JP2005533878A5

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Publication number: JP2005533878A5
Application number: JP2004513334A
Authority: JP
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2012-05-10
Anticipated expiration: 2023-06-17

Description

（ｂ）エピＫ５-アミン-Ｏ-過硫酸
ジメチルホルムアミド３０ml中に、上記のようにして得られた塩805mgを含有する溶液を、５５℃にセットし、ピリジン・SO₃付加物2.26ｇを含有するジメチルホルムアミド３０mlにて処理する。５５℃において、反応を一夜続け、ついで、混合物に水６０mlを添加する。１Ｎ NaOHにて中和した後、生成物を、NaClにて飽和したアセトン３容にて沈殿させ、４℃において一夜放置する。沈殿物を、guch Ｇ４上での濾過によって回収し、ついで、1000Ｄ TFF Milliporeシステムにて限外濾過し、減圧下で乾燥させる。イズロン酸含量５４％、グルコサミン-６-Ｏ-硫酸含量100％、グルコサミン-３-Ｏ-硫酸含量６０％、モノ硫酸化グルクロン酸含量１０％、モノ硫酸化イズロン酸含量１５％を有し、ウロン酸単位の残部がジ硫酸化されており、硫酸化度（「Casu 1975」に従い、伝導度法によって測定）3.55を持つエピＫ５-アミン-Ｏ-過硫酸550mgが得られる。

Claims

硫酸化度４〜４.６及びグルコサミン３-Ｏ-硫酸含量少なくとも４０％を有する、Ｎ-脱アセチル化され、Ｎ,Ｏ-過硫酸化され、２０〜６０％Ｃ５エピマー化されたＫ５多糖体（「エピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体」と表示する）を製造する方法であって、
（ａ）平均分子量約1,000〜約25,000を有する酸形の、Ｎ-脱アセチル化され、Ｎ-硫酸化され、２０〜６０％Ｃ５エピマー化されたＫ５多糖体（「エピＫ５-Ｎ-硫酸誘導体」と表示する）を、３級又は４級有機塩基にて処理し、反応混合物を、ｐＨ約７において３０〜６０分間静置し、エピＫ５-Ｎ-硫酸誘導体の前記有機塩基との塩を単離し；
（ｂ）前記エピＫ５-Ｎ-硫酸誘導体の有機塩基との塩を、Ｏ-過硫酸化条件下、Ｏ-硫酸化剤にて処理し；
（ｃ）このようにして得られた硫酸化度3.55〜３.８及びグルコサミン３-Ｏ-硫酸含量少なくとも４０％を有する、Ｎ-脱アセチル化され、Ｏ-過硫酸化され、２０〜６０％Ｃ５エピマー化されたＫ５多糖体（「エピＫ５-アミン-Ｏ-過硫酸誘導体」と表示する）をＮ-硫酸化し、得られた硫酸化度４〜４.６及びグルコサミン３-Ｏ-硫酸含量少なくとも４０％を有するエピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体を単離する、
ことを特徴とするエピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体の製法。
エピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体をナトリウム塩の形で単離し、任意に、他の化学的に又は薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする請求項１に記載の製法。
工程（ａ）において、有機塩基として、水酸化テトラブチルアンモニウムを使用することを特徴とする請求項１又は２に記載の製法。
工程（ｂ）において、Ｏ-過硫酸化を、Ｏ-硫酸化剤２〜４モル/利用できるＯＨ/ジサッカライドを使用し、ジメチルホルムアミド中、温度４０〜６０℃において、１５〜２０時間で行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
原料として、100％Ｎ-硫酸化されたエピＫ５-Ｎ-硫酸誘導体を使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
原料のエピＫ５-Ｎ-硫酸誘導体が、４０〜６０％Ｃ５-エピマー化されたものであることを特徴とする請求項５に記載の製法。
原料のエピＫ５-Ｎ-硫酸誘導体が、平均分子量約1,500〜約25,000を有するものであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の製法。
原料のエピＫ５-Ｎ-硫酸誘導体が、平均分子量10,000〜25,000を有するものであることを特徴とする請求項７記載の製法。
原料が、平均分子量約1,000〜約12,000を有するものであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の製法。
原料が、平均分子量約1,500〜約8,000を有するものであることを特徴とする請求項９に記載の製法。
原料として、鎖の少なくとも９０％が、式（Ｉ）

（ここで、ウロン酸単位は、２０〜６０％がイズロン酸でなり；ｎは２〜100の整数であり；対応するカチオンは、化学的又は薬学的に許容されるものである）を有するものである鎖混合物でなるエピＫ５-Ｎ-硫酸誘導体を使用することを特徴とする請求項５に記載の製法。
原料が、鎖の少なくとも９０％が、式（Ｉ）（ここで、ウロン酸単位は、４０〜６０％がイズロン酸でなる）を有するものである鎖混合物でなることを特徴とする請求項１１に記載の製法。
式（Ｉ）において、ｎが３〜100の整数であることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の製法。
原料が、鎖の少なくとも９０％が、式（I'）

（ここで、ウロン酸単位は、２０〜６０％がイズロン酸でなり；ｑは２〜２０の整数であり；対応するカチオンは、化学的又は薬学的に許容されるものである）を有するものである鎖混合物でなることを特徴とする請求項５に記載の製法。
原料が、鎖の少なくとも９０％が、式（I'）（ここで、ｑは３〜１５の整数である）を有するものである鎖混合物でなることを特徴とする請求項１４に記載の製法。
原料が、主な化学種が、式（I'a）

（ここで、ウロン酸単位は、６０〜４０％がグルクロン酸でなり、４０〜６０％がイズロン酸でなり；ｐは４〜８の整数であり；対応するカチオンは、化学的又は薬学的に許容されるものである）を有するものである鎖混合物でなることを特徴とする請求項５に記載の製法。
原料の平均分子量が約2,000〜約4,000であることを特徴とする請求項１６に記載の製法。
原料が、主な化学種が、式（I'b）

（ここで、Ｘはヒドロキシメチルであり；ｍは４、５又は６であり；グルクロン酸単位又はイズロン酸単位を持つものを原料とする場合、グルクロン酸単位とイズロン酸単位とが交互に存在する）を有するものである鎖混合物でなることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の製法。
原料が、親油性物質を含まないＫ５のＮ-脱アセチル化から及びＮ-硫酸化からのものであることを特徴とする請求項５〜１８のいずれかに記載の製法。
請求項１〜１９のいずれかに記載の製法によって得られた、硫酸化度４〜４.６及びグルコサミン３-Ｏ-硫酸含量少なくとも４０％を有するエピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体。
鎖の少なくとも９０％が、式（III）

（ここで、ウロン酸単位は、２０〜６０％がイズロン酸でなり；Ｒ、Ｒ'、Ｒ''は、水素又はSO₃ ^-を表し、Ｒは鎖混合物の少なくとも４０％においてSO₃ ^-であり；ＺはSO₃ ^-であり；ｎは２〜100の整数であり；及び対応するカチオンは、化学的又は薬学的に許容されるものである）を有するものである鎖混合物でなることを特徴とする請求項２０に記載のエピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体。
化学的又は薬学的に許容されるカチオンが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、テトラ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルアンモニウム、アルミニウムイオン及び亜鉛イオンからなる群から選ばれるものである請求項２１に記載のエピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体。
化学的又は薬学的に許容されるカチオンが、ナトリウム、カルシウム又はテトラブチルアンモニウムイオンである請求項２２に記載のエピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体。
鎖の少なくとも９０％が、式（III）（ここで、Ｒは、前記鎖の５０〜８０％において、SO₃ ^-である）を有するものである鎖混合物でなる請求項２１に記載のエピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体。
鎖の少なくとも９０％が、式（III）（ここで、ＺはSO₃ ^-であり；ウロン酸単位は、４０〜６０％がイズロン酸でなり；ｎは２〜100の整数であり；平均分子量2,000〜45,000を持ち；Ｒは５０〜８０％SO₃ ^-であり、Ｒ'及びＲ''は、共にSO₃ ^-か、又は一方が水素であり、他方は、モノ硫酸化グルクロン酸において５〜１０％SO₃ ^-及びモノ硫酸化イズロン酸において１０〜１５％SO₃ ^-であり；及び対応するカチオンは化学的又は薬学的に許容されるものである）を有するものである鎖混合物でなる請求項２１に記載のエピＫ５-Ｎ,Ｏ-過硫酸誘導体。
請求項１に記載の製法の工程（ａ）及び（ｂ）に従って得られ、ナトリウム塩の形で単離され、任意に、他の化学的又は薬学的に許容される塩に変換される、イズロン酸含量が総ウロン酸の２０〜６０％であり、硫酸化度3.55〜３.８及びグルコサミン３-Ｏ-硫酸含量少なくとも４０％を有するエピＫ５-アミン-Ｏ-過硫酸誘導体。
鎖の少なくとも９０％が、式（II）

（ここで、ウロン酸単位は、２０〜６０％がイズロン酸でなり；ｎは２〜100の整数であり；Ｒ、Ｒ'、Ｒ''は、水素又はSO₃ ^-であり、Ｒは鎖混合物の少なくとも４０％がSO ₃ ^- であり；及び対応するカチオンは、化学的又は薬学的に許容されるものである）を有するものである鎖混合物でなることを特徴とする請求項２６に記載のエピＫ５-アミン-Ｏ-過硫酸誘導体。
鎖の少なくとも９０％が、式（II）（ここで、ウロン酸単位は、４０〜６０％がイズロン酸でなり；Ｒは５０〜８０％がSO₃ ^-であり、Ｒ'及びＲ''は、共にSO₃ ^-であるか、又は一方が水素であり、他方は、モノ硫酸化グルクロン酸において５〜１０％がSO₃ ^-であり及びモノ硫酸化イズロン酸において１０〜１５％がSO₃ ^-である）を有するものである鎖混合物でなる請求項２７に記載のエピＫ５-アミン-Ｏ-過硫酸誘導体。