KR20100099352A

KR20100099352A - 건선 치료용 약제 제조를 위한 벌사상자 열매의 전체 쿠마린의 용도

Info

Publication number: KR20100099352A
Application number: KR1020107018912A
Authority: KR
Inventors: 리핑 양
Original assignee: 리핑 양
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2003-02-26
Publication date: 2010-09-10
Also published as: DK1486213T3; EP1486213A4; US10383843B2; US20050123636A1; US8124133B2; EP1486213A1; CA2477019A1; JP2005530697A; EP1486213B1; US8518460B2; AU2003221280B2; CN1374309A; RU2004128461A; WO2003072120A1; ATE541579T1; KR101016680B1; RU2311188C2; KR101207479B1; CN1701791A; JP4613012B2

Abstract

본 발명은 벌사상자 열매의 전체 쿠마린의 건선 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 마우스 내에서 질 상피 세포의 체세포분열을 억제할 수 있고; 래트 내 피부 박편 내에 과립막에 의하여 형성된 박편의 수를 증가시킬 수 있고; 래트 내에서 수동적 피부 과민 반응을 강하게 억제할 수 있고; 크로톤 오일에 의해 야기되는 마우스 귀 팽창 또는 달걀 흰자에 의해 야기되는 래트 발 팽창을 억제할 수 있고; 포스페이트 히스타민에 의해 기니아 피그 소양 역치를 올림으로써, 강한 항소양제 효과를 가지며; 본 발명은 건선의 생리-병리학적 특성으로서 작용하며, 건선의 병리학적 변화를 변경시키고 그 임상적 증상을 개선시킬 수 있으며, 본 발명에 의한 산물은 어떠한 유해한 반응 없이 신속하고 고효율성의 치료요법을 제공하며 전체 인간 신체에 대한 조절 효과를 보인다. 본 발명에 따른 산물은 경구 섭취되며 외용으로 이용한다.

Description

건선 치료용 약제 제조를 위한 벌사상자 열매의 전체 쿠마린의 용도{USE OF TOTAL COUMARINS OF CNIDIUM FRUIT IN PREPARING MEDICAMENTS FOR TREATING PSORIASIS}

본 발명은 벌사상자 열매 추출물, 그 용도, 특히 벌사상자 열매로부터 추출된 전체 쿠마린 및 건선 치료에의 그 용도에 관한 것이다.

건선(psoriasis)은 환자의 두피(scalp), 팔꿈치, 및 하배부(lower back)에서 종종 나타나는 만성 피부 질환의 일종으로, 침범한 부분을 덮는 은색 비늘(scale)을 보인다. 환자는 그것으로부터 심하게 고생한다. 결과적으로, 건선은 환자의 일상 생활 및 일에 상당한 영향을 미친다.

최근, 다수의 환자들이 건선으로 고생하고 있다. 그러나, 건선은 치료하기 매우 어려우며, WHO는 피부병 분야에서 치료하고 예방하여야 할 가장 중요한 질환 중 하나로 간주하였다.

건선의 병리는 명확하지 않다. 이는 일반적으로 유전, 감염, 면역, 대산능력, 내분비, 염증, 및 심리학적 측면과 같은 복잡한 요인들과 관련이 있는 것으로 간주된다.

현재, 건선을 치료하는 주된 방법은 사용되어 온 많은 방법을 통하여 약제를 이용하는 것이다. 그러나, 재발을 피하기는 어렵다. 현재까지, 피질 호르몬 또는 면역억제제가 치료를 위하여 사용되어 왔다 (참조: Progress of External Cortical Homone Medicaments, Yaoxuetongbao, 1985, 20(9)). 피질 호르몬은 우수한 단기간 효과에 도달할 수는 있으나, 침범한 부위의 표피 및 진피를 얇게 하여, 장기간 사용될 경우, 모세관 확장증(telangiectasis) 및 약물 중독과 같은 부작용을 야기하고, 기타 합병증을 야기할 것이다. 한편, 이들 약물의 비용은 고가이다.

질병 치료를 위해 사용되는 중국 약품인 벌사상자 열매(cnidium fruit) (또한, fructus cinidii 또는 common cnidium fruit으로 불리우기도 함)는 고대 의약 서적에 기록되어 있다. 중국인들은 벌사상자 열매가 "습윤 제거", "벌레 사멸", 및 "가려움 중지"의 효과를 가지고 있다고 믿기 때문에, 벌사상자 열매는 임상에서 태선(lichen), 개선(scabies), 및 음낭 습진(scrotim eczema)과 같은 외과, 부인과, 피부과 및 이비인후과 질환 치료를 위하여 사용되어 왔다. 그러나, 벌사상자 열매 추출물의 전체 쿠마린을 이용한 건선의 치료에 대한 보고는 없었다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 벌사상자 열매로부터 추출된 전체 쿠마린을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 본원에 정의된 전체 쿠마린의 부작용이 없으면서 치유력 있는 건선 치료용 약제 제조에의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명에서, 벌사상자 열매의 전체 쿠마린은 벌사상자(Cnidium monnieri(L.) Cusson)의 열매로부터 추출된다. 상기 추출물의 주요 성분은 쿠마린 화합물로, 이는 추출물의 중량을 기준으로 하여 85% 이상을 차지한다. 본원에서 언급되는 전체 쿠마린은 여섯개의 쿠마린 화합물을 포함하며, 오스탈(osthal)이 90 중량% 이상의 가장 높은 함량이다. 오스탈 (osthal) (화합물 VI)은 벌사상자 열매 추출물 내에 주된 활성 화합물이다. 다른 다섯개의 활성 화합물은 크산토톡솔(xanthotoxol) (화합물 I), 크산토톡신(xanthotoxin)(화합물 II), 이소핌피넬린(isopimpinellin)(화합물 III), 베르갑텐(bergapten)(화합물 IV), 임페라토린(imperatorine)(화합물 V)으로서 확인된 푸로쿠마린(furocoumarin)이다.

본 발명에서 기술된 쿠마린은 HPLC에 의하여 동정 및 분리되었으며, 여섯개의 쿠마린의 UV 흡수 스펙트럼은 오스탈:λmax 322nm(lgεl=3.9); 크산토톡솔:λmax 250nm(lgε=4.25); 크산토톡신:λmax 248nm(lgε=4.4); 이소핌피넬린:λmax 268nm(lgε=4.26); 베르갑텐:λmax 249nm(lgε=4.38); 및 임페라토린:λmax 249nm(lgε=3.65)을 보였다.

모든 쿠마린의 UV 흡수 스펙트럼이 결합되어 쿠마린의 양을 계산할 수 있다는 이론에 따라, 에탄올 내 전체 쿠마린의 UV 흡수 스펙트럼이 주어진다.

11 배치의 벌사상자 열매 추출물을 에탄올내 UV를 통하여 동정하였으며, 결과는 이들이 거의 동일한 흡수 스펙트럼을 가짐을 보인다. 모든 추출물의 최대 흡수는 평탄한 피크를 가지는 약 322nm에서였으며 (319 nm 로부터 326nm까지), 다른 피트는 각각 250nm, 255nm 및 265nm에서였다.

본 발명은 건선 치료용 약제를 제조함에 있어 전체 쿠마린의 용도에 관한 것이며, 특히 건선 치료에 있어 중국 전통 약품 벌사상자 열매의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서, 약품은 3-35 중량%의 쿠마린, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다.

본 발명에 수반되는 전체 쿠마린의 제조는 이하와 같다:

벌사상자 열매를 분말로 갈았다. 분말을 60-80℃에서 2시간 동안 80-95% 에탄올로 추출하고, 여과하였다. 다음, 잔사를 80-95% 에탄올로 2회 추출하였다. 여액을 결합하고 실온에서 적어도 16 시간 동안 유지시킨 후, 여과하여 녹색 침전을 얻었다. 또한, 여액을 농축함으로써 침전을 얻었다. 다음, 상기 침전을 건조한 후, 본 발명의 전체 쿠마린을 얻었다.

1. 마우스 내 질 상피 세포의 체세포분열(mitosis)에 대한 전체 쿠마린의 영향

27±2g의 60 암컷 NIH 마우스를 선별하였다. 디에틸스틸베스롤륨 diethylstilbesrolum)을 3일간 연속적으로 각각의 동물에 대하여 0.2mg/일로 복막내 주입한 후, 모든 마우스를 발정기(estrum) 간격에 놓았다. 4일째부터, 마우스를 무작위로 각각 15 마우스의 네 그룹으로 분리하였다. 네 그룹의 마우스에게 3일 동안 각각 150mg/kg의 전체 쿠마린, 75mg/kg의 전체 쿠마린, 15mg/kg의 안트랄린(anthralin) 및 15mg/kg의 생리 식염을 1일 1회 위관영양법에 의하여 투여하였다. 마우스 내 밤낮 간의 다양한 투여 리듬의 테스트 결과에의 간섭을 피하기 위하여, 마지막 투여는 8:00am에 행하였다. 9:00am에, 2mg/kg의 콜키신(colchicine)을 마우스에게 주입하여 질 상피 세포의 체세포 분열이 M기의 중간 사이클에서 정지하도록 하였다.

마우스를 2 p.m.에 죽였다. 동물의 질로부터 샘플을 채취하고 10% 포름알데히드 용액 내 고정하였다. 조직 슬라이스를 광학 현미경하에 관찰하였다. 300 기저부(fundulus) 세포 당 체세포 분열의 수를 측정하여 100 기저부 세포 중 평균 체세포 분열 수를 얻었으며, 이를 질 상피 세포의 체세포 분열의 인덱스로 간주하였다.

실험 결과를 표 1에 보인다. 이는 본 발명의 전체 쿠마린이 마우스 내 질 상피 세포의 체세포 분열을 상당히 억제함을 보인다.

그룹	투여량(mg/kg)	마우스	체세포분열의 인덱스 %
전체 쿠마린	150	15	11.3±2.0*
전체 쿠마린	75	15	19.8±2.8**
안트랄린	15	15	13.4±2.1*
생리 식염	15ml	15	22.2±2.4

* P<0.01; **P<0.05 vs 생리식염 그룹

2. 래트 꼬리 비늘 내에 과립층 표피(stratum granulosum epidermis) 형성에 대한 전체 쿠마린 연고의 영향

40 SD 래트(180g±10g)를 무작위로 네 그룹으로 나누었다. 이중 한 그룹에 대해서는 본 발명의 전체 쿠마린에 의해 제조된 연고를 꼬리 상에 각각의 래트에 대하여 0.3g의 용량으로 1일 1회 바르고; 다른 그룹에 대해서는 동일 연고를 동일 용량으로 그러나 1일 2회 발랐다. 세번째 그룹에 대해서는 안트랄린에 의해 제조된 연고를 동일 용량으로 1일 2회 바르고, 네번째 그룹에 대해서는 블랭크 연고를 1일 2회 발랐다. 연고를 20일 동안 꼬리에 연속적으로 바른 후, 래트를 죽였다.

꼬리 뿌리로부터 약 1.5cm 떨어진 래트의 등 피부 단편을 절단하였다. 등 피부를 조직 슬라이스로서 제조하고, 이를 광학 현미경하에 관찰하였다. 래트 꼬리에서 표피 내에 100 비늘 중 연속적인 과립세포층을 가진 비늘의 수를 얻었다. 결과를 표 2에 보인다. 이는 전체 쿠마린으로 제조된 연고가 래트 꼬리에서 표피 과립세포층을 가진 비늘의 수를 상당히 증가시킬 수 있음을 보인다.

그룹	투여량(g/래트)	래트	과립층세포를 가진 비늘의 수(%, x±SD)
쿠마린 연고	0.3	10	25.36±9.28*
쿠마린 연고	0.3	10	18.45±8.78**
안트랄린 연고***	0.3	10	21.76±8.51*
블랭크 연고	0.3	10	10.87±5.64

*P<0.01; **P<0.05; ***1일 1회

3. 래트의 수동적 피부 과민반응(passive cutaneous anaphylaxis(PCA))의 억제

40 SD 래트(180g±10g)의 등위의 털을 면도하였다. 0.2ml의 희석 래트-항혈청(1:10)을 각각의 래트 내로 등위에 두 곳을 통하여 각각의 곳에 0.1ml 씩 피하 주사하였다. 주사 후, 래트를 무작위로 네 그룹으로 나누고, 각각 75mg/kg의 전체 쿠마린, 150mg/kg의 전체 쿠마린, 15mg/kg의 안트랄린 및 15ml/kg의 증류수를 3일 동안 1일 1외 위관영양법에 의하여 투여하였다. 래트-항혈청을 48시간 동안 주입한 후, 1ml의 0.5% 에반스 블루를 항원으로서 래트 내로 후정맥을 통하여 정맥 내 주사하였다. 래트는 20분 내에 죽었다. 파란 얼룩을 가진 피부 단편을 등으로부터 채취하고, 5ml의 아세톤/생리 식염(아세톤:생리 식염=7:3 v/v) 내에 24시간 동안 침지시켰다. 원심분리 후, 상청액을 590nm에서 광학 밀도(OD:optical density) 측정을 위해 취하였다. 억제율을 하기 식에 따라 얻었다. 결과는 표 3에 보인다. 이는 전체 쿠마린이 래트의 수동적 피부 과민반응에 대하여 상당한 억제 효과를 가짐을 보인다.

억제(%)=[OD(대조군)-OD(약물)] x 100%/OD(대조군)

그룹	투여량(mg/kg)	동물	OD	억제(%)
전체 쿠마린	150	15	0.029±0.018*	67.42
전체 쿠마린	75	15	0.045±0.027**	49.44
안트랄린	15	15	0.043±0.25*	51.69
생리 식염	15ml	15	0.089±0.41

*P<0.01, **P<0.05 vs 생리식염 그룹

4. 크로톤 오일에 의하여 유도된 마우스의 귀 팽창에 대한 전체 쿠마린의 억제

80 NIH 마우스(27±2g)를 무작위로 네 그룹으로 나누고, 양쪽 외이에 2 중량%의 크로톤 오일, 5 중량% 물, 20 중량% 에탄올 및 73 중량% 에테르로 이루어진 크로톤 오일 조성물 50ul을 발랐다. 0.5 시간 후, 네 그룹의 마우스에 대하여 각각 좌측 외이에 전체 쿠마린에 의해 제조된 연고 0.15g 및 3g, 블랭크 연고 0.3g, 및 안트랄린에 의해 제조된 연고 0.3g을 발랐다.

처리 4시간 후, 마우스를 죽였다. 직경 9mm의 귀 단편을 각각의 마우스의 양쪽 외이로부터 채취하고, 정량하였다. 두 귀 사이의 중량의 차이를 귀 팽창의 정도로 간주하였다.

결과는 표 4에 보인다. 이는 전체 쿠마린에 의해 제조된 연고가 크로톤 오일에 의해 유도된 마우스 귀에서의 팽창에 대한 상당한 억제 효과를 가짐을 보인다.

그룹	투여량(g/귀)	동물	귀 사이의 차이(mg)
쿠마린 연고	0.3	20	1.52±0.76*
쿠마린 연고	0.15	20	0.93±0.68**
안트랄린 연고	0.3	20	0.95±0.71**
블랭크 연고	0.3	20	0.49±0.25

*P<0.01, **P<0.05, vs 블랭크 연고 그룹

5. 달걀 흰자 주입에 의해 유도되는 래트 발가락의 팽창에 대한 억제 효과

50 SD 래트(150g±10g)를 무작위로 다섯 그룹으로 나누었다. 5 그룹의 래트의 동일 면에서 발가락의 부피를 측정하였다. 10% 달걀 흰자를 발가락 내로 각 발가락마다 0.2ml 씩 주입하였다. 다음, 두 그룹의 래트에 대하여 각각 0.15g 및 0.3g의 전체 쿠마린 연고(10% 전체 쿠마린 함유)를 각각의 발가락에 발랐다. 다른 두 그룹의 래트에 대해서는 0.3g의 블랭크 연고 및 0.3g의 안트랄린 연고를 각 발가락에 발랐다. 나머지 한 그룹에 대해서는 대조군으로서 어떠한 처리도 하지 않았다. 0.5 시간 후, 상기 처리를 반복하였다. 1시간째, 2시간째, 4시간째 및 6시간째에, 발가락의 부피를 측정하였다. 부피의 차이를 발가락 팽창 정도로 간주하였다. 결과를 표 5에 보인다.

표 5는 전체 쿠마린 연고가 달걀 흰자에 의하여 유도된 래트 발가락의 팽창을 억제할 수 있음을 보인다.

그룹	투여량 (g/귀)	동물	귀 팽창 정도(ml)
그룹	투여량 (g/귀)	동물	1시간째	2시간째	4시간째	6시간째
쿠마린 연고	0.15	10	0.401±0.210*	0.386±0.183*	0.371±0.167*	0.354±0.152*
쿠마린 연고	0.3	10	0.324±0.181**	0.308±0.168**	0.290±0.146**	0.290±0.146**
안트랄린	0.3	10	0.408±0.201*	0.391±0.209*	0.375±0.189**	0.351±0.165*
블랭크 연고	0.3	10	0.584±0.205	0.579±0.198	0.554±0.186	0.528±0.181
대조군		10	0.612±0.207	0.608±0.214	0.591±0.195	0.486±0.104

*P<0.05, **P<0.01 vs 대조군

6. 히스타민 포스페이트에 의하여 유도된 기니아 피그에 대한 항소양(anti-itching) 효과에 대한 영향

50 기니아 피그(250g±15g)를 무작위로 다섯 그룹으로 나누었다. 동물의 오른쪽 발가락을 면도하였다. 두 그룹의 동물에 대하여 각각 0.15g 및 0.3g의 전체 쿠마린 연고(10% 전체 쿠마린 함유)를 각각의 발가락에 발랐다. 두 그룹의 동물에 대해서는 0.3g의 전체 쿠마린 없는 연고 및 0.3g의 안트랄린 연고를 각 발가락에 발랐다. 나머지 그룹에 대해서는 대조군으로서 어떠한 처리도 하지 않았다.

침출물이 스며나올 때까지 다음날 면도한 피부를 1# 샌드 페이퍼로 스크래칭하였다. 상기 처리를 반복하였다. 10분 후, 0.01%의 히스타민 포스페이트 용액을 0.01%, 0.02%, 0.03%의 연속적인 농도로 스크래칭된 발가락 위로 3분 간격으로 (매회 0.05ml) 기니아 피그가 발가락을 접기 시작할 때까지 떨어뜨렸다. 기니아 피그가 발가락을 접었을 때의 히스타민 투여량을 소양(itching) 야기의 역치로 간주하였다. 결과를 표 6에 보이며, 이는 전체 쿠마린 연고가 히스타민 포스페이트에 의하여 유도된 기니아 피그의 소양 야기의 역치를 상당히 증가시킬 수 있음을 보인다.

그룹	투여량(g/발가락)	동물	소양 역치(ug)
쿠마린 연고	0.15	10	142.75±120.15*
쿠마린 연고	0.3	10	206.25±111.60**
안트랄린 연고	0.3	10	158.50±131.48*
블랭크 연고	0.3	10	38.75±20.14
대조군		10	37.50±25.00

*P<0.05, 8*P<0.01 vs 대조군

7. 임상 실험

방법: 환자 내에서 건선에 대한 전체 쿠마린의 영향을 안트랄린의 영향과 비교. 30일 동안, 1일 1회 내지 2회, 10% 전체 쿠마린을 함유하는 연고를 환자의 한 건선 부위에 바르고, 안트랄린 연고를 동일 환자의 다른 건선 부위에 발랐다(양성 대조군). 다른 적절한 약물은 실험 동안 처리하지 않았다.

처리 분석 표준: 보건복지부에 의하여 규정된 피부염(dermatosis)에 대한 표준에 따라 적용된 네 가지 등급

그룹	환자	치유적	효과적	효과적	비효과적	매우 효과적
쿠마린 연고	30	18	9	2	1	96.7%
안트랄린 연고	30	12	16	2	0	100%

8. 급성 독성

경구 실험:

16시간 숙면 후, 100 NIH 마우스(19±1g), 절반은 수컷 및 절반은 암컷, 을 무작위로 각각 10 마리의 열 개의 그룹으로 나누었다. 각각의 그룹 간의 연속 투여량의 비율은 1:0.75였다. 각각의 마우스에게 0.8ml를 1회 위관영양법에 의하여 투여하였다. 매일 독성의 임삭학적 사인 및 사망의 숫자를 14일 동안 관찰하였다. Bliss의 방법에 따른 LD₅₀ 및 95%의 유용 범위를 계산하였다. 결과는 다음을 보였다: LD₅₀(수컷)=463/90mg/kg, 95%의 유용 범위는 406.16-529.86mg/kg; 및 LD₅₀(암컷)=409.85mg/kg, 95%의 유용 범위는 357.02-470.50mg/kg. 실험 후 생존한 동물은 정상적인 식욕을 가진 상당히 좋은 상태에 있었으며 체중이 증가하였다.

외용 실험:

(1) 스크래칭된 토끼 피부에 대한 급성 독성 테스트

16 마리의 토끼(NZR)를 등에서 150cm² 껍질 벗겼다. 24 시간 후, 벗겨진 피부를 1# 샌드 페이퍼로 조직 유체가 스며나올 때까지 스크래칭하였다. 다음, 16 마리의 토끼를 무작위로 네 그룹으로 나누었다 (절반은 수컷). 세 그룹의 토끼에 대하여 각각 10%, 20% 및 30% 전체 쿠마린을 함유하는 연고를 각각 3g씩 바르고, 나머지 그룹에 대해서는 전체 쿠마린이 없는 연고를 각각 5g씩 발랐다. 오일 페이퍼와 가제를 이용하여 처리된 피부를 커버하였다. 바른 물질을 24 시간 후 제거하였다. 동물의 통상적인 증상을 7일 동안 관찰하였다. 결과는 어떠한 토끼도 죽지 않았으며, 먹기, 활동 및 장 운동 등을 포함하는 토끼의 통상적인 증상은 정상적인 방식으로 유지되었음을 보였다.

결론

토끼의 정상 피부 및 스크래칭된 피부에 대한 급성 독성 시험은 전체 쿠마린 연고(10%, 20%, 30%)로 인하여 동물에게 어떠한 독성도 초래되지 않았음을 보인다.

9. 만성 독성

3 그룹의 래트를 고투여량, 중간 투여량 및 저투여량 그룹으로 나누고, 90일간 전체 쿠마린 250mg/kg, 158mg/kg 및 100mg/kg을 투여하였다. 한 그룹은 블랭크 대조군으로서 어떠한 처리도 하지 않았다. 래트의 통상적인 증상을 관찰하고, 혈액학 및 혈청 임상 화학을 평가하였다. 결과는 250mg/kg 투여받은 그룹의 두 마리 토끼가 죽은 것을 제외하고 모든 동물이 정상이며, 상기 그룹의 다른 토끼들은 다른 그룹의 토끼들보다 체중 증가가 느림을 보인다.

상기 실험은 본 발명의 다음의 이점을 보인다.

(1) 본 발명의 벌사상자 열매의 전체 쿠마린은 마우스 내 질 상피 세포의 체세포분열을 상당히 억제할 수 있다.

(2) 본 발명의 벌사상자 열매의 전체 쿠마린은 래트 꼬리 비늘 내 표피 과립층의 형성을 매우 촉진시킬 수 있으며, 래트의 수동적 피부 과민증에 대하여 강한 억제 효과를 가진다.

(3) 본 발명의 벌사상자 열매의 전체 쿠마린은 크로톤 오일에 의하여 유도된 마우스의 귀 팽창 및 달걀 흰자에 의하여 유도된 래트의 발 팽창을 감소시킬 수 있다.

(4) 기니아 피그에 대한 항소양 실험은 본 발명의 연고가 소양 반응을 완화시킴을 보인다.

(5) 전체 쿠마린은 각피증(keratode) 감소를 자극할 수 있으며, 항염증, 항과민반응, 항알러지 및 항균의 효과가 있는 것으로 확인된다.

(6) 벌사상자 열매로부터 추출된 전체 쿠마린은 사용하기 안전하며, 복수 성분과 강한 약리학적 활성을 가진다. 이는 외용 및 경우 투여될 수 있다.

(7) 본 발명의 전체 쿠마린은 건선 환자의 임상적 증상을 개선시키고 치유율을 증가시킬 수 있다(60%, 96.7%의 총 효율성).

(8) 본 발명에서 사용된 물질은 많은 기원의 형태일 수 있다. 본 발명의 약제는 캡슐, 시럽, 주사, 연고, 크림, 좌약, 팅크제와 같은 다양한 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명은 벌사상자 열매의 전체 쿠마린의 건선 치료용 약제 제조에의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 래트의 질 상피 세포의 체세포 분열을 상당히 억제할 수 있고; 래트 꼬리 비늘 내 표피 과립층 형성을 촉진시킬 수 있고, 래트의 수동적 피부 과민증을 억제할 수 있고; 크로톤오일에 의하여 유도된 마우스의 귀 팽창 및 달걀 흰자에 의하여 유도된 래트의 발 팽창을 상당히 감소시킬 수 있고; 히스타민 포스페이트에 의하여 야기된 기니아 피그의 소양 야기 역치를 증가시킴으로써 소양 반응을 완화시킬 수 있다. 본 발명의 전체 쿠마린은 건선의 임상적 증상을 개선시킬 수 있고, 보다 높은 치유 효과가 있으며, 사용하기에 안전하다. 이는 외용으로 및 경구 투여될 수 있다.

본 발명을 이하의 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 설명한다.

실시예 1

1kg의 Cnidium monnieri(L.) Cusson 열매를 분말화한 다음, 6kg의 85% 에탄올 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 유지하고, 여과하였다. 잔사를 3,000ml의 85% 에탄올로 80℃에서 2회 각각 2시간 동안 추출하였다. 모든 여액을 결합하고 실온에서 유지시켰다. 유색 침전을 여과에 의하여 수집하였다. 다음, 여액을 감압 하에 80℃에서 여액 내 에탄올 농도가 45%에 도달할 때까지 농축시키고 실온에서 유지하였다. 24시간 후, 녹색 침전이 수집되었으며, 이를 60℃에서 건조시켜 전체 쿠마린 추출물을 수율 1.2%로 얻었다.

실시예 2

1kg의 Cnidium monnieri(L.) Cusson 열매를 분말화한 다음, 5kg의 95% 에탄올 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 유지하고, 여과하였다. 잔사를 3,000ml의 95% 에탄올로 60℃에서 2회 각각 2시간 동안 추출하였다. 모든 여액을 결합하고 실온에서 유지시켰다. 유색 침전을 여과에 의하여 수집하였다. 다음, 여액을 감압 하에 60℃에서 여액 내 에탄올 농도가 45%에 도달할 때까지 농축시키고 실온에서 유지하였다. 24시간 후, 녹색 침전이 수집되었으며, 이를 80℃에서 건조시켜 전체 쿠마린 추출물을 수율 1.2%로 얻었다.

실시예 3

수중유형 연고를 실시에에서 얻은 전체 쿠마린과 기타 성분들을 이용하여 제조하였다: 전체 쿠마린 100g, 스테아르산 80g, 글리세릴 모노스테아레이트 100g, 백색 바셀린 80g, 글리세린 160g, Tween 80 60g, 물 280g, 및 글리세린과 물(4:10)을 1,000g이 되도록 가하였다. 제조된 연고는 균일하고 매끄러웠으며, 피부에 자극이 없었다.

실시예 4

실시예 1에서 제조한 전체 쿠마린 100g을 전분과 혼합하고 소량의 에탄올로 습윤시켰다. 상기 혼합물을 균일하게 혼합한 후 과립화하고 건조시켰다. 다음, 상기 과립을 정제화하고, 코팅하고, 윤활제를 첨가한 후 통상적인 방법을 이용하여 연마함에 의하여 1,000 정제를 제조하였다. 각각의 정제는 0.1g의 전체 쿠마린을 함유하였다.

실시예 5

실시예 2에서 제조한 전체 쿠마린 300g을 전분과 혼합하고, 소량의 에탄올로 습윤시켰다. 상기 혼합물을 균일하게 혼합한 후 과립화하고 건조시켰다. 다음, 상기 과립을 정제화하고, 코팅하고, 윤활제를 첨가한 후 통상적인 방법을 이용하여 연마함에 의하여 1,000 정제를 제조하였다. 각각의 정제는 0.3g의 전체 쿠마린을 함유하였다.

실시예 6

실시예 2에서 제조한 전체 쿠마린 250g을 미세 분말로 갈고 체질하였다. 체질된 분말을 캡슐화하였다. 각각 0.25g의 전체 쿠마린을 함유하는 1,000 캡슐을 제조하였다.

실시예 7

실시예 1에서 제조된 전체 쿠마린 10g을 10ml의 벤질 알코올 및 10 ml의 Tween-80 내에 용해시켰다. 상기 혼합물에, 주입수를 2,000ml가 되도록 첨가하였다. 상기 용액을 여과하고, 살균하고, 각각 2ml 병에 담았다. 밀리미터당 주입은 전체 쿠마린 10mg을 함유하였다.

Claims

유효성분으로서 벌사상자 열매의 추출물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 또는 이들 모두를 포함하며,
상기 추출물은 85 중량% 이상의 쿠마린 화합물을 포함하고, 이 중 오스탈(osthal)이 90 중량% 이상을 차지하며,
상기 추출물이 벌사상자 열매를 60-80℃에서 80-95% 에탄올과 접촉시킴에 의하여 제조된 것을 특징으로 하는 건선 치료용 약제.
제1항에 있어서,
상기 접촉을 2 시간 동안 수행함을 특징으로 하는 약제.
제1항에 있어서,
상기 벌사상자 열매가 분말의 형태임을 특징으로 하는 약제.
제1항에 있어서,
상기 약제가 연고, 정제 또는 주입용액으로서 제형화됨을 특징으로 하는 약제.
제1항에 있어서,
상기 쿠마린 화합물이 크산토톡솔(xanthotoxol), 크산토톡신(xanthotoxin), 이소핌피넬린(isopimpinellin), 베르갑텐(bergapten) 및 임페라토린(imperatorine)을 포함함을 특징으로 하는 약제.