JP2006342103A - ウーロン茶葉抽出物otacを有効成分とする発癌抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 ウーロン茶葉から抽出されるOTACについて、大腸癌予防効果を評価するために、2種類の動物発癌実験系を用いて検討を行った。その結果、両実験系においてOTAC投与による大腸癌の発癌抑制効果が見られることを新たに見出した。ウーロン茶葉から抽出されるOTACは、発癌抑制剤として有用である。
【選択図】なし
Description
また、Apc遺伝子欠損マウス実験系による検討の結果、OTACを投与することにより、Apc遺伝子欠損マウスの腸管ポリープ形成が抑制されることを見出した。また、OTACを投与した該マウスにおけるCOX-2タンパク質量の減少が大腸発癌抑制機序の一つである可能性が示唆された。
上述の如く、本発明者らによってOTACには顕著な発癌抑制作用があることが初めて見出された。即ち、ウーロン茶葉から抽出されるOTACについて、発癌抑制剤としての新たな用途を見出すことに成功し、本発明を完成させた。
〔1〕 以下の一般式(I)で表される化合物またはその塩を有効成分とする、発癌抑制剤、
〔2〕 Rが水酸基である、〔1〕に記載の発癌抑制剤、
〔3〕 以下の一般式(II)で表される化合物またはその塩を有効成分とする、発癌抑制剤、
〔6〕 茶葉からの抽出画分であって、〔3〕に記載の一般式(II)で表される化合物またはその塩を実質的に含む画分を含有する発癌抑制剤、
〔7〕 茶葉がウーロン茶葉である、〔6〕に記載の発癌抑制剤、
〔8〕 前記癌が大腸癌、前立腺癌、または乳癌である、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の発癌抑制剤、
〔9〕 ウーロン茶葉抽出物を有効成分とし、発癌抑制効果を有することを特徴とする、癌を予防するために用いられるものである旨の表示を付した飲食品、
〔10〕 以下の一般式(II)で表される化合物またはその塩の、発癌抑制剤の製造における使用、
また、抗炎症作用に関しては、OTACのCOX-2の活性阻害作用(IC50値)は10 micro Mとインドメタシンと同様であり、さらに、in vivoでCOX-2タンパク質発現抑制作用がある事がわかった。本発明者らによって取得された知見から、ウーロン茶における抗炎症作用の有効成分の1つがOTACである可能性が示唆された。OTACによる抗炎症作用とCOX-2との関連性は本発明者らによって初めて見出された知見である。
代表的なメーカー5社の市販ウーロン茶中のOTAC含量については、56±4.7μg/Lであることが知られている(5社製品の平均値)。
ウーロン茶は一般的な飲料であるので、飲用者に対する発癌抑制効果を得ることができれば、近年増加傾向にある癌による死亡率を大幅に下げることができるものと期待される。
本発明は、OTACまたはその塩を有効成分として含有する発癌抑制剤に関する。
本発明の発癌抑制剤の有効成分は、通常、以下の一般式(I)で表される化合物である。
OTAC: (2R,3S,4S,4aS,11bS)-3,4,11-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)-8-(4-hydroxyphenyl)-3,4,4a,11b-tetrahydro-2H,10H-pyrano[2'3':4,5]furo[3,2-g]chromen-10-one
(a) First total synthesis of structurally unique flavonoids and their strong anti-inflammatory effect
Takashi Nakatsuka, Yoshiaki Tomimori, Yoshiaki Fukuda and Haruo Nukaya
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(2004), 3201-3203.
(b) Concise total synthesis of flavone C-glycoside having potent anti-inflammatory activity
Takumi Furuta, Tomoyuki Kimura, Sachiko Kondo, Hisashi Mihara, Toshiyuki Wakimoto, Haruo Nukaya, Kuniro Tsuji and Kiyoshi Tanaka
Tetrahedron, 60(2004), 9375-9379.
まず、茶葉を細かく粉砕し、熱水抽出を行う。抽出された茶溶液を以下の工程に供する。
(1)ダイヤイオンHP-21およびHP-20樹脂を充填したカラムに順次流し、EGCGを初めとするカテキン類のモノマーおよびポリマーを吸着除去する。
(2)上記カラムの非吸着物をn-ブタノールと水の溶媒系で交流分配し、n-ブタノールに移行してくる成分を集める。
(3)前述の成分をセファデックスLH-20のカラムで、メタノールを溶出溶媒として分離し、Kd値2.0〜3.0の画分を取得する(該画分にOTACが検出される)。
(4)該画分から、逆相系のカラム(ODS)を使いHPLCで分取し、OTACを取得する。
なお、OTACの精製は、含水メタノールから再結晶することによって行うことも可能である。
また、本発明者らの実験からウーロン茶等の半醗酵茶以外の茶葉中にもOTACが含まれることが示された。よって、不醗酵茶(例えば、緑茶等)、加工茶(例えば、焙じ茶等)、または紅茶(醗酵茶)等の茶葉からもOTACを取得することが可能である。また、これらの半醗酵茶以外の茶葉の抽出物を有効成分とする発癌抑制剤もまた、本発明に含まれる。
一例を示せば、まずウーロン茶葉を抽出に適した大きさに切裁する。茶葉の部位や状態等の茶葉の特質に応じて、切裁粒度を調製することができる。茶葉は切裁せずに用いることもよい。
次いで、抽出液をろ過あるいは遠心分離等の適当な方法により不溶物(残留茶葉)を分離する。
次いで、抽出液を樹脂を充填したカラムに流し、カテキン類のモノマーおよびポリマーを吸着除去する。次いで、カラム非吸着物を有機溶媒(例えばn-ブタノール)および水によって交流分配し、有機溶媒に移行する成分を収集する。このようにして得られる成分を、さらに有機溶媒(例えばメチルアルコール)を用いて分離し、適切なKd値(例えば2.0〜3.0)を指標にして、所望の画分を取得し、本発明の茶葉抽出物を得る。
上記のようにして得られた茶葉抽出物は、有機溶媒(例えば、含水メチルアルコール)から再結晶して精製することも可能である。
また、茶葉を微粉末に粉砕後、超臨界抽出法により、本発明のOTACの抽出を行うことも可能である。
より詳しくは、上記「抽出物」として、上記の一般式(I)〜(IV)で示されるいずれかの化合物を実質的に含有する茶葉からの抽出画分(フラクション)を挙げることができる。特に、上記の一般式(I)〜(IV)で示されるいずれかの化合物を実質的に含有するウーロン茶葉からの抽出画分(フラクション)は好適である。
また、本発明の「抽出物」としては、茶葉を微粉末に粉砕後、超臨界により抽出する方法によって取得される抽出物を挙げることができる。
本発明の発癌抑制剤の対象となる「癌」は、通常、悪性腫瘍とも呼ばれ、また、癌病変だけでなく、前癌病変も含まれる。また、腫瘍、ポリープ(例えば、大腸ポリープ)等も本発明の薬剤の対象となり得る。本発明の薬剤は、具体的には、大腸癌、前立腺癌、乳癌等の腺癌に対して効果的であるが、その他の上皮癌である膵臓癌、肝癌等であっても有効である。
また、本発明のOTACは、ウーロン茶葉から抽出して取得することが可能である。
本発明の上記製造方法の好ましい態様においては、OTAC(一般式(II)の化合物)、またはその塩を取得(単離)する工程を含む、発癌抑制剤の製造方法である。
(a)茶葉から水(好ましくは熱水)抽出を行い、茶溶液を得る工程
(b)前記茶溶液をろ過もしくは遠心分離により不溶物(残留茶葉)を分離除去し、抽出液を得る工程
(c)前記抽出液を樹脂を充填したカラムに流し、モノマーもしくはポリマーを吸着除去する工程
(d)非吸着物を有機溶媒および水によって交流分配し、有機溶媒に移行する成分を収集する工程
(e)Kd値(好ましくは2.0〜3.0)を指標に所望の画分を取得する工程
上記工程によって取得される画分(フラクション)には、OTACを含有する。
さらに本発明は、本発明の化合物(一般式(I)〜(IV)の化合物)またはその塩の、発癌抑制剤の製造における使用に関する。
また、本発明において有効成分となる一般式(I)〜(IV)の化合物には、該化合物の塩に加えて、例えば、該化合物の水和物、溶媒和物、異性体等が含まれる。これらの化合物も同様に発癌抑制作用を有することが期待される。
本発明においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずるすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。
製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要に応じて安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
上記飲食品の好ましい態様においては、ウーロン茶葉抽出物(本発明の化合物)を有効成分とし、発癌抑制効果を有することを特徴とする、癌を予防(発癌を抑制)するために用いられるものである旨を表示した飲食品(例えば、一般的な飲料である「ウーロン茶」)を挙げることができる。
また、「ウーロン茶」以外の飲食品においても、本発明の化合物(一般式(I)〜(IV)の化合物)を添加することにより、発癌抑制作用を付与した飲食品を製造することが可能である。
また、本発明の飲食品は、食品衛生上許容される配合物を混合して適宜加工することができる。例えば、安定化剤、保存剤、着色料、香料、ビタミン等の通常の食品原料として使用されているものを本発明の飲食品に適宜添加してもよい。また、常法により錠剤、粒状、顆粒状、カプセル状、液状、クリーム状等の飲食品として適した形態とすることも可能である。
ウーロン茶、緑茶、紅茶、焙じ茶におけるOTAC含量を調べた。焙じ茶は緑茶を180℃以上の高温で処理したものを用いた。OTACの単離・精製は、以下のようにして実施した。
まず、各茶葉(25g)を細かく粉砕した。熱水抽出した各茶溶液を、
(1)ダイヤイオンHP-21およびHP-20樹脂を充填したカラムに順次流し、EGCGを初めとするカテキン類のモノマーおよびポリマーを吸着除去した。
(2)上記カラムの非吸着物をn-ブタノールと水の溶媒系で交流分配し、n-ブタノールに移行してくる成分を集めた。
(3)前述の成分をセファデックスLH-20のカラムで、メタノールを溶出溶媒として分離したところ、Kd値2.0〜3.0の画分にOTACが検出された。
(4)この画分から、逆相系のカラム(ODS)を使ったHPLCで分取することで、OTACを得た。
このようにして各茶葉から抽出されたOTAC含量を比較した結果を、以下の表1に示す。
ラット大腸におけるアゾキシメタン(AOM)誘発アベラントクリプトフォーサイ(ACF)形成を指標とする癌実験系によって、本発明のOTACの発癌抑制効果について検討を行った。
6週齢の雄性F344ラットに、大腸発癌物質AOMを15 mg/kg体重で、週1回2週間皮下投与した。AOM投与前日からOTACを10、20 ppmの濃度で混餌投与し、4週間後の体重および大腸ACFをカウントし、組織学的検討も実施した。
その結果、10、20 ppm OTACを4週間投与した場合には、体重減少が認められなかった。また、組織学的検討を行ったところ、肝臓、腎臓などの主要臓器には障害が認められなかった。
またACF形成抑制率は、対照群(小腸遠位部、中位部、近位部)に対して、10 ppm, 20 ppm OTAC投与群でそれぞれ、21.2%、 30.9%であり、AOM誘発大腸ACF数は、OTACによって濃度依存的に抑制されることが見出された(図1)。
Apc遺伝子欠損マウスにおける腸管ポリープ形成を指標とする癌実験系によって、本発明のOTACの発癌抑制効果について検討を行った。
Apc遺伝子欠損マウスとは家族性大腸腺腫症のモデルマウスであり、癌抑制遺伝子であるApcが欠損しているため、自然発生的に腸管にポリープが多発するマウスである。
Apc遺伝子欠損マウスである5週齢雌性MinマウスにOTACを2.5、5、10 ppm の濃度で14週間混餌投与し、マウスにおける小腸及び大腸ポリープの発生状況を野生型マウスと比較検討した。更に野生型とApc遺伝子欠損マウスの肝臓におけるシクロオキシゲナーゼ2(cyclooxygenase-2; COX-2)の発現解析をウエスタンブロット法で行った。
その結果、5週齢MinマウスにOTACを2.5、5、10 ppm の濃度で14週間混餌投与した場合、腸ポリープ数はOTACの投与により非投与群の56%にまで減少した。腸管ポリープ形成抑制作用機序の解明の為に行ったCOX-2発現検討において、非投与群8匹中2匹のCOX-2蛋白発現が減少していたのに対し、OTAC投与群では9匹中7匹のCOX-2蛋白発現が顕著に減少していた(図2)。
Claims (10)
- 以下の一般式(I)で表される化合物またはその塩を有効成分とする、発癌抑制剤。
- Rが水酸基である、請求項1に記載の発癌抑制剤。
- 以下の一般式(II)で表される化合物またはその塩を有効成分とする、発癌抑制剤。
- 以下の一般式(IV)で表される化合物またはその塩を有効成分とする、発癌抑制剤。
- ウーロン茶葉抽出物を有効成分とする、発癌抑制剤。
- 茶葉からの抽出画分であって、請求項3に記載の一般式(II)で表される化合物またはその塩を実質的に含む画分を含有する発癌抑制剤。
- 茶葉がウーロン茶葉である、請求項6に記載の発癌抑制剤。
- 前記癌が大腸癌、前立腺癌、または乳癌である、請求項1〜7のいずれかに記載の発癌抑制剤。
- ウーロン茶葉抽出物を有効成分とし、発癌抑制効果を有することを特徴とする、癌を予防するために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
- 以下の一般式(II)で表される化合物またはその塩の、発癌抑制剤の製造における使用。
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