JP2006504990A - 成型物ならびにその製造および用途 - Google Patents

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Abstract

第一のポリマーの架橋した生成物を含む眼用レンズであって、第一のポリマーが複数のＨ−活性基を含有するオリゴマーまたはポリマーの照射硬化性（メタ）アクリルアミドアルキル誘導体であり、レンズが可視光の少なくとも７０％を透過する、眼用レンズ。

Description

本発明は、光架橋可能な基を含有する水溶性ポリマーの溶液中での架橋による、生物医学性成型物（biomedical molding）の作製に関する。更に詳細には本発明は、ヒドロキシ含有またはアミド含有ポリマーの水溶性（メタ）アクリルアミドアルキル誘導体を架橋することによる、コンタクトレンズの製造に関する。
光硬化性基をポリマー、コポリマー、およびプレポリマーに導入する方法は従来技術で述べられている。例えば米国特許第５，９３６，０５２号；第５，５０８，３１７号；および第２，８３７，５１２号を参照。これらの方法において、光硬化性部分は、アクリレート、メタクリレートまたは他の種類のビニル基をポリマーに結合することによって、ポリマー材料に含まれることが多い。エポキシ、イソシアナート、無水物、アシルハライドまたはアルキルハライドなどの水分感受性官能基を包含する求核反応は、光硬化性部分を材料に結合させるために利用されることが多い。これらの水分感受性基は、ビニル含有試薬をポリマーに結合するためのリンクとして作用する。ポリマーまたはビニル官能基化試薬のどちらかが、求核基を含有することができる。同様に、ポリマーまたは官能基化基のどちらかが、結合基を含有することができる。しかしながら、ポリマーまたはポリマーを官能基化するために使用される試薬のどちらかでの水分感受性基の存在は、反応溶媒での水の使用を制限または阻止する。
米国特許第５，５０８，３１７号は、水性溶媒中でビニル基をＰＶＡに導入する方法について述べている。ビニル基は、ＰＶＡ中でメタクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタールに隣接するヒドロキシ基と反応させることによって、ＰＶＡに結合される。光硬化性基をポリマーに連結する、得られたアセタールは、六員環である。環形成反応は、環サイズが大きくなるほど、動力学的には好ましくなくなる。したがって、ヒドロキシ基が配置される間隔が広すぎると、アセタール形成によるビニル基の包含は困難になる。アセタール形成は、ヒドロキシ基の相対的空間配置によっても制限される。例えば多くの多（糖）での隣接するヒドロキシ基の相対空間配置は、トランスである。アセタール化学作用によるビニル基のこのような物質への包含は、好ましくない。
ＰＶＡなどの系におけるアセタール形成反応は、ポリマー主鎖を環の一部にする。環をポリマーの主鎖に縮合させることは、ガラス転移温度の上昇および主鎖の移動性または柔軟性の低下を生起することが既知である。柔軟性ポリマー主鎖を必要とする用途には、このことは望ましくない。アセタール形成は、ヒドロキシ基の分子間または分子内反応の結果でありうる。分子内反応は、環状アセタールを生じさせる。ポリマー系では、分子間反応は、アセタール形成時に架橋を生起する。
更に、多くの多（糖）は、有機溶媒に不溶性であるか、または溶解性が低い。このような系に対して、本明細書で開示した発明は、先の方法が実際的ではないヒドロキシまたはアミド含有材料に、光硬化性基を導入する実際的な方法を提供する。
本発明は、複数のＨ−活性基を含有するポリマーの水溶性（メタ）アクリルアミドアルキル誘導体の実質的に水溶性な溶液の製造のための方法であって、
（ａ）複数のＨ−活性基を含有するポリマーの実質的に水溶性な溶液を製造する工程と、
（ｂ）Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドおよび水溶性の重合阻害剤を溶液に添加する工程と、
（ｃ）Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドのヒドロキシル基とポリマーのＨ−活性基との間に縮合反応を生起するために、溶液に水溶性縮合触媒を添加する工程と、
を含む方法を提供する。
本発明は、成型物、特にコンタクトレンズの製造のための方法であって、以下の、
（ａ）複数のＨ−活性基を含有するポリマーの水溶性（メタ）アクリルアミドアルキル誘導体の実質的に水溶性な溶液を製造する工程と、
（ｂ）得られた溶液を型に導入する工程と、
（ｃ）露光により、ポリマーの架橋を誘発する工程と、
（ｄ）成型物を型から取り外すことができるように型を開く工程と、
を含む方法も提供する。
本発明の更なる実施態様は、第一のポリマーの架橋した生成物を含む眼用レンズを含み、第一のポリマーは、複数のＨ−活性基を含有するオリゴマーまたはポリマーの照射硬化性（メタ）アクリルアミドアルキル誘導体であり、レンズは、可視光の少なくとも７０％を透過する。
本発明は、優れた成形性、表面濡れ特性、および透明性を有する成型物品を与えることができる新規な水溶性組成物を提供する。本発明は、ポリマー主鎖をアセタール環系に包含させることなく、ヒドロキシまたはアミド含有ポリマーが照射硬化性物質に変換できるようにする。加えて、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドのヒドロキシまたはアミド基との反応は、１：１の化学量論性を有するため、アセタール化学作用によって生じうる時期尚早な架橋が排除される。
本明細書において、「（メタ）アクリル−」は、「アクリル−」および／または「メタクリル−」を意味する。例えば（メタ）アクリルアミドアルキルは、アクリルアミドアルキルおよび／またはメタクリルアミドアルキルを意味し、（メタ）アクリルアミドは、アクリルアミドおよび／またはメタクリルアミドを意味する。
本発明の生体適合性プレポリマーは、オリゴマーまたはポリマー主鎖に結合したＨ−活性基を含有する照射硬化性オリゴマーおよびポリマーであり、そのＨ原子の一部またはすべては、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドのラジカルによって置換されている。Ｈ−活性基は、ＯＨ、および／または−ＮＨ基であり、−ＯＨが好ましい。Ｈ−活性基は、各種の方法でポリマーに結合できる。例えばＨ−活性基は、（ＰＶＡでのように）直接または（ポリ（アクリルアミド）でのように）間接的に、ポリマー主鎖のコポリマーに結合することができる。アクリルアミドまたはジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）は、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドと共重合させることができ、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドからの側鎖Ｈ−活性基は、得られたコポリマーに存在する。得られたコポリマーは次に、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドによって官能基化することができる。加えて、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドは、ポリ（アクリルアミド）アミド基とＮＨＭＡとの縮合反応によって、ポリ（アクリルアミド）コポリマーに直接結合できる。同様に、多糖の中で、−ＯＨ基を（デキストランでのように）糖環に直接結合することが可能であり、またはヒドロキシプロピルセルロースでのように、興味のあるヒドロキシル基をポリマー主鎖に間接的に結合することができる。
本発明にしたがって修飾できる水溶性ポリマーは、多糖または多糖誘導体および合成ポリマーを含む。「多糖または多糖誘導体」という用語は、本明細書で従来的に使用され、一般に多糖（すなわち、グリコシド結合により共に連結された単糖単位から構成されるポリマー）また多糖の化学修飾物を指し、多糖またはその化学修飾物は、１種以上の水性液体に可溶性である。「水溶性の」という用語は、得られた混合物が拡大なしの目視検査下で均質な液体に見えるように、ポリマーが適当な温度およびｐＨ条件下で水と混合可能であることを意味する。それゆえ水溶性ポリマーは、水中での真溶液、水中でのコロイド分散物、または水中でのエマルジョンを形成できる。あるいはプレポリマーは、生理学的周囲条件下で液体である物質でありうる。好ましくは、ポリマーは水中で真溶液（true solution）を形成できる。
特に適切なポリマーは、以下の単糖単位の１つ以上を含有する多糖である：アラビノース、フルクトース、ガラクトース、ガラクトピラノシル、ガラクツロン酸、グルロン酸、グルクロン酸、グルコース、グルコシド、Ｎ−アセチルグルコサミン、マンヌロン酸、マンノース、ピラノシルサルフェート、ラムノース、またはキシロース。先に記載した単位を含有する多糖は、シクロデキストリン、デンプン、ヒアルロン酸、脱アセチル化ヒアルロン酸、キトサン、トレハロース、セロビオース、マルトトリオース、マルトヘキサオース、キトヘキサオース、アガロース、キチン５０、アミロース、グルカン、ヘパリン、キシラン、ペクチン、ガラクタン、グリコサミノグリカン、デキストラン、アミノ化デキストラン、セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、フコイダン、コンドロイチンサルフェート、サルフェート多糖、ムコ多糖、ゼラチン、ゼイン、コラーゲン、アルギン酸、寒天、カラギナン、グアーガム、アラビアガム、ガティガム、カラヤガム、コンニャクガム、タマリンドガム、タラガム、トラガントガム、ローカストビーンガム、ペクチン、およびキサンタンガムを含む。アニオン性またはカチオン性のどちらかである多糖は、天然多糖アルギン酸、カラギナン、キトサン（部分脱アセチル化キチン）、アラビアガム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントガム、ペクチン、およびキサンタンガムを含む。
好ましい多糖は、デキストラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびグルコース単糖単位を含む多糖である。デキストランは最も好ましい多糖である。
先に記載した多糖およびその誘導体の溶解度は、結晶度、平均重合度、多糖誘導体の場合には、特定の置換基および置換度、すなわち多糖分子のアンヒドログルコース単位当たりの置換基数を含む、各種の要素に依存する。一般に、水性液体中の多糖の相対溶解度は、分子量が減少するにつれて上昇する。加えて、低い置換度を有する多糖誘導体は、アルカリ性水性液体のみに溶解性であるが、これに対してより高い置換度を有する多糖誘導体は、アルカリ性水性液体と同様に水にも溶解性である。特定の置換基および多糖誘導体に所望の溶解度を付与する置換度は、当技術分野において周知であり、本発明の目的のためにこれらへの参照が行われる。
複数の側鎖ヒドロキシル基を含有する合成ポリマーも、本発明での用途に適している。適切な合成ヒドロキシ含有ポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンオキシド）、およびＰＥＧ−ブロック−ＰＰＯ、ＰＥＧ−ブロック−ＰＰＯ−ブロック−ＰＥＧ、およびＰＰＯ−ブロック−ＰＥＧ−ブロック−ＰＰＯを含む。複数の側鎖ヒドロキシル基を有するポリマーは、ビニルエステルの重合によって形成できる。側鎖エステル基は、加水分解されると、側鎖ヒドロキシル基を含有するポリマーを形成する。複数の側鎖ヒドロキシル基を有する、好ましいクラスのポリマーは、加水分解ビニルアセテートポリマーをベースとしており、ビニルアセテートは、ホモポリマーとして重合されるか、または他のモノマーと併せて重合されてコポリマーを形成し、ポリ（ビニルアルコール）またはビニルアルコールコポリマーとして既知である。２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、グリセロールメタクリレートの重合または共重合は、ヒドロキシ含有ポリマーまたはコポリマーを産生する。
本発明にしたがって誘導体化できるポリビニルアルコールは、好ましくは、少なくとも１０，０００の分子量を有する。ポリビニルアルコールは、上限として１，０００，０００までの分子量を有する。好ましくは、ポリビニルアルコールは、３００，０００までの、特に約１００，０００までの、特に好ましくは約５０，０００までの分子量を有する。
ポリ（アクリルアミド）およびポリ（アクリルアミド）などのアミド含有ポリマー、コポリマーは、本発明により、照射硬化性プレポリマーに変換することもできる。
好ましいポリマーは、広範囲の分子量で市販されているデキストランである。デキストランは好ましくは、少なくとも５，０００ダルトンの分子量を有する。デキストランは上限として、１，０００，０００までの分子量を有する。デキストランは、好ましくは、５，０００〜５００，０００、特に１０，０００〜１００，０００までの、そして特に好ましくは約５０，０００までの分子量を有する。
官能基化化合物は、ヒドロキシル基、アミド基、およびラジカル重合性アクリル基を含有する。特に好ましいのは、式：
Figure 2006504990
（式中、Ｒ１は、メチルまたは−Ｈであり；Ｒ２は、−［（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−］ｙ−Ｈであり、ここでｘは、１、２、または３であり、ｙは、１〜５である）のＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドである。好ましいＲ１は、−Ｈである。Ｒ２中では、ｘは、好ましくは１であり、ｙは、好ましくは１または２である。最も好ましくはｘおよびｙは、１である。
好ましいＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドは、例えばＮ−２−ヒドロキシルエチルアクリルアミド、Ｎ−２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、およびＮ−メチロールメタクリルアミドを含む。Ｎ−メチロールアクリルアミドは、最も好ましい官能基化化合物である。
先に記載したように水溶性ポリマーで開始すると、このような物質は、フリーラジカル重合による共有架橋が可能な官能基を付与するために、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとの反応によって修飾される。このようなフリーラジカル重合は、適当な開始剤を使用して、光または他の形態のエネルギーによって開始できる。多糖は、一般に有機溶媒に不溶性であり、それゆえこれらの物質を修飾する能力を制限する。本発明の一態様は、実質的に水溶性な溶液中でのＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとの反応による、これらの物質の修飾を包含する。
修飾ポリマーを製造するために、生産性を最大化するために、水溶性ポリマーの濃度は一般に可能な限り高い。通例は２０％超、好ましくは４０％超である。例えばセルロース誘導体では、濃度は、少なくとも１０重量％、通例は少なくとも２０重量％である。デキストランでは、濃度は、一般に少なくとも２０重量％、好ましくは４０〜６０重量％までである。最大濃度は、一般に８０％以下、通例は６０％以下であり、得られた分散物または溶液の濃度に依存する。
熱の印加および／または塩化アンモニウム、あるいは酢酸、安息香酸または酒石酸などの有機酸などの縮合触媒の添加は、開始ポリマーの官能基化を触媒する。したがって、反応溶液は、好ましくは、水溶性縮合触媒を含む。開始ポリマーとＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとの反応では、触媒は、好ましくは、塩化アンモニウムなどの酸（しばしば酸生成）触媒である。水相中の酸触媒の濃度は、一般に、６未満、好ましくは５未満のｐＨを生成するのに十分である。例えば塩化アンモニウムの濃度は、一般に少なくとも０．１重量％、一般に少なくとも０．５重量％、および好ましくは少なくとも２重量％である。
当業者は、置換度およびポリマー基質への光硬化性基の装填度が、反応溶液中のＮ−ヒドロキシアルキルアクリルアミドの濃度および量によって制御できることを認識する。置換度は、反応温度、反応時間、および使用した触媒の量（例えば塩化アンモニウム）によっても制御できる。
Ｎ−ヒドロキシアルキルアクリルアミドは、不飽和基を含有するので、溶液の早期重合を防止するために重合阻害剤は、水溶液に含有させるべきである。反応は、水溶液中で実施されるため、縮合反応中の重合および架橋反応を防止するために、水溶性の重合阻害剤は、溶液全体に溶解または分散させることができる。これらの反応は、生成物が不均一で単離が困難であり、恐らく本明細書で検討する目的には商業的に不満足であるため、望ましくない。
重合阻害剤は、好ましくは、モノメチルエーテルヒドロキノン（ＭＥＨＱ）を少なくとも１ppm、好ましくは５０ppm超、しばしば少なくとも５００ppm、そして場合により２，０００ppm超の量で含む。官能基化反応と適合性である他の従来の阻害剤を、有効量で使用できる。例えば他の有効な重合阻害剤は、ヒドロキノン、パラメトキシフェノール、フェニルチアジン、銅塩、およびメチレンブルーである。銅（ＩＩ）を使用する場合、少なくとも１ppm、好ましくは５または１０ppm、しばしば少なくとも１００ppm、および場合により２，０００ppm以上の量で使用される。阻害剤は、必要ならば次の工程で除去できるが、生成物中に残されることが多い。銅（ＩＩ）イオンまたは他の金属イオンは、生成物の水溶液をイオン交換樹脂と接触させることによって除去できる。あるいは、早期重合を防止するために、酸素または空気または酸素を含有する他の混合物を反応混合物中に通気することができる。酸素は、既知の方法によって反応混合物から容易に除去される。
先に記載した工程により、水溶性光架橋可能なＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミド官能基化ポリマーが得られる。好ましいポリマーは、その固有の生体適合性、物理特性、および光学的透明度のために、デキストランおよびポリビニルアルコールである。デキストランは好ましくは、熱および／または塩化アンモニウムの存在下でＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドと反応させて、以下の一般式：
Figure 2006504990
（式中、Ｒ１は、メチルまたは−Ｈであり；そしてＲ３は、−（ＣＨ２）ａ−または−［（ＣＨ２）ａ−Ｏ−］ｂ−、ここでａは、１、２、または３であり、ｂは、１〜５である）の化合物を生成させる。好ましいＲ１は、−Ｈである。Ｒ３は、好ましくは−（ＣＨ２）ａ−であり、ａは１である。Ｒ３が、−［（ＣＨ２）ａ−Ｏ−］ｂ−ならば、ｂおよびａはどちらも好ましくは１である。
本発明の好ましいプレポリマーは、デキストランのアクリルアミドメチル誘導体である。一例として以下に詳細に論じ、例示するように、Ｎ−ヒドロキシメチルアクリルアミドとの反応によるデキストランの光硬化性プレポリマーへの変換は、一般式：
Figure 2006504990
の化合物を生成させる。
本発明によるプレポリマーは、例えば適切なコンタクトレンズ型内での本発明によるプレポリマーの光架橋により、成型物、特にコンタクトレンズに加工できる。したがって本発明は、本発明によるポリマーを含む成型物にも関する。コンタクトレンズ以外の本発明による成型物の他の例は、生物医学用、または特に、例えば眼内レンズ、眼帯などの眼用成型物、心臓弁、人工動脈などの外科手術で使用できる成型物、および膜またはフィルム、例えば拡散制御用の膜、情報記録用の光構造化フィルム、または例えばエッチレジストまたはスクリーン印刷レジスト用の膜または成型物などの、フォトレジスト材料である。
したがって本発明は、Ｎ−ヒドロキシアルキルアクリルアミドによって官能基化された水溶性プレポリマーが溶液中で光架橋されるポリマー成型物、特にコンタクトレンズの製造のための新規な工程、およびその工程によって得た成型物、特にコンタクトレンズに関する。以下ではこれらの工程を、コンタクトレンズの例を使用して説明するが、しかしながら工程は、先に記載した他の成型物にも使用できる。架橋によってその方法で得られる成型物は、非水溶性であるが、水中で膨潤する。
詳細には、成型物、特にコンタクトレンズの製造工程は、以下の工程：
（ａ）ヒドロキシ含有ポリマーの水溶性（メタ）アクリルアミドアルキル誘導体の実質的に水溶性な溶液の製造と、
（ｂ）得られた溶液の型への導入と、
（ｃ）露光による、ポリマーの架橋の誘発、
（ｄ）成型物を型から取り外すことができるように、型を開くことと、
を含む。
ヒドロキシ含有ポリマーの水溶性（メタ）アクリルアミドアルキル誘導体の実質的に水溶性な溶液の製造は、例えば実質的に水溶液中でのプレポリマーの合成により、先に記載した方法で実施できる。あるいは、例えば、望ましくない構成要素を含まないことを意味する純粋な形態でのプレポリマーの単離、およびに実質的に水性溶媒中でのその溶解によって製造できる。
本発明により、プレポリマーは、水に溶解性である。特にプレポリマーは、３〜９０重量％までの、好ましくは５〜６０重量％までの、特に１０〜６０重量％までの濃度で実質的に水溶液に溶解性である。個別の場合で可能な限り、９０％を超えるプレポリマー濃度も、本発明によって含まれる。溶液中のプレポリマーの特に好ましい濃度は、１５〜５０重量％まで、特に１５〜４０重量％まで、特に２５〜４０重量％である。
本発明の範囲内で、プレポリマーの実質的に水溶液は、水または塩水溶液中にプレポリマーの溶液を含む。特に好ましいのは、１０００ml当たり２００〜４５０ミリオスモル（単位：mOsm／ｌ）までの浸透圧、好ましくは２５０〜３５０mOsm／ｌまで、特に３００mOsm／ｌの浸透圧を有する水溶液、あるいは水または塩水溶液と、例えばグリセロールなどの生理的に許容される極性有機溶媒との混合物である。
塩水溶液は、好ましくは、コンタクトレンズケアの分野で通例の、例えばリン酸塩などの緩衝塩、または例えば塩化ナトリウムなどの特にアルキルハライドの、コンタクトレンズケアの分野で通例の等張剤などの、生理的に許容される塩の溶液、あるいはその混合物の溶液である。特に適切な塩溶液の例は、ｐＨ値および浸透圧の点で天然の涙液に適合させた人工の、好ましくは緩衝された涙液、例えば緩衝されない、または好ましくは例えばリン酸緩衝液によって緩衝された、そしてヒト涙液の浸透圧に一致する浸透圧を有する塩化ナトリウム溶液である。
先に定義したプレポリマーの実質的に水溶性な溶液は好ましくは、望ましくない構成要素を含まない、または本質的に含まない溶液を意味する、純溶液である。このような溶液の特に好ましい例は、先に定義したように、純水中または人工涙液中のプレポリマーの溶液である。
実質的に水溶性な溶液中のプレポリマー溶液の粘度は、幅広い範囲内にあり、重要ではないが、溶液は好ましくは、歪なしに変形可能である流動性溶液であるべきである。
プレポリマーの分子量も幅広い範囲内にあり、重要ではない。しかしながら好ましくは、プレポリマーは、１０，０００〜２００，０００までの分子量を有する。
本発明によって使用されたプレポリマーは、好ましくは、Ｎ−ヒドロキシアルキルアクリルアミド基を、ポリマー主鎖を形成するモノマーの当量に基づいて、平均０．５〜８０％当量まで、特に１〜５０％、好ましくは１〜２５％まで、好ましくは２〜１５％まで、そして特に好ましくは３〜１０％までの量で含む。また特に好ましいのは、ポリマー主鎖を形成するモノマーの当量に基づいて、０．５〜２５％当量まで、特に１〜１５％まで、そして特に好ましくは２〜１２％までの、Ｎ−ヒドロキシアルキルアクリルアミド基の量である。
好ましくは本発明による工程のためのプレポリマーは、型内での露光前に水溶性であるために、未架橋、または少なくとも実質的に未架橋である。
加えてプレポリマーは、好ましくは、精製を受けることができるように、未架橋状態で安定である。プレポリマーは、好ましくは、本発明による工程においては、純粋溶液の形態で使用される。好ましくは、本発明による工程で使用したプレポリマーは、既知の方法で、例えばアセトンなどの有機溶媒を用いた沈殿、濾過および洗浄、適切な溶媒での抽出、透析または限外濾過によって精製可能であり、限外濾過が特に好ましい。その精製工程によって、プレポリマーは極めて純粋な形態で、例えば塩などの反応生成物、および例えば非ポリマー構成要素などの開始物質を含まない、または少なくとも実質的に含まない濃縮水溶液の形態で得ることができる。
限外濾過は、プレポリマーにとって好ましい精製工程であり、当技術分野において周知である。限外濾過を反復して、例えば２回から１０回まで実施することが可能である。あるいは限外濾過は、選択した純度が得られるまで連続して実施できる。選択した純度は、原則として、所望する高さが可能である。純度の適切な尺度は、例えば溶液の塩化ナトリウム含有量であり、既知の方法で簡単に決定することができる。
本発明による工程の好ましい実施態様において、例えばプレポリマーの製造に使用されるモノマー、オリゴマーまたはポリマー開始化合物などの望ましくない構成要素を実質的に含まないおよび／またはプレポリマーの製造中に生成される二次生成物を含まないプレポリマーの実質的に水溶性な溶液が、工程ａ）で製造され、工程で使用される。実質的に水溶性な溶液は更に好ましくは、先に定義したように、人工涙液中の純粋な水溶液または溶液である。例えばビニルコモノマーなどのコモノマーの添加なしに、本発明による工程を実施することも好ましい。したがって、本発明による工程のこの好ましい実施態様の詳細な特徴は、架橋後の望ましくない構成要素の抽出を省略できることである。
架橋可能な基を架橋するために開始剤が必要ならば、プレポリマーの溶液に添加される１種の添加剤は、必要に応じて、架橋のための開始剤である。それは特に、架橋が、本発明による工程で好ましい光架橋によって実施される場合に当てはまる。光架橋の場合、ラジカル架橋を開始できる光開始剤を添加することが適当である。その例は、当業者に周知であり、特に挙げられる適切な光開始剤は、ベンゾインメチルエーテル、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、またはＤａｒｏｃｕｒｅまたはＩｒｇａｃｕｒｅタイプ、例えばＤａｒｏｃｕｒｅ １１７３またはＩｒｇａｃｕｒｅ ２９５９などの市販製品である。
例えば滴下導入による従来のメータリング・インなどの、得られた溶液を型に導入する方法が、当技術分野において既知である。適切な型は一般に、技術水準で既知の慣例的なコンタクトレンズ型である。それゆえ本発明によるコンタクトレンズは、例えば米国特許第３，４０８，４２９号に記載されているように例えば従来の「スピンキャスト型」で、または例えば米国特許第４，３４７，１９８号に記載されているように、スタティック・モールドでのいわゆるフルモールド工程によって製造できる。適当な型は、コンタクトレンズ製造に適切であることが当技術分野において既知であるどの材料からも作製できる。ポリプロピレンは、コストおよび再現性の要因で特に好ましい。あるいは、例えば石英、サファイアガラス、および金属は、再利用可能な型に適切な材料である。
架橋は、型内で例えばＵＶ光などの化学放射線によって、または例えばガンマ線、電子線またはＸ線などのイオン化放射線によって誘発することができる。架橋が、本発明にしたがって非常に短時間で、例えば５分未満で、好ましくは１分未満で、特に３０秒までで、特に好ましくは実施例で開示されているように実施できるという事実に注目されている。
型は、成型物を型から取り外すことができるような方法で開かれる。ところが技術水準で提案されてきた工程において、開くことは、例えば抽出に続く精製工程、および得られた成型物、特にコンタクトレンズの水和工程の時点で通例は必要であるが、このような工程は、本発明による工程では必要ない。
コンタクトレンズの製造において本発明の官能基化ポリマーを単独で、あるいは別のポリマーと併せて利用する場合、官能基化ポリマーを含有する得られたレンズが光学的に透明であることが重要である。光学的に透明であるとは、レンズが４５０〜７００ｎｍの光（可視光）の、７０％以上の透過率を有することを意味する。レンズは好ましくは、可視光の８５％超、最も好ましくは９０％超を透過させる。更にレンズは、着用時に良好な視力を提供し、レンズを通過する光を著しく散乱させないことが好ましい。
コンタクトレンズは、９０重量パーセントまでの、好ましくは１０〜８重量パーセントまでの、更に好ましくは４０〜８０重量パーセントまでの、最も好ましくは６５〜７５重量パーセントの平衡含水量を有するハイドロゲルである。
本発明の特別な実施態様は、本発明によるポリマーを含む、または本発明によるポリマーより実質的にまたは完全になる、コンタクトレンズに関する。このようなコンタクトレンズは、例えば含水量とのバランスの取れた関係に基づく、ヒト角膜とのその優れた適合性、酸素透過性、および機械的特性を含む、広範囲に渡る並外れた、極めて好都合な特性を有する。本発明によるコンタクトレンズは、更に、高度の寸法安定性を示す。滅菌後すら、形状の変化は検出されない。
本発明によるコンタクトレンズは、非常に簡単および効率的な方法で作製できることにも注目する。これは、複数の要因の結果としてである。第一に、開始物質を好ましいコストで入手または生成できる。第二に、プレポリマーが安定であるという利点があるため、これらに高度の精製を受けさせることができる。したがって、架橋には、特に未重合構成要素の複雑な抽出などの、次の精製を実際に必要としないプレポリマーを使用することが可能である。また重合は、水溶液中で実施できるため、次の水和工程は不要である。最後に、光重合は、短期間内で発生するため、本発明によるコンタクトレンズを製造するための工程は、その視点からも極めて経済的に構成することができる。
先に述べたすべての利点は当然、コンタクトレンズだけでなく、本発明による他の成型物にも利用できる。本発明による成型物の製造において、すべての各種の好都合な態様を考慮すると、本発明による成型物が、例えば短時間装着されて、次に新しいレンズと交換されるコンタクトレンズなどの大量生産物品として特に適切であることがわかる。
好ましく成型物が、一官能基化ポリマーからなる場合、本発明の更なる態様は、２つ以上の追加のポリマーを含む成型物を提供する。追加のポリマーは、非反応性であるか、プレポリマーと反応するまたはプレポリマーと架橋する官能基を含有することができる。非反応性ポリマーは、露光時に官能基化プレポリマーの架橋マトリクスに含有され、レンズの不可欠な部分となる。疎水性／親水性相互作用のためにレンズ内で、恐らくポリマーの再配置および移動があるため、レンズの組成は、その通常使用期間中に、経時的に変化する。適切な非反応性ポリマーの例は、ポリ（ビニルピロリドン）を含む。
官能基化プレポリマーと反応性である追加のポリマーは、プレポリマーと架橋する基を有するポリマーを含む。追加のポリマーの官能基は（メタ）アクリルアミドアルキル基であることが好ましいが、当業者は、他の官能基が適当であることを認識する。主な基準は、プレポリマー混合物中のすべてのポリマーが実質的に水に溶解性であることである。更に当業者は、検討した用途のために望ましい粘度を達成するために、ポリマーの混合および濃度が調整できることを認識する。
本発明のプレポリマーへの官能基化ポリ（ビニルアルコール）の大量および少量の添加はどちらも、コンタクトレンズ用途のためにその物理的特性を改善することが見出されている。１つの特に好ましい官能基化ポリ（ビニルアルコール）は、一般にｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａとして既知の、アクリレート修飾ＰＶＡである。ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａは、実質的に、Ｍｕｌｌｅｒへの米国特許第５，５０８，３１７号に記載されているように製造できる。
プレポリマー混合物中のｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａ材料の量の増加が、コンタクトレンズ用途のための修飾デキストランの物理的特性を改善することが見出されている。実際に、混合物中の約８９％超のｎｅｌｆｉｌｃｏｎが最も透明なレンズを生成し、したがって好ましい。ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａへの修飾デキストランの添加の驚くべき利点は、修飾デキストランの添加なしのｎｅｌｆｉｌｃｏｎ溶液と比較した、粘度の低下である。
したがって本発明の別の態様は、ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａなどの架橋可能なポリマーへの、本発明による官能基化ポリマーの少量の添加を提供する。修飾ポリマーのこのような使用は、その低い溶液粘度を利用している（特に３０％修飾デキストラン溶液は、同様のｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａ溶液よりも著しく低い溶液粘度を有する）。あいにく修飾ポリマーの１５％を超える量のｎｅｌｆｉｌｃｏｎへの添加は、ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ １００％のみと比較して、物理的特性の低下したレンズを生成する。しかしながら、驚くべきことに、１１％の低さで修飾デキストランを含むｎｅｌｆｉｌｃｏｎ溶液は、ｎｅｌｆｉｌｃｏｎのみで作製したレンズと比較して物理的特性を同時に損失することなく、実質的に低下した粘度を有することが見出されている。それゆえ、本発明による修飾ポリマーは、このような生物医学性成型物の製造工程で使用できる溶液を生成するために、ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａ、または追加の高粘度溶液を含むｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａに添加することができる。
本発明は、ここで、以下の非制限的な実施例を参照して、より詳細に説明する。
実施例１
デキストランＴ５（ＭＷ＝５０００）約１０グラムを４８重量パーセントのＮＨＭＡを含有する水溶液約３５グラムに溶解させた。ＭＥＨＱ約０．１５５グラムおよび塩化アンモニウム０．２５７６グラムをデキストラン溶液に添加した。混合物を約７５℃にて加熱した。約１６時間後、反応混合物を数滴、アセトンに注入した。得られたゴム状固体を新しいアセトンで洗浄し、ＦＴ−ＩＲで解析した。ＩＲスペクトルは、デキストランの官能基化の成功と一致するピークを示した。ＯＨ（デキストランから）、Ｃ＝Ｏ（アミド）、およびＣ＝Ｃに特徴的なＩＲピークを観察した。反応混合物をアセトン２５０mLに注入すると、官能基化デキストランの残りが沈殿した。修飾デキストランを溶媒から分離し、約３０℃にて数日間、真空乾燥させた。白色固体約８グラムを得た。
ＮＨＭＡによる官能基化後のデキストランのＦＴ−ＩＲスペクトルは、１６７０cm−１（ｍｅｄｉｕｍ）および１６３０cm−１（ｍｅｄｉｕｍ）にピークを示した。
実施例２
約３０重量パーセントの、実施例１からの修飾デキストランおよび約０．０５重量パーセントのＩｒｇａｃｕｒｅ ２９５９を含有する水溶液を使用してコンタクトレンズを作製した。レンズは、ポリ（プロピレン）型にデキストラン溶液を充填して、約２．５mW／cm２にて約１０秒間、光硬化させることによって作製した。含水率が約７６パーセント（滅菌後）の透明ハイドロゲルレンズを得た。
実施例３
デキストランＴ５（ＭＷ＝５０００）約４０．２５グラムを４８重量パーセントのＮＨＭＡを含有する水溶液約１４０．４２グラムに溶解させた。ＭＥＨＱ約０．６０ｇおよび塩化アンモニウム１．０４グラムをデキストラン溶液に添加した。混合物を約７５℃にて加熱した。約２４時間後、反応混合物約０．５mLをアセトン０．５mLに注入した。得られたゴム状固体を水に再溶解させ、アセトン中で再沈殿させ、次にＦＴ−ＩＲで解析した。ＩＲスペクトルは、デキストランの官能基化の成功と一致するピークを示した。反応混合物をアセトン約７００mLに注入すると、官能基化デキストランの残りが沈殿した。修飾デキストランを溶媒から分離し、水約５０mLに再溶解させ、次にアセトン約７００mL中に再沈殿させた。乾燥後、修飾デキストラン約４６グラムを得た。
実施例４
１１重量パーセントの実施例３からの修飾デキストランを含有するＮｅｌｆｉｌｃｏｎ溶液を使用してコンタクトレンズを作製した。ポリ（プロピレン）キャスティングカップでＵＶ光の下で１０秒間ブレンドを硬化させることによって、透明なレンズを得た。
実施例５
修飾デキストランは、４０，０００ＭＷのデキストランを開始ポリマーとして使用し、開始溶液にてより低濃度のＮＨＭＡを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で調製した。このことは、デキストランのビニル置換度の低下を引き起こした。得られたポリマーをＩＲＧＡＣＵＲＥ ２９５９と組合せて、脱イオン水にうまく溶解させて、３０重量％の修飾デキストランおよび０．０８重量％のＩＲＧＡＣＵＲＥ ２９５９の溶液を生成した。
実施例６
修飾デキストランは、４０，０００ＭＷのデキストランを開始ポリマーとして使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で調製した。得られたポリマーをＩＲＧＡＣＵＲＥ ２９５９と組合せて、脱イオン水にうまく溶解させて、３０重量％の修飾デキストランおよび０．０８重量％のＩＲＧＡＣＵＲＥ ２９５９の溶液を生成した。
実施例７
修飾デキストランは、開始溶液にてより低濃度のＮＨＭＡを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で調製した。このことは、デキストランのビニル置換度の低下を引き起こした。得られたポリマーをＩＲＧＡＣＵＲＥ ２９５９と組合せて、脱イオン水にうまく溶解させて、３０重量％の修飾デキストランおよび０．０８重量％のＩＲＧＡＣＵＲＥ ２９５９の溶液を生成した。
実施例８
実施例１の修飾デキストランをＩＲＧＡＣＵＲＥ ２９５９と組合せて、脱イオン水にうまく溶解させて、３０重量％の修飾デキストランおよび０．０８重量％のＩＲＧＡＣＵＲＥ ２９５９の溶液を生成した。
実施例９〜１４
レンズは、表１の混合物を、ポリプロピレンキャスティングカップ内で、ＵＶ照明の下で１．９mWcm−２にて約９秒間の照射で重合させることによって作製した。レンズは、レンズを含有するキャスティングカップを脱イオン水に入れることにより、離型した。レンズは可変収率（うまく離型されたレンズの％）を有し、デキストランの量が少ないレンズは、より高い収率を有していた。離型の後、レンズの物理特性を測定し、表２に挙げる。引張特性は、平均値として、および最大値として報告する。最大値は、レンズ作製工程が最適化されないときに与えられ、最大値は、最適化製造工程におけるポリマーの潜在性のより優れた目安を与える。
Figure 2006504990
レンズを目視検査し、主観的透明度を１〜５のスケール、１は透明であり、５は濁っているとして割当てた。実施例９、１０および１２〜１５のレンズは、透明度１を有していたのに対して、実施例１１のレンズは透明度２を有していた。
Figure 2006504990
実施例は、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミド誘導体の、生体適合材料、特にコンタクトレンズの製造での有用性を証明する。本発明は、特定の好ましい実施態様を参照して詳細に説明したが、改変および変形態様は、説明され、請求されるその精神および範囲内にあることが理解されるであろう。

Claims (31)

  1. 第一のポリマーの架橋した生成物を含む眼用レンズであって、第一のポリマーが、複数のＨ−活性基を含有するオリゴマーまたはポリマーの照射硬化性（メタ）アクリルアミドアルキル誘導体であり、レンズが、可視光の少なくとも７０％を透過する、眼用レンズ。
  2. Ｈ−活性基が、−ＮＨ２基および−ＯＨ基からなる群より選択される、請求項１記載のレンズ。
  3. （メタ）アクリルアミドアルキル誘導体が、オリゴマーまたはポリマーのＨ−活性基中の少なくとも１個の水素原子を、式：
    Figure 2006504990
    （式中、Ｒ１は、メチルまたは−Ｈであり；Ｒ２は、−［（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−］ｙ−Ｈであり、ここでｘは、１、２、または３であり、ｙは、１〜５である）
    のＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドのラジカルで置換することによって得られる、請求項１記載のレンズ。
  4. Ｒ１が、−Ｈであり、ｘが、１または２であり、ｙが、１または２である、請求項３記載のレンズ。
  5. Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドが、Ｎ−２−ヒドロキシルエチルアクリルアミド、Ｎ−２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、およびＮ−メチロールメタクリルアミドからなる群より選択される、請求項４記載のレンズ。
  6. レンズが、４０〜８０重量パーセントまでの含水率を有する、請求項１記載のレンズ。
  7. 第一のポリマーが、多糖、多糖誘導体、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンオキシド）、ＰＥＧ−ブロック−ＰＰＯ、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリルアミド）、およびそのコポリマーからなる群より選択される、請求項２記載のレンズ。
  8. 第一のポリマーが、多糖および多糖誘導体からなる群より選択される、請求項７記載のレンズ。
  9. 第一のポリマーが、デキストラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびグルコース単糖単位を含む多糖からなる群より選択される、請求項８記載のレンズ。
  10. 第一のポリマーが、水溶性多糖および水溶性多糖誘導体からなる群より選択される、請求項８記載のレンズ。
  11. 第一のポリマーがデキストランであり、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドが、Ｎ−メチロールアクリルアミドである、請求項１記載のレンズ。
  12. 第一のポリマーが、架橋前は水に水溶性であり、架橋後は水に膨潤性である、請求項１記載のレンズ。
  13. 第二のポリマーの架橋した生成物を更に含み、第二のポリマーが水溶性の架橋可能なポリマーである、請求項１記載のレンズ。
  14. 第二のポリマーが、ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａである、請求項１３記載のレンズ。
  15. ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａが、レンズ中に第一のポリマーよりも多い量で存在する、請求項１４記載のレンズ。
  16. コンタクトレンズ材料を作製する方法であって、
    （ａ）複数のＨ−活性基を含有するポリマーの実質的に水溶性な溶液を製造する工程と、
    （ｂ）Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドおよび水溶性の重合阻害剤を溶液に添加する工程と、
    （ｃ）Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドのヒドロキシル基とポリマーのＨ−活性基との間の縮合反応を生起するために、水溶性縮合触媒を溶液に添加する工程と、を含む方法。
  17. 成型物を作製する方法であって、以下の、
    （ａ）第一のポリマーの実質的に水溶性な溶液を製造する工程であって、第一のポリマーが複数のＨ−活性基を含有するオリゴマーまたはポリマーの照射硬化性（メタ）アクリルアミドアルキル誘導体である、工程と、
    （ｂ）得られた溶液を型に導入する工程と、
    （ｃ）ポリマーを架橋するために、ポリマーを露光する工程と、
    （ｄ）成型物を型から取り外すことができるように、型を開く工程と、を含む方法。
  18. Ｈ−活性基が、−ＮＨ２基および−ＯＨ基からなる群より選択される、請求項１７記載の方法。
  19. （メタ）アクリルアミドアルキル誘導体が、オリゴマーまたはポリマーのＨ−活性基中の少なくとも１個の水素原子を、式：
    Figure 2006504990
    （式中、Ｒ１はメチルまたは−Ｈであり；Ｒ２は−［（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−］ｙ−Ｈであり、ここでｘは１、２、または３であり、ｙは１〜５である）のＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドのラジカルで置換することによって得られる、請求項１７記載の方法。
  20. Ｒ１が、−Ｈであり、ｘが、１であり、ｙが、１である、請求項１９記載の方法。
  21. Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドが、Ｎ−２−ヒドロキシルエチルアクリルアミド、Ｎ−２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、およびＮ−メチロールメタクリルアミドからなる群より選択される、請求項２０記載の方法。
  22. レンズが、４０〜８０重量パーセントまでの含水率を有する、請求項１７記載の方法。
  23. 第一のポリマーが、多糖、多糖誘導体、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンオキシド）、ＰＥＧ−ブロック−ＰＰＯ、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリルアミド）、およびそのコポリマーからなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
  24. 第一のポリマーが、多糖および多糖誘導体からなる群より選択される、請求項２３記載の方法。
  25. 第一のポリマーが、デキストラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびグルコース単糖単位を含む多糖からなる群より選択される、請求項２４記載の方法。
  26. 第一のポリマーが、水溶性多糖および水溶性多糖誘導体からなる群より選択される、請求項２４記載の方法。
  27. 第一のポリマーが、デキストランであり、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドが、Ｎ−メチロールアクリルアミドである、請求項１７記載の方法。
  28. 第一のポリマーが、架橋前は水に水溶性であり、架橋後は水に膨潤性である、請求項１７記載の方法。
  29. 溶液が、第二のポリマーを更に含み、第二のポリマーが、水溶性の架橋可能なポリマーである、請求項１７記載の方法。
  30. 第二のポリマーが、ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａである、請求項２９記載の方法。
  31. ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ Ａが、レンズ中に第一のポリマーよりも多い量で存在する、請求項３０記載の方法。
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