KR101892659B1 - 말락시닉산을 이용한 인슐린감도개선용 약학조성물 및 건강기능성식품 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학조성물 및 건강기능성식품에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 말락시닉산의 내당능장애 개선, 인슐린민감도 상승 및 인슐린저항성 개선활성을 이용한 인슐린감도개선용조성물 및 건강기능성식품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약학조성물 및 건강기능성식품에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 말락시닉산의 내당능장애 개선, 인슐린민감도 상승 및 인슐린저항성 개선활성을 이용한 인슐린감도개선용조성물 및 건강기능성식품에 관한 것이다.
생활수준 향상에 따른 영양의 과잉섭취, 운동부족과 같은 잘못된 생활습관으로 대사성질환 인구는 전 세계적으로 급격히 증가하고 있고 이에 따른 생산성 감소와 막대한 의료비 지출은 사회경제적으로 심각한 문제가 되고 있다 (Malik et al. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 13-27, 2012).
특히, 인슐린 저항성(insulin resistance)은 간, 지방 및 근육 조직의 인슐린 민감성 (sensitivity) 감소로서, 조직으로의 혈중 포도당 이동이 감소되고 간의 당 신생합성이 증가되어 고혈당증을 유도한다. 또한, 인슐린 저항성은 내당능장애, 이상지질혈증, 조직내 비정상적 지방침착을 유도하여 제 2형 당뇨나 비알콜성지방간등의 위험성을 증가시키기 때문에 대사성질환에서 공통적인 분자병리학적 요인으로서 잘 알려져 있다.
최근에는 비알콜성지방간과 인슐린저항성의 밀접한 관련성에 대한 여러 다양한 연구결과들이 보고되고 있어 이에 대한 근본적인 원인 규명 및 인슐린 저항성을 표적으로 하는 치료용 약물 또는 건강기능식품 개발의 관심이 집중되고 있다 (Samuel and Shulman. Cell. 148, 852-871, 2012).
한편, 배로부터 말락시닉산[malaxinic acid; 4-(오-베타-디-글루코피나노실-3-(3'-메틸-2'-뷰테닐)벤조익산]의 존재가 본 발명그룹의 결과로부터 처음 밝혀진 바 있다. 또한 말락시닉산은 배 재배과정 중 고품질의 배를 생산하기 위하여 적과를 행하는 과정 중에 생성되는 폐기 미생성숙과 자원에 다량 함유되어 있음이 확인되었으며 (Cho et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 79, 260-270, 2015), 배 미성숙과로부터 말락시닉산의 고순도 정제법 또한 보고된 바 있다 [(Lee et al. Food Sci.Biotechnol. 22, 1539-1545, 2013); (특허등록번호: 10-1451166)]. 또한, 본 발명그룹은 말락시닉산의 지방세포분화억제 효능 (특허등록번호: 10-1793654）과 멜라닌 합성 억제를 통한 피부미백개선 효능에 대한 생리활성을 최근 보고 하였고[(Truong et al. Int. J. Mol. Sci. 18, E1809, 2017): (특허등록번호: 10-17936562)], 다른 그룹에 의해 항균활성[(Abraham et al. Phytochemistry. 29, 2641-2644, 1990); Venkatasubbaiah et al. J. Nat. Prod. 54, 1293-1297, 1991)] 및 자궁경부암세포 사멸효과(Kim et al, J. Antibiot. 57, 605-608, 2004)가 세포수준에서 보고되었다. 하지만, 아직까지 말락시닉산의 인슐린저항성 개선 효과에 대해서는 전혀 알려진 바 없다.
본 발명자들은 배 폐기자원의 활용성 증대를 위해 배 함유성분 중에서 대사성질환에 유효한 활성물질을 탐색하는 과정 중 말락시닉산이 인슐린저항성을 개선하여 내당능장애를 개선하고, 인슐린민감도를 상승시키는 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 인슐린저항성을 개선하여 내당능장애를 개선하고, 인슐린민감도를 상승시키는 말락시닉산의 아직 알려지지 않았던 신규 활성을 확인하였을 뿐만 아니라, 이러한 말락시닉산의 신규활성을 이용하여 특히 제2형 당뇨병치료제로서 꼭 필요한 인슐린감도개선용 약학조성물 및 건강 기능성식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지방생합성에 중요한 인자인 SREBP-1c, FASN, ACC1의 mRNA 발현을 억제하여 고지방식이에 의해 발생되는 지방생합성을 억제함으로써 비알콜성지방간 형성을 억제하는 비알콜성지방간 억제용 약학조성물 및 건강 기능성식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 말라시닉산을 유효성분으로 포함함으로써 식용 가능한 천연물에서 추출된 것이므로 자원재활용은 물론 독성에 대한 염려도 없는 인슐린감도개선용 또는 비알콜성지방간 억제용 약학조성물 및 건강 기능성식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 목적을 달성하기 위하여, 먼저, 본 발명은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 인슐린감도개선용 약학조성물을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 내당능장애 개선, 인슐린민감도 상승 및 인슐린저항성 개선활성을 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된다.
또한, 본 발명은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 인슐린감도개선용 건강기능성식품을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된다.
또한, 본 발명은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 비알콜성지방간 억제용 약학조성물을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 SREBP-1c, FASN, ACC1의 mRNA 발현을 억제하여 지방생합성 억제활성을 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된다.
또한, 본 발명은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 비알콜성지방간 억제용 건강기능성식품을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 것이다.
본 발명은 다음과 같은 우수한 효과를 갖는다.
먼저, 본 발명은 인슐린저항성을 개선하여 내당능장애를 개선하고, 인슐린민감도를 상승시키는 이전에 전혀 알려지지 않았던 말라시닉산의 새로운 용도를 활용한 것으로, 이러한 말락시닉산의 신규활성을 이용하여 특히 제2형 당뇨병치료제로서 꼭 필요한 인슐린감도개선제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 지방생합성에 중요한 인자인 SREBP-1c, FASN, ACC1의 mRNA 발현을 억제하여 고지방식이에 의해 발생되는 지방생합성을 억제함으로써 비알콜성지방간 형성을 억제하는 말락시닉산의 이전에 전혀 알려지지 않았던 새로운 용도를 활용한 것으로, 이러한 말락시닉산의 신규활성을 이용하여 비알콜성지방간 억제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 말라시닉 산을 유효성분으로 포함함으로써 식용 가능한 천연물에서 추출된 것이므로 자원재활용은 물론 독성에 대한 염려 없이 의약품 및 건강기능식품에 자유로운 활용이 가능하다.
본 발명의 이러한 기술적 효과는 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.
도 1은 선행 발명에 의해 분리 및 구조결정된 말락시닉산의 구조도이다.
도 2는 말락시닉산의 고지방식이 마우스에 대한 과체중 완화 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 말락시닉산의 고지방식이 마우스의 내당능장애 개선 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 말락시닉산의 고지방식이 마우스의 인슐린민감도 개선 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 말락시닉산의 고지방식이 마우스의 인슐린저항성 수치 개선 효과를 확인한 결과이다.
도 6은 말락시닉산의 고지방식이 마우스의 지방간 형성 개선 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 말락시닉산의 고지방식이 마우스에 대한 과체중 완화 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 말락시닉산의 고지방식이 마우스의 내당능장애 개선 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 말락시닉산의 고지방식이 마우스의 인슐린민감도 개선 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 말락시닉산의 고지방식이 마우스의 인슐린저항성 수치 개선 효과를 확인한 결과이다.
도 6은 말락시닉산의 고지방식이 마우스의 지방간 형성 개선 효과를 확인한 결과이다.
본 발명에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다.
본 명세서 상에서 언급한 '포함한다', '갖는다', '이루어진다' 등이 사용되는 경우 '~만'이 사용되지 않는 이상 다른 부분이 추가될 수 있다. 구성 요소를 단수로 표현한 경우에 특별히 명시적인 기재 사항이 없는 한 복수를 포함하는 경우를 포함한다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.
본 발명의 여러 구현예들 각각의 특징적인 부분들은 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합가능하고, 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 구현예들은 서로에 대하여 독립적으로 실시 가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시할 수도 있다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 배에 함유된 것으로 알려진 말락시닉산이 인슐린저항성을 개선하여 내당능장애를 개선하고, 인슐린민감도를 상승시킨다는 인슐린저항성 인슐린감도개선제 활성 및/또는 지방생합성에 중요한 인자인 SREBP-1c, FASN, ACC1의 mRNA 발현을 억제하여 고지방식이에 의해 발생되는 지방생합성을 억제함으로써 비알콜성지방간 형성을 억제하는 활성을 갖는다는 말락시닉산의 이제까지 전혀 알려지지 않은 새로운 용도를 확인한 것에 있다. 즉, 기존에 알려진 말락시닉산의 용도는 자궁경부암세포 사멸효과, 항균효과 및 지방세포 증식 및 분화 억제활성에 불과하였으나, 본 발명을 통해 말락시닉산의 인슐린저항성 인슐린감도개선제 활성 및 비알콜성지방간 형성 억제활성이 확인되었기 때문이다.
현재 당뇨병 환자의 90%이상을 차지하는 제2형 당뇨병은 적절한 기능을 할 수 있는 충분한 양의 인슐린이 체내에서 분비되지 않거나 세포가 인슐린에 반응하지 않는 인슐린 저항성(insulin resistance)으로 인해 유발된다. 따라서, 당뇨병 치료제 중 인슐린저항성 인슐린감도개선제는 인슐린과 함께 시장가치가 가장 높게 평가되는 약물로서, 2000년 전후 최초로 출시되었던 TZD계열 인슐린감도 개선제의 경우 막대한 매출을 달성하면서 당뇨병 치료제 시장의 주도적 위치를 차지했다. 하지만, 이후 밝혀진 체중증가, 방광암발병 가능성증가 및 심혈관계 질환 우려 등의 부작용으로 인해 급격히 하락하였지만, 제2형 당뇨병 치료에 근본적으로 필요하므로 부작용을 감수하면서도 어느 정도 사용될 수 밖에 없는 상황인 점에서 본 발명은 제2형 당뇨병 치료제의 발전에 상당히 의미 있는 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 본 발명의 인슐린감도개선용 약학조성물은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함한다. 또한, 본 발명의 비알콜성지방간 억제용 약학조성물도 동일하게 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함한다.
이 때, 말락시닉산은 상술된 바와 같이 배 및 배미성숙과를 포함한 배미활용자원에 다량 포함되어 있는 천연물질로서 화학식 1과 같은 구조[malaxinic acid; 4-(오-베타-디-글루코피나노실-3-(3'-메틸-2'-뷰테닐)벤조익산]를 갖는다.
[화학식 1]
여기서, 말락시닉산은 내당능장애 개선, 인슐린민감도 상승 및 인슐린저항성 개선활성을 갖는다. 특히, 후술하는 실험예를 통해 알 수 있듯이 말락시닉산은 고지방식이 마우스의 내당능장애와 인슐린민감성을 향상시키고 혈액의 포도당과 인슐린 수준을 감소시켜 인슐린저항성을 개선시키는 활성을 갖는다.
또한, 간에서 지방생합성 관련 유전자인 SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding protein-1c), FASN (fatty acid synthase), ACC1 (Acetyl-CoA carboxylase 1)의 mRNA 발현을 감소시킴으로써 간의 지방축적을 억제하여 비알콜성지방간 형성을 억제하는 활성을 갖는다.
본 발명의 인슐린감도개선용 약학조성물 및/또는 비알콜성지방간 억제용 약학조성물은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 단독으로 포함할 수 있으며, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 혼합물로 제공되는 경우, 유효성분인 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학조성물에 0.1 내지 99 중량%로 포함될 수 있다.
담체 또는 부형제로는 물, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 락토스, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀, 생리식염수, 덱스트로스, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 있으며, 이들은 1종이상 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체 및 부형제는 모두 사용가능하다.
또한 본 발명의 인슐린감도개선용 약학조성물 및/또는 비알콜성지방간 억제용 약학조성물을 약제화하는 경우, 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 더 포함할 수 있다.
개별 투약 형태에서 이의 유효성분인 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 1회에 투여되는 양으로, 예컨대 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배일 수 있다.
본 발명의 인슐린감도개선용 약학조성물 및/또는 비알콜성지방간 억제용 약학조성물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정하는 것이 좋으며, 예컨대 1회 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.1 μM 내지 1 M로, 1일 1 내지 5회 투여할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 인슐린감도개선용 건강기능성식품 및/또는 비알콜성지방간 억제용 건강기능성식품은 상술된 약학조성물에 포함되는 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함함으로써 인슐린저항성을 개선하여 내당능장애를 개선하고, 인슐린민감도를 상승시키며, 또는 고지방식이에 의해 발생되는 지방생합성을 억제함으로써 비알콜성지방간 형성을 억제하는 활성을 갖게 되므로 인슐린저항성으로 인해 유발되는 각종 성인병을 예방하는 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 '건강기능성식품'이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 건강기능성식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 첨가할 수 있는 건강 기능성 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다. 추가로, 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 건강보조식품, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상술된 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 물, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 건강기능성식품은 상술된 바와 같이 다양한 제형을 갖는데, 특히 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
일 구현예로서, 본 발명의 건강기능성식품을 음료로 구현하는 경우 필수 성분으로서 본 발명의 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능성식품에서 유효성분인 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 0.1 μM 내지 1 M의 비율로 포함될 수 있을 것이다.
한편, 본 발명의 약학조성물 및 건강기능성식품에 포함되는 말락시닉산은 상기 화학식1을 갖기만 하면 공지된 모든 말락시닉산이 사용가능하지만, 화학적으로 합성된 것이 아니라, 천연물유래인 것일 수 있는데, 특히 자원재활용 및 안전을 위해 배 및/또는 배 미성숙과를 포함하는 배미활용자원으로부터 분리된 것일 수 있다.
실시예
배 미성숙과는 전라남도 나주시에서 재배된 것으로 개화 후 35일이 경과된 것이며, 실험 직전까지 -70℃에서 보관하여 사용하였다. 시료로 배 미성숙과(18 kg, 신선중량)에 60% 에탄올 64 L를 가하고 실온 및 암실에서 24시간 방치한 후 여과(No. 2, Whatman)하고, 그 잔사를 60% 에탄올 60 L로 재여과(No. 2, Whatman)하였다. 얻어진 1차 및 2차 여과액을 합하여 38℃에서 감압농축하여 농축물(Solvent extraction)을 얻었다. 농축물(1081.9 g)을 물(10 L)로 용해하여 현탁액을 얻었다. 얻어진 현탁액을 1 N 염산을 이용하여 pH 3.0으로 조절하였다. 산성으로 조절된 현탁액에 대해 에틸아세테이트 10 L로 3회 반복하여 용매분획하여 물층과 에틸아세테이트층(Solvent fractionation)으로 분획하였다. 말락시닉산이 함유된 유기용매층, 즉 에틸아세테이트층(134.75 g)을 감압농축하여 정제용 농축물을 얻었다. 그 후 정제용 농축물을 대상으로 H2O/EtOH 용매계(H2O/EtOH = 100:0, 80:20, 40:60, 0:100, v/v) 각 6 L씩을 이용하여 step-wise 용출법에 의해 Amberlite XAD-2 (40-60 mesh, Bellefonte PA, USA) 컬럼(9.0 ㅧ 900 mm)에 흡착시킨 후 용출시켰다. 도 4 및 도 5에 도시된 바와 같이 대부분의 말락시닉산이 60% 에탄올 층에서 용출되므로 60% 에탄올 용출획분을 회전 감압농축기를 이용하여 1차 용출농축물(Amberlite XAD-2 C.C)을 얻었다. 얻어진 1차 용출농축물(23.8 g)로부터 유리당 등 극성화합물을 추가적으로 제거하기 위해, 소량의 물로 용해시켜 Diaion HP-20 (Mitsubishi chemical Industrial, Tokyo, Japan) 컬럼 (6.0 ㅧ 950 mm)에 흡착시킨 후, H2O/MeOH (H2O/MeOH = 100:0, 70:30, 40:60, 0:100, v/v) 각 3 L씩을 이용하여 step-wise법에 의해 용출시켰다. 얻어진 각 획분들 중 60% 에탈올 층에 대부분의 말락시닉산이 용출되므로, 60% 에탄올 용출획분을 회전 감압농축을 행하여 2차 용출농축물(Diaion HP-20)을 얻었다. 얻어진 2차 용출농축물(8.56 g)을 대상으로 H2O/MeOH = 20:80 (v/v)을 용출용매로 한 Sephadex LH-20 (70-230 mesh, Pharmacia, Sweden) 컬럼(50 ㅧ 900 mm)크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 각 획분 중 Ve/Vt (elution volume/total volume) 0.84-1.03의 용출용액(Sephadex LH-20 C.C : 1.33 g, 말락시닉산의 순도 70%)이 말락시닉산의 주요 용출위치였다. 말락시닉산의 주요 용출획분인 Ve/Vt 0.84-1.03의 용출용액으로부터 고순도의 말락시닉산을 단리하기 위해 아마이드 컬럼(10 ㅧ 250 mm, 5 μm, Supelco, Bellefonte, PA, USA)이 연결된 시스템에서, H2O/MeCN 85:15 (v/v, TFA로 pH 2.65, A)와 70:30 (v/v, B)을 이용하여 A용액을 출발 용출용매로 하여 50분 후 B가 100%가 되도록 하여 10분간 유지시키는 용출계를 이용하였다. 그리고 254 nm (SPD-M20A, Shimadzu, Japan)의 파장과 유속 4.5 mL/min (LC-6AD, Shimadzu, Japan)의 조건으로 degaser (DGU-20A3, Shimadzu, Japan)가 장착되고, Shimadzu LC Solution의 프로그램이 설치된 분취용 고속액체크로마토그래피를 행하였다. 이 용출계에 있어 21분에 용출된 피크를 분취하여 노란색 분말형태의 화합물(793 mg)인 말락시닉산을 정제하였다.
실험예 1
고지방식이 마우스에서 체중 변화 측정
말락시닉산의 인슐린저항성 및 비알콜성지방간 개선효과를 확인하기 위하여 고지방식이 마우스 모델을 이용하였다. 6주령 수컷 C57BL/6 마우스 5마리씩 세 군으로 나누어 일반식이 (chow diet, CD)와 고지방식이 (high fat diet, HFD)를 각각 9주 동안 급여시켰다. 고지방식이 9주 후 말락시닉산 (malaxinic acid, MA) 그룹은 40 mg/kg body weight 말락시닉산을 매일 7주간 경구 투여 하였고 고지방식이군 (HFD)은 생리식염수를 같은 기간 경구투여 한 상태로 체중변화 결과를 관찰하여 도 2에 나타내었다.
도 2로부터, 말락시닉산 경구투여 1주만에 HFD 그룹과 비교하여 체중이 감소되는 결과가 나타났으며 7주간 유지되고 있는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통해 말락시닉산은 고지방식이에 의해 유도된 과체중을 감소시키는 효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 2
내당능장애 개선 효과 확인 (glucose tolerance test, GTT)
말락시닉산 경구투여 5주 후 내당능을 측정하기 위해 16시간동안 절식시킨 마우스에 포도당 용액 (1g/kg body weight)을 경구 투여한 후 시간별 (15, 30, 60, 90, 120분)로 혈당을 측정하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 말락시닉산군 (HFD+MA)은 고지방식이군 (HFD)과 비교하여 포도당 투여에 의한 시간별 혈당 상승을 효과적으로 억제 시켰고, 그래프의 면적 (area under curve, AUC)도 감소시켰다. 이러한 결과는 말락시닉산이 고지방식이에 의해 발생되는 내당능장애에 대한 개선 효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 3
인슐린민감도 증가 효과 확인 (Insulin tolerance test, ITT)
말락시닉산 경구투여 6주 후 인슐린민감도를 측정하기 위해 4시간동안 절식시킨 마우스에 인슐린 (0.75U/kg body weight)을 복강투여한 후 시간별 (15, 30, 60, 90, 120분)로 혈당을 측정하고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 말락시닉산군 (HFD+MA)은 고지방식이군 (HFD)과 비교하여 인슐린 투여에 의한 시간별 혈당량이 유의적으로 낮았고, 그래프의 면적 (area under curve, AUC)도 현저히 감소시켰다. 본 실험의 결과 말락시닉산이 인슐린민감도를 증가시킬 수 있음을 확인하였다.
실험예 4
인슐린저항성 개선 효과 확인
말락시닉산 경구투여 7주 후 인슐린저항성을 측정하기 위해 16시간동안 절식시킨 마우스 혈액에서 혈장을 분리한 후 포도당과 인슐린을 각각 V-Glucose assay kit (아산제약)와 mouse insulin ELISA kit (ALPCO, Salem, NH, USA)를 이용하여 측정하고 그 결과를 도 5에 나타내었다. 여기서, 인슐린저항성 수치 (HOMA-IR)는 HOMA claculator()로 포도당과 인슐린 수준을 이용하여 계산하였다.
도 5에 나타난 바와 같이 말락시닉산은 고지방식이에 의해 증가된 포도당과 인슐린 수준을 유의적으로 감소시켰다. 또한, 인슐린저항성 수치가 고지방식이군 (HFD)과 비교하여 말락시닉산군 (HFD+MA)의 경우 유의적으로 감소되어 있음을 확인하였다. 이러한 결과는 말락시닉산이 고지방식이에 의해 발생되는 고혈당, 고인슐린혈증, 인슐린저항성에 대한 개선 효과가 있음을 보여준다.
실험예 5
비알콜성지방간 개선 효과 확인
말락시닉산의 지방간 형성 억제 효과를 확인하기 위해 말락시닉산 경구투여 7주 후 H&E (hematoxylin and eosin) 염색을 통해 간 조직을 분석하고 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6의 a에서 보는 바와 같이 고지방식이군 (HFD)에서 비정상적 지방축적 (화살표)이 관찰된 반면, 말락시닉산군 (HFD+MA)은 일반식이군 (CD)과 같은 수준으로 지방형성이 감소되어 있는 것을 볼 수 있었다.
또한, 도 6의 b에서 보는 바와 같이 지방생합성에 중요한 인자인 SREBP-1c, FASN, ACC1의 mRNA 발현은 고지방식이군 (HFD)에서 현저히 증가된 반면, 말락시닉산군 (HFD+MA)에서는 일반식이군 (CD)과 같은 수준으로 발현이 억제 되어있는 것을 볼 수 있었다.
이러한 실험결과는 말락시닉산이 고지방식이에 의해 발생되는 비알콜성지방간이 생성되는 것을 억제하는 효과가 있음을 보여준다. 또한, 인슐린저항성이 간 지방축적에 있어 중요한 원인 중 하나로서 알려져 있는 점을 고려하면, 말락시닉산의 비알콜성지방간 생성 억제능은 말락시닉산의 인슐린저항성 개선효과와 상보적인 관계를 형성할 것으로 파악할 수 있을 것이다.
상술된 바와 같이 본 발명에 따라 말락시닉산 및/또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학조성물 및 건강기능성식품은 고지방식이 마우스의 과체중 억제활성, 내당능장애 개선활성, 고혈당증 개선활성, 고인슐린혈증 개선활성, 인슐린저항성 개선활성, 지방간 형성 억제활성을 갖는다. 특히 본 발명은 인슐린저항성을 개선하기 때문에 제2형 당뇨병 및 비알콜성지방간을 포함하여 각종 성인병을 예방 및 치료하기 위한 약학조성물 및 건강기능성 식품의 제조에 활용될 수 있을 것이다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.
Claims (12)
- 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 인슐린감도개선용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 말락시닉산은 내당능장애 개선, 인슐린민감도 상승 및 인슐린저항성 개선활성을 갖는 것을 특징으로 하는 인슐린감도개선용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 것을 특징으로 하는 인슐린감도개선용 약학조성물.
- 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 인슐린감도개선용 건강기능성식품.
- 제 4 항에 있어서,
분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 인슐린감도개선용 건강기능성식품.
- 제 4 항에 있어서,
상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 것을 특징으로 하는 인슐린감도개선용 건강기능성식품.
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|---|---|---|---|---|
| KR101793654B1 (ko) * | 2017-03-17 | 2017-11-03 | 전남대학교산학협력단 | 말락시닉산을 이용한 지방대사성 질환 개선용 약학조성물 및 건강기능성식품 |
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2018
- 2018-03-23 KR KR1020180033856A patent/KR101892659B1/ko active IP Right Grant
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