害剤(EMD 121−974、またはバイタクシン);
・カルボキシアミドトリアゾール、TNP470、スクアラミン、ZD0101などの抗血管形成作用のより間接的な機構を伴う医薬製品;
・文献国際公開第99/40947号パンフレットに記載の阻害剤、KDR受容体に対する結合に極めて選択的なモノクローナル抗体、粗的スタチン類似体(国際公開第94/00489号パンフレット)、セレクチン結合ペプチド(国際公開第94/05269号パンフレット)、増殖因子(VEGF、EGF、PDGF、TNF、MCSF、インターロイキン);Nuclear Medicine Communications,1999,20に記載のVEGF標的化バイオベクター;
・文献国際公開第02/066512号パンフレットの阻害ペプチド。
3)次の受容体を標的化することが可能なバイオベクター:CD36、EPAS−1、ARNT、NHE3、Tie−1、1/KDR、Flt−1、Tek、ニューロピリン−1、エンドグリン、プレイオトロフィン、エンドシアリン、Axl.、alPi、a2ssl、a4P1、a5pl、ephB4(エフリン)、ラミニンA受容体、ニュートロフィリン(neutrophilin)65受容体、OB−RPレプチン受容体、CXCR−4ケモカイン受容体(および文献国際公開第99/40947号パンフレットに記載の他の受容体)、LHRH、ボムベシン/GRP、ガストリン受容体、VIP、CCK、Tlr4。
4)チロシンキナーゼ阻害剤型のバイオベクター。
5)(1)GPIIb/IIIa受容体に対するモノクローナル抗体のfabフラグメント(アブシキシマブ(Abciximab))(レオプロ(ReoPro)TM)(2)エプチフィバチド(eptifibatide)(インテグリン(Integrilin)TM)およびチロフィバン(tirofiban)(アグラスタット(Aggrastat)TM)などの静脈注射される小さなペプチドおよびペプチド模倣分子、から選択されるIIb/IIIaの阻害剤の既知の阻害剤。
6)フィブリノゲン受容体アンタゴニストであるペプチド(EP425212)、IIb/IIIa受容体リガンド、フィブリノゲンリガンド、トロンビンリガンドであるペプチド、アテローム性プラーク、血小板、フィブリンを標的化することが可能なペプチド、ヒルディンに基づくペプチド、IIb/IIIa受容体を標的化するグアニンに基づく誘導体。
7)抗トロンビン作用、抗血小板凝集作用、アテローム性動脈硬化症に対する作用、再狭窄に対する作用、および/または抗凝結作用を伴う他のバイオベクターまたは医薬製品として当業者に既知のバイオベクターの生物学的に活性なフラグメント。
8)αvβ3を標的化し、米国特許第6,537,520号明細書において非HR DOTAとの併用が記載され、以下から選択される他のバイオベクターまたはバイオベクターの生物学的に活性なフラグメント:マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン(ribomstin)、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン(nitracrine)、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム(elliptinium)酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ミヌスチン(minustine)、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル(drogenil)、ブトシン(butocin)、カルモフール、ラゾキサン(razoxane)、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン(prednimustine)、ピシバニル、レバミソール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、α−インターフェロン、α2−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、コロニー刺激因子−1、コロニー刺激因子−2、デニロイキンジフチトクス、インターロイキン−2、黄体形成ホルモン放出因子。
9)特定のタイプの癌を標的化するいくつかのバイオベクター、例えば、直腸結腸癌に関連するST受容体、またはタキキニン受容体に関連するST受容体を標的化するペプチド。
10)ホスフィン型化合物を使用するバイオベクター。
11)P−セレクチン、E−セレクチンを標的化するためのバイオベクター(例えば、モリカワ(Morikawa)ら、1996、951に記載の8アミノ酸ペプチド)
12)アネキシンVおよび任意のその誘導体またはアポトーシス方法を標的化するバイオベクター。
13)ファージディスプレイなどの標的化技術によって得られた、場合により、非天然のアミノ酸で修飾された任意のペプチド(http//chemlibrary.bri.nrc.ca)、例えば、ファージディスプレイライブラリー:RGD、NGR、CRRETAWAC、KGD、RGD−4C、XXXY*XXX、RPLPP、APPLPPRから誘導されるペプチド。
14)特に、文献国際公開第2003/014145号パンフレットに記載のアテローム性プラークを標的化するための他の既知のペプチドバイオベクター。
15)ビタミン。
16)ホルモンおよびステロイドを含むホルモン受容体のためのリガンド。
17)オピオイド受容体標的化バイオベクター。
18)TKI受容体標的化バイオベクター。
19)LB4およびVnRアンタゴニスト。
20)ニトロイミダゾールおよびベンジルグアニジン化合物
21)Topics in Current Chemistry,第222巻、260〜274頁、Fundamentals of Receptor−based Diagnostic Metallopharmaceuticalsにおいて想起されるバイオベクター、特に
・腫瘍において過剰発現されるペプチド受容体(例えば、LHRH受容体、ボンベシン/GRP、VIP受容体、CCK受容体、タキキニン受容体)を標的化するためのバイオベクター、特に、ソマトスタチン類似体またはボンベシン類似体、場合によりグリコシル化オクトレオチド由来ペプチド、VIPペプチド、α−MSH、CCK−Bペプチド;
・環状RGDペプチド、フィブリン−α鎖、CSVTCR、タフトシン、fMLF、YIGSR(受容体:ラミニン)から選択されるペプチド。
22)多糖およびオセ誘導体(ose derivative)、Glu標的化誘導体。
23)スマート(smart)型の製品に使用されるバイオベクター、例えば、生化学的局所反応の場合にclivableなバイオベクター、すなわち酵素。
24)心筋生存性のマーカー(テトロホスミンおよびヘキサキス−2−メトキシ−2−メチルプロピルイソニトリル)。
25)糖および脂肪代謝のトレーサー。
26)神経伝達物質受容体のためのリガンド(D、5HT、Ach、GABA、NA受容体)。
27)オリゴヌクレオチド。
28)チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Gefitinib、Erlotinib、lmatinib。
29)腫瘍を標的化することが知られている抗体。
好適には、使用されるバイオベクターは膜標的を有するであろうが、細胞内の標的、例えば、プラーク変性による血栓のリスクを抑えることが知られており、さらにそのうちのいくつかにはMMP産生を抑えることが知られているPPAR受容体(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)活性化因子を有するバイオベクターが使用されてもよい。表面または正常組織あるいは病理学的組織に存在するプロテアーゼおよび細胞外成分を標的化することもできる。
当業者は、本願(提示した活性試験)および先行技術の知られたスクリーニング技術(例えば、国際公開特許第02/087632に記載された方法、CEREP80テスト)に基づいて、HRバイオベクター化合物の診断的または治療的有効性(特に上記バイオベクターに相当する特許に記載のバイオベクターを用いて)をスクリーニングすることができる。
したがって、本発明のHRバイオベクター剤は以下に関連しているか、または関連するかもしれない薬剤とは異なっている:
a)第1に、キレート
低緩和度(DTPA、DOTA、DO3A、BOPTA骨格鎖、等)を有するキレートか、または、少なくとも20、30、35、40、50、60、70、100、150mMol‐Gd−1の緩和度r1および/またはr2(例えば、シクロデキストリン等を有する、高分子、第2〜第5世代のデンドリマー、網内のキレート、)のキレートであり、特に、本明細書の初めに言及した記載の非HR誘導体(および、例えば、ペプチドへの結合、重合化、架橋化、グラフト化によって緩和度を増大させるための、これら非HR誘導体由来の化合物、またはタンパク質分子、リポソーム、ミセル、ポリマー)、
b)第2に、本願で言及した病理学的プロセスに関連する任意のバイオベクター。
a)第1に、キレート
低緩和度(DTPA、DOTA、DO3A、BOPTA骨格鎖、等)を有するキレートか、または、少なくとも20、30、35、40、50、60、70、100、150mMol‐Gd−1の緩和度r1および/またはr2(例えば、シクロデキストリン等を有する、高分子、第2〜第5世代のデンドリマー、網内のキレート、)のキレートであり、特に、本明細書の初めに言及した記載の非HR誘導体(および、例えば、ペプチドへの結合、重合化、架橋化、グラフト化によって緩和度を増大させるための、これら非HR誘導体由来の化合物、またはタンパク質分子、リポソーム、ミセル、ポリマー)、
b)第2に、本願で言及した病理学的プロセスに関連する任意のバイオベクター。
別の態様によれば、本発明は上記のHRバイオベクター化合物を含んだMRI造影剤に関し、常磁性金属イオンが原子番号21〜29、42〜44、58または70を有し、好適にはガドリニウムである。
別の態様によれば、本発明は上記のバイオベクター化合物を含んだX線画像またはCT画像用造影剤に関し、重金属イオンが原子番号21〜31、39〜50、56〜80、82、83または90を有する。
別の態様によれば、本発明は上記のHRバイオベクター化合物を含んだ放射性薬剤に関し、HRキレートは当業者には知られた放射性核種または放射性ハロゲン、典型的にはガドリニウム、テクネシウム、クロム、ガリウム、インジウム、イットリビウム、レニウム、ランタニウム、イットリウム、ジスプロシウム、銅、等でキレート化される。放射性薬剤は、18F(Vaidyanathan、G.およびZalutsky、M.R.Bioconjugate Chem.1990、1、269〜273頁;Vaidyanathan、G.およびZalutsky、M.R.Nucl.Med.Biol.1992、19、275−281;Vaidyanathan、G.およびZalutsky、M.R.Bioconjugate Chem.1994、5、352−364;Vaidyanathan、G.およびZalutsky、M.R.Nucl.Med.Biol.1995、22、759−764;Sutcliffe−Gouldenet al.Bioorg.Med.Chemlett.2000、10、1501−1503)とPET型の技術を用いて調製してもよい。
別の態様によれば、本発明は上記薬剤を用いた、放射性薬剤による診断の方法および放射性薬剤による治療の方法に関する。
別の態様によれば、本発明は診断または放射性薬剤の組成物を調製するための上記のような薬剤の使用に関する。本発明の診断薬および放射性薬剤組成物は抗癌指示薬として、米国特許出願第2002/0090342号、米国特許出願第2002/0098149号および国際特許出願第02/055111号に記載されているように使用することができる。
MRIによる診断のためには、通常は食塩水を用いた注入による静脈内投与が典型的には1〜500μmolGd/の投与量で実行される。
放射性薬剤による診断のためには、通常は食塩水を用いた注入による静脈内投与が典型的には体重70kg当たり1〜100mCi、好適には5〜50mCiの投与量で行われる。
X線造影剤として使用する場合、重原子の濃度は典型的には0.1M〜5Mであり、静脈内投与当たりの濃度は約0.5〜1.5mmol/kgである。
別の態様によれば、本発明は光学画像用の組成物を調製するための上記のHRキレートの使用にも関する。
本発明は病理学的領域を標的することができる本発明の常磁性金属を含んだ化合物の合成、その患者への投与、およびMRIによる画像化を含んだ、画像化の方法にも関する。本発明は病理学的領域を標的することができる本発明の放射性薬剤の合成、その患者への投与、およびSPECTまたはプレーナガンマ線シンチグラフィ、またはポジトロン放射断層撮影による画像化を含む画像化の方法にも関する。
定義
「塩」という用語は、例えば、CRC HANDBOOK of Chemistry and Physics、65版、CRC Press、Boca Raton、Fla.、1984に定められている。「薬学的に受容可能な塩」とは、酸性塩または塩基性塩、例えば、無機塩または有機塩、アミンなどの塩基性残基の酸性塩、カルボン酸(塩の例:塩化水素、臭化水素、硫黄、スルファミン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸ステアリン酸乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸)などの酸残基のアルカリ、メグルミンの塩または特にリジンの塩を形成することによって修飾される本発明の化合物の誘導体をいう。
「塩」という用語は、例えば、CRC HANDBOOK of Chemistry and Physics、65版、CRC Press、Boca Raton、Fla.、1984に定められている。「薬学的に受容可能な塩」とは、酸性塩または塩基性塩、例えば、無機塩または有機塩、アミンなどの塩基性残基の酸性塩、カルボン酸(塩の例:塩化水素、臭化水素、硫黄、スルファミン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸ステアリン酸乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸)などの酸残基のアルカリ、メグルミンの塩または特にリジンの塩を形成することによって修飾される本発明の化合物の誘導体をいう。
薬学的に受容可能な投与量とは治療的診断的使用に適した投与量をいう。
「アルキル」という用語は飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を含む。「C1‐Cnアルキル」にはC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、…Cnアルキル基、例えば、:メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、s‐ブチル、tert‐ブチル、n‐ペンチルを含む。ハロアルキルの例にはトリフロロメチル、トリクロロメチルおよびペンタフルオロエチルを含む。
「アルカノイル」という用語は、特に、ホルミル、カルボニル基で末端位を置換した上記に定めたようなアルキル、例えば、アセチル、プロパノイ、ブタノイル、ペンタノイル、等を含む。
「アルケニル」という用語は少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。
「アリルアルキル」という用語は
「アルキニル」という用語は炭素‐炭素三重結合を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。
「アルキルアミノ」という用語は、モノアルキルアミノ(メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、tert‐ブチルアミノ、等)およびジアルキルアミノ(ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、等)を含むN‐置換アルキルをいう。
「ハロ」という用語は基17族の元素、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、イオドをいう。
「アルキルエニル」という用語はメチレン、エチレンまたは2‐メチルプロピレンなどの直鎖または分枝状の炭素鎖をいう。「ポリオキシアルキレン」という用語はポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレンなどの化合物をいう。
「天然アミノ酸」という用語はグリシン、アラニン、またはメチオニンなどのタンパク質合成に関与する20個のアミノ酸をいう。
「アルコキシ」は特に、メトキシ、エトキシ、i‐プロキシ‐プロキシ、n‐ブトキシ、s‐ブトキシ、tert‐ブトキシ、n‐ペントキシ、n‐ペントキシ、s‐ペントキシを含む。シクロアルキルは特に、シクロプロキシ、シクロブチル、シクロペンチルを含む。「炭素環式化合物」は単環、二環、三環を含み、各環は不飽和または芳香族であり、特に、シクロプロピルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルがある。アルカリルには、特に、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含んだアルキル基を有するアリル基がある。
ヘテロシクロアルキルには、特に、ヘテロ環を有する1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含んだアルキル基がある。5‐、6‐または7‐員の安定した単環系のヘテロ環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり得、炭素原子およびN、NH、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環は、特に、米国特許第6537520号に言及されたものを含み、特に、ピリジニル、フラニル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドイル、ベンゾイミダゾリル、1H‐インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル(benzisoxazolyl)、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズオキサゾリニル(benzoxazolinyl)、およびイサチノイル(isatinoyl)がある。
本発明は、特に定めのない限り、ジアステレオマー、ラセミ、特にシス‐トランス、および記載の化合物のL‐D形態をすべて包含する。
多金属化合物に使用されるものと類似するかまたは同一の「ブリック(brick)」を用いて、本発明者らによって単金属化合物も得られたことは明白である。
実施例1〜10は必要に応じてリンカーLと結合されたHR Ch信号 成分を記載している。以下を指定する:
D’=D‐Hであり、Dは式(E)の一部を形成するラジカルであり、D’は遊離アミン官能基を有する同式の中間物である。
分枝AAG1AA28BRおよびAAG1AA29 Brの意味。
D’=D‐Hであり、Dは式(E)の一部を形成するラジカルであり、D’は遊離アミン官能基を有する同式の中間物である。
分枝AAG1AA28BRおよびAAG1AA29 Brの意味。
実施例12〜16は次のバイオベクター成分を記載する:葉酸誘導体(実施例11)、PS誘導体(実施例12および13)、ペプチド(実施例23)。
HPLCカラムは以下の特性を有する:
Supersphere 60A RP‐SELECT B(登録商標)4μm、(125×4.6mm)(メルク(登録商標))
シンメトリー(登録商標)C18 100Å;5μm;(250
×4.6mm)(Waters(登録商標))
シンメトリー(登録商標)C18 5μ、100Å(100×4.6mm)(Waters(登録商標))
Hypercarb(登録商標)5μm 250Å;(250×4.6mm)(hypersil(登録商標))
X‐TERRA MS(登録商標)C18 5μ (250×4.6mm)(Waters(登録商標))
Licrospher(登録商標)RP18 100Å、5μm、(250×4.6)(メルク(登録商標))
SEC(立体排除(steric exclusion)クロマトグラフィ):参照OH Pack SB‐HQに基づき、ポリヒドロキシメタクリラート・ゲルを含んでいるShodex(登録商標)(日本)によって販売されている連続4カラム(d=8mml=30cm)を用いて実行される。Pullulan(登録商標)を用いて決定されるこのカラムの排除限界は連続して:106KD(SB‐804);105KD(SB‐803);104KD(SB‐802.5);104 KD(SB802.5);溶離剤:70/30v/vNaCl水溶液(0.16M)/CH3CN、流速0.8ml/分。T=30°C:である。
HPLCカラムは以下の特性を有する:
Supersphere 60A RP‐SELECT B(登録商標)4μm、(125×4.6mm)(メルク(登録商標))
シンメトリー(登録商標)C18 100Å;5μm;(250
×4.6mm)(Waters(登録商標))
シンメトリー(登録商標)C18 5μ、100Å(100×4.6mm)(Waters(登録商標))
Hypercarb(登録商標)5μm 250Å;(250×4.6mm)(hypersil(登録商標))
X‐TERRA MS(登録商標)C18 5μ (250×4.6mm)(Waters(登録商標))
Licrospher(登録商標)RP18 100Å、5μm、(250×4.6)(メルク(登録商標))
SEC(立体排除(steric exclusion)クロマトグラフィ):参照OH Pack SB‐HQに基づき、ポリヒドロキシメタクリラート・ゲルを含んでいるShodex(登録商標)(日本)によって販売されている連続4カラム(d=8mml=30cm)を用いて実行される。Pullulan(登録商標)を用いて決定されるこのカラムの排除限界は連続して:106KD(SB‐804);105KD(SB‐803);104KD(SB‐802.5);104 KD(SB802.5);溶離剤:70/30v/vNaCl水溶液(0.16M)/CH3CN、流速0.8ml/分。T=30°C:である。
a)
CH3CN50mにメチル2‐ブロモ‐4‐(4‐ニトロフェニル)ブチラートl40.4gを入れた溶液を、懸濁液CH3CN 140mlに1、4、7、10‐テトラアザシクロドデカン20gを入れた懸濁液に段階的に添加する。25°Cで24時間攪拌後、溶液を濾過し、CH3CNで洗浄し、次いでおよびジエチルエーテル200mlで洗浄する。濾過後、水素酸塩形態の生成物をCH3CN 200mlから結晶化する。m=42g;Mp=170°C。
HPLC:
Lichrospher C18(登録商標)カラム
水‐KH2PO4、0.01M/CH3CN
tr:2.5分
CH3CN50mにメチル2‐ブロモ‐4‐(4‐ニトロフェニル)ブチラートl40.4gを入れた溶液を、懸濁液CH3CN 140mlに1、4、7、10‐テトラアザシクロドデカン20gを入れた懸濁液に段階的に添加する。25°Cで24時間攪拌後、溶液を濾過し、CH3CNで洗浄し、次いでおよびジエチルエーテル200mlで洗浄する。濾過後、水素酸塩形態の生成物をCH3CN 200mlから結晶化する。m=42g;Mp=170°C。
HPLC:
Lichrospher C18(登録商標)カラム
水‐KH2PO4、0.01M/CH3CN
tr:2.5分
段階a)で得られた化合物20gおよびNa2CO3 20gを含むCH3CN 400mlの懸濁液を15分間、還流温度にした後、メチル2‐ブロモグルタラート40gを段階的に添加する。還流しながら24時間撹拌し、次いで25℃で一晩撹拌し、該媒体を濾過し、次いでこの溶媒をエバポレートし、残渣をCH2Cl2 100mlに希釈する。この有機相を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで洗浄してから、減圧下でエバポレーションして溶媒を脱離する。残渣を最小容量1Mの塩酸水溶液に希釈する。この溶液を同量のジエチルエーテルで洗浄し、次いでNaHCO3でpH4にした後、ジエチルエーテルで抽出する。有機相のエバポレーション後、残渣をシリカを用いて(メルク(登録商標)Si60)クロマトグラフィによって精製し、ヘプタン/CH3COOC2H5混合物(40/60v/v、次いで30/70v/v)で希釈する;m=8g。
HPLC:
シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH/CH3CN;tr:22〜29分
HPLC:
シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH/CH3CN;tr:22〜29分
c)メチルエステル基の加水分解
段階b)により得られた化合物10gを12Nの塩酸水溶液20mlに希釈し、混合物を24時間還流する。冷却後、溶液をエバポレーションし、残渣を水に希釈する。真空下で濃縮後、7.7gの粗生成物が得られる。
段階b)により得られた化合物10gを12Nの塩酸水溶液20mlに希釈し、混合物を24時間還流する。冷却後、溶液をエバポレーションし、残渣を水に希釈する。真空下で濃縮後、7.7gの粗生成物が得られる。
d)ガドリニウムと上記化合物との錯体形成
上記粗生成物5gを30mlのH2Oに入れた溶液を、5MのNaOHを添加した後Gd2O3 1.2g添加することによってpH5.2にする。この媒体を80℃で2時間半加熱し、その間、6Mの塩酸水溶液を添加してpHを5.2〜5.5に維持する。25℃まで冷却後、この媒体を10°CのC2H5OH 250mlに入れる。C2H5OHで洗浄後に得られる沈澱物を乾燥させる;m=5g。
HPLC:
シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:31〜34分
上記粗生成物5gを30mlのH2Oに入れた溶液を、5MのNaOHを添加した後Gd2O3 1.2g添加することによってpH5.2にする。この媒体を80℃で2時間半加熱し、その間、6Mの塩酸水溶液を添加してpHを5.2〜5.5に維持する。25℃まで冷却後、この媒体を10°CのC2H5OH 250mlに入れる。C2H5OHで洗浄後に得られる沈澱物を乾燥させる;m=5g。
HPLC:
シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:31〜34分
e)ニトロ基の還元
ナトリウム塩の形態のガドリニウム錯体5gを水70mlに希釈し、加圧下で水素化する(palladium−on−charcoal、10%、25°C、水素圧3´105Paで6時間)。5gの生成物がナトリウム塩の形態で得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:17〜21分
ナトリウム塩の形態のガドリニウム錯体5gを水70mlに希釈し、加圧下で水素化する(palladium−on−charcoal、10%、25°C、水素圧3´105Paで6時間)。5gの生成物がナトリウム塩の形態で得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:17〜21分
a)トリアジン環の縮合
2、4、6‐トリクロロ‐1、3、5−トリアジン0.66gをジオキサン9mlに入れた溶液を、撹拌しながら、pH=7.7のNaHCO3の存在下で水75mlに溶解した実施例1の段階e)の化合物7.6gの溶液に添加する。周囲温度で6時間攪拌後、反応媒体を一晩4°Cで保管する。
質量スペクトル:Mode ES+m/z=950(z=2)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA
pH3/CH3CN;tr:41分
2、4、6‐トリクロロ‐1、3、5−トリアジン0.66gをジオキサン9mlに入れた溶液を、撹拌しながら、pH=7.7のNaHCO3の存在下で水75mlに溶解した実施例1の段階e)の化合物7.6gの溶液に添加する。周囲温度で6時間攪拌後、反応媒体を一晩4°Cで保管する。
質量スペクトル:Mode ES+m/z=950(z=2)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA
pH3/CH3CN;tr:41分
b)アミンR‐NH2の結合
pH=6.65アミンR‐NH2 30.06gを、周囲温度で強力に攪拌しながら段階a)の溶液に添加する。pH=6.2になるように0.2mlの6NのHClを添加する。NHS 0.47g、次いでEDCI 5.8gを反応媒体に添加する。周囲温度で3時間攪拌後、1体積の水を反応媒体に添加し、次いで混合物を1KDのカットオフ閾値でポリエーテルスルホン膜(Pall(登録商標))で限外濾過し、その濃縮水を体積100mlまでエバポレーションし、次いで低音条件下でEtOH 1000mlに入れる。得られる質量=29g。
質量スペクトル:Mode Es−m/z=2141.6(z=4)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:22分
pH=6.65アミンR‐NH2 30.06gを、周囲温度で強力に攪拌しながら段階a)の溶液に添加する。pH=6.2になるように0.2mlの6NのHClを添加する。NHS 0.47g、次いでEDCI 5.8gを反応媒体に添加する。周囲温度で3時間攪拌後、1体積の水を反応媒体に添加し、次いで混合物を1KDのカットオフ閾値でポリエーテルスルホン膜(Pall(登録商標))で限外濾過し、その濃縮水を体積100mlまでエバポレーションし、次いで低音条件下でEtOH 1000mlに入れる。得られる質量=29g。
質量スペクトル:Mode Es−m/z=2141.6(z=4)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:22分
c)ジアミンの導入
2‐2’−(エチレンジオキシ)ビスエチルアミン45mlをDMSO 173mlに65°Cで希釈する。事前に調製した中間物を添加する。65°Cで1時間、周囲温度で1時間攪拌後、反応媒体をエタノール1730mlに入れる。得られた沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄する。カットオフ閾値1KDの膜を用いた限外濾過によって精製されるように、得られた生成物を水750mlに希釈する。
質量スペクトル:Mode ES‐m/z=1735.2(z=5)
HPLC:Licrospher(登録商標)RP18カラム;水/CH3CN;tr:21分
2‐2’−(エチレンジオキシ)ビスエチルアミン45mlをDMSO 173mlに65°Cで希釈する。事前に調製した中間物を添加する。65°Cで1時間、周囲温度で1時間攪拌後、反応媒体をエタノール1730mlに入れる。得られた沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄する。カットオフ閾値1KDの膜を用いた限外濾過によって精製されるように、得られた生成物を水750mlに希釈する。
質量スペクトル:Mode ES‐m/z=1735.2(z=5)
HPLC:Licrospher(登録商標)RP18カラム;水/CH3CN;tr:21分
実施例2の段階c)の化合物1.38g(1.59×10−4mol)を70°Cでジメチルスルホキシド(DMSO) 3.5mlに希釈する。反応媒体を周囲温度にする。3、4‐ジエトキシ‐3‐シクロブテン‐1、2‐ジオン0.135gをエタノール0.4mlと混合し、得られた溶液を1回で反応媒体に導入する。トリエチルアミン34μlを添加し、反応媒体を周囲温度で5時間撹拌する。エタノール200mlを用いて混合物を沈澱させ、周囲温度で一晩撹拌を続ける。沈澱物を濾過して、真空下で乾燥させる。1.29gの生成物が分離される。
HPLC:Superspher RP‐SELECT Bカラム;水‐TFA pH3/CH3CN;Tr:7.60分
質量スペクトル:Mode ES‐mm/z=2199.8(z=4)
HPLC:Superspher RP‐SELECT Bカラム;水‐TFA pH3/CH3CN;Tr:7.60分
質量スペクトル:Mode ES‐mm/z=2199.8(z=4)
実施例4
式VII1(x=2)の化合物。
式VII1(x=2)の化合物。
a)
エステルメチル2‐ブロモ‐4‐ニトロフェニルブチラート102gをCH3CN 100mlに入れた溶液を、強塩基形態のアニオン交換樹脂(Amberlite(登録商標)IRA458) 910ml存在下で3、6、9、15‐テトラアザビシクロ[9.3.1.]ペンタデカ‐1(15)、11、13‐トリエン70gをCH3CN 800ml入れた懸濁液に添加する。25℃で3日間攪拌後、樹脂を濾過およびエバポレーションし、得られたオイルを5kgのシリカ(メルク(登録商標)、40〜60μm)のカラムを用いたクロマトグラフィによって精製し、CH2Cl2/CH3OH混合物(70/30v/v)で希釈する。38gの生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH 3/CH3CN;tr:15分
13C NMR(125MHz、d6‐DMSO、30°C):
δ(ppm):160.1(C1);53.8(C2、4);45‐45.4‐45.7(C5、7、8);51.3(C10);161.6(C11);119.3(C12);119.6(C14);137.6(C13);51.7(O‐CH3);172.8(C=O);65.8(C‐N);31.06‐31.45(CH2‐CH2);149.6‐129.6‐122(Ar);145.6(Ar‐NO2)。
エステルメチル2‐ブロモ‐4‐ニトロフェニルブチラート102gをCH3CN 100mlに入れた溶液を、強塩基形態のアニオン交換樹脂(Amberlite(登録商標)IRA458) 910ml存在下で3、6、9、15‐テトラアザビシクロ[9.3.1.]ペンタデカ‐1(15)、11、13‐トリエン70gをCH3CN 800ml入れた懸濁液に添加する。25℃で3日間攪拌後、樹脂を濾過およびエバポレーションし、得られたオイルを5kgのシリカ(メルク(登録商標)、40〜60μm)のカラムを用いたクロマトグラフィによって精製し、CH2Cl2/CH3OH混合物(70/30v/v)で希釈する。38gの生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH 3/CH3CN;tr:15分
13C NMR(125MHz、d6‐DMSO、30°C):
δ(ppm):160.1(C1);53.8(C2、4);45‐45.4‐45.7(C5、7、8);51.3(C10);161.6(C11);119.3(C12);119.6(C14);137.6(C13);51.7(O‐CH3);172.8(C=O);65.8(C‐N);31.06‐31.45(CH2‐CH2);149.6‐129.6‐122(Ar);145.6(Ar‐NO2)。
b)Y’’’Brとの反応=
K2CO3 6.8gおよびエチル2‐ブロモグルタラート13gを、CH3CN 70mlおよびジイソプロピルエーテル35mlに溶解した段階a)で得られた化合物7gの溶液に添加し、次いで、混合物を還流しながら24時間撹拌する。濾過により塩を脱離し、溶液を濃縮後、得られたオイルをシリカ(メルク(登録商標)40〜63μm)を用いたクロマトグラフィによって精製し、CH2Cl2/アセトン混合物(70/30v/v)で希釈する。6gの固体生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:33分
K2CO3 6.8gおよびエチル2‐ブロモグルタラート13gを、CH3CN 70mlおよびジイソプロピルエーテル35mlに溶解した段階a)で得られた化合物7gの溶液に添加し、次いで、混合物を還流しながら24時間撹拌する。濾過により塩を脱離し、溶液を濃縮後、得られたオイルをシリカ(メルク(登録商標)40〜63μm)を用いたクロマトグラフィによって精製し、CH2Cl2/アセトン混合物(70/30v/v)で希釈する。6gの固体生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:33分
c)エチルエステル基の加水分解
段階b)で得られた化合物6gを12NのHCl溶液10mlに添加し、次いで混合物をその還流温度で48時間撹拌する。濾過および濃縮後、残渣をシラン化したシリカゲル(メルク(登録商標)0.063〜0.20μm)を用いたクロマトグラフィによって精製し、H2O/CH3OH混合物で希釈すると2.8gの生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFApH2.8/CH3CN;tr:17〜19分
段階b)で得られた化合物6gを12NのHCl溶液10mlに添加し、次いで混合物をその還流温度で48時間撹拌する。濾過および濃縮後、残渣をシラン化したシリカゲル(メルク(登録商標)0.063〜0.20μm)を用いたクロマトグラフィによって精製し、H2O/CH3OH混合物で希釈すると2.8gの生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFApH2.8/CH3CN;tr:17〜19分
d)上記化合物のガドリニウムキレート
2gのGdCl3・6H2Oを段階c)で得られた化合物3.9gのpH5の溶液35mlに導入し、混合物を50°Cで5時間保ち、必要に応じて(2N)NaOH水溶液を添加してその間にpHを調製する。続いて、この媒体を濾過し、エバポレーションする。;弱酸性カチオン交換樹脂Chelex(登録商標)100(Bio‐Rad)4gを得られたオイルに添加し、水40mlに溶解させる。25°Cで2時間撹拌後、濾過により樹脂を除去し、溶液をエバポレーションすると4.5gの生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:15.6−18.7分
2gのGdCl3・6H2Oを段階c)で得られた化合物3.9gのpH5の溶液35mlに導入し、混合物を50°Cで5時間保ち、必要に応じて(2N)NaOH水溶液を添加してその間にpHを調製する。続いて、この媒体を濾過し、エバポレーションする。;弱酸性カチオン交換樹脂Chelex(登録商標)100(Bio‐Rad)4gを得られたオイルに添加し、水40mlに溶解させる。25°Cで2時間撹拌後、濾過により樹脂を除去し、溶液をエバポレーションすると4.5gの生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr:15.6−18.7分
e)ニトロ基の還元
実施例1の段階eと同じ手順を適用することによって、段階d)で得られる化合物4.5gから1、4gの生成物を得る。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TF pH2.8/CH3CN;tr:8.6〜9.5分
実施例1の段階eと同じ手順を適用することによって、段階d)で得られる化合物4.5gから1、4gの生成物を得る。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水‐TF pH2.8/CH3CN;tr:8.6〜9.5分
a)トリアジン環との縮合
実施例4の段階e)で得られた化合物5を実施例2の段階a)のプロトコルに従って2、4、6‐トリクロロ‐1、3、5‐トリアジンと縮合させる。3時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてpHを7まで下げる。得られた溶液を冷蔵庫で一晩保管する。
質量スペクトル:Mode EsS−m/z=852.7(z=2);
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.95/CH3CN;tr=20〜25分
実施例4の段階e)で得られた化合物5を実施例2の段階a)のプロトコルに従って2、4、6‐トリクロロ‐1、3、5‐トリアジンと縮合させる。3時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてpHを7まで下げる。得られた溶液を冷蔵庫で一晩保管する。
質量スペクトル:Mode EsS−m/z=852.7(z=2);
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.95/CH3CN;tr=20〜25分
b)アミンR‐NH2の結合
式RNH2のアミン14g、1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI) 2.68g、および(N‐ヒドロキシスクシンイミジル)‐3‐スルホン酸の(NHS)ナトリウム塩0.326gを、段階a)で得られた化合物4.2gを含む水‐ジオキサン溶液に添加する。実施例2の段階b)に記載のプロトコルに従って結合させると、18gの生成物が得られる
質量スペクトル:Mode ES−m/z=1024.9(z=6)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.7/CH3CN;tr=13分
式RNH2のアミン14g、1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI) 2.68g、および(N‐ヒドロキシスクシンイミジル)‐3‐スルホン酸の(NHS)ナトリウム塩0.326gを、段階a)で得られた化合物4.2gを含む水‐ジオキサン溶液に添加する。実施例2の段階b)に記載のプロトコルに従って結合させると、18gの生成物が得られる
質量スペクトル:Mode ES−m/z=1024.9(z=6)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.7/CH3CN;tr=13分
c)ジアミンの導入
2‐[2‐(2‐アミノエトキシ)エトキシ]エチルアミン20mlを、段階b)で得られた化合物18gを含んだジメチルスルホキシド70mlの溶液に導入する。混合物を50℃で1時間撹拌する。25℃まで冷却後、溶液をエタノール1000mlに入れ、形成された沈澱物を水400mlで希釈し、カットオフ閾値1KDの膜で限外濾過する。濃縮水をエバポレーション後、得られた生成物を調製用のHPLCによって精製する。このようにして1.5gの固体が得られる。
質量スペクトル:Mode ES−m/z=2087.2(z=3)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.7/CH3CN;tr=11分
2‐[2‐(2‐アミノエトキシ)エトキシ]エチルアミン20mlを、段階b)で得られた化合物18gを含んだジメチルスルホキシド70mlの溶液に導入する。混合物を50℃で1時間撹拌する。25℃まで冷却後、溶液をエタノール1000mlに入れ、形成された沈澱物を水400mlで希釈し、カットオフ閾値1KDの膜で限外濾過する。濃縮水をエバポレーション後、得られた生成物を調製用のHPLCによって精製する。このようにして1.5gの固体が得られる。
質量スペクトル:Mode ES−m/z=2087.2(z=3)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.7/CH3CN;tr=11分
実施例5cで得られた化合物0.5gをDMSO 2mlに80℃で溶解し、反応媒体を周囲温度にし、次いで、トリエチルアミン17μlおよび3、4‐ジエトキシ‐3‐シクロブテン‐1、2‐ジオン59μlを添加し、反応媒体を周囲温度で5時間撹拌する。反応媒体をエタノール20mlから沈澱させる。沈澱物を濾別し、エタノールで洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。500gの生成物が得られる。
質量スペクトル:
Mode ES−m/z=6390.5(z=1)
HPLC:Superphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr=15.9分
質量スペクトル:
Mode ES−m/z=6390.5(z=1)
HPLC:Superphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr=15.9分
実施例7
表2の方法による式VI(x=2)の化合物化合物。
a)式VI(1)の化合物(B=エチル)
13‐ブロモ‐3、6、9、15‐テトラアザビシクロ[9.3.1.]ペンタデカ‐1(15)、11、13‐トリエン22gを焼いて石灰化したK2CO3 48gの存在下でCH3CN 440mlに導入し、混合物を80℃で1時間維持した後、エチル2‐ブロモグルタレート93gをCH3CN 100mlに入れた溶液を添加する。次いで、反応媒体を80℃で20時間撹拌し、周囲温度まで冷却、濾過し、その溶媒をエバポレーションする。残渣を1体積のジエチルエーテル存在下で1NのHCl水溶液500mlに希釈させる。有機相を分離後、水相をNaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出する。水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機相を濃縮し、残渣をシリカを用いたカラム(メルク(登録商標)500g、d=10cm)で生成し、CH3COOC2H5を用いて溶出する。m=37g。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=26分
表2の方法による式VI(x=2)の化合物化合物。
a)式VI(1)の化合物(B=エチル)
13‐ブロモ‐3、6、9、15‐テトラアザビシクロ[9.3.1.]ペンタデカ‐1(15)、11、13‐トリエン22gを焼いて石灰化したK2CO3 48gの存在下でCH3CN 440mlに導入し、混合物を80℃で1時間維持した後、エチル2‐ブロモグルタレート93gをCH3CN 100mlに入れた溶液を添加する。次いで、反応媒体を80℃で20時間撹拌し、周囲温度まで冷却、濾過し、その溶媒をエバポレーションする。残渣を1体積のジエチルエーテル存在下で1NのHCl水溶液500mlに希釈させる。有機相を分離後、水相をNaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出する。水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機相を濃縮し、残渣をシリカを用いたカラム(メルク(登録商標)500g、d=10cm)で生成し、CH3COOC2H5を用いて溶出する。m=37g。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=26分
b)式VI(2)の化合物
3‐(tert‐ブチルオキシカルボニルアミノ)プロペン23.5g、トリエチルアミン25.3ml、次いでトリフェニルホスフィン3.4g、最後に酢酸パラジウム1.8gを、トルエ400mlに溶解させた段階a)で得られた化合物28gに添加する。不活性雰囲気下で、一晩80℃で加熱後、媒体をエバポレーションし、残渣を塩酸水溶液(pH=1)で溶解する。水相を1体積のジエチルエーテル、次いでトルエンで洗浄してから、NaOH(1N)を添加することによりpH6にする。CH2Cl2を用いて水溶液を抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた有機相をエバポレーションする。茶色のオイルが得られる。m=17g。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=14〜19分。
3‐(tert‐ブチルオキシカルボニルアミノ)プロペン23.5g、トリエチルアミン25.3ml、次いでトリフェニルホスフィン3.4g、最後に酢酸パラジウム1.8gを、トルエ400mlに溶解させた段階a)で得られた化合物28gに添加する。不活性雰囲気下で、一晩80℃で加熱後、媒体をエバポレーションし、残渣を塩酸水溶液(pH=1)で溶解する。水相を1体積のジエチルエーテル、次いでトルエンで洗浄してから、NaOH(1N)を添加することによりpH6にする。CH2Cl2を用いて水溶液を抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた有機相をエバポレーションする。茶色のオイルが得られる。m=17g。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=14〜19分。
c)式VI(3)の化合物
10%の触媒palladium−on−charcoal 3gをCH3OH 350mlに溶解した段階b)で得られた化合物17gに添加し、次いで、4×105Paの水素下で反応媒体を20℃で2時間30分撹拌する。Clarcel(登録商標)で濾過後、溶媒をエバポレーションし、16.8gの粗オイルが得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=15−16−21分
10%の触媒palladium−on−charcoal 3gをCH3OH 350mlに溶解した段階b)で得られた化合物17gに添加し、次いで、4×105Paの水素下で反応媒体を20℃で2時間30分撹拌する。Clarcel(登録商標)で濾過後、溶媒をエバポレーションし、16.8gの粗オイルが得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=15−16−21分
d)エチルエステル基の加水分解
5NのNaOH水溶液50mlおよびCH3OH 80mlに溶解した段階c)で得られた化合物20gを、70°Cで18時間加熱する。反応媒体を濃縮後、残渣を水で溶解し、その溶液を、酢酸を数滴用いてpH5.5〜6にし、シラン化したシリカ(メルク(登録商標)0.063〜0.200μm)1kgを含むカラム(d=15cm)を用いたクロマトグラフィによって精製し、水で希釈する。乾燥するまで濃縮後、9.3gの白色結晶が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水に入れたH2SO4(0.037 N)/CH3CN;tr=16.7‐17.5‐17.9分
5NのNaOH水溶液50mlおよびCH3OH 80mlに溶解した段階c)で得られた化合物20gを、70°Cで18時間加熱する。反応媒体を濃縮後、残渣を水で溶解し、その溶液を、酢酸を数滴用いてpH5.5〜6にし、シラン化したシリカ(メルク(登録商標)0.063〜0.200μm)1kgを含むカラム(d=15cm)を用いたクロマトグラフィによって精製し、水で希釈する。乾燥するまで濃縮後、9.3gの白色結晶が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水に入れたH2SO4(0.037 N)/CH3CN;tr=16.7‐17.5‐17.9分
e)ガドリニウム錯体形成
段階d)で得られた化合物8.7gを水70mlに溶解し、次いで、Gd2O3 2.1gを1回で添加し、1NのNaOH水溶液を添加することによってpHを5.5〜6に保ちながら混合物全体を60°Cで3時間45分加熱する。濾過後、反応媒体をエバポレーション氏、残渣をエタノールから結晶化させる。9.6gの白色結晶が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水に溶解したH2SO4(0.037N)/CH3CN;tr=31‐31.7‐32.2‐33分
段階d)で得られた化合物8.7gを水70mlに溶解し、次いで、Gd2O3 2.1gを1回で添加し、1NのNaOH水溶液を添加することによってpHを5.5〜6に保ちながら混合物全体を60°Cで3時間45分加熱する。濾過後、反応媒体をエバポレーション氏、残渣をエタノールから結晶化させる。9.6gの白色結晶が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水に溶解したH2SO4(0.037N)/CH3CN;tr=31‐31.7‐32.2‐33分
f)アミンの遊離化
段階e)で得られた錯体9gをCF3COOH 180mlに入れた溶液を、25°Cで3時間撹拌し続け、その後減圧下で液体を除去する。残渣をジエチルエーテルで溶解し、この懸濁液を濾過する。溶媒の脱離後、水50mlに溶解した弱アニオン性樹脂(OH−)の少なくとも5mlの懸濁液に残渣を段階的に導入する;添加の最後には、pHは安定し、8〜8.5になっているはずである。次いで、この樹脂を濾過によって分離し、溶媒を除去し、エチルエーテルを添加することによって残渣を沈殿させる。
段階e)で得られた錯体9gをCF3COOH 180mlに入れた溶液を、25°Cで3時間撹拌し続け、その後減圧下で液体を除去する。残渣をジエチルエーテルで溶解し、この懸濁液を濾過する。溶媒の脱離後、水50mlに溶解した弱アニオン性樹脂(OH−)の少なくとも5mlの懸濁液に残渣を段階的に導入する;添加の最後には、pHは安定し、8〜8.5になっているはずである。次いで、この樹脂を濾過によって分離し、溶媒を除去し、エチルエーテルを添加することによって残渣を沈殿させる。
a)R‐NH2の結合
実施例7の段階e)で得られ化合物6gおよびアミンRNH226.5gを水200mlに希釈し、EDCI7.6およびNHS 0.4gを添加する。必要に応じて1NのNaOHまたはHCl水溶液を加えながら、混合物を約pH6で24時間撹拌し続ける。溶媒をエバポレーション後、エタノールを添加することによって残渣を結晶化させる。得られた黄色の結晶35gを水200mlに希釈し、溶液カットオフ閾値が1kDのポリエーテルスルホン膜(Pall(登録商標))で限外濾過する。
実施例7の段階e)で得られ化合物6gおよびアミンRNH226.5gを水200mlに希釈し、EDCI7.6およびNHS 0.4gを添加する。必要に応じて1NのNaOHまたはHCl水溶液を加えながら、混合物を約pH6で24時間撹拌し続ける。溶媒をエバポレーション後、エタノールを添加することによって残渣を結晶化させる。得られた黄色の結晶35gを水200mlに希釈し、溶液カットオフ閾値が1kDのポリエーテルスルホン膜(Pall(登録商標))で限外濾過する。
シラン処理したシリカ(メルク(登録商標))のカラム(直径:7cm、高さ:33cm)を用いたクロマトグラフィによって濃縮水を濃縮、精製し、水、次に水/メタノール混合物(90/10V/V〜80/20)を用いて希釈する。溶媒が脱離するまで、所望の生成物を含んだ分画物を濃縮する。水50mlに希釈させた残渣、OH−形態アニオン樹脂(RohmおよびHaasのHP661)20で処理し、次いで、カーボンブブラックで45℃で処理する。溶媒を濾過および脱離後、10gの白色結晶を分離する。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;H2O/CH3CN;tr=15分
SEC:条件No.1tr=40分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;H2O/CH3CN;tr=15分
SEC:条件No.1tr=40分
b)アミンの脱保護
上記の得られた固体をトリフルオロ酢酸200mlに希釈する。周囲温度で3時間攪拌後、減圧下で液体を脱離し、ジエチルエーテル添加することによって残渣を結晶化させる。このようにして、8.8gの白色結晶、すなわち、式IIIのアミンのトリフルオロアセタートが得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;H2O/CH3CN;tr=4‐5.3‐5.9分
上記の得られた固体をトリフルオロ酢酸200mlに希釈する。周囲温度で3時間攪拌後、減圧下で液体を脱離し、ジエチルエーテル添加することによって残渣を結晶化させる。このようにして、8.8gの白色結晶、すなわち、式IIIのアミンのトリフルオロアセタートが得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;H2O/CH3CN;tr=4‐5.3‐5.9分
a)トリアジン環の縮合
炭酸カリウム0.132gを、蒸留水25mmとともに実施例8の段階b)で得られた化合物)4gを含む溶液に添加した。ジオキサン5.5mlに2、4、6‐トリクロロ‐1、3、5‐トリアジン0.080gを入れた溶液を添加し、K2CO3を添加することによってpHを8.4にした。H+状態のカチオン樹脂で中和後、溶媒をエバポレーションし、残渣を無水エタノールに溶解する。沈澱物を分離する。3.7gの生成物が分離される。
質量スペクトル:Mode ES+m/z=2099(z=4)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水/CH3CN;tr=10.8分
炭酸カリウム0.132gを、蒸留水25mmとともに実施例8の段階b)で得られた化合物)4gを含む溶液に添加した。ジオキサン5.5mlに2、4、6‐トリクロロ‐1、3、5‐トリアジン0.080gを入れた溶液を添加し、K2CO3を添加することによってpHを8.4にした。H+状態のカチオン樹脂で中和後、溶媒をエバポレーションし、残渣を無水エタノールに溶解する。沈澱物を分離する。3.7gの生成物が分離される。
質量スペクトル:Mode ES+m/z=2099(z=4)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水/CH3CN;tr=10.8分
b)ジアミンの導入
まず、段階5c)に記載のプロトコルに従って、段階a)で得られた化合物3.7gを含む溶液を、炭酸カリウム0.220gおよびジアミン2‐[2‐(2‐アミノエトキシ)エトキシ]エチルアミン1.3gと共にジメチルスルホキシド30mlに入れ、調製用HPLCによって精製すると、1gの生成物が得られる。
質量スペクトル:
Mode ES−m/z=1700.3(z=5)
HPLC: Lichrosphere C18(登録商標)カラム;水‐TFA pH3.3/CH3CN;tr=13.8分
まず、段階5c)に記載のプロトコルに従って、段階a)で得られた化合物3.7gを含む溶液を、炭酸カリウム0.220gおよびジアミン2‐[2‐(2‐アミノエトキシ)エトキシ]エチルアミン1.3gと共にジメチルスルホキシド30mlに入れ、調製用HPLCによって精製すると、1gの生成物が得られる。
質量スペクトル:
Mode ES−m/z=1700.3(z=5)
HPLC: Lichrosphere C18(登録商標)カラム;水‐TFA pH3.3/CH3CN;tr=13.8分
実施例9の段階b)で得られた化合物0.8gおよび3、4‐ジエトキシ‐3‐シクロブテン‐1、2‐ジオン73μlを、ジメチルスルホキシド3mlに溶解する。トリエチルアミン20μを添加後、媒体を周囲温度で4時間放置する。エタノール20mlで沈殿させて得られた生成物を濾過、乾燥し、次いで、エタノールおよびエーテル10mlで2回洗浄する。650mgの白色結晶が得られる。
HPLC:Superpher RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr=12分
HPLC:Superpher RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA pH2.8/CH3CN;tr=12分
葉酸50g(0.113mol)を冷媒、マグネティックスターラー、温度計および滴下漏斗を備えた1Lの三つ口フラスコ中でTHF 500mlに懸濁させ、次いで、混合物全体を0℃まで冷却する。温度が5℃を越えないようにしながら、無水トリフルオロ酢酸(128ml、0.906mol、8eq)を段階的に添加する。混合物を5°Cで6時間撹拌する。三つ口フラスコをアルミ箔で包み、冷蔵庫に一晩置く。オイルが得られるまで、ロータリーエバポレータで40°Cでエバポレーションする。エーテル3Lから沈澱させ、周囲温度で2時間撹拌する。焼結ガラスで濾過し、真空下で30℃で乾燥させる。得られる質量:54.4g。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=33分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=33分
上記で得られた生成物54.4g(0.088mol)を、小片にして、マグネティックスターラーを備えた1Lの丸底フラスコ内でヒドラジン水化物540cc(11mol、125eq)に添加する。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌する。メタノール4Lから沈澱させ、周囲温度で4時間撹拌する。焼結ガラスで濾過し、沈澱物をメタノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄する。換気したオーブンで沈澱物を40℃で一晩乾燥する。得られる質量:30g。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=10.50分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=10.50分
上記で得られた生成物10g(0.0306mol)およびKSCN 0.15g(1.53.10−3mol、0.05eq)を冷媒、マグネティックスターラー、温度計、および滴下漏斗を備えた250ccの三つ口フラスコに導入する。反応媒体を撹拌せずに−10°Cまで冷却する。トリフルオロ酢酸134mlを導入し、完全に希釈するまで混合物を−10°Cで撹拌する。温度が−5℃を超えないようにしながら、n‐ブチルナイトライト(3.15g、0.0306mol、1eq)を段階的に添加する。混合物−10°Cで6時間撹拌する。混合物を周囲温度に戻し、NaN3 1g(0.015mol、0.5eqを添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応媒体を滴下漏斗に導入し、事前に0°Cに冷却したイソプロパノール350mlに段階的に入れる。温度が10°Cを超えないようにしながら、混合物を2時間撹拌する。沈澱物を焼結ガラスで濾過する。沈澱物をCH3CN 400mlで洗浄し、周囲温度で一晩撹拌する。焼結ガラスで濾過する。沈澱物を周囲温度で1時間、水200mlで洗浄する。焼結ガラスで濾過し、エーテルで洗浄する。真空下、周囲温度で一晩乾燥する。得られる質量:13.5g。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=35.40分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=35.40分
前工程で調製した化合物5.18g(0.0153mol)およびL‐グルタミン酸5メチルエステル2.72g(0.0168mol、1.1eq)を、マグネティックスターラーおよび滴下漏斗を備えた100mlの三つ口フラスコのDMSO 60mlに懸濁させる。反応媒体を5°Cで冷却し、温度が15°Cを超えないようにしながら、1、1、3、3‐テトラメチルグアニジン(3.84ml、0.0306mol、2eq)をゆっくりと導入する。均質な媒体が得られるまで、混合物を10°Cで約15分撹拌し、次いで、周囲温度で4時間撹拌する。少量の不溶性物質を濾別する。アセトン800mlから沈澱させ、周囲温度で一晩撹拌する。沈澱物を焼結ガラスで濾別し、エーテルで洗浄する。真空下、周囲温度で乾燥させる。得られる質量:6.4g。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=22.60分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=22.60分
上記調製した生成物9.74g(0.0214mol)を、マグネティックスターラーを備えた500mlの一首フラスコのDMSO 60mlに周囲温度で溶解する。4、7、10‐トリオキサ‐1、13‐トリデカンジアミン235ml(1.07mol、50eq)を1回で添加し、混合物を周囲温度で48時間撹拌する。少量の不溶性物質を濾別する。CH3CN 1500mlおよびエーテル1500mlから成る混合物から上清を沈澱させる。周囲温度で3時間撹拌する。沈澱物を焼結ガラスで濾別する。真空下、周囲温度で乾燥する。得られる質量:9.5g。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=16分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH3/CH3CN;tr=16分
CH2CL2の50mlにDMAP(ジメチルアミノピリジン) 0.61gおよびDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド41.5g)を入れた溶液を、3‐アルコキシ‐1、2(R)‐プロパンジオール28gおよびN‐CBZ‐6‐アミノヘキサン酸12.5gをCH2Cl2 500mlに入れた溶液に段階的に0°Cで添加する。0°Cで1時間、次いで周囲温度で1時間撹拌後、混合物を焼結ガラスで濾過し、次いで、濃縮し、ヘキサン酸25ml存在下でCH2Cl2 500mlに再溶解させる。CH2Cl2 50mlにDCC 41gおよびDMAP 1.22gを入れた溶液を、段階的に周囲温度でこの混合物に添加する。この媒体を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、再度、濾過およびエバポレーションする。25gの黄色のオイルが得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18(4.6×100)カラム;水‐TFA pH3.2/CH3CN;tr=16.5分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18(4.6×100)カラム;水‐TFA pH3.2/CH3CN;tr=16.5分
Pd(OAC)2 0.5gおよびトリフェニルホスフィン2.33gを酢酸300mlに溶解した段階a)で得られた化合物25gの溶液に添加する。80°Cで5日間加熱後、媒体をガラス繊維で濾過し、次いでエバポレーションする。残渣を調製用のHPLCによって精製する。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18(4.6×100)カラム;水‐TFA pH3.2/CH3CN;tr=14、14.5、17.7分.
NMR:
1H NMR(CDCl3):7.45(5芳香族H)、5.25(O‐CH2‐Ar)、4.65‐4.20および3.90(グリセロールからの2CH2O‐およびCHO)、3.37(OCO‐NH‐CH2‐)、2.53(m、2OCO‐CH2‐)
13C NMR(CDCl3):173.9(2 OCO‐CH2)、156.9(OCO‐NH)、137(芳香族CIV)、128.9/128.5(5芳香族CH)、68.5(グリセロールからのCH)、67.0/65.4(グリセロールからの2 CH2)、41.2(OCO‐NH‐CH2‐)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18(4.6×100)カラム;水‐TFA pH3.2/CH3CN;tr=14、14.5、17.7分.
NMR:
1H NMR(CDCl3):7.45(5芳香族H)、5.25(O‐CH2‐Ar)、4.65‐4.20および3.90(グリセロールからの2CH2O‐およびCHO)、3.37(OCO‐NH‐CH2‐)、2.53(m、2OCO‐CH2‐)
13C NMR(CDCl3):173.9(2 OCO‐CH2)、156.9(OCO‐NH)、137(芳香族CIV)、128.9/128.5(5芳香族CH)、68.5(グリセロールからのCH)、67.0/65.4(グリセロールからの2 CH2)、41.2(OCO‐NH‐CH2‐)
トルエン46mlに溶解した段階b)で得られた化合物6gの溶液を、ヘプタン18mlに溶解したPOCl3 1.92mlおよびトリエチルアミン2.85mlの溶液に段階的に添加する。0°Cで1時間、次いで周囲温度で一晩撹拌後、この媒体を周囲温度で2時間、水30mlで加水分解し、次いで、沈澱させることにより分離する。有機相を濃縮し、次いで、酸/塩基で洗浄することによって精製する。黄色のオイルが得られる。m=5.4g。
HPLC:X‐TERRA(登録商標)MS C18カラム;(NH4)2CO3‐H2O pH9/CH3CN;tr=13.3〜14分
NMR:
31P NMR(CDCl3):−3.5ppm
HPLC:X‐TERRA(登録商標)MS C18カラム;(NH4)2CO3‐H2O pH9/CH3CN;tr=13.3〜14分
NMR:
31P NMR(CDCl3):−3.5ppm
ピリジン60mlに溶解したトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド9.3gから成る溶液を、段階c)で得られた化合物5.3gおよびN‐(tert‐ブトキシカルボニル)‐L‐セリン‐t‐ブチルエステル(Boc‐L‐Ser‐OtBu) 5.35gをピリジン80mlに入れた溶液に段階的に周囲温度で添加する。この混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、水120mlで加水分解する。濃縮後、残渣を調製用のHPLCによって精製する。
HPLC:Lichrospher C18(登録商標)カラム;水‐TFA pH3.3/CH3CN;r=11.7分
NMR:
1H NMR(CDCl3):4.50〜4.10(グリセロールからのCH2O‐P、セリンからのCH2O‐P、セリンからのCH‐NH)、1.40(tBuからの6CH3)
13CNMR(CDCl3):82.9/80.5(2C(CH3)3)、64.9(グリセロールからのCH2O‐P)、64.3(セリンからのCH2O‐P)、56.7(セリンからのCH‐NH)、28.7/28.4(tBuからの6CH3)
31PNMR(CDCl3):−2.5ppm
HPLC:Lichrospher C18(登録商標)カラム;水‐TFA pH3.3/CH3CN;r=11.7分
NMR:
1H NMR(CDCl3):4.50〜4.10(グリセロールからのCH2O‐P、セリンからのCH2O‐P、セリンからのCH‐NH)、1.40(tBuからの6CH3)
13CNMR(CDCl3):82.9/80.5(2C(CH3)3)、64.9(グリセロールからのCH2O‐P)、64.3(セリンからのCH2O‐P)、56.7(セリンからのCH‐NH)、28.7/28.4(tBuからの6CH3)
31PNMR(CDCl3):−2.5ppm
10%の palladium−on−charcoal触媒0.5gを段階d)で得られた化合物3.8gに添加し、2‐メチル‐2‐プロパノール200mlに溶解させ、次いで、20×105 Paの水素下で反応媒体を30°Cで6時間撹拌する。ガラス繊維で濾過後、溶媒をエバポレーションし、残渣を調製用のHPLCによって精製する。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18(4.6×100カラム;水‐TFA pH 3.2/CH3CN;tr=7.6分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18(4.6×100カラム;水‐TFA pH 3.2/CH3CN;tr=7.6分
POCl3 1.23mlおよびトリエチルアミン1.63mlをヘプタン9mlに0°Cで溶解する。アルコール(N(Fmoc)‐6‐アミノヘキサノール、3g)をCH2Cl2に溶解し、0°Cを超えないように段階的に上記溶液に添加する。次いで、反応媒体0°Cで1時間、次いで周囲温度で18時間撹拌する。水30mlを添加し、媒体を周囲温度で2時間撹拌する。この2つの相を分離する;有機相を濃縮する。得られた固体を水で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥する。3gの生成物が得られる。
HPLC:X‐TERRA(登録商標)MS C18カラム;(NH4)2CO3‐H2OpH9/CH3CN;tr=14.1分
HPLC:X‐TERRA(登録商標)MS C18カラム;(NH4)2CO3‐H2OpH9/CH3CN;tr=14.1分
上記で得られた化合物3gおよびBoc‐Ser‐OtBu 3.73gを周囲温度でピリジン54mlに溶解する。ピリジン42mlにTIS(トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド)6.49gを入れた溶液を段階的に添加し、この媒体を周囲温度で48時間撹拌する。次いで、反応媒体を水30mlで加水分解し、周囲温度で4時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮する。得られた粗生成物をEt2O 100mlに溶解し、形成された沈澱物を焼結ガラスで濾別する。上清を濃縮し、次いでシリカを用いたクロマトグラフィによって精製する。95%CH2Cl2−5%MeOHで希釈する。3.9gの生成物が得られる。
HPLC:X‐TERRA(登録商標)MS C18カラム;(NH4)2CO3−H2O pH9/CH3CN;tr=20分
HPLC:X‐TERRA(登録商標)MS C18カラム;(NH4)2CO3−H2O pH9/CH3CN;tr=20分
アセトニトリルに入れた、先の段階で得られた化合物3gおよびピペリジン0.62mlを周囲温度で12時間撹拌する。白色の沈殿物が形成される。反応媒体を濾過し、結晶をCH3CN 50mlで2回洗浄し、次いで、CH3CN 100mlから再結晶化させる。0.9gの生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水/MeOH;tr=13.6分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水/MeOH;tr=13.6分
((2R)‐2‐{[(9H‐フロレン‐9‐イルメトキシ)カルボニル]アミノ}‐3‐(1H‐インドール‐3‐イル)プロパン酸)15.63gを、周囲温度でテトラヒドロフラン300mlに溶解する。ベンジル5‐アミノペンチルカルバメート10g、および次いでトリエチルアミン5.1mlを添加する。混合物全体を周囲温度で5分間撹拌する。1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物5.94g、および次いで1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミドヒドロクロリド8.43gを、続いて反応媒体に添加し、混合物全体を周囲温度で24時間撹拌する。不溶物質を濾過によって除去する。上清を減圧下で濃縮する。得られたオイルを水150mlに入れ、混合物全体を周囲温度で1時間強力に撹拌する。得られた沈澱物を水100mlで強力に撹拌しながら洗浄し、濾過し、次いで、エチルエーテル200mlで洗浄する。沈澱物を濾別し、乾燥する。22.78gが分離される。
TLC:SIO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH−80/20;rf=0.94分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.95/CH3CN;tr=40分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=645(z=1)
TLC:SIO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH−80/20;rf=0.94分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.95/CH3CN;tr=40分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=645(z=1)
上記で得られた化合物20gを周囲温度でテトラヒドロフラン280mlに溶解する。次いで、ピペリジン41.4mlおよび水20mlを添加する。混合物全体を周囲温度で3時間撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮する。得られたオイルをシリカで精製する。[CH2Cl2/CH3OH](9.5/0.5)で希釈する。減圧下でエバポレーションおよび乾燥後、12.77gの生成物が得られる。
TLC:SIO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH‐95/5;rf=0.64分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.95/CH3CN;tr=19.5分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=423(z=1)
TLC:SIO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH‐95/5;rf=0.64分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.95/CH3CN;tr=19.5分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=423(z=1)
c)tert‐ブチル(12S)‐12‐(1H‐インドール‐3‐イルメチル)‐(15R)‐15‐イソブチル‐3、11、14‐トリオキソ‐1‐フェニル‐2‐オキサ‐4、10、13‐トリアザヘプタデカン‐17‐カルボン酸メチルエステル
(J.Med.Chem.1998、Vol41、No.2、p209)に記載の手順に従って合成した(2(R)‐(2‐tert‐ブトキシ‐2‐オキソエチル)‐4‐メチルペンタン酸)を9.16g周囲温度でテトラヒドロフラン160mlに溶解する。前段階で調製した化合物16.81gから成る均質なテトラヒドロフラン溶液165mlを1回で添加し、次いで、トリエチルアミン8.3ml、ヒドロキシ‐1ベンゾトリアゾール水和物6.45g、および‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩9.15gを連続して添加した。混合物全体を周囲温度で12時間撹拌する。不溶物質を濾過で除去する。上清を減圧下で濃縮する。得られたオイルをシリカを用いて精製する。正確な生成物を[CH2Cl2/CH3OH]で希釈する(98/2)。減圧下でエバポレーションおよび乾燥後、24gの生成物が分離される。
TLC:SiO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH‐95/5;rf=0.42分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.95/CH3CN;tr=25.7分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=635(z=1)
TLC:SiO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH‐95/5;rf=0.42分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.95/CH3CN;tr=25.7分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=635(z=1)
ジチオエリスリトール1.4gをCH2Cl2 100mlトリフルオロ酢酸100mlから成る混合物に添加する。完全に溶解するまでアルゴン下で混合物を撹拌する。次いで、上記で調製した化合物10を添加する。混合物全体を周囲温度で30分撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。得られたオイルをシリカ[CH2Cl2/CH3OH](98/2)を用いて精製する。エバポレーションおよびエーテルで溶解後、生成物を濾過および乾燥する。6.19gが分離される。
TLC:SiO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH−80/20;rf=0.57分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水−TFA pH2.90/CH3CN;tr=20.8分
質量スペクトル:
Mode Es+m/z=579(z=1)
TLC:SiO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH−80/20;rf=0.57分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム;水−TFA pH2.90/CH3CN;tr=20.8分
質量スペクトル:
Mode Es+m/z=579(z=1)
e)ベンジル(8S)−8−(1H−インドール−3−イルメチル)−(11R)−11−イソブチル−7、10、13−トリオキソ−16−フェニル−15−オキサ−6、9、14−トリアザヘキサデカン−1−イルカーバメート
上記の得られた生成物6.11gを周囲温度でテトラヒドロフラン160mlに溶解する。反応媒体を0°Cまで冷却する。O‐ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド1.69g、トリエチルアミン3ml、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物1.86g、および次いで1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド2.63gを連続して反応媒体に添加し、混合物全体を周囲温度で24時間撹拌する。不溶物質を濾過により除去する。上清を減圧下で濃縮する。得られたオイルを水200mlに入れ、混合物全体を周囲温度で1時間撹拌する。得られた沈澱物を濾別し、乳鉢で細かく磨り潰し、次いで30分間、周囲温度で水100mlで強力に撹拌しながら再度洗浄する。得られた沈澱物を濾別し、減圧下で乾燥する。5.7gの生成物が分離される。
TLC:SiO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH‐50/50;rf=0.29分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム; 水−TFA pH2.80/CH3CN;tr=22.8分
質量スペクトル:
Mode ES+m/z=684(z=1)
TLC:SiO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH‐50/50;rf=0.29分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18 カラム; 水−TFA pH2.80/CH3CN;tr=22.8分
質量スペクトル:
Mode ES+m/z=684(z=1)
上記で調製した生成物0.5gを、マグネティックスターラーを備えた100mlの反応器に入れてエタノール75mlおよび濃縮したHCl50μlから成る溶液に溶解する。水酸化Pd/C1gをこの溶液に添加する。混合物全体を水素1気圧下、周囲温度で2時間強力に撹拌する。触媒をclarcelで濾過して除去する。得られた溶液を濾過し(0.45μ)、濾液を減圧下で濃縮する。0.32gの生成物が分離される。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=9.90分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=460(z=1)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=9.90分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=460(z=1)
4、7、10‐トリオキサル‐1、13‐トリデカンジアミン0.113molをCH2Cl2 200mlに溶解する。CH2Cl2 50mlに入れたジメチルジカーボネート(Boc2O)0.038molの溶液を、滴下漏斗を用いて添加する。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。反応媒体を150mlまで濃縮後、有機相を水150mlで2回洗浄する。クロロメチレン相をNa2SO4で乾燥し、濾過、洗浄し、次いで、濃縮する。得られたオイルをシリカ(AcOEt/MeOH)で精製する。5.7gの生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=9.5分
質量スペクトル:Mode Es−m/z=320.9(z=1)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=9.5分
質量スペクトル:Mode Es−m/z=320.9(z=1)
N‐α‐Fmoc‐L‐グルタミン酸(Fmoc‐Glu‐OH)5.4mmolをアルゴン下でCH2Cl2 50ml中で懸濁させる。2eqのN‐ヒドロキシスクシンイミド(NHS)をそれに添加し、次いで2eqのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を添加する。反応媒体を45分撹拌し、濾過する。沈澱物をCH2Cl2で洗浄する。CH2Cl2 50mlに入れた上記(段階15a)で得られた化合物11mmolの溶液を、滴下漏斗を用いて添加する。反応媒を周囲温度で2時間撹拌する。水30mlを添加する。混合物を沈澱させて分離し、有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾過、洗浄し、次いで、2/3まで濃縮する。得られた溶液をSiO2(CH2Cl2/MeOH)を用いてクロマトグラフによって精製する。留分をエバポレーション後、オイルが得られる。m=3.8g。
TLC:SiO2メルク(登録商標);AcOEt/MeOH‐90/10;rf=0.4分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=41分
質量スペクトル:Mode Es−m/z=974.6(z=1)
TLC:SiO2メルク(登録商標);AcOEt/MeOH‐90/10;rf=0.4分
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=41分
質量スペクトル:Mode Es−m/z=974.6(z=1)
前段階で得られた1.02mmolの化合物をCH3CN 6mlに溶解する。ペリジン20%を含むCH3CN 10mlを添加する。反応媒体を周囲温度でアルゴン下で3時間撹拌する。この溶媒をエバポレーション後、得られた残渣をSiO2(CH2Cl2/MeOH)を用いたクロマトグラフィによって精製する。溶媒をエバポレーション後、0.66gのオイルが得られる。
TLC:SiO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH‐80/20;rf=0.35
質量スペクトル:
Mode ES+m/z=751.5(z=1)
TLC:SiO2メルク(登録商標);CH2Cl2/MeOH‐80/20;rf=0.35
質量スペクトル:
Mode ES+m/z=751.5(z=1)
上記で得られた化合物0.8mmolの存在下で、プテロイン酸0.8mmolをジメチルスルホキシド(DMSO) 25mlに懸濁させる。ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)75mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)200mgを周囲温度で撹拌しながら添加する。反応媒体を暗所で72時間40°Cで撹拌する。反応媒体をEt2O 250mlに入れる。ガムが得られ、これを濾過し水10mlに懸濁させる水で濾過および洗浄し、アンバークリスタルのP2O5 320mgの存在下で減圧下で乾燥する。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=34分
質量スペクトル:
Mode ES+m/z=1046.5(z=1)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=34分
質量スペクトル:
Mode ES+m/z=1046.5(z=1)
上記で調製された0.28mmolの化合物をトリフルオロアセテート酸(TFA)5mlに溶解する。周囲温度で15分間マグネティックスターラーで撹拌後、反応媒体をEt2O 25mlに入れる。得られた沈澱物を濾別し、Et2Oで洗浄し、次いで、P2O5の存在下、減圧下のデシケータで乾燥する。得られるオレンジ色の結晶を調製用のHPLCによって精製する。110mgの生成物が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=11.3分
質量スペクトル:Mode ES+-m/z=846.5(z=1)
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム;水‐TFA pH2.80/CH3CN;tr=11.3分
質量スペクトル:Mode ES+-m/z=846.5(z=1)
実施例16‐4の合成手順
NHS 253mg、次いでDCC 454mgをFmoc‐Ala‐OH 685mgを入れたジクロロメタン(DCM) 20mlに添加する。混合物を周囲温度で30分撹拌する。実施例15a)で得られた化合物700mgをジクロロメタン10mlで希釈し、添加する。混合物を周囲温度で1時間撹拌する。濾過し、水10mlで2回洗浄する。DCMでエバポレーション後、得られた生成物をシリカ(DCM/メタノール(95/5))を用いたクロマトグラフィによって精製する。
NHS 253mg、次いでDCC 454mgをFmoc‐Ala‐OH 685mgを入れたジクロロメタン(DCM) 20mlに添加する。混合物を周囲温度で30分撹拌する。実施例15a)で得られた化合物700mgをジクロロメタン10mlで希釈し、添加する。混合物を周囲温度で1時間撹拌する。濾過し、水10mlで2回洗浄する。DCMでエバポレーション後、得られた生成物をシリカ(DCM/メタノール(95/5))を用いたクロマトグラフィによって精製する。
実施例16‐4の合成手順
段階a)で得られた化合物500mgをアセトニトリル(ACN) 5mlに導入する。ピペリジン20%溶液を添加し、次いで反応媒体を周囲温度で3時間撹拌する。得られた生成物を濾過し、ACNで洗浄し、シリカを用いたクロマトグラフィで精製する。
段階a)で得られた化合物500mgをアセトニトリル(ACN) 5mlに導入する。ピペリジン20%溶液を添加し、次いで反応媒体を周囲温度で3時間撹拌する。得られた生成物を濾過し、ACNで洗浄し、シリカを用いたクロマトグラフィで精製する。
実施例16‐4の合成手順
プテロイン酸132mg、次いで、HOBT 57mgおよび1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI) 121.5mgを、DMSO 5mlに溶解した前段階で得られた化合物165.5mgに添加する。反応混合物を40℃で一晩撹拌しながら放置する。濾過し、ジエチルエーテル50mlで2回および水20mlで2回洗浄し、遠心分離を行い、形成された黄色の沈殿物を回収する
プテロイン酸132mg、次いで、HOBT 57mgおよび1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI) 121.5mgを、DMSO 5mlに溶解した前段階で得られた化合物165.5mgに添加する。反応混合物を40℃で一晩撹拌しながら放置する。濾過し、ジエチルエーテル50mlで2回および水20mlで2回洗浄し、遠心分離を行い、形成された黄色の沈殿物を回収する
実施例16‐4Pの合成手順
得られた化合物をTFAで脱保護する。30分後、上記生成物をエチルエーテルから沈澱させ、エチルエーテルで3回洗浄する。
得られた化合物をTFAで脱保護する。30分後、上記生成物をエチルエーテルから沈澱させ、エチルエーテルで3回洗浄する。
実施例17 平行合成
であるような、式Eの化合物。
HR Chは、rが2でありかつIaが以下であるような式II’’を有するようなものである:
x=2
‐GNH‐が、
であり、
Rが、
(Q1=Q2=CH2(CHOH)4CH2OHおよびX=Br)
であり、
Dが、
(q=1、およびx、y、z=1)
である。
であるような、式Eの化合物。
HR Chは、rが2でありかつIaが以下であるような式II’’を有するようなものである:
x=2
‐GNH‐が、
であり、
Rが、
(Q1=Q2=CH2(CHOH)4CH2OHおよびX=Br)
であり、
Dが、
(q=1、およびx、y、z=1)
である。
実施例16‐4の合成手順
実施例3の化合物1gを水12mlに溶解し、pHを炭酸ナトリウム溶液を用いて9.2に調製する。事前に水に溶解した段階16d)で得られた化合物を添加する。混合物を撹拌しながら周囲温度で48時間放置する。この反応の最後で、媒体を中和し、および生成物を調製用クロマトグラフィによって精製する。
実施例3の化合物1gを水12mlに溶解し、pHを炭酸ナトリウム溶液を用いて9.2に調製する。事前に水に溶解した段階16d)で得られた化合物を添加する。混合物を撹拌しながら周囲温度で48時間放置する。この反応の最後で、媒体を中和し、および生成物を調製用クロマトグラフィによって精製する。
実施例3で調製した化合物673mgを水7mlに溶解し、次いで、Na2CO3溶液を用いてpHを9に調製する。アセトニトリル1mに溶解した実施例15e)で得られた化合物40mgを添加する。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌し、次いで、1NのHCl水溶液を用いてpHを6.5に調製する。減圧下で反応媒体をエバポレーションして乾燥する。得られた生成物を調製用のHPLCによって精製する。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH 2.80/CH3CN;tr=12.8分
質量スペクトル:Mode ES−m/z=18361(z=1)
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH 2.80/CH3CN;tr=12.8分
質量スペクトル:Mode ES−m/z=18361(z=1)
a)縮合
実施例3で得られた中間物3.3gを水33mlに溶解し、Na2CO3溶液を用いてpHを9に調製する。アセトニトリル3.3mlに溶解した実施例12e)で得られた中間物271mgを添加する。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌し、1NのHCl水溶液を用いてpHを5.7に調製する。減圧下で反応媒体をエバポレーションして乾燥する。得られ生成物をHPLCによって精製する。2gの生成物が得られる。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.80/CH3CN;tr=22.8分
質量スペクトル:Mode ES-m/z=9384.8(z=1)
実施例3で得られた中間物3.3gを水33mlに溶解し、Na2CO3溶液を用いてpHを9に調製する。アセトニトリル3.3mlに溶解した実施例12e)で得られた中間物271mgを添加する。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌し、1NのHCl水溶液を用いてpHを5.7に調製する。減圧下で反応媒体をエバポレーションして乾燥する。得られ生成物をHPLCによって精製する。2gの生成物が得られる。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.80/CH3CN;tr=22.8分
質量スペクトル:Mode ES-m/z=9384.8(z=1)
b)脱保護
前段階で得られた化合物1.7gをTFA 30mlに溶解する。得られた混合物を40℃で3時間撹拌する。この溶液エチルエーテル300mlから沈澱させる。沈殿物を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、次いで、乾燥する。生成物を水100mlに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液溶液を用いてpHを6.2にする。カットオフ閾値1KDの膜で限外濾過した後、濃縮水をエバポレーションして乾燥し、その後真空下で乾燥させた。1.4gの生成物が得られる。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.80/CH3CN;tr=15.2分
質量スペクトル:Mode ES-mz=9223.6(z=1)
前段階で得られた化合物1.7gをTFA 30mlに溶解する。得られた混合物を40℃で3時間撹拌する。この溶液エチルエーテル300mlから沈澱させる。沈殿物を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、次いで、乾燥する。生成物を水100mlに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液溶液を用いてpHを6.2にする。カットオフ閾値1KDの膜で限外濾過した後、濃縮水をエバポレーションして乾燥し、その後真空下で乾燥させた。1.4gの生成物が得られる。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.80/CH3CN;tr=15.2分
質量スペクトル:Mode ES-mz=9223.6(z=1)
実施例20
式Eの化合物。
B=
L=実施例17で定めたようなものであり、
HR Chは、rが2でありかつIcが以下であるような式II’’’a1を有するようなものである:
x=2
‐GNH‐が
であり、
Rが
(Q1=Q2=CH2(CHOH)4CH2OHおよびX=Br)
であり、
Dが
(q=1、x、y、z=1)
である。
式Eの化合物。
B=
L=実施例17で定めたようなものであり、
HR Chは、rが2でありかつIcが以下であるような式II’’’a1を有するようなものである:
x=2
‐GNH‐が
であり、
Rが
(Q1=Q2=CH2(CHOH)4CH2OHおよびX=Br)
であり、
Dが
(q=1、x、y、z=1)
である。
実施例6で得られた中間物0.92gを水9mlに溶解し、次いで、pHを9にするためにNa2CO3飽和溶液を添加する。エタノール5滴とともに実施例11e)で得られた中間物93mgを添加する。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌し、次いで1NのHCl水溶液を用いてpHを6.5に調製する。減圧下で反応媒体をエバポレーションして観想する。得られた生成物を調製用のHPLCによって精製する。400mgの生成物が得られる。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.80/CH3CN;tr=16.6分
質量スペクトル:Mode ES−mz=6987(z=1)
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.80/CH3CN;tr=16.6分
質量スペクトル:Mode ES−mz=6987(z=1)
実施例3で得られた化合物1.17gを周囲温度で水15mlに溶解する。Na2CO3溶液を用いて溶液のpHを9にする。段階14f)で得られた生成物67.18mgを添加し、続いてエタノー170μlを添加し、pHを9に保ちながらNa2CO3飽和溶液を用いて反応媒体を周囲温度で48時間撹拌する。HCl溶液を用いてpHを7に戻し、溶液をエタノール150mlから沈澱させる。沈澱物を濾別し、エチルエーテル100mlで洗浄、乾燥する。1.05gの生成物が得られ、調製用のHPLCによって精製する。
HPLC:シンメトリー(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.80/CH3CN;tr=13.7分
質量スペクトル:Mode Es−m/z=2303.3(z=4)
HPLC:シンメトリー(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.80/CH3CN;tr=13.7分
質量スペクトル:Mode Es−m/z=2303.3(z=4)
実施例22
式Eの化合物。
B=実施例20で定めたようなものであり、
Lは実施例17で定めたようなものであり、
HR Chは実施例17で定めたようなものである(x、y、z=1)。
式Eの化合物。
B=実施例20で定めたようなものであり、
Lは実施例17で定めたようなものであり、
HR Chは実施例17で定めたようなものである(x、y、z=1)。
実施例3で得られた化合物1.25gを周囲温度で炭酸ナトリウム(0.1N) 50mlに溶解する(pH=10)。実施例11e)で得られた生成物を添加し、反応媒体を周囲温度で24時間撹拌する。この混合物をエタノール500mlに入れ、得られた沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥する。生成物を調製用のHPLCによって精製する。0.26gが分離される。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH3/CH3CN;tr=12.30分
質量スペクトル:Mode Es−m/z=1879.3(z=5)
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH3/CH3CN;tr=12.30分
質量スペクトル:Mode Es−m/z=1879.3(z=5)
実施例23−ペプチドの結合
Bは以下の表に提示したようなぺプチドの1つである、式Eの化合物。
Bは以下の表に提示したようなぺプチドの1つである、式Eの化合物。
Lは実施例19で定めたようなものであり、
HR Chは実施例17で定めたようなものである(x、y,z=1)。
HR Chは実施例17で定めたようなものである(x、y,z=1)。
文献からの従来の方法に従って、BocまたはFmoc化学を用いて、手作業または自動合成器により液相または固体担体を用いてペプチドを調製した。使用されるペプチドを以下に示す。
ペプチド1と実施例3の化合物との結合
B=‐NH‐Pro-Leu-Gly‐NHOHであるような、式E化合物。
Lは実施例19で定めたようなものであり、
HR Chは実施例17で定めたようなものである(x、y、z=1)。
B=‐NH‐Pro-Leu-Gly‐NHOHであるような、式E化合物。
Lは実施例19で定めたようなものであり、
HR Chは実施例17で定めたようなものである(x、y、z=1)。
a)脱ベンジル化
ペプチドZ‐Pro‐Leu‐Gly‐NHOH(BACHEM(登録商標)) 1gをメタノール100mlに溶解する。Palladium−on−Charcoal 100mgを添加する。混合物全体を水素圧下(40Psi)に周囲温度で8時間置く(PARR(登録商標)システム)。次いで、反応媒体をclarcelで濾過し、減圧下でエバポレーションにより濃縮し、次いで、エーテルから沈澱させる。570mgの白色結晶が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム:水‐TFA、pH3.20/CH3CN;tr=5分
質量スペクトル:Mode ES+−m/z=301.3(z=1)
ペプチドZ‐Pro‐Leu‐Gly‐NHOH(BACHEM(登録商標)) 1gをメタノール100mlに溶解する。Palladium−on−Charcoal 100mgを添加する。混合物全体を水素圧下(40Psi)に周囲温度で8時間置く(PARR(登録商標)システム)。次いで、反応媒体をclarcelで濾過し、減圧下でエバポレーションにより濃縮し、次いで、エーテルから沈澱させる。570mgの白色結晶が得られる。
HPLC:シンメトリー(登録商標)C18カラム:水‐TFA、pH3.20/CH3CN;tr=5分
質量スペクトル:Mode ES+−m/z=301.3(z=1)
b)結合
実施例3で得られた化合物50mgを水1mlに溶解する。Na2CO3を添加することによってpHを9.5にする。前段階に従って得られたペプチド5mgを添加する。反応媒体を周囲温度で48時間撹拌し、次いでエタノールから沈澱させる。次いで、濾過により得られた生成物を調製用のHPLCによって精製する。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH3/CH3CN;tr=14分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=2265(z=4)
実施例3で得られた化合物50mgを水1mlに溶解する。Na2CO3を添加することによってpHを9.5にする。前段階に従って得られたペプチド5mgを添加する。反応媒体を周囲温度で48時間撹拌し、次いでエタノールから沈澱させる。次いで、濾過により得られた生成物を調製用のHPLCによって精製する。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH3/CH3CN;tr=14分
質量スペクトル:Mode ES+m/z=2265(z=4)
ペプチド2と実施例3の化合物との結合
B=シクロ(Arg‐Gly‐Asp‐D‐Phe‐Lys)であるような、式Eの化合物。
Lは実施例19で定めたようなものであり、
HR Chは実施例17で定めたようなものである(x、y、x=1)。
B=シクロ(Arg‐Gly‐Asp‐D‐Phe‐Lys)であるような、式Eの化合物。
Lは実施例19で定めたようなものであり、
HR Chは実施例17で定めたようなものである(x、y、x=1)。
c)結合
実施例3で得られた化合物300mgを水2mlに溶解する。Na2CO3を添加することによってpHを9.5にする。ペプチド2(Cyclo(Arg(Pbf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐D‐Phe‐Lys)) 56.3mgを添加する。反応媒体を周囲温度で3日間撹拌し、次いでエタノールから沈澱させる。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.8/H3CN;tr=7.3および19.7
質量スペクトル:Mode ES−m/z=2416.7(z=4)=4
実施例3で得られた化合物300mgを水2mlに溶解する。Na2CO3を添加することによってpHを9.5にする。ペプチド2(Cyclo(Arg(Pbf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐D‐Phe‐Lys)) 56.3mgを添加する。反応媒体を周囲温度で3日間撹拌し、次いでエタノールから沈澱させる。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.8/H3CN;tr=7.3および19.7
質量スペクトル:Mode ES−m/z=2416.7(z=4)=4
d)脱保護
段階c)によりで得られた化合物をトリフルオロ酢酸/水/トリイソプロピルシラン(90/5/5) 10mlに溶解する。周囲温度で4時間撹拌後、減圧下でエバポレーションによりTFAを除去する。反応媒体をエーテルから沈澱させる。次いで、濾過により得られた生成物を精製調製用のHPLCによって精製する。
HPLC:Supersphere Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH3/CH3CN;tr=13.8分
質量スペクトル:Mode ES-m/z=2339.3(z=4)
段階c)によりで得られた化合物をトリフルオロ酢酸/水/トリイソプロピルシラン(90/5/5) 10mlに溶解する。周囲温度で4時間撹拌後、減圧下でエバポレーションによりTFAを除去する。反応媒体をエーテルから沈澱させる。次いで、濾過により得られた生成物を精製調製用のHPLCによって精製する。
HPLC:Supersphere Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH3/CH3CN;tr=13.8分
質量スペクトル:Mode ES-m/z=2339.3(z=4)
他の化合物は同様の様式で得られる。
ペプチド3と実施例3の化合物との結合
ペプチド3(NH2‐Val‐Cyclo(Cys‐Arg(Ppf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐Cys)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド3(NH2‐Val‐Cyclo(Cys‐Arg(Ppf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐Cys)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド4と実施例3の化合物との結合
ペプチド4(NH2‐Ado‐Ala‐THR(tBu)‐Trp(Boc)‐Leu‐Pro‐Pro‐Arg(Pbf)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例3の化合物で開始する。実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド4(NH2‐Ado‐Ala‐THR(tBu)‐Trp(Boc)‐Leu‐Pro‐Pro‐Arg(Pbf)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例3の化合物で開始する。実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド1と実施例10の化合物との結合
実施例23の段階a)の化合物および実施例23の段階b)の手順による実施例10の化合物で開始する。
実施例23の段階a)の化合物および実施例23の段階b)の手順による実施例10の化合物で開始する。
ペプチド2と実施例10の化合物との結合
ペプチド2(Cyclo(Arg(Pbf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐D‐Phe‐Lys))および実施例23の段階c)の手順による実施例10の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド2(Cyclo(Arg(Pbf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐D‐Phe‐Lys))および実施例23の段階c)の手順による実施例10の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド3と実施例10の化合物との結合
ペプチド3(NH2‐Val‐Cyclo(Cys‐Arg(Ppf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐Cys)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例10の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド3(NH2‐Val‐Cyclo(Cys‐Arg(Ppf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐Cys)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例10の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド4と実施例10の化合物との結合
ペプチド4(NH2‐Ado‐Ala‐Thr(tBu)‐Trp(Boc)‐Leu‐Pro‐Pro‐Arg(Pbf)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例10の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド4(NH2‐Ado‐Ala‐Thr(tBu)‐Trp(Boc)‐Leu‐Pro‐Pro‐Arg(Pbf)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例10の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド5と実施例3の化合物との結合
ペプチド5(NH2‐Gly‐Thr(tBu)‐Lys(Boc)‐Pro‐Pro‐Arg(Pbf)‐COOH)および実施例23の段階c)の手順による実施例3の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド5(NH2‐Gly‐Thr(tBu)‐Lys(Boc)‐Pro‐Pro‐Arg(Pbf)‐COOH)および実施例23の段階c)の手順による実施例3の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド1と実施例6の化合物との結合
実施例23の段階a)の化合物および実施例23の段階b)の手順による実施例6の化合物で開始する。
実施例23の段階a)の化合物および実施例23の段階b)の手順による実施例6の化合物で開始する。
ペプチド2と実施例6の化合物との結合
ペプチド2(Cyclo(Arg(Pbf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐D‐Phe‐Lys))および実施例23の段階c)の手順による実施例6の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド2(Cyclo(Arg(Pbf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐D‐Phe‐Lys))および実施例23の段階c)の手順による実施例6の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド3と実施例6の化合物との結合
ペプチド3(NH2‐Val‐Cyclo(Cys‐Arg(Ppf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐Cys)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例6の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド3(NH2‐Val‐Cyclo(Cys‐Arg(Ppf)‐Gly‐Asp(OtBu)‐Cys)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例6の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド4と実施例6の化合物との結合
ペプチド4(NH2‐Ado‐Ala‐Thr(tBu)‐Trp(Boc)‐Leu‐Pro‐Pro‐Arg(Pbf)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例6の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
ペプチド4(NH2‐Ado‐Ala‐Thr(tBu)‐Trp(Boc)‐Leu‐Pro‐Pro‐Arg(Pbf)‐NH2)および実施例23の段階c)の手順による実施例6の化合物で開始する。
実施例23の段階d)の手順による脱保護。
a)縮合
実施例3の化合物および実施例3および実施例19a)の手順による実施例13c)で得られた中間物で縮合を開始する。
実施例3の化合物および実施例3および実施例19a)の手順による実施例13c)で得られた中間物で縮合を開始する。
b)脱保護
前段階で得られた化合物をTFAに溶解し、段階19b)に記載の手順に従って処理する。
前段階で得られた化合物をTFAに溶解し、段階19b)に記載の手順に従って処理する。
実施例25
式Eの化合物。
B=実施例20に定めたようなものであり、
Lは実施例17に定めたようなものであり、
HR Chはrが2でありかつIeが以下であるような式II’’’1を有するようなものである。
x=2
‐GNH‐が‐(‐CH2)3‐NH‐であり、
Rが
(Q1=Q2=CH2(CHOH4CH2OHおよびX=Br)
であり、
Dが
(q=1、x、y、z=1)
である。
式Eの化合物。
B=実施例20に定めたようなものであり、
Lは実施例17に定めたようなものであり、
HR Chはrが2でありかつIeが以下であるような式II’’’1を有するようなものである。
x=2
‐GNH‐が‐(‐CH2)3‐NH‐であり、
Rが
(Q1=Q2=CH2(CHOH4CH2OHおよびX=Br)
であり、
Dが
(q=1、x、y、z=1)
である。
実施例10で得られた化合物0.650gを水9mlに溶解する;Na2CO3を用いてpHを9.2にし、次いで、実施例11e)で調製した化合物0.065gをエタノール0.3mlと共に添加する。この溶液を周囲温度で2日間放置し、次いで、エタノール90mlに入れる。得られた生成物を濾過し、次いで、乾燥する。調製用のHPLCによって精製し、カットオフ閾値1KDの膜で限外濾過後、濃縮水を濃縮する。200mgの黄色のフレークが得られる。
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.8/CH3CN;tr=12分
質量スペクトル:Mode ES‐−m/z=2305.6(z=4)
HPLC:Supersphere RP Select B(登録商標)カラム;水‐TFA、pH2.8/CH3CN;tr=12分
質量スペクトル:Mode ES‐−m/z=2305.6(z=4)
本発明者らが合成した化合物の生物学的効果をここで記載する。
実施例I):葉酸受容体標的剤をバイオベクターとして用いたHR化合物
本発明者らは特に、以下の非HRバイオベクターを対照として試験した。
本発明者らは特に、以下の非HRバイオベクターを対照として試験した。
a.
葉酸および非HR DOTAを結びつける、市販の化合物P853およびP871
下記式の化合物P860
P860は非特異的葉酸受容体標的化バイオベクターおよび非HR DOTAをPEG型リンカーに結び付ける。
葉酸および非HR DOTAを結びつける、市販の化合物P853およびP871
下記式の化合物P860
P860は非特異的葉酸受容体標的化バイオベクターおよび非HR DOTAをPEG型リンカーに結び付ける。
BIO‐FOLATE.Iは、特異的葉酸受容体標的化バイオベクターおよびHR DOTAをスクアレート型リンカーに結び付ける。BIO‐FOLATE.Iは薬剤のモル当たり2Gdを有するので、モル緩和度の値を以下の表にまとめた(不確実度+/−5%)。
本発明者らは対照の化合物がその受容体に対する高い親和性を有することをインビトロで試験した。3H葉酸、KB細胞膜に結合するインビトロモデルを対象に結合を試験した。
他方、このインビトロ試験では、BIO‐FOLATE.IおよびBIO‐FOLATE.IIと異なり、P860がインビボでは不活性であることが明らかとなった。
c.KB腫瘍ヌードマウスを用いた生体内分布試験
この生体内分布試験はP860と遊離葉酸との間の競合を含む。ある群の動物には通常の飼料を与え、葉酸を被試験薬剤と同時注入し、別の群には葉酸を含まない飼料を被被試験薬剤と共に1回で注入した。この試験ではPB860がFBPへ結合していないことを示す。
この生体内分布試験はP860と遊離葉酸との間の競合を含む。ある群の動物には通常の飼料を与え、葉酸を被試験薬剤と同時注入し、別の群には葉酸を含まない飼料を被被試験薬剤と共に1回で注入した。この試験ではPB860がFBPへ結合していないことを示す。
d.KB腫瘍ヌードマウスを用いたMRI(KB腫瘍ヌードラットを用いたP860およびDotaremの比較試験)
腫瘍に関し、目視では薬剤間の差を認めなかった。
腫瘍に関し、目視では薬剤間の差を認めなかった。
他方、薬剤BIO‐FOLATE.Iを用いた以下の試験では良好な成績が得られた:
− FBPに結合する薬剤のインビトロ試験(葉酸結合タンパク質):この試験はBIO‐FOLATE.IがFBPに特異的に結合することを示すことが可能にした。
− KB細胞における結合/インターナリゼーションのインビトロ試験:この試験は、XCP−MSアッセイを用いて、過剰な遊離葉酸がある状態/無い状態で37℃で行い、KB細胞内に特異的に結合および内在化した薬剤の量を試験することを可能にした。この薬剤は37℃で正しく取り込まれることが記録され、このことは先の試験と矛盾しないものであり、阻害実験を通して特異性のあること明らかにしている。
− KB腫瘍ヌードマウスを用いた生体内分布試験。
− FBPに結合する薬剤のインビトロ試験(葉酸結合タンパク質):この試験はBIO‐FOLATE.IがFBPに特異的に結合することを示すことが可能にした。
− KB細胞における結合/インターナリゼーションのインビトロ試験:この試験は、XCP−MSアッセイを用いて、過剰な遊離葉酸がある状態/無い状態で37℃で行い、KB細胞内に特異的に結合および内在化した薬剤の量を試験することを可能にした。この薬剤は37℃で正しく取り込まれることが記録され、このことは先の試験と矛盾しないものであり、阻害実験を通して特異性のあること明らかにしている。
− KB腫瘍ヌードマウスを用いた生体内分布試験。
BIO‐FOLATE.Iについて選択した濃度は15μmol/kgであり、ヒトにおいて有効な投与量の範囲内にある。
結果:BIO‐FOLATE.Iにおける腫瘍の蓄積は優れていることが観察された。遊離葉酸25μmol/kgを予め注入すれば、腫瘍中に分析されるGd濃度を下げることが可能であり、これは本薬剤の特異性を示すものである。
結果:BIO‐FOLATE.Iにおける腫瘍の蓄積は優れていることが観察された。遊離葉酸25μmol/kgを予め注入すれば、腫瘍中に分析されるGd濃度を下げることが可能であり、これは本薬剤の特異性を示すものである。
水におけるBIO‐FOLATE.Iのモル緩和度は、特に60MHzで非常に良好である:r1=53mM−1s−1。葉酸に関与するデンドリマー型などの先行技術の特異的薬剤を用いて得られる緩和度はr1=9.32mM−1s−1/Gdであることが想起される(Investigative Radiology、Jan 2000、35巻、56貢)。
− 30分〜24時間のMRI画像化試験:腫瘍レベルの造影は、特に注入1〜2時間後で非常に鮮明である。さらに、アッセイの終わりに脱像素子を用いて、ICP−MSによるGdアッセイを参照器官に対して行った。このような実験は、例えば、BIO‐FOLATE.Iが腫瘍の鮮明化(heightening)を誘導し、かつこの鮮明化が選考技術の薬剤よりも長く続くことを示している。腫瘍/筋の比はこれまで使用された造影剤に関し観察されたものの約4〜10倍である。
P860およびBIO‐FOLATE.Iを用いたBIACORE3000用の実験条件(BIAcore3000を用いたP860、BIO‐FOLATE.I、および葉酸結合タンパク質間の親和性試験)
HBS緩衝液:pH 7.4のHEPES 10mM、NaCl 0.15M、EDTA 4.3mM、および0.005%NP20
PGM緩衝液:pH7のKH2PO4 100mM、10%グリセロール、およびβ−メルカプトエタノール4mM
PGM緩衝液:pH7のKH2PO4 100mM、10%グリセロール、およびβ−メルカプトエタノール4mM
アミンを結合させるBIAcore推奨のプロトコルに準拠して、PGM緩衝液中でFBPを1mg/mlで固定化した。次に、残りの活性のカルボキシル化された基を1MのエタノールアミンでpH=8に飽和させた。
次に、異なる4種の濃度(125、250、500、および1000μM)で葉酸を結合させた。結合相は5分であり、解離相は3分である。
ヌードマウスを用いた生体内分布試験条件
パート1:
雌ヌードマウスに腫瘍を導入し、ヒトKB細胞を静脈内投与する。
マウスを葉酸摂取群と葉酸無摂取群の2群に分ける(10日間)。
葉酸摂取群には造影剤(CP)注入の5分前にさらに葉酸(25μmol/kg 静脈内投与)を注入する。
CPの静脈内投与した後、組織標本(筋、腫瘍、肝、腎)および血漿標本を採取する。
パート1:
雌ヌードマウスに腫瘍を導入し、ヒトKB細胞を静脈内投与する。
マウスを葉酸摂取群と葉酸無摂取群の2群に分ける(10日間)。
葉酸摂取群には造影剤(CP)注入の5分前にさらに葉酸(25μmol/kg 静脈内投与)を注入する。
CPの静脈内投与した後、組織標本(筋、腫瘍、肝、腎)および血漿標本を採取する。
パート2:ICP−AESによるアッセイ
Gdアッセイ(P860、BIO‐FOLATE.I、Dotarem):肝、腎
Gdアッセイ(P860、BIO‐FOLATE.I、Dotarem):肝、腎
パート3:生体分析:CP−MSによるアッセイ
Gdアッセイ(P860、BIO‐FOLATE.I、Dotarem):腫瘍、筋、血漿
Gdアッセイ(P860、BIO‐FOLATE.I、Dotarem):腫瘍、筋、血漿
葉酸の補給
5.5mM葉酸をPBSで希釈し、25μmol/kg(4.54ml/kg)の投与量で注入する。
5.5mM葉酸をPBSで希釈し、25μmol/kg(4.54ml/kg)の投与量で注入する。
投与方法
葉酸およびCP:静脈内投与(尾静脈)
葉酸はCP注入の5分前に投与する。
葉酸およびCP:静脈内投与(尾静脈)
葉酸はCP注入の5分前に投与する。
皮下腫瘍の導入
D0:RPMI 200μlで希釈した107個の細胞を皮下接種する:マウスの右側腹部にイソフルランでガス麻酔する。
D18:マウスの100%が皮下腫瘍を発現した。
D0:RPMI 200μlで希釈した107個の細胞を皮下接種する:マウスの右側腹部にイソフルランでガス麻酔する。
D18:マウスの100%が皮下腫瘍を発現した。
結果:PC−Gdの腫瘍分布
− 葉酸を含まない飼料
注入したBIO‐FOLATE.Iの理論的投与量の14%(4時間)〜7%(72時間)が腫瘍に認められた。
注入したBIO‐FOLATE.Iの理論的投与量の14%(4時間)〜7%(72時間)が腫瘍に認められた。
P860の場合、注入した理論的投与量の1〜2%しか腫瘍に認められなかった。
これらの比率は腫瘍標本の質量によって重み付けするときに保たれる:それぞれ、BIO‐FOLATEでの0.3〜0.4% 対 P860での0.05〜0.10%。
2種類のCPについて、4時間後と7時間後の時間‐効果を観察したところ、腫瘍において測定されるCPの量が緩徐に鉄火するという特徴がみられた。
− 遊離葉酸との競合
葉酸はBIO‐FOLATE.Iの腫瘍における蓄積を部分的に阻止する(4回、24時間):腫瘍には2倍少ない薬剤が認められる(注入量の5〜8(%)。
他方、P860の腫瘍における分布は遊離葉酸の存在によって影響を受けない。
葉酸はBIO‐FOLATE.Iの腫瘍における蓄積を部分的に阻止する(4回、24時間):腫瘍には2倍少ない薬剤が認められる(注入量の5〜8(%)。
他方、P860の腫瘍における分布は遊離葉酸の存在によって影響を受けない。
− 参照CP(DOTAREM)の腫瘍分布
葉酸を含まない飼料を用いた場合、注入されたDotaremの理論的投与量の1〜2%が腫瘍に認められた。
P860およびBIO‐FOLATE.Iに関し、4時間〜72時間の間に時間効果が認められた(観察された量は減少している)。
組織に対する gで補正すると、Dotaremの腫瘍内量は4時間を超えるとごく僅かなものになることに留意されたい。
葉酸を含まない飼料を用いた場合、注入されたDotaremの理論的投与量の1〜2%が腫瘍に認められた。
P860およびBIO‐FOLATE.Iに関し、4時間〜72時間の間に時間効果が認められた(観察された量は減少している)。
組織に対する gで補正すると、Dotaremの腫瘍内量は4時間を超えるとごく僅かなものになることに留意されたい。
実施例II)MMP阻害剤をバイオベクターとして用いたHR化合物
DOTAREM(Gd DOTA塩)はバイオベクターを含まない「非特異的」対象薬剤である。MMP阻害バイオベクターでベクター化した以下の2つのガドリニウムを含んだ化合物を試験した:
下記式を有する、特異的MMP阻害バイオベクターおよび非HR DOTAを結び付けるP947(非HRバイオベクター化合物):
P947とは異なってHR DOTAを含み、特異的MMP阻害偽ペプチドバイオベクターおよびHR DOTAを結び付ける、P967(HRバイオベクター化合物)。
DOTAREM(Gd DOTA塩)はバイオベクターを含まない「非特異的」対象薬剤である。MMP阻害バイオベクターでベクター化した以下の2つのガドリニウムを含んだ化合物を試験した:
下記式を有する、特異的MMP阻害バイオベクターおよび非HR DOTAを結び付けるP947(非HRバイオベクター化合物):
P947とは異なってHR DOTAを含み、特異的MMP阻害偽ペプチドバイオベクターおよびHR DOTAを結び付ける、P967(HRバイオベクター化合物)。
インビトロアッセイ
本発明者らはヒトMMP−1およびMMP−3を対象にマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMP)で官能化したP947およびP967のガドリニウムキレート造影剤のインビトロ活性を試験した。受容体に対するバイオベクター成分の親和性に関し、2種類のペプチドを対照とした:
市販のトリペプチド:Z‐Pro‐Leu‐Gly−NHOH(Bachem)、本試験ではペプチドAと呼ぶ(MMP‐1ンヒビター)。
市販のテトラペプチド:4‐Abz‐Gly‐Pro‐Dleu‐Dala‐NHOH(Bachem)、本試験ではペプチドBと呼ぶ(MMP‐1、MMP‐2、およびMMP‐3のインヒビター)。
本発明者らは上記ペプチドについて得られた値は文献に記載の値と類似するものであることを検証し、GDプローブにペプチドをグラフしてもペプチドの阻害活性は損なわれないことを実証した。
本発明者らはヒトMMP−1およびMMP−3を対象にマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMP)で官能化したP947およびP967のガドリニウムキレート造影剤のインビトロ活性を試験した。受容体に対するバイオベクター成分の親和性に関し、2種類のペプチドを対照とした:
市販のトリペプチド:Z‐Pro‐Leu‐Gly−NHOH(Bachem)、本試験ではペプチドAと呼ぶ(MMP‐1ンヒビター)。
市販のテトラペプチド:4‐Abz‐Gly‐Pro‐Dleu‐Dala‐NHOH(Bachem)、本試験ではペプチドBと呼ぶ(MMP‐1、MMP‐2、およびMMP‐3のインヒビター)。
本発明者らは上記ペプチドについて得られた値は文献に記載の値と類似するものであることを検証し、GDプローブにペプチドをグラフしてもペプチドの阻害活性は損なわれないことを実証した。
さらに正確に言うと、インビトロのMMP阻害活性を次のように評価した:
1.試験薬をMMP酵素存在下で37℃で所定時間インキュベートし、次いで、この媒体の蛍光を測定する(t=0)。
2.(酵素によって切断されるときに蛍光剤になる)基質を添加することによって酵素反応を誘導し、次いで、37°Cで40分インキュベートする。2回目の蛍光性測定を行う(t=40)。
3.信号蛍光定量法により測定された信号を差し引くことによりMMP酵素の活性を決定する:(t=40)−(t=0)。
4.結果を対照酵素の活性の阻害の割合として表す。
5.標準的阻害剤はTIMP−1である。
ペプチドに対して、試験薬剤を10-5、10-7および10-9Mで2回試験した。ペプチドを含まない薬剤を対応する官能化された造影剤と類似する様式で処理した。
1.試験薬をMMP酵素存在下で37℃で所定時間インキュベートし、次いで、この媒体の蛍光を測定する(t=0)。
2.(酵素によって切断されるときに蛍光剤になる)基質を添加することによって酵素反応を誘導し、次いで、37°Cで40分インキュベートする。2回目の蛍光性測定を行う(t=40)。
3.信号蛍光定量法により測定された信号を差し引くことによりMMP酵素の活性を決定する:(t=40)−(t=0)。
4.結果を対照酵素の活性の阻害の割合として表す。
5.標準的阻害剤はTIMP−1である。
ペプチドに対して、試験薬剤を10-5、10-7および10-9Mで2回試験した。ペプチドを含まない薬剤を対応する官能化された造影剤と類似する様式で処理した。
発明者らはMMP−2、すなわちゼラチナーゼに対するP947およびテトラペプチドの阻害活性を評価するために、インビトロ活性も試験した。血管壁においては恒常的に発現し、炎症がある場合には過剰発現する。
対照:市販のテトラペプチド(本試験ではペプチドBと呼ぶ):4‐Abz‐Gly‐Pro‐Dleu‐Dala‐NHOH(Bachem);MMP‐1、MMP‐2、およびMMP‐3のインヒビター。実験的には、テトラペプチドはMMP−2に対して10-5Mからの著しい阻害活性を有する;この結果は文献からのデータと一致する(市販のテトラペプチドのMMP‐2に対するIC50=3×10-5M)。また、P947を用いて同様の結果が得られるので、ガドリニウムを含んだキレートへテトラペプチドをグラフトしても、MMP‐2に対する効果は変わらない。
対照:市販のテトラペプチド(本試験ではペプチドBと呼ぶ):4‐Abz‐Gly‐Pro‐Dleu‐Dala‐NHOH(Bachem);MMP‐1、MMP‐2、およびMMP‐3のインヒビター。実験的には、テトラペプチドはMMP−2に対して10-5Mからの著しい阻害活性を有する;この結果は文献からのデータと一致する(市販のテトラペプチドのMMP‐2に対するIC50=3×10-5M)。また、P947を用いて同様の結果が得られるので、ガドリニウムを含んだキレートへテトラペプチドをグラフトしても、MMP‐2に対する効果は変わらない。
本インビトロアッセイに関する結論として、先行技術の既知の化合物(非HRキレートに関連するバイオベクター)および本発明者らにより得られたHR化合物は、特異性が保持されることを示している。
MMP2の詳細なプロトコルを以下に示す:150mMのNaCl、10mMのNaCl2、0.02%NaN3、0.05%Brij(登録商標)35、および6.67mMのAPMAを用いて37°Cで120分間インキュベートすることにより活性化した0.35μMのMMP‐2を含んだ50mMのTris−HCl緩衝液(pH7.5)に被試験薬剤を添加する。37℃で30分間プリインキュベーションした後に、蛍光強度をlambda ex=340nmおよびlambda em=405nmにて測定する。6μMのNFF−2を添加し、37℃で90分間インキュベートすることにより酵素反応を開始させる。
III)ホスファチジルセリンをバイオベクターとして用いたHR化合物
III.1 インビトロ試験
活性化されたマクロファージによる取込み速度を非活性化マクロファージと比較することによって、インビトロのバリデーションを行った(活性化THP−1細胞はPS受容体に対して陽性である)。本試験によって蛍光性のフォスファチジルセリン‐NBD(PS−NBD)のTHP−1系との相互作用を明らかにすることが可能となった。PS‐NBDは脂肪鎖をただ1つ含むフォスファチジルセリンであり、その他方の腕は蛍光マーカーNBDを支持するセリンの頭に結合されている。
III.1 インビトロ試験
活性化されたマクロファージによる取込み速度を非活性化マクロファージと比較することによって、インビトロのバリデーションを行った(活性化THP−1細胞はPS受容体に対して陽性である)。本試験によって蛍光性のフォスファチジルセリン‐NBD(PS−NBD)のTHP−1系との相互作用を明らかにすることが可能となった。PS‐NBDは脂肪鎖をただ1つ含むフォスファチジルセリンであり、その他方の腕は蛍光マーカーNBDを支持するセリンの頭に結合されている。
THP−1細胞系はヒト単球系であり、活性化されると、マクロファージに分化し、フォスファチジルセリン受容体を発現する。これらの細胞をフォスファチジルセリン‐NBD存在下で培養した。
PS−NBD:810192 Avanti Polar−Lipids(COGER)
フローサイトメトリーを用いたプロトコル
− 106C/mlのTHP‐1懸濁液2mlを6−ウェルプレートに播種する。
− THP‐1を50nmol/lのPMAによって24時間活性化させる。
− (6.25mmol/lの溶液からの)700mlの各希釈液を24時間インキュベートする。
− 過剰な生成物を吸引除去する。
− 細胞層をフェノールレッド無しのRPMI 1mlで洗浄する。
− 過剰なものを吸引除去する。
− 細胞をPBS 1mlに再度懸濁させる(層の上に媒質の流れを用いて細胞を離断し、離断しなかった細胞はスクレーパを用いて掻き取る)。
− 読取りを待っている間、細胞を4℃で暗所に置く。
− フローサイトメトリーを用いて、FL1において525nmで蛍光を読み取る。
PS−NBD範囲を試験:13、32および64μM
対照:THP−1
試験群:THP−1/PMA、THP‐1/PS‐NBD(5μM)
結果:陰性対照と最大濃度との比は50倍を上回る。
− 106C/mlのTHP‐1懸濁液2mlを6−ウェルプレートに播種する。
− THP‐1を50nmol/lのPMAによって24時間活性化させる。
− (6.25mmol/lの溶液からの)700mlの各希釈液を24時間インキュベートする。
− 過剰な生成物を吸引除去する。
− 細胞層をフェノールレッド無しのRPMI 1mlで洗浄する。
− 過剰なものを吸引除去する。
− 細胞をPBS 1mlに再度懸濁させる(層の上に媒質の流れを用いて細胞を離断し、離断しなかった細胞はスクレーパを用いて掻き取る)。
− 読取りを待っている間、細胞を4℃で暗所に置く。
− フローサイトメトリーを用いて、FL1において525nmで蛍光を読み取る。
PS−NBD範囲を試験:13、32および64μM
対照:THP−1
試験群:THP−1/PMA、THP‐1/PS‐NBD(5μM)
結果:陰性対照と最大濃度との比は50倍を上回る。
III2 生体外試験
生体外試験の結果は、WHHLウサギからの一次のマクロファージとフォスファチジルセリン‐NBD(PS−NBD)との間に相互作用があることを示す。実際、マクロファージは大動脈弓および腸管膜リンパ節から分離し、PS−NBDの存在下で生体外で18時間インキュベートした。蛍光顕微鏡によりこれら細胞を分析したところ、PS‐NBが細胞内に大きく蓄積されていることがわかった。さらに正確に言えば、ウサギを放血させてヘパリン化ウシ新生児血清で潅流した後、殺処分した。大動脈弧、胸部大動脈、および腹部大動脈を除去した。除去した組織を、PS‐NBDが添加された細胞培養培地で18時間インキュベートし、次いで、組織片を切断するために凍結ブロック内に設置した。蛍光顕微鏡により特定の部分を観察し、他の部分を抗ウサギマクロファージ抗体(RAM11)を用いて免疫標識した。
PS−NBDを用いた、組織のインキュベーション
− 35μMのPS−NBDの存在下で、24−ウェルプレートを用いて標本を37℃で18時間インキュベートする。
− PBSで動脈を2回洗い流す。
− 動脈の各片を凍結ゲルに埋め込む。
− 凍結固定(Cryofixation)を行う。
− 成分を−80℃の冷凍庫に保管する。
免疫組織化学
− マウス一次抗体Ram11を1/100で希釈して用いる。
− 二次抗体(ヤギ抗マウス)をアルカリホスファターゼに結合する。
− 使用するクロモゲンは(AbCysによって供給される)ADCである。
− 再度、迅速に対比染色を行う。
生体外試験の結果は、WHHLウサギからの一次のマクロファージとフォスファチジルセリン‐NBD(PS−NBD)との間に相互作用があることを示す。実際、マクロファージは大動脈弓および腸管膜リンパ節から分離し、PS−NBDの存在下で生体外で18時間インキュベートした。蛍光顕微鏡によりこれら細胞を分析したところ、PS‐NBが細胞内に大きく蓄積されていることがわかった。さらに正確に言えば、ウサギを放血させてヘパリン化ウシ新生児血清で潅流した後、殺処分した。大動脈弧、胸部大動脈、および腹部大動脈を除去した。除去した組織を、PS‐NBDが添加された細胞培養培地で18時間インキュベートし、次いで、組織片を切断するために凍結ブロック内に設置した。蛍光顕微鏡により特定の部分を観察し、他の部分を抗ウサギマクロファージ抗体(RAM11)を用いて免疫標識した。
PS−NBDを用いた、組織のインキュベーション
− 35μMのPS−NBDの存在下で、24−ウェルプレートを用いて標本を37℃で18時間インキュベートする。
− PBSで動脈を2回洗い流す。
− 動脈の各片を凍結ゲルに埋め込む。
− 凍結固定(Cryofixation)を行う。
− 成分を−80℃の冷凍庫に保管する。
免疫組織化学
− マウス一次抗体Ram11を1/100で希釈して用いる。
− 二次抗体(ヤギ抗マウス)をアルカリホスファターゼに結合する。
− 使用するクロモゲンは(AbCysによって供給される)ADCである。
− 再度、迅速に対比染色を行う。
免疫組織化学によれば、標本片のすべての部分にマクロファージがあることが示された。
本発明者らは生体外試験ではApoE−KOマウスのアテローム性プラークにおいてPS‐NBDが分布していることも明らかにした。この目的で、弁および大動脈弧のほか腸骨分岐部も含む標本をPS‐NBD存在下でインキュベートする。この試験によって、フォスファチジルセリンがプラークに存在するマクロファージと特異的に相互作用することを示すことが可能となった。
本発明者らは(陰性KB細胞と陽性THP細胞との比較試験により)、活性化マクロファージの表面に発現したフォスファチジルセリン受容体によるPS‐NBDの認識がセリンリン酸(極性基)には効果的に及ぶが、脂肪鎖には及ばないことも明らかにした。この目的のため、まずPS−NBDを用い、次にNBD‐PS(蛍光マーカーはセリンの頭部に結合されているが、脂肪鎖には結合されていない)を用いて生体外およびインビトロ両方で同じアッセイを(活性化THP1細胞を対象に)行った。
(活性化と非活性化)THP1細胞を対象にしたインビトロ試験では、本発明者らはBがPS誘導体であり、HRキレートがBIO‐FOLATE.Iに用いられるものと同一である、式(E)の化合物を試験し、陽性の活性化THP1基において著しく大きい結合および/または蓄積がみられることを示した。
Claims (48)
- 以下の一般式(E)の化合物、および薬学的に許容可能な有機または無機の酸または塩基を有する式(E)の化合物の塩:
Bx‐Lz‐(HR Ch)y(E)
上式中、
Bはバイオベクター
Lはリンカー
HR Chは式(I):
[(D)q‐(Ia、b、c、d、e、f、g)r]
のキレートを表し、ここで、
a)Ia、b、c、d、e、f、gはIa、Ib、Ic、Id、Ie、If、Igから選択され、
Ia、Ib、Icは
を意味するものであり、
式中、
Xは同一または異なってよく、CO2R’a、CONR’bR’cまたはP(R’d)O2Hから選択され、
R’a、R’bおよびR’は同一または異なってよく、任意でヒドロキシル化されてもよいHまたは(C1‐C8)アルキルを表し、
Pはリン原子であり、R’dはOH、(C1‐C8)アルキルまたは(C1‐C8)アルコキシ、(C1‐C8)アリルアルキルまたは(C1‐C8)アルコキシアルキルから選択され、
R1は分子量(モル質量g/モル)が200を超える親水基を表し、以下の基から選択され、
好適には分子量が1000〜2000の、ポリオキシ(C2‐C3)アルキレン、特にポリエチレングリコールおよびそのC1‐C3モノエーテルおよびモノエステル、
ポリヒドロキシアルキル、
ポリオール、
(R2g)e[(R2g)iR3]h、ここで、
h=1または2;i=0、1または2;e=1〜5であり、
R2(R2は同一または異なる)は
無、アルキレン、アルコキシアルキレン、ポリアルコキシアルキレン、
任意でOH、Cl、Br、I、(C1‐C8)アルキル基、(C1‐C8)アルキルオキシ、NO2、NRXRY、NRXCORY、CONRXRYまたはCOORX、Hまたは(C1‐C8)アルキルであるRXおよびRY、およびヒドロキシル化されてよい直鎖、分枝、または環状のC1‐C14アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基で任意に置換されてもよい、フェニレン、または飽和または不飽和であってよい複素環式残基
を表し、
g(gは同一または異なる)は、無または官能基O、CO、OCO、COO、SO3、OSO2、CONR’、NR’CO、NR’COO、OCONR’、NR’、NR’CS、CSNR’、SO2NR’、NR’SO2、NR’CSO、OCSNR’、NR’CSNR’、P(O)(OH)NR’、NR’P(O)‐(OH)を表し、R’はH、(C1‐C8)アルキルまたはR3であり、
R3はアルキル、フェニル、1つまたは複数のフェニルで置換または遮断したアルキル、アルキレンオキシ基;任意で上記基の1つで置換または遮断されてもよいアルキルで未置換または置換されたアミノまたはアミド;OH、Cl、Br、I、(C1‐C8)アルキル、(C1‐C8)アルキルオキシ、NO2、NRXRY、NRXCORY、CONRXRYまたはCOORX、Hまたは(C1‐C8)アルキルであるRXおよびRY、およびヒドロキシル化されてよい直鎖、分枝、または環状のC1‐C14アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基で置換されてよい、フェニル基、フェニレン基、および複素環基を表し、
Ra〜Riは独立してH基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルフェニル基またはシクロアルキル基を表し、
Uは基‐CXR4‐リンカー1、CHR4CON‐リンカー1、CHR4‐CHR5OH‐リンカー1であり、
R4およびR5は独立してH、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し、
Xは上記意味を有し、
リンカー1はq=0のときにはキレートIa、b、cとリンカーLとの間で結合を提供し、q=1のときにはキレートIa、b、cとDとの間で結合を提供するリンカーであり、
Id、Ie、Ifは
を意味しており、
X、R1、Ra〜Riは上記と同じ意味を有し、
U’はリンカー1であり、q=0のときには、キレートld、e、fとリンカーLとの間で結合を提供し、q=1のときにはld、e、fとDとの間で結合を提供し、
Igは
を表し、
U、X、R1は上記と同じ意味を有し、リンカー1はq=0のときはキレートlgとリンカーLとの間で結合を提供し、q=1のときにはlgとDとの間に結合を提供し、
b)
q=0またはq=1であり、
q=0のときr=1、またはq=1のときrは2〜5であり、
c)DはリンカーLを少なくとも2個のキレートIa、b、c、d、e、f、gに結合することのできる多官能分子であり、Dはリンカー2を介してLと、リンカー1を介して少なくとも2個の金属キレートと結合することができ、
d)x、yおよびzが1〜8であり、y=zの場合、x=1〜3、y=1〜6、z=1〜3であることが好ましい。 - R1が(CH2)xCONHR(x=1、2または3)であり、かつRが以下から選択される200を超える分子量の親水基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物:
1)基
Zは結合、CH2、CH2CONHまたは(CH2)2NHCOであり、
Z’基は結合、O、S、NQ、CH2、CO、CONQ、NQCO、NQ‐CONQまたはCONQCH2CONQであり、
Z’’基は結合であり、CONQ、NQCOまたはCONQCH2CONQであり、
pおよびqは整数であり、その合計は0〜3である、
R1、R2、R3、R4またはR5は
互いに独立して、同一または異なってよいH、Br、Cl、I、Q1およびQ2を有するCONQ1Q2またはNQ1COQ2、モノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されたか、あるいは任意で1つまたは複数の酸素原子で遮断されてもよいHまたは(C1‐C8)アルキル基を表し、R1〜R5の少なくとも1つおよび僅か2個はCONQ1Q2またはNQ1COQ2であり
または、R2およびR4は
を表し、かつ同一または異なってもよいR1、R’1、R3、R’3、R5およびR’5はH、Br、ClまたはI、Q1およびQ2を表し、上記と同じ意味を有し、Z’’’はCONQ、CONQCH2CONQ、CONQCH2、NQCONQおよびCONQ(CH2)2NQCOから選択された基であり、Qは任意でヒドロキシル化されてもよいHまたは(C1‐C4)アルキル基であり、アルキル基は直鎖または分枝でもよい、
2)以下の「フラッシュ」分枝
(Z’’’’はNQ(CH2)j(CH2OCH2)i(CH2)jNH2(i=2〜6およびj=1〜6))、
好適には、
(t=1、2、3または4およびn=2〜6)
である。 - q=1であることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- HR Chが以下から選択される基を表し、
1)基
式中、‐S1‐T‐S2‐は
であり、ここでS1=S2=(CH2)2であり、B1、B2、B3の3つはすべて(CH2)xCONHR(x=1、2または3)を表す;
2)基
IIa2(N‐官能化PCTAと呼ばれる化合物)
またはIIb2(N‐官能化PCTAと呼ばれる化合物であり、IIb2の位置異性体)
式中、‐S1‐T‐S2‐は
(k=0およびS1=S2=CH2)
であり、
B3はG‐NHを表し、B1およびB2はIIa2に対して(CH2)xCONHRを表し、
B2はG‐NHを表し、B1およびB3はIIb2に対して(CH2)xCONHRを表す;
3)基
II2(C‐官能化PCTAと呼ばれる化合物)
式中、‐S1‐T‐S2‐は
(k=1およびS1=S2=CH2)
であり、
IIc2に対してB1、B2、B3の3つはすべて(CH2)xCONHR(x=1、2または3)を表し、
II2、IIa2、IIb2およびIIc2の場合、
GNHが‐(CH2)n‐NH‐基(n=1〜4)、または
(p=0〜3)
から選択される
ことを特徴とする、請求項に記載の化合物。 - Dがカルボキシレート基および/またはアミノ基で多官能化された芳香性骨格鎖であり、好適にはDが式
の1、3、5‐トリアジン型であり、リンカー2は以下のa)およびb)、好適にはa)から選択され、
a)(CH2)2‐φ‐NH、(CH2)3‐NH、NH‐(CH2)2‐NH、NH‐(CH2)3‐NH、
b)同一または異なってよく、P1およびP2はOH、SH、NH2、無、CO2H、NCS、NCO、SO3H(I=アルキレン、アルコキシアルキレン、ポリアルコキシアルキレン、フェニレンで遮断したアルキレン、アルキリデン、アルキリデン)から選択される、P1‐I‐P2、
かつDがさらに好適には、
であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。 - Lがポリオキシアルキレン基、スクアリン酸、スクアレート‐PEGラジカル、アルキレン基、アルコキシアルキレン基、ポリアルコキシアルキレン基、フェニレン基で遮断したアルキレン基、アルキリデン、アルキリデン)から選択されるリンカーであることを特徴とする、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- (CH2)xCONHRのxが2である、請求項3から7のいずれか1項に記載の化合物。
- kが1、およびGが‐(CH2)3‐である、式II1の請求項9に記載の化合物。
- B1、B2およびB3が、‐G‐NHを表さない場合、‐(CH2)2CONHRを表し、Rではp=q=0、およびZが‐CH2CONHである、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
- バイオベクターが、特に、心筋細胞、内皮細胞、上皮細胞、腫瘍細胞、または免疫系細胞の受容体から選択される細胞受容体または組織成分を標的化することのできる薬剤であることを特徴とする、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- バイオベクターが葉酸受容体を標的化することができる薬剤であり、(E)が
であり、上式中、
a)G1はハロ、Rf2、ORf2、SRf3、NRf4Rf5から成る基から独立して選択され;
b)G2はハロ、Rf2、ORf2、SRf3、およびNRf4Rf5から成る群から独立して選択される;
c)G3およびG4は−(Rf6’)C=、−N=、−(Rf6’)C(Rf7’)−、‐N(Rf4’)−から成る群から独立して選択される二価基を表し;
d)G5は存在しないか、または−(Rf6’)C=、−N=、−(Rf6’)C(Rf7’)−、−N(Rf4’)−から選択され;
e)環Jは、おそらくヘテロ環式芳香族5または6員環であり、環の原子はC、N、O、Sでもよく;
f)G6は、NまたはCであり;
g)K1およびK2は、−C(Zf)−、−C(Zf)O−、−OC(Zf)−、−N(Rf4’’)−、−C(Zf)−N(Rf4’’)、−N(Rf4’’)−C(Zf)、−O−C(Z)−N(Rf4’’)−、−N(Rf4’’)−C(Zf)−O−、N(Rf4’’)−C(Zf)−N(Rf5’’)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rf4’’)S(O)2−、−C(Rf6’’)(Rf7’’)−、−N(C≡CH)−、−N(CH2−C≡CH)−、C1−C12アルキルおよびC1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択され;式中、ZfはOまたはSであり;好ましくは、K1は−N(Rf4’’)−または−C(Rf6’’)(Rf7’’)−であって、Rf4’’、Rf6’’、Rf7’’はHであり;K2は、アミノ酸に共有結合していることもあり;
h)Rf1は、H、ハロ、C1−C12アルキルおよびC1−C12アルコキシよりなる群から選択され;Rf2、Rf3、Rf4、Rf4’、Rf4’’、Rf5、Rf5’’’、Rf6’’およびRf7’’は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシ、C,−C、2アルカノイル、C,−C、2アルケニル、C1−C12アルキニル、(C1−C12アルコキシ)カルボニルおよび(C,−C、2アルキルアミノ)カルボニルよりなる群から独立して選択され;
i)Rf6およびRf7は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択されるか;またはRf6およびRf7は共にO=を形成し;
j)Rf6’およびRf7’は、H、ハロ、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシよりなる群から独立して選択されるか、またはRf6’およびRf7’は共にO=を形成する;
k)Lfは、適切である場合、アミド結合を介するαアミノ基を介してK2またはK1に結合した天然のアミノ酸または天然のポリ(アミノ酸)を含む2価の連結であり;
l)n、p、rおよびsは、独立して0または1である
ことを特徴とする、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。 - G1がNH2またはOHであることを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- G3が、G3を含む環が芳香族のときには‐N=または‐CH‐であり、G3を含む環が非芳香族のときには‐NH‐または‐CH2‐であり;好適には、G3が‐CH‐、G1がOH、G6がNH、およびK1が‐N(Rf4’’)−であることを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- G4が、G3を含む環が芳香族のときには‐CH‐または‐C(CH3)‐であり、G3を含む環が非芳香族のときには‐CH2‐または−CH(CH3)−であることを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- G5が存在せず、好適には、G1がOH、G2がNH2、G6がNであることを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- G6がNまたはCであることを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- バイオベクターが血管新生阻害剤であることを特徴とする、1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- バイオベクターがMMPの活性を阻害することのできる薬剤であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- バイオベクターがイロマスタット(ilomastat)由来のMMP阻害剤であることを特徴とする、請求項28に記載の化合物。
- バイオベクターがインテグリンを標的化することのできる薬剤であることを特徴とする、請求項1から19の1ずれか1項に記載の化合物。
- バイオベクターが、インテグリンαvβ3、特に、RGDペプチド、RGDペプチドのペプチド擬態を標的化することのできる薬剤、またはRGDペプチドの作用を模倣することのできる非ペプチド薬剤であることを特徴とする、請求項30に記載の化合物。
- バイオベクターがインテグリンGPIIb/IIIaを標的化することのできる薬剤であることを特徴とする、請求項30に記載の化合物。
- バイオベクターがビトロネクチンを標的化することのできる薬剤であることを特徴とする、請求項30に記載の化合物。
- バイオベクターが内皮細胞の血管由来の受容体、特に、VEGFR受容体、好適にはペプチドATWLPPRまたはHTMYYHHYQHHLを標的化することのできる薬剤であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- バイオベクターがマクロファージに存在する受容体、特にSRA受容体を標的化することのできる薬剤であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- バイオベクターがフォスファチジルセリンの誘導体であることを特徴とする、請求項36に記載の化合物。
- バイオベクターがビスホスホネート誘導体であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- バイオベクターがタフトシンを標的化するペプチドであることを特徴とする、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- バイオベクターがアネキシン5であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
- Mが原子番号21〜29、42〜44、または58〜70を有する常磁性金属イオンか、典型的には99Tc、117Sn、111In、97Ru、67Ga、68Ga、89Zr、177Lu、47Sc、105Rh;188Re、60Cu、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、159Gd、149Prおよび166Hoから選択された放射性核種か、あるいは原子番号21〜31、39〜49、50、56〜80、82、83または90を有する重金属イオンの場合、ある要素Mと結合した形態では、(E)はBx‐L‐(HR Ch)y‐Mと表される、請求項1から40のいずれか1項に記載の化合物。
- 任意で薬学的に許容可能な担体と結合されてもよい、請求項1から40のいずれか1項に記載の化合物を含むことを特徴とする、磁気共鳴画像用造影剤。
- 注入可能な滅菌溶液の形態で提供される、請求項43に記載の造影剤。
- その用途が心血管、癌関連、または炎症性病理の診断である、請求項43および44に記載の造影剤。
- 任意で薬学的に許容可能な担体と結合されてもよい、請求項1から38のいずれか1項に記載の化合物を含むことを特徴とする、核医学用薬剤。
- 25〜200mM−1Gd−1の緩和度を有する、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載された少なくとも1つのバイオベクターおよび少なくとも1つの高緩和度キレートの結合を含むことを特徴とする、請求項1から40のいずれか1項に記載の化合物の調製方法。
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