JP2005530697A - 乾癬を治療するための医薬の調製におけるジャショウシの全クマリン類の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
27g±2gのメスのNIHマウスを60匹選択した。それぞれの動物について一日あたり0.2mgのジエチルスチルベスロルム(diethylstilbesrolum)を3日間、継続的に腹腔内に注入した後、すべてのマウスを発情期の合間の状態とした。4日目から、マウスをそれぞれ15匹のマウスの四群にランダムに分割した。胃管栄養法によって、四群のマウスにそれぞれ150mg/kgの全クマリン類、75mg/kgの全クマリン類、15mg/kgのアントラリンおよび15mg/kgの生理食塩水を、一日に一回、三日間投与した。マウスの昼夜間での種々の投与リズムが試験結果に干渉することを避けるために、午前8時00分に最後の投与を行った。午前9時00分に、2mg/kgのコルヒチンをマウスに注入して、膣の上皮細胞の有糸分裂を、M期のミドル・サイクルで停止させた。
180g±10gのSDラットの40匹を、四群にランダムに分割した。一つの群の尾に、本発明の全クマリン類によって調製された軟膏を一日に一回塗布し、それぞれのラットについての投与量を0.3gとした;別の群では、同じ軟膏を同じ投与量にて、一日に二回塗布した。第三の群では、アントラリンによって調製された軟膏を同じ投与量にて、一日に二回塗布した。そして第四の群ではブランクの軟膏を一日に二回塗布した。軟膏を20日間、継続的に尾に塗布した後、ラットを殺した。
40匹の180g±10gのSDラットの背中の体毛をそり落とした。0.2mLの希釈されたラット抗血清(1:10)を、それぞれのラットの背中の二ヶ所の皮下に、一ヶ所あたり0.1mLずつ注入した。注入後、ラットを四群にランダムに分割した。胃管栄養法によって、これらに75mg/kgの全クマリン類、150mg/kgの全クマリン類、15mg/kgのアントラリンおよび15mL/kgの蒸留水を、一日に一回、三日間投与した。ラット抗血清の注入から48時間後に、抗原として0.5%のエバンスブルーの1mLを、尾静脈を経由してラットの静脈内に注入した。20分間以内にラットを殺した。青色の小斑点を有する皮膚の一部を背中から切り取り、5mLのアセトン/生理食塩水(アセトン:生理食塩水=7:3v/v)溶液中に24時間浸した。遠心分離の後、590nmの光学濃度(OD)を測定するために、上清を取り出した。次の方程式に従って、抑制率を得た。結果を表3に示した。全クマリン類が、ラットの受動皮膚アナフィラキシー(PCA)に有意な抑制効果を与えることが示された。
抑制(%)=[OD(対照)−OD(医薬)]×100%/OD(対照)
27±2gのNIHマウスの80匹を、四群にランダムに分割した。これらの両耳の耳介に、2重量%のハズ油、5重量%の水、20重量%のエタノールおよび73重量%のエーテルからなるハズ油組成物の50μLを塗布した。0.5時間後に、四群のマウスの左の耳介に、0.15gおよび0.3gの全クマリン類によって調製された軟膏、0.3gのブランクの軟膏、ならびに0.3gのアントラリンによって調製された軟膏をそれぞれ塗布した。
150g±10gのSDラットの50匹を、五群にランダムに分割した。5群中のラットの同じ側のつまさきの体積を測定した。10%の卵白を、つまさきに注入した。それぞれのつまさきにつき0.2mLとした。この後、二群のラットのそれぞれのつまさきに、0.15gおよび0.3gの全クマリン類の軟膏(10%の全クマリン類を含む)をそれぞれ塗布した。その他の二群のラットのそれぞれのつまさきには、0.3gのブランクの軟膏および0.3gのアントラリンの軟膏をそれぞれ塗布した。残りの一群は、対照として何らの処置も施さなかった。0.5時間後、上記の処置を繰り返した。1時間目、2時間目、4時間目および6時間目に、つまさきの体積を測定した。この体積の違いを、つまさきの腫脹の程度とみなした。結果を表5に示した。
250g±15gのモルモットの50匹を、五群にランダムに分割した。この動物の右のつまさきの体毛をそり落とした。二群の動物のそれぞれのつまさきに、0.15gおよび0.3gの全クマリン類の軟膏(10%の全クマリン類を含む)をそれぞれ塗布した。二群の動物のそれぞれのつまさきには、0.3gの全クマリン類を含まない軟膏および0.3gのアントラリンの軟膏をそれぞれ塗布した。残りの群は、対照として何らの処置も施さなかった。
方法:患者における、全クマリン類が乾癬に与える効果とアントラリンが与えるそれとを比較すること。患者のある部位の乾癬の上に10%の全クマリン類を含む軟膏を塗布し、そして同じ患者の別の部位の乾癬の上に(ポジティブコントロールとして)アントラリンの軟膏を塗布した。30日間、一日に一回または二回塗布した。試験期間中は、関連性があるその他の医薬での治療は行わなかった。
経口での実験:
16時間絶食させた後、19±1gのNIHマウスの100匹(半分はオスでもう半分はメス)を10群にランダムに分割した。それぞれの群は10匹のマウスを含んでいた。それぞれの群の間での、継続的に投与した割合は1:0.75であった。胃管栄養法によって、それぞれのマウスに一回につき0.8mLを投与した。毒性についての日常の臨床的症状と死亡した数を14日間観察した。ブリス(Bliss)の方法によるLD50および95%の有効範囲を計算した。この結果から、次のことが示された。LD50(オス)=463.90mg/kg、95%の有効範囲は406.16〜529.86mg/kgであった;そしてLD50(メス)=409.85mg/kg、95%の有効範囲は357.02〜470.50mg/kgであった。実験で生き残った動物はそれぞれ、健康状態は極めて良好であり、正常な食欲を伴っており、そして体重も増加していた。
(1)擦り傷をつけたウサギの皮膚上での急性毒性試験
16羽のウサギ(NZR)の背中の150cm2について露出させた。24時間後、裸の皮膚に、組織液がにじみ出るまで、1#の紙やすりで傷を付けた。次いで、16羽のウサギを四群(半分をオスとした)にランダムに分割した。三群のウサギに、それぞれ10%、20%および30%の全クマリン類を含む軟膏をそれぞれにつき3g分塗布した。そしてその他の群のものには、全クマリン類を含まない軟膏を、それぞれにつき5g分塗布した。1枚の油紙およびガーゼを用いて、処置された皮膚を覆った。塗布した物質を24時間後に除去した。動物の一般的な健康状態を7日間観察した。その結果、死亡したウサギはなく、食べる動作、活動および排便などを含むウサギの一般的な健康状態は、正常な状態を維持することが示された。
試験(1)に記載された方法と同じ方法で、正常なウサギの皮膚上での急性毒性試験を実施した。その結果、四群のすべてにおいて死亡例はないことが示された。処置の後、動物の健康状態は良好であり、そして活動および排泄に目立った変化は見られず、正常な食欲を伴っており、そして食べる動作、活動および排便などを含むウサギの一般的な健康状態は、正常な状態を維持していた。
正常なウサギの皮膚上および擦り傷をつけたウサギの皮膚上の両者での急性毒性試験から、全クマリン類(10%、20%および30%)の処理による動物への毒性はないことが示された。
3群のラットを高ドーサル群、中位ドーサル群および低ドーサル群に分割した。250mg/kg、158mg/kgおよび100mg/kgの全クマリン類を90日間投与した。結果的に、ブランク対照としてラットの一つの群を処置することはなかった。ラットの一般的な健康状態を観察し、そして血液学的におよび血清・臨床化学的に評価した。その結果、250mg/kgが投与された群における二羽のウサギ以外の、正常なものとして示されたすべての動物が死亡し、この群におけるその他のラットの体重の増加が、その他の群におけるものよりも鈍化することが示された。
(1)本発明のジャショウシの全クマリン類は、マウスにおける膣の上皮細胞の有糸分裂を有意に阻害することができる。
(2)本発明のジャショウシの全クマリン類は、ラットの尾の鱗屑における表皮顆粒層の形成を大幅に促進することができ、そしてラットの受動皮膚アナフィラキシーへの強力な抑制効果を有する。
(3)卵白により誘導されるラットの足の腫脹だけではなく、ハズ油により誘導されるマウスの耳の腫脹も縮小することができる。
(4)モルモットに関するかゆみ止め実験から、本発明の軟膏はかゆみ反応を小さくすることができることが示される。
(5)全クマリン類はケラトーデの減少を刺激できること、および抗炎症効果、抗アナフィラキシー効果、抗アレルギー効果および真菌類を死滅させる効果を有することが確認される。
(6)ジャショウシから抽出される全クマリン類は安全に用いることができ、そして複数の成分に対する強力な薬理活性を有する。外用的にも経口的にも投与することができる。
(7)本発明の全クマリン類は乾癬患者の臨床症状を改善させることができ、そして有効な割合(60%、有効なものの合計は96.7%)を増加させる。
(8)本発明で用いた物質を複数の供給源の形態で入手することができる。
Claims (3)
- ジャショウシ抽出物であって、該抽出物の化学成分が六種のクマリン化合物から構成される全クマリン類であり、オストールが全クマリン類の90重量%を超える量を占め、残りの五種の化合物がキサントトキソール(I)、キサントトキシン(II)、イソピンピネリン(III)、ベルガプテン(IV)およびインペラトリン(V)を含むフロクマリン類である、ジャショウシ抽出物。
- 乾癬を治療するための医薬の調製におけるジャショウシの全クマリン類の使用。
- 前記医薬が、5〜35重量%のジャショウシの全クマリン類を含み、残りが薬学的に許容可能な担体および/または賦形剤である、請求項2に記載の医薬。
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