JP2005535730A5

JP2005535730A5 -

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Publication number: JP2005535730A5
Application number: JP2004548888A
Authority: JP
Filing date: 2003-06-26
Publication date: 2012-03-01
Anticipated expiration: 2023-06-26

Description

この課題は、少なくとも約３０モル％の量の陽イオン脂質から選択した少なくとも１種の両親媒性物質、場合により約６９．９モル％までの量の少なくとも１種のその他の両親媒性物質、少なくとも約０．１モル％の量の脂肪親和性活性化合物及び約０．１％（ｍ／ｖ）〜約２０％（ｍ／ｖ）の量の安定化剤を含有する陽イオン性リポソーム製剤の製法の提供により解決されるが、これは、（ａ）ｉ．有機溶剤、前記活性化合物及び前記陽イオン性脂質及び場合によりその他の両親媒性物質を含む有機溶液、ｉｉ．前記安定化剤を含む水溶液を準備し、（ｂ）前記溶液（ａ）ｉ．及び（ａ）ｉｉ．から陽イオン性リポソーム製剤を製造し、その際前記製剤は水性媒体中の陽イオン性リポソームを含み、（ｃ）場合により前記製剤を少なくとも１回均質化し及び／又は（ｄ）場合により前記製剤を滅菌濾過し、（ｅ）前記製剤を脱水し及び（ｆ）場合により工程（ｅ）の前記陽イオン性リポソームを水溶液中で復元し、その際、場合により工程（ｃ）及び／又は（ｄ）の前に限外濾過工程が含まれている工程を含む。

有利な態様では、リポソーム製剤は、約１〜２０モル％の量のタキサン、有利にはパクリタキセル又はドセタキセル又はその脂肪親和性誘導体を含むが、有利には約２〜約５モル％の量のパクリタキセル及びドセタキセル又はスクシニル−パクリタキセルに関しては、有利には少なくとも１１モル％の量である。更に有利な態様では、前記リポソーム製剤は、約０．１モル％〜約１モル％の量のカンプトテシンラクトンを含む。

従って、本発明のもう一つの目的は、少なくとも約３０モル％の量の陽イオン性脂質から選択した少なくとも１種の両親媒性物質、場合により約６８モル％までの量の少なくとも１種のその他の両親媒性物質、少なくとも約２モル％の量のタキサン及び約０．１％（ｍ／ｖ）〜約２０％（ｍ／ｖ）の量の安定化剤を含有する、陽イオン性リポソーム製剤の製法を提供することであり、これは、（ａ）ｉ．有機溶剤、前記タキサン及び前記陽イオン性脂質及び場合によりその他の両親媒性物質を含む有機溶液、ｉｉ．前記安定化剤を含む水溶液を準備し、（ｂ）前記溶液（ａ）ｉ．及び（ａ）ｉｉ．から陽イオン性リポソーム製剤を製造し、その際前記製剤は水性媒体中の陽イオン性リポソームを含み、（ｃ）場合により前記製剤を少なくとも１回均質化し及び／又は（ｄ）場合により前記製剤を滅菌濾過し、（ｅ）前記製剤を脱水し及び（ｆ）場合により工程（ｅ）の前記陽イオン性リポソームを水溶液中で復元し、その際、場合により工程（ｃ）及び／又は（ｄ）の前に限外濾過工程が含まれている工程を含む。

通常本発明の陽イオン性リポソーム製剤中のタキサンの割合は約２０モル％より少ない。幾つかの態様では、陽イオン性リポソーム製剤は、約０．５モル％〜約２０モル％、有利には約２モル％〜約１５モル％の割合のタキサンを含む。その他の態様では、タキサンは約１モル％〜約５モル％で存在し、その他の態様では約５モル％〜約１５モル％及び更に有利には約１０モル％〜約１３モル％で存在する。

本発明の方法の有利な態様で、前記リポソーム製剤は、タキサン、有利にはパクリタキセル又はドセタキセル又はその脂肪親和性誘導体を含むが、パクリタキセルに関しては約１モル％〜約２０モル％の量、有利には約２モル％〜約５モル％の量又はドセタキセル又はスクシニル−パクリタキセルに関しては有利には少なくとも３モル％の量及びドセタキセル又はスクシニル−パクリタキセルに関しては最も有利には少なくとも５モル％の量である。

本発明のもう一つの特徴は、本発明のリポソーム製剤はいずれも約５０ｎｍ〜約４００ｎｍ、有利には約１００ｎｍ〜約３００ｎｍの平均粒度を有するリポソームを含むことである。

Claims

少なくとも３０モル％の量の陽イオン脂質から選択した少なくとも１種の両親媒性物質、少なくとも０．１モル％の量のタキサン又はエポシロンから選択した脂肪親和性活性化合物及び０．１％（ｍ／ｖ）〜２０％（ｍ／ｖ）の量の安定化剤、この場合、この安定化剤は糖である、を含有する、陽イオン性リポソーム製剤を製造するに当たり、
（ａ）ｉ．有機溶剤、前記活性化合物及び前記陽イオン脂質を含む有機溶液、ｉｉ．前記安定化剤を含む水溶液を準備し、
（ｂ）前記溶液（ａ）ｉ．及び（ａ）ｉｉ．から陽イオン性リポソーム製剤を製造し、その際前記製剤は水性媒体中の陽イオン性リポソームを含み、その際前記水性媒体中のｐＨは３〜６．５であり、かつ、
（ｅ）前記製剤を脱水する
工程を含む、陽イオン性リポソーム製剤の製法。
さらに６９．９モル％までの量の少なくとも１種のもう一つの両親媒性物質を含有する、陽イオン性リポソーム製剤を製造するに当たり、
（ａ）ｉ．有機溶剤、前記活性化合物及び前記陽イオン脂質及び前記のもう一つの両親媒性物質を含む有機溶液、ｉｉ．前記安定化剤を含む水溶液を準備し、
（ｂ）前記溶液（ａ）ｉ．及び（ａ）ｉｉ．から陽イオン性リポソーム製剤を製造し、その際前記製剤は水性媒体中の陽イオン性リポソームを含み、その際前記水性媒体中のｐＨは３〜６．５であり、かつ、
（ｅ）前記製剤を脱水する、
工程を含む、請求項１に記載の陽イオン性リポソーム製剤の製法。
（ｃ）工程（ｂ）の陽イオン性リポソーム製剤を少なくとも１回均質化し及び／又は（ｄ）滅菌濾過する、請求項１または２に記載の陽イオン性リポソーム製剤の製法。
（ｆ）工程（ｅ）の陽イオン性リポソームを水溶液中で復元する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の陽イオン性リポソーム製剤の製法。
工程（ｃ）及び／又は（ｄ）の前に限外濾過工程が含まれている、請求項３または４に記載の陽イオン性リポソーム製剤の製法。
前記活性化合物を含む前記リポソーム製剤が工程（ｂ）から（ｄ）又は（ｆ）のいずれか１つの工程で２〜８℃で少なくとも１２時間又は室温で少なくとも４時間物理的及び化学的に安定である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
工程（ｂ）から（ｄ）又は（ｆ）のいずれか１つの工程の水性媒体中のｐＨ値が３〜６．５である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
工程（ｂ）から（ｄ）又は（ｆ）の少なくとも１つの工程を温度−１℃〜１５℃の間で行う、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
工程（ｂ）を脂質膜又は溶剤注入法により行う、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
前記のもう一つの両親媒性物質が非陽イオン性である、請求項２から９までのいずれか１項に記載の方法。
前記のもう一つの両親媒性物質がジアシルホスファチジルコリンである、請求項２から１０までのいずれか１項に記載の方法。
前記脂肪親和性活性化合物を、パクリタキセル、ドセタキセル、スクシニル−パクリタキセル又はエポシロンから選択する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
少なくとも３０モル％の量の陽イオン性脂質から選択した少なくとも１種の両親媒性物質、少なくとも２モル％の量のタキサン及び０．１％（ｍ／ｖ）〜２０モル％（ｍ／ｖ）の量の安定化剤、この場合、この安定化剤は糖である、を含有する、陽イオン性リポソーム製剤を製造するに当たり、
（ａ）ｉ．有機溶剤、前記タキサン及び前記陽イオン性脂質を含む有機溶液、ｉｉ．前記安定化剤を含む水溶液を準備し、
（ｂ）前記溶液（ａ）ｉ．及び（ａ）ｉｉ．から陽イオン性リポソーム製剤を製造し、その際前記製剤は水性媒体中の陽イオン性リポソームを含み、その際前記水性媒体中のｐＨは３〜６．５であり、かつ、
（ｅ）前記製剤を脱水する、
工程を含む、製法。
さらに６８モル％までの量の少なくとも１種のもう一つの両親媒性物質を含有する、陽イオン性リポソーム製剤を製造するに当たり、
（ａ）ｉ．有機溶剤、前記タキサン及び前記陽イオン性脂質及び前記のもう一つの両親媒性物質を含む有機溶液、ｉｉ．前記安定化剤を含む水溶液を準備し、
（ｂ）前記溶液（ａ）ｉ．及び（ａ）ｉｉ．から陽イオン性リポソーム製剤を製造し、その際前記製剤は水性媒体中の陽イオン性リポソームを含み、その際前記水性媒体中のｐＨは３〜６．５であり、かつ、
（ｅ）前記製剤を脱水する、
工程を含む、請求項１３に記載の製法。
（ｃ）工程（ｂ）の陽イオン性リポソーム製剤を少なくとも１回均質化し及び／又は（ｄ）滅菌濾過する、請求項１３または１４に記載の陽イオン性リポソーム製剤の製法。
（ｆ）工程（ｅ）の陽イオン性リポソームを水溶液中で復元する、請求項１３から１５までのいずれか１項に記載の陽イオン性リポソーム製剤の製法。
工程（ｃ）及び／又は（ｄ）の前に限外濾過工程が含まれている、請求項１５または１６に記載の陽イオン性リポソーム製剤の製法。
前記タキサンを含む前記リポソーム製剤が、工程（ｂ）から（ｄ）又は（ｆ）のいずれか１つの工程で２〜８℃で少なくとも１２時間及び室温で少なくとも４時間物理的及び化学的に安定である、請求項１３から１７までのいずれか１項に記載の方法。
前記タキサンをパクリタキセル又はドセタキセル又はその脂肪親和性誘導体から選択する、請求項１３から１８までのいずれか１項に記載の方法。
前記リポソーム製剤が５モル％の量のパクリタキセルを含む、請求項１３から１９までのいずれか１項に記載の方法。
前記リポソーム製剤が少なくとも５モル％の量のドセタキセルを含む、請求項１３から１９までのいずれか１項に記載の方法。
前記リポソーム製剤が少なくとも５モル％の量のスクシニル−パクリタキセルを含む、請求項１３から１９までのいずれか１項に記載の方法。
前記リポソーム製剤が、平均粒度５０ｎｍ〜４００ｎｍを有するリポソームを含む、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の方法。
前記請求項１から２３までのいずれか１項に記載の方法により得られる脱水された形の陽イオン性リポソーム製剤。
リポソーム製剤が水溶液中で２〜８℃で少なくとも１２時間及び室温で少なくとも４時間物理的及び化学的に安定であることを特徴とする、少なくとも３０モル％の少なくとも１種の陽イオン性脂質、少なくとも２モル％のタキサン及び０．１％（ｍ／ｖ）〜２０％（ｍ／ｖ）の安定化剤、この場合、この安定化剤は糖である、を含有する、脱水された形の陽イオン性リポソーム製剤。
さらに６９．9モル％までの少なくとも１種のもう一つの両親媒性物質を含有する、請求項２５に記載の脱水された形の陽イオン性リポソーム製剤。
リポソーム製剤が水溶液中で２〜８℃で少なくとも１２時間及び室温で少なくとも４時間物理的及び化学的に安定であることを特徴とする、少なくとも３０モル％の少なくとも１種の陽イオン性脂質、５モル％のパクリタキセル及び０．１％（ｍ／ｖ）〜２０％（ｍ／ｖ）の安定化剤、この場合、この安定化剤は糖である、を含有する、脱水された形の陽イオン性リポソーム製剤。
さらに６５モル％までの少なくとも１種のもう一つの両親媒性物質を含有する、請求項２７に記載の脱水された形の陽イオン性リポソーム製剤。
少なくとも３０モル％の少なくとも１種の陽イオン性脂質、少なくとも５モル％のドセタキセル及び０．１％（ｍ／ｖ）〜２０％（ｍ／ｖ）の安定化剤、この場合、この安定化剤は糖である、を含有する、脱水された形の陽イオン性リポソーム製剤。
さらに６５モル％までの少なくとも１種のもう一つの両親媒性物質を含有する、請求項２９に記載の脱水された形の陽イオン性リポソーム製剤。
少なくとも３０モル％の少なくとも１種の陽イオン性脂質、少なくとも５モル％のスクシニル−パクリタキセル及び０．１％（ｍ／ｖ）〜２０％（ｍ／ｖ）の安定化剤、この場合、この安定化剤は糖である、を含有する、脱水された形の陽イオン性リポソーム製剤。
さらに６５モル％までの少なくとも１種のもう一つの両親媒性物質を含有する、請求項３１に記載の脱水された形の陽イオン性リポソーム製剤。
前記リポソーム製剤が水溶液中で２〜８℃で少なくとも１２時間及び室温で少なくとも４時間物理的及び化学的に安定であることを特徴とする、請求項２９から３２までのいずれか１項に記載の製剤。
５％（ｍ／ｖ）〜１５％（ｍ／ｖ）の範囲の安定化剤を含む、請求項２４から３３までのいずれか１項に記載の製剤。
前記リポソーム製剤が、平均粒度５０ｎｍ〜４００ｎｍを有するリポソームを含む、請求項２４から３４までのいずれか１項に記載の製剤。
前記リポソーム製剤が、０．０５ＭＫＣｌ溶液中でｐＨ７．５で室温で正のゼータポテンシャルを有するリポソームを含む、請求項２４から３５までのいずれか１項に記載の製剤。
請求項２４から３６までのいずれか１項に記載のリポソーム製剤を製薬的に認容性のキャリア、希釈剤及び／又は佐剤と一緒に含有する医薬組成物。