JP2005529876A - Hedgehogシグナル伝達経路の調節因子、それに関連する組成物および使用 - Google Patents
Hedgehogシグナル伝達経路の調節因子、それに関連する組成物および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005529876A JP2005529876A JP2003585722A JP2003585722A JP2005529876A JP 2005529876 A JP2005529876 A JP 2005529876A JP 2003585722 A JP2003585722 A JP 2003585722A JP 2003585722 A JP2003585722 A JP 2003585722A JP 2005529876 A JP2005529876 A JP 2005529876A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- hedgehog
- aryl
- alkyl
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 73
- 230000008410 smoothened signaling pathway Effects 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 150
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 99
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 51
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims abstract description 10
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 claims abstract 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 196
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 109
- -1 silyloxy, amino Chemical group 0.000 claims description 88
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 73
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 45
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 31
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 26
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 22
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 22
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 20
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 19
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 claims description 19
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 15
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 8
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 7
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 6
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 6
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007045 gastrulation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 9
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 37
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 33
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 abstract 2
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 177
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 70
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 70
- 230000006870 function Effects 0.000 description 55
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 47
- 101150088976 shh gene Proteins 0.000 description 41
- 101100203200 Danio rerio shha gene Proteins 0.000 description 40
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 38
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 37
- 102000003693 Hedgehog Proteins Human genes 0.000 description 34
- 108090000031 Hedgehog Proteins Proteins 0.000 description 34
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 28
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 28
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 27
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 27
- 108010069873 Patched Receptors Proteins 0.000 description 26
- 102000000017 Patched Receptors Human genes 0.000 description 26
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 26
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 26
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 25
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 24
- 238000011161 development Methods 0.000 description 24
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 21
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 19
- 108010016200 Zinc Finger Protein GLI1 Proteins 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 17
- 206010062804 Basal cell naevus syndrome Diseases 0.000 description 16
- 208000031995 Gorlin syndrome Diseases 0.000 description 16
- 201000005734 nevoid basal cell carcinoma syndrome Diseases 0.000 description 16
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 15
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 13
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 13
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 13
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 12
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 12
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 11
- 230000009459 hedgehog signaling Effects 0.000 description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 10
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 9
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 9
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 101100522123 Caenorhabditis elegans ptc-1 gene Proteins 0.000 description 8
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 8
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 8
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 8
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 8
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 C*P(N)(OC)=O Chemical compound C*P(N)(OC)=O 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 7
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 210000003458 notochord Anatomy 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 208000008516 Capsule Opacification Diseases 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 101150111723 PDX1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 4
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 210000003559 hypertrophic chondrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 101150103120 ptc gene Proteins 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004919 hair shaft Anatomy 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000001542 lens epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000982 limb bud Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001982 neural crest cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 230000007261 regionalization Effects 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 3
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002023 somite Anatomy 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 101150061927 BMP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 2
- 108700018846 Drosophila hh Proteins 0.000 description 2
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- 101000695187 Homo sapiens Protein patched homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000033383 Neuroendocrine tumor of pancreas Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 102100028680 Protein patched homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010829 Spina bifida Diseases 0.000 description 2
- 208000006097 Spinal Dysraphism Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 2
- 108010088665 Zinc Finger Protein Gli2 Proteins 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 230000009547 development abnormality Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000007878 drug screening assay Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 2
- 210000004039 endoderm cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 2
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000005151 nonafluorobutanesulfonyl group Chemical group FC(C(C(S(=O)(=O)*)(F)F)(F)F)(C(F)(F)F)F 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical group 0.000 description 2
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006128 skin development Effects 0.000 description 2
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 230000008189 vertebrate development Effects 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWOCMGLVDJIPM-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylsulfonyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(=O)(=O)CCCCCCCCCCCC IBWOCMGLVDJIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010055009 Cardiac fibroma Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061764 Chromosomal deletion Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010012426 Dermal cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 108700029231 Developmental Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108700002007 Drosophila fz Proteins 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 101000606317 Drosophila melanogaster Protein patched Proteins 0.000 description 1
- 108700030338 Drosophila wg Proteins 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100021765 E3 ubiquitin-protein ligase RNF139 Human genes 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 208000025309 Hair disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100035960 Hedgehog-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 101710164669 Hedgehog-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101001106970 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF139 Proteins 0.000 description 1
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070070 Hypoinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023146 Jaw cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 101100518987 Mus musculus Pax1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 102000012547 Olfactory receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050002069 Olfactory receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100041030 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710144033 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 241000051107 Paraechinus aethiopicus Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 101710158727 Protein smoothened Proteins 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 101710183548 Pyridoxal 5'-phosphate synthase subunit PdxS Proteins 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150056682 Smo gene Proteins 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 206010042778 Syndactyly Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102400000757 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 101100518993 Xenopus laevis pax3-a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100518994 Xenopus laevis pax3-b gene Proteins 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000411 amacrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010455 autoregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 101150067309 bmp4 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001011 carotid body Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008568 cell cell communication Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003737 chromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 101150034144 ci gene Proteins 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 210000002777 columnar cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006258 combinatorial reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000015134 congenital hypothalamic hamartoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024634 digestive tract morphogenesis Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000035194 endochondral ossification Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000000219 ependymocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002514 epidermal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 210000000968 fibrocartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 210000001145 finger joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012203 high throughput assay Methods 0.000 description 1
- 238000012188 high-throughput screening assay Methods 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035860 hypoinsulinemia Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 210000001208 inner root sheath cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000004608 intestinal differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007653 larval development Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Chemical class CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016992 lung adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000023508 male gonad development Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000009681 mesenchymal cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001704 mesoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000036456 mitotic arrest Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000002894 multi-fate stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011228 multimodal treatment Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004822 negative regulation of chondrocyte differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000028465 negative regulation of hair follicle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000008271 nervous system development Effects 0.000 description 1
- 210000000276 neural tube Anatomy 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000005636 nonafluorobutanesulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 210000002488 outer root sheath cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010064257 ovarian fibroma Diseases 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000015031 pancreas development Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000005034 parasympathetic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012753 partial hepatectomy Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000009589 pathological growth Effects 0.000 description 1
- 230000002263 peptidergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- MQIHULHVANZSER-XPQLPGEHSA-N phenyl (2e,4e)-hexa-2,4-dienoate Chemical compound C\C=C\C=C\C(=O)OC1=CC=CC=C1 MQIHULHVANZSER-XPQLPGEHSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 208000003580 polydactyly Diseases 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000022283 regulation of photoreceptor cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 210000001164 retinal progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000880 retinal rod photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 210000001202 rhombencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 201000010088 skin benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004895 subcellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004281 subthalamic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 210000001226 toe joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000000246 tooth germ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000001419 two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003820 β-cell dysfunction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Optical Communication System (AREA)
Abstract
本発明は、hedgehog機能獲得、ptc機能欠損、またはsmoothened機能獲得から生じる異常増殖状態を阻害するための方法および試薬であって、異常増殖状態に対して十分な量の、例えば、正常なptc経路の活性に作用する、またはsmoothenedもしくはhedgehog活性に拮抗するのに十分な量の、小分子などのhedgehogアンタゴニストに細胞を接触させる段階を含む方法および試薬を可能にする。そのような方法および試薬は、例えば、hedgehogシグナル伝達の正常なレベルが望ましくない場合に、正常細胞におけるhedgehog経路を阻害することもできる。
Description
発明の背景
パターン形成は、それによって胚細胞が分化した組織の整った空間配置を形成する活動である。高等生物の身体の複雑性は、胚形成中に細胞内因性系統と細胞外因性シグナル伝達との相互作用を通じて生じる。誘導相互作用は、脊椎動物発生における体制プランの最初期の確立からの胚パターン形成、臓器系のパターン形成、組織分化中の多様な細胞型の発生にとって必須である(Davidson, E., (1990) Development 108: 365-389; Gurdon, J. B., (1992) Cell 68: 185-199; Jessell, T. M.ら、(1992) Cell 68: 257- 270)。発生における細胞相互作用の効果は多様である。典型的に、応答細胞は、応答細胞の非誘導および誘導いずれの状態とも異なる細胞を誘導することにより、細胞分化の一つの経路からもう一つの経路へと転換される(誘導)。時として細胞は周囲の細胞を自分と同じように誘導することがある(ホメオジェネティック誘導(homeogenetic induction))が、他の場合には、周囲の細胞が自分と同じように分化することを阻害することもある。初期の発生における細胞相互作用は、二つの細胞型の間の初期誘導が多様性の前進的増幅につながるような、連続的なものでありうる。さらに、誘導相互作用は胚だけでなく、成体細胞でも起こり、形態形成パターンを確立および維持し、同時に分化を誘導するために作用しうる(J.B. Gurdon (1992) Cell 68:185-199)。
パターン形成は、それによって胚細胞が分化した組織の整った空間配置を形成する活動である。高等生物の身体の複雑性は、胚形成中に細胞内因性系統と細胞外因性シグナル伝達との相互作用を通じて生じる。誘導相互作用は、脊椎動物発生における体制プランの最初期の確立からの胚パターン形成、臓器系のパターン形成、組織分化中の多様な細胞型の発生にとって必須である(Davidson, E., (1990) Development 108: 365-389; Gurdon, J. B., (1992) Cell 68: 185-199; Jessell, T. M.ら、(1992) Cell 68: 257- 270)。発生における細胞相互作用の効果は多様である。典型的に、応答細胞は、応答細胞の非誘導および誘導いずれの状態とも異なる細胞を誘導することにより、細胞分化の一つの経路からもう一つの経路へと転換される(誘導)。時として細胞は周囲の細胞を自分と同じように誘導することがある(ホメオジェネティック誘導(homeogenetic induction))が、他の場合には、周囲の細胞が自分と同じように分化することを阻害することもある。初期の発生における細胞相互作用は、二つの細胞型の間の初期誘導が多様性の前進的増幅につながるような、連続的なものでありうる。さらに、誘導相互作用は胚だけでなく、成体細胞でも起こり、形態形成パターンを確立および維持し、同時に分化を誘導するために作用しうる(J.B. Gurdon (1992) Cell 68:185-199)。
シグナル伝達分子のHedgehogファミリーのメンバーは、無脊椎動物および脊椎動物発生中の多くの重要な短距離および長距離パターン形成過程を仲介する。ハエでは、一つのhedgehog遺伝子は体節および成体盤パターン形成を調節する。それとは対照的に、脊椎動物では、hedgehog遺伝子ファミリーは左右非対称、CNSの極性、体節および肢、器官形成、軟骨形成および精子形成の制御に関与している。
最初のhedgehog遺伝子はショウジョウバエ(キイロショウジョウバエ)における遺伝子スクリーニングによって同定された(Nusslein-Volhard, C.およびWieschaus, E. (1980) Nature 287, 795-801)。このスクリーニングは胚および幼虫発生に影響をおよぼすいくつかの突然変異を同定した。1992および1993年に、ショウジョウバエ hedgehog(hh)遺伝子の分子特性が報告され(C.F., Leeら(1992) Cell 71, 33-50)、それ以来、様々な脊椎動物の種からいくつかのhedgehog相同体が単離されている。ショウジョウバエおよび他の無脊椎動物では一つのhedgehog遺伝子しか見つかっていないが、脊椎動物では複数のHedgehog遺伝子がある。
hedgehog遺伝子の脊椎動物ファミリーには少なくとも四つのメンバー、例えば、一つのショウジョウバエ hedgehog遺伝子のパラログが含まれる。例示的hedgehog遺伝子および蛋白質は国際公開公報第95/18856号および国際公開公報第96/17924に記載されている。本明細書においてデザートhedgehog(Dhh)、Sonic hedgehog(Shh)およびIndian hedgehog(Ihh)と呼ぶこれらのメンバーのうちの三つは明らかに、魚類、鳥類、および哺乳類を含むすべての脊椎動物に存在している。本明細書においてティギーウィンクル(tiggie-winkle)hedgehog(Thh)と呼ぶ第四のメンバーは魚類に特異的に現れる。デザートhedgehog(Dhh)はマウス胚の発生ならびにげっ歯類およびヒト成体の両方で、主に精巣において発現され;Indian hedgehog(Ihh)は胚形成中の骨発生および成体の骨形成に関与し;Shhは前述のとおり形態形成および神経誘導活動に主に関与している。脊椎動物の器官の発生および維持におけるhedgehogポリペプチドの重大な誘導的役割を考慮すると、hedgehog相互作用蛋白質の同定は臨床および研究両方の状況において最も重要である。
様々なhedgehog蛋白質はシグナルペプチド、高度に保存されたN末端領域、およびより多岐にわたるC末端ドメインからなる。分泌経路におけるシグナル配列切断(Lee, J.J.ら(1992) Cell 71:33-50;Tabata, T.ら(1992) Genes Dev. 2635-2645;Chang, D.E.ら(1994) Development 120:3339-3353)に加えて、hedgehog前駆体蛋白質はC末端蛋白質の保存配列に依存する内部自己蛋白質分解による切断を受ける(Leeら(1994) Science 266:1528-1537;Porterら(1995) Nature 374:363-366)。この自己切断によって19kDのN末端ペプチドおよび26〜28kDのC末端ペプチドが生じる(Leeら(1992)上記;Tabataら(1992)上記;Changら(1994)上記;Leeら(1994)上記;Bumcrot, D.A.,ら(1995) Mol. Cell. Biol. 15:2294-2303;Porterら(1995)上記;Ekker, S.C.ら(1995) Curr. Biol. 5:944-955;Lai, C.J.ら(1995) Development 121:2349-2360)。N末端ペプチドはそれが合成された細胞の表面に緊密に結合されているが、C末端ペプチドはインビトロおよびインビボの両方で自由に拡散可能である(Porterら(1995) Nature 374:363;Leeら(1994)上記;Bumcrotら(1995)上記;Mart', E.ら(1995) Development 121:2537-2547;Roelink, H.ら(1995) Cell 81:445-455)。興味深いことに、内部切断の通常の位置で正確に停止するRNAによってコードされるHHの切断型は、インビトロ(Porterら(1995)上記)およびインビボ(Porter, J.A.ら(1996) Cell 86, 21-34)で拡散可能であるため、N末端ペプチドの細胞表面での滞留時間は自己切断に依存する。生化学的試験により、HH前駆体蛋白質の自己蛋白質分解による切断は、内部チオエステル中間体を通じて進行し、これは続いて求核置換において切断されることが明らかにされている。その結果、NペプチドのC末端は、ペプチドを細胞表面につないでいるコレステロール部分によって修飾される。生物学的な意味は深い。つないでいる結果、hedgehog産生細胞の表面上でN末端hedgehogペプチドの局所濃度が高くなる。ショウジョウバエおよび脊椎動物における短距離および長距離hedgehogシグナル伝達活動にとって必要かつ十分であるのが、このN末端ペプチドである(Porterら(1995)上記;Ekkerら(1995)上記;Laiら(1995)上記;Roelink, H.ら(1995) Cell 81:445-455;Porterら(1996)上記;Fietz, M.J.ら(1995) Curr. Biol. 5:643-651;Fan, C.-M.ら(1995) Cell 81:457-465;Mart', E.ら(1995) Nature 375:322-325;Lopez-Martinezら(1995) Curr. Biol 5:791-795;Ekker, S.C.ら(1995) Development 121:2337-2347;Forbes, A.J.ら(1996) Development 122:1125-1135)。
HHはショウジョウバエ発生中の様々な部位での短距離および長距離パターン形成過程に関係するとされている。初期胚の体節の極性の確立において、HHは直接仲介されると考えられる短距離作用を有するが、成虫盤のパターン形成においては、直接および二次シグナルの誘導を介しての両方による長距離作用を誘導する。
この2〜3年間に、脊椎動物において、いくつかのhedgehog遺伝子がクローニングされている。これらの遺伝子のうち、Shhは周囲の組織をパターン形成するシグナルの源である異なる形成中心で発現されるため、大部分の実験的注目を集めてきた。最近得られた証拠は、Shhがこれらの相互作用に関与していることを示している。
Shhの発現は予定正中中胚葉(midline mesoderm)、マウス(Changら(1994)上記;Echelard, Y.ら(1993) Cell 75:1417-1430)、ラット(Roelink, H.ら(1994) Cell 76:761-775)およびニワトリ(Riddle, R.D.ら(1993) Cell 75:1401-1416)の結節、ゼブラフィッシュの盾(Ekkerら(1995)上記;Krauss, S.ら(1993) Cell 75:1431-1444)における原腸形成の開始直後に始まる。ニワトリの胚において、結節におけるShh発現パターンは左右非対称を生じ、これは心臓の左右の位置の原因と考えられる(Levin, M.ら(1995) Cell 82:803-814)。
CNSにおいて、脊索および床板由来のShhは腹細胞の運命を誘導すると考えられる。異常に発現されると、Shhはマウス(Echelardら(1993)上記;Goodrich, L.V.ら(1996) Genes Dev. 10:301-312)、アフリカツメガエル(Roelink, H.ら(1994)上記;Ruiz i Altaba, A.ら(1995) Mol. Cell. Neurosci. 6:106-121)、およびゼブラフィッシュ(Ekkerら(1995)上記;Kraussら(1993)上記;Hammerschmidt, M.ら(1996) Genes Dev. 10:647-658)の中脳および後脳の広い領域の腹側化を引き起こす。脊髄レベルでの中間神経外胚葉の外植片において、Shh蛋白質は異なる濃度閾値を伴う床板および運動ニューロンの発生を誘導し、床板は高濃度、運動ニューロンは低濃度である(Roelinkら(1995)上記;Mart'ら(1995)上記;Tanabe, Y.ら(1995) Curr. Biol. 5:651-658)。さらに、抗体ブロックにより、脊索によって産生されたShhは運動ニューロン運命の脊索仲介性誘導に必要であることが示唆される(Mart'ら(1995)上記)。したがって、Shh産生正中細胞の表面上のShhが高濃度であることによって、インビトロで観察される床板の接触仲介性誘導(Placzek, M.ら(1993) Development 117:205-218)、およびインビボでの脊索のすぐ上の床板の正中線位置決めが説明されると考えられる。脊索および床板から放出されたShhが低濃度の場合はおそらく、インビトロで接触には無関係であることが示されている過程における、より遠い腹外側領域で運動ニューロンを誘導する(Yamada, T.ら(1993) Cell 73:673-686)。中脳および前脳レベルで取った外植片において、Shhはそれぞれ適当な腹外側ニューロン細胞型のドーパミン作動性(Heynes, M.ら(1995) Neuron 15:35-44;Wang, M.Z.ら(1995) Nature Med. 1:1184-1188)およびコリン作動性(Ericson, J.ら(1995) Cell 81:747-756)前駆体も誘導し、これはShhがCNSの全長を通しての腹側指定(ventral specification)の誘導因子であることを示している。これらの知見より、特定の前後位置においてShhに対する差次応答がどのように制御されるかという疑問が持ち上がる。
正中線由来Shhは、脊椎動物胚の近軸領域、胴の体節(Fanら(1995)上記)および体節の吻側頭部間葉(Hammerschmidtら(1996)上記)もパターン形成する。ニワトリおよびマウスの近軸中胚葉外植片において、Shhは、真皮性結節マーカーのpax3を犠牲にして、Pax1およびTwistのような硬節特異的マーカーの発現を促進する。さらに、フィルターバリヤ実験により、Shhが硬節の誘導を、二次的シグナル伝達メカニズムの活性化によるのではなく、直接仲介することが示唆される(Fan, C.-M.およびTessier-Lavigne, M.(1994) Cell 79, 1175-1186)。
Shhは筋節遺伝子発現も誘導する(Hammerschmidtら(1996)上記;Johnson, R.L.ら(1994) Cell 79:1165-1173;Munsterberg, A.E.ら(1995) Genes Dev. 9:2911-2922;Weinberg, E.S.ら(1996) Development 122:271-280)が、最近の実験により、WNTファミリー、ショウジョウバエ winglessの脊椎動物ホモログのメンバーが協調して必要とされることが示されている(Munsterbergら(1995)上記)。不可解なことに、硬節は脊索にはるかに近く位置する体節細胞由来であるが、ニワトリにおける筋節誘導は硬節マーカーの誘導よりも高いShh濃度を必要とする(Munsterbergら(1995)上記)。同様の結果がゼブラフィッシュでも得られており、高濃度のhedgehogが筋節を誘導し、硬節マーカー遺伝子の発現を抑制する(Hammerschmidtら(1996)上記)。しかし、羊膜類とは対照的に、ここでは筋節は体節の主要でより軸状の成分であるため、これらの知見は魚類の胚の構築に一致している。したがって、Shhシグナル伝達の調節および新しいシグナル伝達因子の収集は、脊椎動物の進化中に体節構造を修飾している可能性もある。
脊椎動物の肢芽では、後側間葉細胞のサブセットである「極性化活性域」(ZPA)が前後指の同一性を調節する(Honig, L.S. (1981) Nature 291:72-73に総説掲載)。Shhの異常発現またはShhペプチドに浸漬したビーズの適用は、前方ZPA移植片の作用を模し、指の鏡像重複を生じる(Changら(1994)上記;Lopez-Martinezら(1995)上記;Riddleら(1993)上記)(図2)。したがって、指の同一性は主にShh濃度に依存するようであるが、他のシグナルがAPパターン形成に必要と考えられるかなりの距離(100〜150μm)でこの情報を中継する可能性もある。ショウジョウバエ成虫盤におけるHHおよびDPPの相互作用と同様、脊椎動物肢芽におけるShhはdppホモログであるBmp2の発現を活性化する(Francis, P.H.ら(1994) Development 120:209-218)。しかし、ショウジョウバエにおけるDPPとは異なり、Bpm2はニワトリ肢芽における異常適用に対するShhの極性化作用を模すことができない(Francisら(1994)上記)。前後パターン形成に加えて、Shhは後部外胚葉頂堤における線維芽細胞成長因子FGF4の合成を誘導することにより、肢の遠近増殖の調節にも関与していると考えられる(Laufer, E.ら(1994) Cell 79:993-1003;Niswander, L.ら(1994) Nature 371:609-612)。
hedgehog蛋白質とBMPとの間の密接な関係は、脊椎動物hedgehog発現の、おそらくすべてではないが多くの部位で保存されていると考えられる。例えば、ニワトリ後腸において、Shhはもう一つの脊椎動物dppホモログであるBmp4の発現を誘導することが明らかにされている(Roberts, D.J.ら(1995) Development 121:3163-3174)。さらに、ShhおよびBmp2、4、または6は胃、泌尿生殖系、肺、歯芽および毛包の上皮および間葉細胞におけるそれらの発現で著しい相関を示す(Bitgood, M.J.およびMcMahon, A.P. (1995) Dev. Biol. 172:126-138)。さらに、他の二つのマウスhedgehog遺伝子の一つであるIhhは、腸および発生中の軟骨におけるBmp発現細胞に近接して発現される(BitgoodおよびMcMahon(1995)上記)。
最近得られた証拠は、軟骨組織発生の調節においてIhhが重大な役割を果たすモデルを示唆している(Robertsら(1995)上記)。軟骨形成中、軟骨細胞は増殖状態から中間の前肥大状態を介し、分化した肥大軟骨細胞へと進行する。Ihhは前肥大軟骨細胞で発現され、軟骨細胞分化の阻害を引き起こすシグナル伝達カスケードを開始する。その直接の標的はIhh発現ドメイン周囲の軟骨膜で、これはhedgehogシグナルの保存転写標的であるGliおよびPatched(Ptc)の発現によって応答する(下記参照)。おそらく、これは二次シグナル伝達を引き起こし、関節周囲の軟骨膜における副甲状腺ホルモン関連蛋白質(PTHrP)の合成が起こる。PTHrP自体は前肥大軟骨細胞へとシグナルを戻し、そのさらなる分化を阻害する。同時に、PTHrPはIhhの発現を抑制し、それにより軟骨細胞分化の速度を調節する負のフィードバックループを形成する。
Patchedは当初ショウジョウバエにおいて、胚の前後軸に沿った相同シリーズで生じる、個々の分節内の細胞分化に影響をおよぼす発生遺伝子群の一つである、セグメントポラリティー遺伝子として同定された。Hooper, J.E.ら(1989) Cell 59:751;およびNakano, Y.ら(1989) Nature 341:508を参照されたい。Patchedの脊椎動物ホモログの発現パターンは、神経管、骨格、肢、頭蓋顔面構造、および皮膚の発生へのその関与を示唆している。
遺伝および機能試験は、patchedが、いくつかの顆粒遺伝子の発現を調節する進化的に保存された経路である、hedgehogシグナル伝達カスケードの一部であることを示している。Perrimon, N. (1995) Cell 80:517;およびPerrimon, N. (1996) Cell 86:513を参照されたい。Patchedは標的遺伝子の構成的転写抑制に関与している。その作用は、転写の活性化を誘導する、hedgehogによってコードされる分泌糖蛋白質、または脊椎動物ホモログによって妨害される。この経路の制御下にある遺伝子には、WntおよびTGF-ベータファミリーのメンバーが含まれる。
Patched蛋白質は、12の膜貫通セグメントおよびいくつかの細胞質セグメントの、二つの大きい細胞外ドメインを有する。Hooper、上記;Nakano、上記;Johnson, R.L.ら(1996) Science 272:1668;およびHahn, H.ら(1996) Cell 85:841を参照されたい。hedgehogシグナル伝達経路におけるPatchedの生化学的役割は不明である。しかし、hedgehog蛋白質との直接の相互作用が報告されており(Chen, Y.ら(1996) Cell 87:553)、patchedはsmoothened遺伝子によってコードされるもう一つの膜貫通蛋白質と共にhedgehog受容体複合体に関与している可能性がある。Perrimon、上記;およびChen、上記を参照されたい。しかし、他の試験は、patchedは触媒作用しているようで、smoothened活性を間接的に抑制するにすぎないことを示している(例えば、Taipaleら(2002) Nature 418, 892-896を参照されたい)。
Patchedのヒトホモログが最近クローニングされ、染色体9q22.3にマッピングされた。Johnson、上記;およびHahn、上記を参照されたい。この領域は、肋骨および頭蓋顔面変化、手足の異常、および二分脊椎を含む発生異常によって特徴付けられる、基底細胞母斑症候群(BCNS)に関与するとされている。
BCNSは、複数の腫瘍タイプの素因となり、最も頻度が高いのは、身体の多くの部位に発生し、二十歳までに発症する基底細胞癌(BCC)である。しかし、BCCのほとんどの症例は症候群に無関係で、北欧系の中年または高齢者の日光に曝露された部位の少数で散発的に生じる。
BCNS関連および散発的BCCにおける最近の試験は、patchedの両方の対立遺伝子の機能が欠損すると、BCCの発生が起こることを示唆している。Johnson、上記;Hahn、上記;およびGailani, M.R.ら(1996) Nature Genetics 14:78を参照されたい。染色体9q22.3の一つの対立遺伝子欠失は、散発性および遺伝性BCC両方で高頻度に起こる。結合分析により、BCNS患者の腫瘍において欠損遺伝対立遺伝子は保持され、正常対立遺伝子は失われていることが明らかにされた。
散発性腫瘍は、patchedの両方の機能的対立遺伝子の欠損も示した。一本鎖DNA高次構造多型スクリーニングアッセイ法によりpatched突然変異が同定された12の腫瘍のうち、9つの腫瘍は第二の対立遺伝子の染色体欠失を有し、他の3つの腫瘍は両方の対立遺伝子において不活化突然変異を有していた(Gailani、上記)。対応する生殖細胞系列DNAでは、変化は起こらなかった。
同定された突然変異のほとんどは、早期終止(premature stop)コドンまたはフレームシフトを生じた。Lench, N.J.らHum. Genet. 1997 Oct;100(5-6): 497-502。しかし、いくつかは細胞外または細胞質いずれかのドメインでアミノ酸置換を引き起こす点突然変異であった。これらの突然変異の部位は、下流のシグナル伝達経路の細胞外蛋白質または細胞質メンバーとの相互作用に対する機能的な重要性を示していると考えられる。
BCCにおける遺伝子発現の阻害へのpatchedの関与およびpatchedの高頻度対立遺伝子欠失の発生は、この遺伝子に対する腫瘍抑制因子機能を裏付けている。細胞シグナル伝達および細胞間連絡に関与していることが知られている遺伝子ファミリーにおけるその役割は、腫瘍抑制の可能なメカニズムを提供する。
発明の概要
本発明は、例えば、ptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得などの表現型から生じる異常増殖状態を阻害するための、hedgehogシグナル伝達経路の活性化を阻害する方法および試薬であって、ptc活性を高める、hedgehog活性に拮抗する、またはsmoothened活性に拮抗する、例えば、異常増殖状態を逆転または制御するのに十分な量の、小分子などの物質に細胞を接触させる段階を含む方法および試薬を可能にする。本発明は、smoothened機能獲得細胞におけるhedgehog経路を阻害するhedgehogアンタゴニストであって、無patched細胞におけるhedgehog経路を阻害するIC50の20、10、または5倍以内のIC50を有するアンタゴニストを企図する。
本発明は、例えば、ptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得などの表現型から生じる異常増殖状態を阻害するための、hedgehogシグナル伝達経路の活性化を阻害する方法および試薬であって、ptc活性を高める、hedgehog活性に拮抗する、またはsmoothened活性に拮抗する、例えば、異常増殖状態を逆転または制御するのに十分な量の、小分子などの物質に細胞を接触させる段階を含む方法および試薬を可能にする。本発明は、smoothened機能獲得細胞におけるhedgehog経路を阻害するhedgehogアンタゴニストであって、無patched細胞におけるhedgehog経路を阻害するIC50の20、10、または5倍以内のIC50を有するアンタゴニストを企図する。
発明の詳細な説明
I. 概要
本発明は、hedgehog、patched(ptc)、gli、および/またはsmoothenedによって調節されるシグナル伝達経路は、少なくとも部分的には、小分子によって阻害されうるという発見に関連する。いかなる特定の理論に縛られるつもりはないが、受容体の活性化がこれらの物質が作用するメカニズムであると考えられる。例えば、これらの物質のpatched機能欠損(ptclof)細胞の増殖を阻害する能力は、そのような分子の、hedgehog、patched、もしくはsmoothenedと相互作用する、または少なくともこれらの蛋白質がhedgehog、ptc、および/もしくはsmoothened仲介性シグナル伝達経路を活性化する能力を妨害する能力によると考えられる。hedgehog経路の小分子阻害剤に関連する実験がChenら、Proc. Nat. Acad. Sci. 2002, 99:22, 14071-14076;Taipaleら、Nature 2002, 418, 892-897;およびTaipaleら、Nature 2000, 406, 1005-1009で論じられており、これらはすべてその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの試験は、異なる構造のhedgehogアンタゴニストは、hedgehog経路の同じ蛋白質に結合するものであっても、わずかに異なる様式で作用することを示唆している。したがって、hedgehog経路の異常なまたは望ましくない活性化によって引き起こされる、またはそれが一因となっている特定の状態が、本明細書に開示するアンタゴニストの一つによる治療にほとんど反応を示さなくても、本明細書に開示する別のアンタゴニストが有効である可能性がある。
I. 概要
本発明は、hedgehog、patched(ptc)、gli、および/またはsmoothenedによって調節されるシグナル伝達経路は、少なくとも部分的には、小分子によって阻害されうるという発見に関連する。いかなる特定の理論に縛られるつもりはないが、受容体の活性化がこれらの物質が作用するメカニズムであると考えられる。例えば、これらの物質のpatched機能欠損(ptclof)細胞の増殖を阻害する能力は、そのような分子の、hedgehog、patched、もしくはsmoothenedと相互作用する、または少なくともこれらの蛋白質がhedgehog、ptc、および/もしくはsmoothened仲介性シグナル伝達経路を活性化する能力を妨害する能力によると考えられる。hedgehog経路の小分子阻害剤に関連する実験がChenら、Proc. Nat. Acad. Sci. 2002, 99:22, 14071-14076;Taipaleら、Nature 2002, 418, 892-897;およびTaipaleら、Nature 2000, 406, 1005-1009で論じられており、これらはすべてその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの試験は、異なる構造のhedgehogアンタゴニストは、hedgehog経路の同じ蛋白質に結合するものであっても、わずかに異なる様式で作用することを示唆している。したがって、hedgehog経路の異常なまたは望ましくない活性化によって引き起こされる、またはそれが一因となっている特定の状態が、本明細書に開示するアンタゴニストの一つによる治療にほとんど反応を示さなくても、本明細書に開示する別のアンタゴニストが有効である可能性がある。
したがって、hedgehog、ptc、またはsmoothenedシグナル伝達活性の局面を妨害するこれらの小分子は、正常細胞および/またはpatched機能欠損表現型、hedgehog機能獲得表現型、もしくはsmoothened機能獲得表現型を有する細胞において増殖(または他の生物学的結果)を阻害しうることが特に企図される。したがって、特定の態様において、これらの化合物は正常細胞、例えば、hedgehog経路を活性化する遺伝子突然変異を持たない細胞においてhedgehog活性を阻害する際に有用でありうることが企図される。好ましい態様において、本発明の阻害剤は分子量が2500amu未満、より好ましくは1500amu未満、さらにより好ましくは750amu未満であり、好ましくは特に標的細胞内のhedgehog蛋白質の生物活性の少なくともいくつかを阻害することができる有機分子である。
したがって、本発明の方法は、正常な細胞、組織、および器官、ならびにptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得の表現型を有するものを含む、広範な細胞、組織および器官の修復および/または機能実行の調節において、smoothenedまたはシグナル経路の下流成分の活性化を阻害することによるなどの、hedgehogシグナル伝達のptc阻害を高める小分子の使用を含む。例えば、本発明の方法は、神経組織、骨および軟骨の形成および修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝臓および原腸由来の他の器官の調節、造血機能の調節、皮膚および毛の成長の調節などにわたる治療および美容への適用を有する。さらに、本発明の方法は、培養(インビトロ)において提供される細胞、または動物全体(インビボ)の細胞に対して実施することができる。例えば、国際公開公報第95/18856号および国際公開公報第96/17924号(その明細書は特に参照として本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
好ましい態様において、本発明の方法は、ptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得の表現型を有する上皮細胞を治療するためでありうる。例えば、本発明の方法は、基底細胞癌または他のhedgehog経路関連障害を治療または予防する際に用いることができる。
特定の態様において、本発明のアンタゴニストはsmoothenedに結合することによりhedgehog経路の活性化を阻害することができる。
もう一つの好ましい態様において、本発明の方法は、悪性髄芽細胞腫および他の原発性CNS悪性神経外胚葉性腫瘍(Bermanら、Science, 2002)、横紋筋肉腫、肺癌(特に、小細胞肺癌)、腸由来腫瘍(食道、胃、膵臓、および胆管系を含むが、これらに限定されることはない)、ならびに前立腺および膀胱癌の一つまたは複数に対する治療法の一部として用いることができる。
もう一つの局面において、本発明は、インビボで増殖または他のptc機能欠損、hedgehog機能獲得、もしくはsmoothened機能獲得の生物学的結果を阻害するのに十分な量で製剤された、本明細書に記載のものなどのhedgehogアンタゴニスト、ptcアゴニスト、またはsmoothenedアンタゴニストを活性成分として含む薬学的製剤を提供する。
hedgehogアンタゴニスト、ptcアゴニスト、またはsmoothenedアンタゴニストを用いた本発明の治療は、ヒトおよび動物の両方の被験者に有効でありうる。本発明が適用可能な動物被験者は、ペットとして、または商業的目的で飼育された家庭内動物および家畜にわたる。例はイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、およびヤギである。
II. 定義
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において用いられる特定の用語をここに集める。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において用いられる特定の用語をここに集める。
遺伝子の「異常修飾または突然変異」なる句は、例えば、遺伝子に対するヌクレオチドの欠失、置換または付加などの遺伝子傷害、ならびに遺伝子の全染色体再配列および/または遺伝子の異常なメチル化を意味する。同様に、遺伝子の誤発現とは、同様の条件下での正常細胞における遺伝子転写レベルに比べて異常な遺伝子転写レベル、ならびに遺伝子から転写されたmRNAの非野生型スプライシングを意味する。
「基底細胞癌」は、結節性-潰瘍性、表在性、色素性、限局性強皮症様、線維上皮腫および母斑症候群などの様々な臨床および組織学的形態で存在する。基底細胞癌は、ヒトで見いだされる最も一般的な皮膚新生物である。非黒色腫皮膚癌の新しい症例の大部分はこの範疇に入る。
「熱傷」とは、熱および/または化学物質が原因で、個人から皮膚の大きい表面積が除去された、または失われた症例を意味する。
「癌」なる用語は、周囲の組織に浸潤し、転移を起こす傾向にある上皮細胞からなる悪性新増殖を意味する。例示的な癌には、転移はほとんどしないが、局所浸潤および破壊の可能性を有する、皮膚の上皮腫瘍である「基底細胞癌」;扁平上皮から生じ、立方細胞を有する癌を意味する「扁平上皮癌」;癌性および肉種性組織からなる悪性腫瘍を含む「癌肉腫」;乳腺および唾液腺、ならびに気道の粘液腺で生じる、小上皮細胞の巣または帯によって分離された、または囲まれたヒアリンまたは粘液性ストロマの円柱またはバンドによって特徴付けられる癌の「腺嚢癌腫」;表皮と同じ様式で分化する傾向にある、すなわち、有棘細胞を形成し、角化を受ける傾向にある、癌性細胞を意味する「類表皮癌」;鼻の後ろの空間の上皮層に生じる悪性腫瘍を意味する「上咽頭癌」;および様々な配列の尿細管細胞からなる腎実質の癌に関係する「腎細胞癌」が含まれる。他の癌性上皮増殖は、上皮由来で、原因因子としてパピローマウイルスを有する良性腫瘍を意味する「乳頭腫」;および神経溝の閉鎖時に外胚葉要素を封入することにより形成される、脳または髄膜腫瘍を意味する「類表皮種」である。
「真皮(corium)」または「真皮(dermis)」とは、血管結合組織の高密度層からなり、神経および感覚の末端器官を含む、表皮から深部の皮膚層を意味する。毛根、ならびに皮脂腺および汗腺は、真皮中に深く埋め込まれた表皮構造である。
「歯組織」とは、上皮組織と類似した、例えば歯肉組織といった口腔内組織を意味する。本発明の方法は歯周病の治療に有用である。
「皮膚潰瘍」とは、通常は炎症による組織表面の欠損が原因の皮膚上の傷害を意味する。本発明の方法によって治療可能な皮膚潰瘍には、褥瘡性潰瘍、糖尿病性潰瘍、静脈うっ血潰瘍、および動脈性潰瘍が含まれる。褥瘡とは、皮膚の領域に長期間かけられた圧が原因の慢性潰瘍を意味する。この種の創傷はしばしば床ずれ(bedsoreまたはpressure sore)と呼ばれる。静脈うっ血潰瘍は、欠陥静脈からの血液または他の液体のうっ血によって起こる。動脈性潰瘍とは、血流が悪い動脈周囲の領域における壊死皮膚を意味する。
「ED50」なる用語は、薬物の最大反応または効果の50%をもたらす用量を意味する。
本発明の治療法に関して、例えば、hedgehogアンタゴニストの「有効量」とは、所望の投与法の一部として適用した場合に、治療する障害または美容目的のための臨床上許容される標準に従い、例えば、細胞増殖の速度の変化および/または細胞の分化の状態および/または細胞の生存率の変化をもたらす製剤中のアンタゴニストの量を意味する。
「上皮(複数)」、「上皮性」および「上皮(単数)」なる用語は、腺および腺由来の他の構造、例えば、角膜、食道、および毛包上皮細胞を含む、内部および外部体表面の細胞性の覆い(皮膚、粘膜および漿膜)を意味する。他の例示的上皮組織には、鼻腔の嗅覚領域を裏打ちし、嗅覚の受容体を含む多列上皮である嗅上皮;分泌細胞からなる上皮を意味する腺上皮;扁平化した板様細胞からなる上皮を意味する扁平上皮が含まれる。上皮なる用語は、収縮および拡張による大きい機械的変化を受ける、特徴的に見いだされる裏打ち中空器官、例えば、重層扁平上皮と円柱上皮との間の変わり目を示す組織であるような、移行上皮も意味することができる。
「上皮化」なる用語は、剥離表面上の上皮組織の増殖による修復を意味する。
「表皮腺」なる用語は、表皮に結合し、それらの通常の代謝的要求に無関係の物質の分泌または排泄に特化された細胞の集合を意味する。例えば、「皮脂腺」は、油状物質および皮脂を分泌する真皮における全分泌腺である。「汗腺」なる用語は、真皮または皮下組織にあり、体表面上の管によって開く、汗を分泌する腺を意味する。
「表皮」なる用語は、胚体外胚葉由来で、厚さ0.07〜1.4mmの、皮膚の最も外側の非血管層を意味する。手掌および足底表面において、表皮は内側から外向きに5層からなる:垂直に配列された円柱状細胞からなる基底層;短い突起またはとげを持つ扁平化多面体細胞からなる有棘細胞または棘状層;扁平化顆粒細胞からなる顆粒層;核が不明瞭または存在しない、いくつかの透明で透過性の細胞層からなる透明層;および扁平化し、角化した無核細胞からなる角質層。全身の表面の表皮には、透明層は通常は存在しない。
「切創」には、皮膚の上皮層の裂傷(tears)、擦過傷、切断、穿刺、または裂傷(laceration)が含まれ、真皮層ならびに皮下脂肪およびその下まで達することもある。切創は、外科処置または皮膚の偶発的穿刺によることもある。
細胞の「増殖状態」とは、細胞の増殖の速度および/または細胞の分化の状態を意味する。「変化した増殖状態」は、異常な増殖速度によって特徴付けられる増殖状態、例えば、正常細胞に比べて増殖速度の上昇または低下を示す細胞である。
「毛」なる用語は、哺乳動物によってのみ産生され、動物のその群に特徴的な、糸様構造、特にケラチンからなり、真皮に埋没した乳頭から発生した固有の表皮構造を意味する。また、「毛」はそのような毛の集合を意味することもある。「毛包」とは、毛を封入し、それから毛が成長する、表皮の管状陥入の一つを意味する。「毛包上皮細胞」とは、毛包の真皮乳頭を囲む上皮細胞、例えば、幹細胞、外根鞘細胞、基質細胞、および内根鞘細胞を意味する。そのような細胞は正常な非悪性細胞であることもあり、または形質転換/不死化細胞であることもある。
「hedgehogアンタゴニスト」なる用語は、標的遺伝子の転写を抑制する、または蛋白質および/もしくはシグナル伝達分子の間の相互作用を調節するなどのために、hedgehogシグナル伝達を阻害する物質を意味する。好ましいhedgehogアンタゴニストは、ptc機能欠損および/またはsmoothened機能獲得を克服するために用いることができ、後者はsmoothenedアンタゴニストとも呼ばれる。本明細書において用いられる「hedgehogアンタゴニスト」なる用語は、hedgehog蛋白質の正常な機能を直接阻害することにより作用しうる任意の物質のみならず、任意のレベルでhedgehogシグナル伝達経路を阻害する、例えば、ptcの機能を反復する、または下流の位置でシグナル伝達経路を阻害する、任意の物質も意味する。
「hedgehog機能獲得」なる用語は、ptc遺伝子、hedgehog遺伝子、もしくはsmoothened遺伝子の異常な修飾もしくは突然変異、または細胞をhedgehog蛋白質に接触させること、例えば、hedgehog経路の異常な活性化に似ている表現型を生ずる、そのような遺伝子の発現レベルの低下(または欠損)を意味する。機能獲得は、ptc遺伝子産物のCi遺伝子、例えば、Gli1、Gli2、およびGli3の発現レベルを調節する能力の欠損を含むこともある。「hedgehog機能獲得」なる用語は本明細書において、hedgehog自体の修飾または突然変異を含むが、これに限定されることはない、hedgehogシグナル伝達経路のいかなる場所での改変によっても起こる、いかなる同様の細胞表現型(例えば、過度の増殖を示す)を意味するためにも用いられる。例えば、hedgehogシグナル伝達経路の活性化による異常に高い増殖速度をもつ腫瘍細胞は、その細胞内でhedgehogは突然変異していない場合でも、「hedgehog機能獲得」表現型を有すると思われる。
本明細書において用いられる「不死化細胞」とは、化学的および/または組換え手段により、細胞が培養中に不定数の分裂を通して増殖する能力を有するように改変された細胞を意味する。
「内部上皮組織」とは、皮膚の表皮層と同様の特徴を有する体内の組織を意味する。例には、腸の内層が含まれる。本発明の方法は、特定の内部創傷、例えば、手術が原因の創傷の治癒を促進するために有用である。
「IC50」なる用語は、例えば、細胞死などの状態の頻度を50%低下させる、または増殖などの活性のレベルもしくは生物学的シグナル伝達のレベルを50%低下させることにより、活性を50%阻害する薬物の濃度を意味する。
「角化症」なる用語は、表皮の角質層の過形成によって特徴付けられる増殖性皮膚障害を意味する。例示的角化性障害には、毛包性角化症、手掌足底角化症、咽頭角化症、毛状角化症、および紫外線角化症が含まれる。
「LD50」なる用語は、試験被験者の50%で致命的である薬物の用量を意味する。
「爪」なる用語は、手指または足指遠位端の背側表面の角質皮膚板を意味する。
「patched機能欠損」なる用語は、ptc遺伝子の異常な修飾もしくは突然変異、または細胞をhedgehog蛋白質に接触させること、例えば、hedgehog経路の異常な活性化に似ている表現型を生ずる、遺伝子の発現レベルの低下を意味する。機能欠損は、ptc遺伝子産物のCi遺伝子、例えば、Gli1、Gli2、およびGli3の発現または活性レベルを調節する能力の欠損を含むこともある。「ptc機能欠損」なる用語は本明細書において、ptc自体の修飾または突然変異を含むが、これに限定されることはない、hedgehogシグナル伝達経路のいかなる場所での改変によっても起こる、いかなる同様の細胞表現型(例えば、過度の増殖を示す)を意味するためにも用いられる。例えば、hedgehogシグナル伝達経路の活性化による異常に高い増殖速度をもつ腫瘍細胞は、その細胞内でptcは突然変異していない場合でも、「ptc機能欠損」表現型を有すると思われる。
本発明の方法によって治療される「患者」または「被験者」は、ヒトまたはヒト以外の動物のいずれを意味することもできる。
「予防」は当技術分野において認められており、局所再発(例えば、末梢神経障害)などの状態、癌などの疾患、BCNSなどの症候群、またはいかなる他の医学的状態に関して用いる場合も、当技術分野においてよく理解されており、組成物の投与を受けていない被験者に比べて、被験者の医学的状態の症状の頻度を低下させ、またはその発現を遅らせる組成物の投与を含む。したがって、癌の予防には、例えば、予防的治療を受けている患者群で、未治療対照群に比べて検出可能な癌の増殖の数を、例えば、統計学的および/または臨床的に有意な量だけ減少させること、および/または治療群において、未治療対照群に比べて検出可能な癌の増殖の出現を、例えば、統計学的および/または臨床的に有意な量だけ遅らせることが含まれる。末梢神経障害の予防には、例えば、治療群において、未治療対照群に比べて感染の診断数を減少させること、および/または治療群において、未治療対照群に比べて神経障害の症状の発現を遅らせることが含まれる。BCNSの予防には、例えば、治療群の被験者において、未治療対照群に比べて増殖形成の程度を低下させること、または遅らせることが含まれる。
「プロドラッグ」なる用語は、生理的条件下で、本発明の治療上活性な薬物に変換される化合物を含むことが意図される。プロドラッグを製造するための一般的方法は、所望の分子を得るために、生理的条件下で加水分解される、選択された部分を含むことである。他の態様において、プロドラッグは宿主動物の酵素作用によって変換される。
本明細書において用いられる「増殖性」および「増殖」とは、有糸分裂中の細胞を意味する。
「予防」は当技術分野において認められており、局所再発(例えば、疼痛)などの状態、癌などの疾患、心不全などの症候群、またはいかなる他の医学的状態に関して用いる場合も、当技術分野においてよく理解されており、組成物の投与を受けていない被験者に比べて、被験者の医学的状態の症状の頻度を低下させ、またはその発現を遅らせる組成物の投与を含む。したがって、癌の予防には、例えば、予防的治療を受けている患者群で、未治療対照群に比べて検出可能な癌の増殖の数を、例えば、統計学的および/または臨床的に有意な量だけ減少させること、および/または治療群において、未治療対照群に比べて検出可能な癌の増殖の出現を、例えば、統計学的および/または臨床的に有意な量だけ遅らせることが含まれる。感染の予防には、例えば、治療群において、未治療対照群に比べて感染の診断数を減少させること、および/または治療群において、未治療対照群に比べて感染の症状の発現を遅らせることが含まれる。疼痛の予防には、例えば、治療群において、未治療対照群に比べて、被験者がじっしつてきに経験する疼痛感覚の程度を低下させること、または遅らせることが含まれる。
本明細書の全体を通して、「増殖性皮膚障害」なる用語は、皮膚組織の有害または異常な増殖によって特徴付けられる皮膚のいかなる疾患/障害も意味する。これらの状態は典型的には表皮細胞の増殖または不完全な細胞分化によって特徴付けられ、例えば、X染色体性魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、表皮剥離性角化症、および脂漏性皮膚炎が含まれる。例えば、表皮異形成は表皮の誤った発生の一形態である。もう一つの例は「表皮剥離」で、自然発症または外傷部位の小疱および水疱形成を伴う表皮のゆるんだ状態を意味する。
本明細書において用いられる「乾癬」なる用語は、皮膚の調節メカニズムを変える過剰増殖性皮膚障害を意味する。特に、表皮増殖、皮膚の炎症反応、ならびにリンホカインおよび炎症因子などの調節分子の発現における一次および二次変化を含む傷害が形成される。乾癬の皮膚は、表皮細胞の代謝回転増大、表皮の肥厚、異常な角化、真皮層への炎症細胞浸潤および表皮層への多核白血球浸潤による基底細胞周期の増大によって形態学的に特徴付けられる。加えて、過角化症および錯角化症細胞が存在する。
「皮膚」なる用語は、真皮および表皮からなる身体の外側の保護カバーを意味し、汗腺および皮脂腺、ならびに毛包構造を含むことが理解される。本明細書の全体を通して、「皮膚の(cutaneous)」なる形容詞を用いることもあり、それらが用いられる状況に合った皮膚の限定語を一般に意味することが理解されるべきである。
「smoothened機能獲得」なる用語は、smo遺伝子の異常な修飾もしくは突然変異、または細胞をhedgehog蛋白質に接触させること、例えば、hedgehog経路の異常な活性化に似ている表現型を生ずる、遺伝子の発現レベルの低下を意味する。いかなる特定の理論にも縛られるつもりはないが、ptcは細胞に直接シグナル伝達するのではなく、hedgehogシグナル伝達においてptcの下流に位置するもう一つの膜結合蛋白質であるsmoothenedの活性を調節することが注目される(Marigoら、(1996) Nature 384: 177-179;Taipaleら(2002) Nature 418, 892-896)。遺伝子smoは、ショウジョウバエのすべての体節の正しいパターン形成に必要とされる体節極性遺伝子である(Alcedoら、(1996) Cell 86: 221-232)。Smoのヒトホモログが同定されている。例えば、Stoneら、(1996) Nature 384:129-134、およびGenBankアクセッション番号U84401を参照されたい。smoothened遺伝子はヘテロ三量体G蛋白質結合受容体、すなわち7-膜貫通領域の特徴を有する内在性膜蛋白質をコードする。この蛋白質は、wingless経路の一員であるショウジョウバエ Frizzled(Fz)蛋白質に対する相同性を示す。当初、smoはHhシグナルの受容体をコードすると考えられていた。しかし、その後ptcがHh受容体であるとの証拠が得られたため、この示唆は誤っていることが示された。Smoを発現する細胞はHhに結合することができず、smoはHhと直接相互作用しないことを示している(Nusse、(1996) Nature 384: 119-120)。それよりも、Sonic hedgehog(SHH)のその受容体PTCHへの結合は、7回膜貫通蛋白質であるsmoothened(SMO)のPTCHによる通常の阻害を防止すると考えられる。
最近、活性化smoothened突然変異が散発性基底細胞癌、Xieら(1998) Nature 391: 90-2、および中枢神経系の未分化神経外胚葉性腫瘍、Reifenbergerら(1998) Cancer Res 58: 1798-803で起こることが報告された。
「治療指数」なる用語は、LD50/ED50と定義される薬物の治療指数を意味する。
本明細書において用いられる「形質転換細胞」とは、非抑制増殖の状態に自然に変換された細胞を意味し、すなわち、これらは培養中に不定数の分裂を通して増殖する能力を獲得している。形質転換細胞は、その増殖制御の欠損に関して、新生物、未分化および/または過形成などの用語によって特徴付けることができる。
「アシルアミノ」なる用語は、当技術分野において認められており、一般式:
(式中、R9は前述の定義のとおりであり、R'11は水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R8(mおよびR8は前述の定義のとおりである)を表す)によって表すことができる部分を意味する。
(式中、R9は前述の定義のとおりであり、R'11は水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R8(mおよびR8は前述の定義のとおりである)を表す)によって表すことができる部分を意味する。
本明細書において、「脂肪族基」なる用語は、直鎖、分枝鎖、または環状の脂肪族炭化水素基を意味し、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基などの飽和および不飽和脂肪族基を含む。
「アルケニル」および「アルキニル」なる用語は、長さおよび可能な置換が前述のアルキルに類似であるが、それぞれ少なくとも一つの二重または三重結合を含む、不飽和脂肪族基を意味する。
本明細書において用いられる「アルコキシル」または「アルコキシ」なる用語は、それに結合した酸素ラジカルを有する、前述の定義のアルキル基を意味する。代表的アルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素原子で共有結合された二つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(CH2)m-R8(mおよびR8は前述のとおりである)の一つにより表すことができるなどの、アルコキシルであるか、またはアルコキシルに似たものである。
「アルキル」なる用語は、飽和脂肪族基のラジカルを意味し、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。好ましい態様において、直鎖または分枝鎖アルキルはその骨格に30以下(例えば、直鎖についてはC1〜C30、分枝鎖についてはC3〜C30)、より好ましくは20以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に3〜10個の炭素原子、より好ましくは環構造に5、6、または7個の炭素を有する。
さらに、本明細書、実施例、および特許請求の範囲を通して用いられる「アルキル」(または「低級アルキル」)なる用語は、「無置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、その後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシル、ホスホリル、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。当業者であれば、炭化水素鎖上に置換された部分は、適当であれば、それ自体が置換されうることを理解すると思われる。例えば、置換アルキルの置換基にはアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル(ホスホン酸エステルおよびホスフィン酸エステルを含む)、スルホニル(硫酸エステル、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホン酸エステルを含む)、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボン酸エステル、およびエステルを含む)、-CF3、-CNなどの置換および無置換型が含まれうる。例示的置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルはアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、-CF3、-CNなどでさらに置換されていてもよい。
炭素数が特に記載されていない限り、本明細書において用いられる「低級アルキル」は、前述の定義のとおりであるが、その骨格構造に1から10個の炭素、より好ましくは1から6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。本明細書の全体を通して、好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい態様において、本明細書中にアルキルと指定された置換基は低級アルキルである。
「アルキルチオ」なる用語は、前述の定義のアルキル基で、それに結合した硫黄ラジカルを有するアルキル基を意味する。好ましい態様において、「アルキルチオ」部分は-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、および-S-(CH2)m-R8(mおよびR8は前述の定義のとおりである)の一つで表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。
「アミン」および「アミノ」なる用語は当技術分野において認められており、無置換および置換アミンの両方、例えば、一般式:
(式中、R9、R10、およびR'10はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R8を表すか、またはR9およびR10はそれらが結合しているN原子と一緒になって、環構造に4から8個の原子を有する複素環を完成し;R8はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環またはポリシクリルを表し;かつmはゼロまたは1から8の範囲の整数である)で表すことができる部分を意味する。好ましい態様において、R9またはR10の一つだけしかカルボニルであることはできず、例えば、R9、R10および窒素は一緒になってイミドを形成することはない。特定のそのような態様において、R9およびR10のいずれもカルボニルによってNに結合することはなく、例えば、アミンはアミドまたはイミドではなく、かつアミンは好ましくは塩基性であり、例えば、その共役酸のpKaは7よりも高い。さらに好ましい態様において、R9およびR10(および任意でR'10)はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、または-(CH2)m-R8を表す。したがって、本明細書において用いられる「アルキルアミン」なる用語は、前述の定義のアミン基で、それに結合した置換または無置換アルキルを有するアミン基を意味し、すなわちR9およびR10の少なくとも一つはアルキル基である。
(式中、R9、R10、およびR'10はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R8を表すか、またはR9およびR10はそれらが結合しているN原子と一緒になって、環構造に4から8個の原子を有する複素環を完成し;R8はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環またはポリシクリルを表し;かつmはゼロまたは1から8の範囲の整数である)で表すことができる部分を意味する。好ましい態様において、R9またはR10の一つだけしかカルボニルであることはできず、例えば、R9、R10および窒素は一緒になってイミドを形成することはない。特定のそのような態様において、R9およびR10のいずれもカルボニルによってNに結合することはなく、例えば、アミンはアミドまたはイミドではなく、かつアミンは好ましくは塩基性であり、例えば、その共役酸のpKaは7よりも高い。さらに好ましい態様において、R9およびR10(および任意でR'10)はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、または-(CH2)m-R8を表す。したがって、本明細書において用いられる「アルキルアミン」なる用語は、前述の定義のアミン基で、それに結合した置換または無置換アルキルを有するアミン基を意味し、すなわちR9およびR10の少なくとも一つはアルキル基である。
「アミド」なる用語は当技術分野でアミノ置換カルボニルとして認められており、一般式:
(式中、R9、R10は前述の定義のとおりである)で表すことができる部分を含む。アミドの好ましい態様は、不安定でありうるイミドは含まない。
(式中、R9、R10は前述の定義のとおりである)で表すことができる部分を含む。アミドの好ましい態様は、不安定でありうるイミドは含まない。
本明細書において用いられる「アラルキル」なる用語は、アリール基(例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基)で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書において用いられる「アリール」なる用語は、ゼロから4個のヘテロ原子を含んでいてもよい、5、6、および7員の単環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」または「芳香族複素環」と呼ばれることもある。芳香環は環上の一つまたは複数の位置で前述したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環部分、-CF3、-CNなどで置換されていてもよい。「アリール」なる用語は、複数の炭素が二つの隣接する環に共通である(環が「縮合環」である)複数の環を有する多環構造であって、環の少なくとも一つが芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはヘテロシクリルでありうる環構造を含む。
本明細書において用いられる「炭素環」なる用語は、環のそれぞれの原子が炭素である、芳香環または非芳香環を意味する。
「カルボニル」なる用語は、当技術分野において認められており、一般式:
(式中、Xは結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、かつR11は水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R8または薬学的に許容される塩を表し、R'11は水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R8(mおよびR8は前述の定義のとおりである)である)で表すことができるような部分を含む。Xが酸素であり、R11またはR'11が水素ではない場合、式は「エステル」を表す。Xが酸素であり、R11が前述の定義のとおりである場合、この部分は本明細書においてカルボキシル基と呼ばれ、特にR11が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Xが酸素であり、R'11が水素である場合、式は「ギ酸エステル」を表す。一般に、上式の酸素原子が硫黄で置換されている場合、式は「チオカルボニル」基を表す。Xが硫黄であり、R11またはR'11が水素ではない場合、式は「チオエステル」を表す。Xが硫黄であり、R11が水素である場合、式は「チオカルボン酸」を表す。Xが硫黄であり、R'11が水素である場合、式は「チオギ酸エステル」を表す。他方、Xが結合であり、R11が水素ではない場合、上式は「ケトン」基を表す。Xが結合であり、R11が水素である場合、上式は「アルデヒド」基を表す。
(式中、Xは結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、かつR11は水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R8または薬学的に許容される塩を表し、R'11は水素、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R8(mおよびR8は前述の定義のとおりである)である)で表すことができるような部分を含む。Xが酸素であり、R11またはR'11が水素ではない場合、式は「エステル」を表す。Xが酸素であり、R11が前述の定義のとおりである場合、この部分は本明細書においてカルボキシル基と呼ばれ、特にR11が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Xが酸素であり、R'11が水素である場合、式は「ギ酸エステル」を表す。一般に、上式の酸素原子が硫黄で置換されている場合、式は「チオカルボニル」基を表す。Xが硫黄であり、R11またはR'11が水素ではない場合、式は「チオエステル」を表す。Xが硫黄であり、R11が水素である場合、式は「チオカルボン酸」を表す。Xが硫黄であり、R'11が水素である場合、式は「チオギ酸エステル」を表す。他方、Xが結合であり、R11が水素ではない場合、上式は「ケトン」基を表す。Xが結合であり、R11が水素である場合、上式は「アルデヒド」基を表す。
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外のいかなる元素の原子も意味する。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンである。
「ヘテロシクリル」または「複素環基」なる用語は、3から10員環構造、より好ましくは3から7員環を意味し、その環構造は1から4個のヘテロ原子を含む。複素環は多環であってもよい。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが含まれる。複素環は一つまたは複数の位置で前述したような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環部分、-CF3、-CNなどで置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「ニトロ」なる用語は-NO2を意味し;「ハロゲン」は-F、-Cl、-Br、または-Iを意味し;「スルフヒドリル」なる用語は-SHを意味し;「ヒドロキシル」なる用語は-OHを」意味し;かつ「スルホニル」なる用語は-SO2-を意味する。
「ホスホンアミダイト」は、一般式:
(式中、R9およびR10は前述の定義のとおりであり、Q2はO、S、またはNを表し、かつR48は低級アルキルまたはアリールを表し、Q2はO、S、またはNを表す)で表すことができる。
(式中、R9およびR10は前述の定義のとおりであり、Q2はO、S、またはNを表し、かつR48は低級アルキルまたはアリールを表し、Q2はO、S、またはNを表す)で表すことができる。
「ホスホリル」は一般に、式:
(式中、Q1はSまたはOを表し、かつR46は水素、低級アルキルまたはアリールを表す)で表すことができる。例えば、アルキルを置換するために用いる場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式:
(式中、Q1はSまたはOを表し、かつ各R46は独立に水素、低級アルキルまたはアリールを表し、Q2はO、S、またはNを表す)で表すことができる。Q1がSである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
(式中、Q1はSまたはOを表し、かつR46は水素、低級アルキルまたはアリールを表す)で表すことができる。例えば、アルキルを置換するために用いる場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式:
(式中、Q1はSまたはOを表し、かつ各R46は独立に水素、低級アルキルまたはアリールを表し、Q2はO、S、またはNを表す)で表すことができる。Q1がSである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
「ポリシクリル」または「多環式基」なる用語は、複数の炭素が二つの隣接する環に共通である、例えば、環が「縮合環」である、複数の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはヘテロシクリル)を意味する。非隣接原子を通じて連結されている環は「架橋」環と呼ぶ。多環のそれぞれの環は、前述したような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環部分、-CF3、-CNなどで置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「保護基」なる句は、反応する可能性のある官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は概説されている(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis、第2版;Wiley:ニューヨーク、1991)。
「セレノアルキル」とは、それに結合した置換セレノ基を有するアルキル基を意味する。アルキル上で置換されていてもよい、例示的「セレノエーテル」は、-Se-アルキル、-Se-アルケニル、-Se-アルキニル、および-Se-(CH2)m-R8(mおよびR8は前述の定義のとおりである)の一つから選択される。
本明細書において用いられる「置換」なる用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な局面において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。例示的置換基には、例えば、本明細書において前述したものが含まれる。許容される置換基は、適当な有機化合物に対して一つでも複数でもよく、同じでも異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書に記載の有機化合物のいかなる許容される置換基を有していてもよい。本発明は有機化合物の許容される置換基によっていかなる様式でも限定されることを意図していない。
「置換」または「置換された」は、そのような置換は置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、置換によって安定な化合物、例えば、転移、環化、脱離などによる変換を自然に受けることはない化合物が得られるという暗黙の条件を含むことが理解されると思われる。
本明細書において用いられる「スルホキシド」または「スルフィニル」なる用語は、一般式:
(式中、R44は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなる群より選択される)で表すことができる部分を意味する。
(式中、R44は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなる群より選択される)で表すことができる部分を意味する。
同様の置換をアルケニルおよびアルキニル基に行って、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生成することができる。
本明細書において用いられるとおり、それぞれの表現、例えば、アルキル、m、nなどの定義は、それがいかなる構造においても複数回出現する場合、同じ構造における他所でのその定義とは無関係であることが意図される。
トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルなる用語は当技術分野において認められており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフレート、トシレート、メシレート、およびノナフレートなる用語は当技術分野において認められており、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基、ならびにその基を含む分子を意味する。
略語Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Msはそれぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、p-トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。有機化学の技術者によって用いられる略語のより包括的リストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の最初の号に掲載されており、このリストは典型的にはStandard List of Abbreviationsなる表題の表に示されている。このリストに含まれる略語、有機化学者が用いるすべての略語は参照として本明細書に組み込まれる。
本発明の特定の化合物は特定の位置または立体異性体で存在してもよい。本発明は、シスおよびトランス異性体、RおよびS鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)異性体、(L)異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む、すべてのそのような化合物が本発明の範囲内であることを企図している。その他の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することもある。すべてのそのような異性体、ならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図される。
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望ましい場合、それは不斉合成、またはキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を提供する。または、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、続いてそのように生成されたジアステレオマーを当技術分野において公知の分別結晶またはクロマトグラフィ手段によって分割し、その後純粋な鏡像異性体を回収することもできる。
前述の化合物の企図される等価物には、他の点ではそれに対応し、その一般的特性(例えば、hedgehogシグナル伝達を阻害する能力)と同じ特性を有する化合物であって、化合物の有効性に有害な影響を与えない、一つまたは複数の単純な置換基変更が行われている化合物が含まれる。一般に、本発明の化合物は、例えば下記の一般反応スキームに例示する方法、またはその変法により、容易に入手可能な出発原料、試薬および通常の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体は公知であるが、ここでは言及しない、変形を利用することも可能である。
本発明の目的のために、化学元素は元素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第67版、1986〜87、表紙裏に従って同定する。同様に本発明の目的のために、「炭化水素」なる用語は、少なくとも1個の水素および1個の炭素原子を有する、すべての許容される化合物を含むことが企図される。広範な局面において、許容される炭化水素には、置換されていても無置換でもよい、非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族有機化合物が含まれる。
III. 本発明の例示的化合物
以下に詳細を記載するとおり、本発明は、例えば、本明細書に記載したような薬物スクリーニングアッセイ法により容易に同定することができる、様々な異なる小分子を用いて実施可能であることが企図される。例えば、本発明において有用な化合物には、一般式(I):
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;
Xはそれぞれの出現時に独立にNまたはCR'、好ましくはNを表し;
X1はそれぞれの出現時に独立にNまたはCR''、好ましくはNを表し;
R'はそれぞれの出現時に独立にH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、またはアミノを表し;
R''はそれぞれの出現時に独立にH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、またはアミノを表し;
Rlは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、好ましくはアルキル、ヘテロアラルキル、またはアラルキル(置換または無置換ベンジルまたはフェネチルなど)を表し;
R8は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくは低級アルキルまたは0個の置換基から独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表し;かつ
R9は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくはハロゲン、ニトロ、シアノ、もしくは低級アルキル、または0個の置換基から独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表す)
で表すことができる化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
以下に詳細を記載するとおり、本発明は、例えば、本明細書に記載したような薬物スクリーニングアッセイ法により容易に同定することができる、様々な異なる小分子を用いて実施可能であることが企図される。例えば、本発明において有用な化合物には、一般式(I):
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;
Xはそれぞれの出現時に独立にNまたはCR'、好ましくはNを表し;
X1はそれぞれの出現時に独立にNまたはCR''、好ましくはNを表し;
R'はそれぞれの出現時に独立にH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、またはアミノを表し;
R''はそれぞれの出現時に独立にH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、またはアミノを表し;
Rlは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、好ましくはアルキル、ヘテロアラルキル、またはアラルキル(置換または無置換ベンジルまたはフェネチルなど)を表し;
R8は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくは低級アルキルまたは0個の置換基から独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表し;かつ
R9は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくはハロゲン、ニトロ、シアノ、もしくは低級アルキル、または0個の置換基から独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表す)
で表すことができる化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
式Iの例示的化合物を下記のスキーム1に示す。特定の態様において、本発明の式Iの化合物はスキーム1のo-クロロベンジル置換化合物を含まない。
さらに他の態様において、本発明は式II:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Aはピリジルまたはジヒドロピリジル環を表し;
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;かつ
R9は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、チオエーテル、アシル、アルキルアミノ、またはアミノから独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表す)
の構造を有するアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Aはピリジルまたはジヒドロピリジル環を表し;
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;かつ
R9は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、チオエーテル、アシル、アルキルアミノ、またはアミノから独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表す)
の構造を有するアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
式IIの例示的化合物を下記のスキーム3に示す。特定の態様において、本発明の式IIの化合物はスキーム3の上段中央のメトキシフェニル置換化合物を含まない。
さらに他の態様において、本発明は式III:
(式中、それぞれの出現時に独立に、
Aはピリジルまたはジヒドロピリジル環を表し;
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;かつ
R2は、置換または無置換ベンゾイルまたはアミノカルボニルなどの、好ましくはアミド、エステル、カルボキシル、またはアシルで置換されたチオエーテルを表し;
R3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルを表し;かつ
R4はH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アリール、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、またはアシルから選択される置換基(例えば、アセチルまたは他のアルキルカルボニルなどのシアノの一出現およびアシルの一出現)を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、それぞれの出現時に独立に、
Aはピリジルまたはジヒドロピリジル環を表し;
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;かつ
R2は、置換または無置換ベンゾイルまたはアミノカルボニルなどの、好ましくはアミド、エステル、カルボキシル、またはアシルで置換されたチオエーテルを表し;
R3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルを表し;かつ
R4はH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アリール、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、またはアシルから選択される置換基(例えば、アセチルまたは他のアルキルカルボニルなどのシアノの一出現およびアシルの一出現)を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式IIIの例示的化合物を下記のスキーム3に示す。特定の態様において、本発明の式IIIの化合物はスキーム3の上段中央のメトキシフェニル置換化合物を含まない。式IIおよびIIIの好ましい化合物において、Aがジヒドロピリジル環を表す場合、窒素原子およびArを有する炭素原子は水素置換基を有する。特定のそのような態様において、ジヒドロピリジル環はアシル、エステル、カルボキシル、カルボキサミド、または他のカルボニル置換基を、例えば、Ar置換基に隣接して(ビシナル)有する。
他の態様において、本発明は式IV:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;
WはC=O、C=S、またはSO2を表し;
Harは置換または無置換ヘテロアリール環、好ましくは、ピリジン環の5位の非分枝アルキルなどのC1〜C10アルキルで置換された、2-ピリジルなどの、置換または無置換ピリジル環を表し;
HtはORまたは一もしくは二置換アミノ基などのNR'''2、例えば、ジアルキルアミノまたはピペリジル、ピペラジニル、もしくはモルホリノ基などの環状アミノ基を表し;
RはHまたは低級アルキルを表し;かつ
R'''はH、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、好ましくはアリールまたはアラルキルを表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;
WはC=O、C=S、またはSO2を表し;
Harは置換または無置換ヘテロアリール環、好ましくは、ピリジン環の5位の非分枝アルキルなどのC1〜C10アルキルで置換された、2-ピリジルなどの、置換または無置換ピリジル環を表し;
HtはORまたは一もしくは二置換アミノ基などのNR'''2、例えば、ジアルキルアミノまたはピペリジル、ピペラジニル、もしくはモルホリノ基などの環状アミノ基を表し;
RはHまたは低級アルキルを表し;かつ
R'''はH、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、好ましくはアリールまたはアラルキルを表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式IVの例示的化合物を下記のスキーム4に示す。特定の態様において、本発明の式IVの化合物はスキーム4のペンチルピリジン-ピペリジンアミド化合物(200nM)を含まない。
さらにもう一つの態様において、本発明は式V:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、チオール、アルキルチオ、エステル、アミド、カルボキシル、ニトロ、またはシアノ置換基で任意に置換されたオルト-ヒドロキシフェニル基などの、置換または無置換フェニル環を表し;
YはOHまたはNR2、好ましくはNH2を表し;
ZはOまたはSを表し;
RはHまたは低級アルキルを表し;かつ
R5は置換または無置換低級アルキル、好ましくはトリハロメチル基を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、チオール、アルキルチオ、エステル、アミド、カルボキシル、ニトロ、またはシアノ置換基で任意に置換されたオルト-ヒドロキシフェニル基などの、置換または無置換フェニル環を表し;
YはOHまたはNR2、好ましくはNH2を表し;
ZはOまたはSを表し;
RはHまたは低級アルキルを表し;かつ
R5は置換または無置換低級アルキル、好ましくはトリハロメチル基を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Vの例示的化合物を下記のスキーム5に示す。
さらにもう一つの態様において、本発明は式VI:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは、それぞれの出現時に独立に、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;
WはC=O、C=S、またはSO2を表し;
Xは、それぞれの出現時に独立に、NまたはCR'、好ましくはNを表し;
X1は、それぞれの出現時に独立に、NまたはCR''、好ましくはCRを表し;
RはHまたは低級アルキルを表し;かつ
R'は、それぞれの出現時に独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、またはアミノを表し;
R''は、それぞれの出現時に独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、またはアミノを表し;かつ
R9は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくはハロゲン、アルキル、シアノ、およびニトロから独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは、それぞれの出現時に独立に、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは置換または無置換フェニル環を表し;
WはC=O、C=S、またはSO2を表し;
Xは、それぞれの出現時に独立に、NまたはCR'、好ましくはNを表し;
X1は、それぞれの出現時に独立に、NまたはCR''、好ましくはCRを表し;
RはHまたは低級アルキルを表し;かつ
R'は、それぞれの出現時に独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、またはアミノを表し;
R''は、それぞれの出現時に独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステル、好ましくはH、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、またはアミノを表し;かつ
R9は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステル、好ましくはハロゲン、アルキル、シアノ、およびニトロから独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式VIの例示的化合物を下記のスキーム6に示す。
式VおよびVIの構造を有する化合物はsmoothenedの下流で作用すると思われるため、これらの化合物は、hedgehog、patched、またはsmoothenedに直接作用する阻害剤に対して少なくとも部分的に抵抗性とする、smoothened機能獲得突然変異を有する細胞で、hedgehog経路を阻害するために用いることができる。したがって、本発明は、smoothened機能獲得細胞においてhedgehog経路を阻害するhedgehogアンタゴニストであって、無patched細胞でhedgehog経路を阻害するIC50の5倍以内、または2もしくは1倍以内のIC50を有するアンタゴニストを企図する。そのようなアンタゴニストは正常細胞、またはhedgehog、patchedもしくはsmoothenedの異常な活性もしくは発現を示す細胞のみならず、これらの蛋白質の下流のhedgehog経路に欠陥を有する細胞にも適している。
特定の態様において、アンタゴニストは式VII:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
XおよびZは、独立に、-N(R7)-、-O-、-S-、-(R7)N-N(R7)-、-ON(R7)-、または直接結合、好ましくは-N(R7)-、-0-、-S-、または直接結合を表し;
Yは-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR7)-、SO2、またはSO、好ましくは-C(=O)-、S02、または-C(=S)-を表し;
AはO、S、またはNR7、好ましくはOまたはNH、最も好ましくはNHを表し;
Gは、それが結合している環に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、好ましくはアリールまたはヘテロアリール環を表す。
Arは、置換または無置換フェニル環などの、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環を表し;
R1はHまたは多環式基を含む置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基(例えば、エステル、カルボキシル、またはホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボン酸エステル、またはチオギ酸エステル)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、J-R8、J-OH、J-低級アルキル、J-低級アルケニル、J-R8、J-SH、J-NH2、前記の保護型などの、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表すか、または環式もしくは多環式構造中で複数回出現する場合、任意の二つのR2は一緒になって4から8員シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成してもよく;
R7は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、J-シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、J-アリール(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;
R8は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、アリール(例えば、置換または無置換)、またはヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;かつ
Jは、それぞれの出現時に独立に、CK2、NK、O、およびS(Kは、それぞれの出現時に独立に、Hまたは低級アルキルを表す)から選択される0〜8(好ましくは0〜4)単位を有する鎖を表す)
の構造を有する。
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
XおよびZは、独立に、-N(R7)-、-O-、-S-、-(R7)N-N(R7)-、-ON(R7)-、または直接結合、好ましくは-N(R7)-、-0-、-S-、または直接結合を表し;
Yは-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR7)-、SO2、またはSO、好ましくは-C(=O)-、S02、または-C(=S)-を表し;
AはO、S、またはNR7、好ましくはOまたはNH、最も好ましくはNHを表し;
Gは、それが結合している環に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、好ましくはアリールまたはヘテロアリール環を表す。
Arは、置換または無置換フェニル環などの、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環を表し;
R1はHまたは多環式基を含む置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基(例えば、エステル、カルボキシル、またはホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボン酸エステル、またはチオギ酸エステル)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、J-R8、J-OH、J-低級アルキル、J-低級アルケニル、J-R8、J-SH、J-NH2、前記の保護型などの、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表すか、または環式もしくは多環式構造中で複数回出現する場合、任意の二つのR2は一緒になって4から8員シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成してもよく;
R7は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、J-シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、J-アリール(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;
R8は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、アリール(例えば、置換または無置換)、またはヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;かつ
Jは、それぞれの出現時に独立に、CK2、NK、O、およびS(Kは、それぞれの出現時に独立に、Hまたは低級アルキルを表す)から選択される0〜8(好ましくは0〜4)単位を有する鎖を表す)
の構造を有する。
特定の態様において、ZおよびXの少なくとも一つは直接結合ではない。特定の態様において、X-Y-Zはアミド、尿素、またはスルホンアミドを含む。特定の態様において、Xは-N(R8)-、-O-、-S-から選択され、好ましくはNHを表す。
特定の態様において、R1は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アシルアミノ(例えば、R8-C(=O)NH-)、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した置換もしくは無置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールなどの、1〜5個の置換基で任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール環を含む。
特定の態様において、X、およびAを含む環は、Ar上にメタ(すなわち1,3)の関係で配置されている。
特定の態様において、Gはフェニルまたはピペリジン環を表す。
特定の態様において、Jは存在しない。
特定の態様において、R2はハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ(例えば、R8-C(=O)NH-)、Gに縮合した置換または無置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、および置換または無置換低級アルキルから選択される1〜4個の置換基を表す。
特定の態様において、本発明の化合物は図32に示す化合物から選択される。
特定の態様において、本発明において有用な化合物は式VIIa:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
XおよびZは、独立に、-N(R7)-、-O-、-S-、-(R7)N-N(R7)-、-ON(R7)-、または直接結合、好ましくは-N(R7)-、-0-、-S-、または直接結合を表し;
Yは-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR7)-、SO2、またはSO、好ましくは-C(=O)-、S02、または-C(=S)-を表し;
AはO、S、またはNR7、好ましくはOまたはNH、最も好ましくはNHを表し;
Gは、それが結合している環に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、好ましくはアリールまたはヘテロアリール環を表す。
R1はHまたは多環式基を含む置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基(例えば、エステル、カルボキシル、またはホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボン酸エステル、またはチオギ酸エステル)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、J-R8、J-OH、J-低級アルキル、J-低級アルケニル、J-R8、J-SH、J-NH2、前記の保護型などの、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表すか、または環式もしくは多環式構造中で複数回出現する場合、任意の二つのR2は一緒になって4から8員シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成してもよく;
R3はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、置換または無置換低級アルキル、およびアシルなどの、それが結合している環上の0〜4個の置換基、好ましくはハロゲン、低級アルコキシ、または置換もしくは無置換低級アルキルを表し;
R7は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、J-シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、J-アリール(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;
R8は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、アリール(例えば、置換または無置換)、またはヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;かつ
Jは、それぞれの出現時に独立に、CK2、NK、O、およびS(Kは、それぞれの出現時に独立に、Hまたは低級アルキルを表す)から選択される0〜8(好ましくは0〜4)単位を有する鎖を表す)
で表すことができる。
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
XおよびZは、独立に、-N(R7)-、-O-、-S-、-(R7)N-N(R7)-、-ON(R7)-、または直接結合、好ましくは-N(R7)-、-0-、-S-、または直接結合を表し;
Yは-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR7)-、SO2、またはSO、好ましくは-C(=O)-、S02、または-C(=S)-を表し;
AはO、S、またはNR7、好ましくはOまたはNH、最も好ましくはNHを表し;
Gは、それが結合している環に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、好ましくはアリールまたはヘテロアリール環を表す。
R1はHまたは多環式基を含む置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基(例えば、エステル、カルボキシル、またはホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボン酸エステル、またはチオギ酸エステル)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、J-R8、J-OH、J-低級アルキル、J-低級アルケニル、J-R8、J-SH、J-NH2、前記の保護型などの、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表すか、または環式もしくは多環式構造中で複数回出現する場合、任意の二つのR2は一緒になって4から8員シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成してもよく;
R3はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、置換または無置換低級アルキル、およびアシルなどの、それが結合している環上の0〜4個の置換基、好ましくはハロゲン、低級アルコキシ、または置換もしくは無置換低級アルキルを表し;
R7は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、J-シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、J-アリール(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;
R8は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、アリール(例えば、置換または無置換)、またはヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;かつ
Jは、それぞれの出現時に独立に、CK2、NK、O、およびS(Kは、それぞれの出現時に独立に、Hまたは低級アルキルを表す)から選択される0〜8(好ましくは0〜4)単位を有する鎖を表す)
で表すことができる。
特定の態様において、ZおよびXの少なくとも一つは直接結合ではない。特定の態様において、X-Y-Zはアミド、尿素、またはスルホンアミドを含む。特定の態様において、Xは-N(R8)-、-O-、-S-から選択され、好ましくはNHを表す。
特定の態様において、R1は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アシルアミノ(例えば、R8-C(=O)NH-)、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した置換もしくは無置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールなどの、1〜5個の置換基で任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール環を含む。
特定の態様において、Gはフェニルまたはピペリジン環を表す。
特定の態様において、Jは存在しない。
特定の態様において、R2はハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ(例えば、R8-C(=O)NH-)、Gに縮合した置換または無置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、および置換または無置換低級アルキルから選択される1〜4個の置換基を表す。
特定の態様において、R3はX、またはAを含む環のいずれかに対してパラ位の、置換または無置換アルキルまたはハロゲンなどの置換基を含む。
特定の態様において、本発明の化合物は図32に示す化合物から選択される。
以下に詳細を記載するとおり、本発明は、例えば、本明細書に記載したような薬物スクリーニングアッセイ法により容易に同定することができる、様々な異なる小分子を用いて実施可能であることが企図される。例えば、本発明において有用な化合物には、式VIIb:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
XおよびZは、独立に、-N(R7)-、-O-、-S-、-(R7)N-N(R7)-、-ON(R7)-、または直接結合、好ましくは-N(R7)-、-0-、-S-、または直接結合を表し;
Yは-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR7)-、SO2、またはSO、好ましくは-C(=O)-、S02、または-C(=S)-を表し;
AはO、S、またはNR7、好ましくはOまたはNH、最も好ましくはNHを表し;
Gは、それが結合している環に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、好ましくはアリールまたはヘテロアリール環を表し;
Qは存在しないか、またはCK2、NK、O、およびS(Kは、それぞれの出現時に独立に、Hまたは低級アルキルを表す)を表し;
Arは、置換または無置換フェニル環などの、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環を表し;
R1はHまたは多環式基を含む置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基(例えば、エステル、カルボキシル、またはホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボン酸エステル、またはチオギ酸エステル)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、J-R8、J-OH、J-低級アルキル、J-低級アルケニル、J-R8、J-SH、J-NH2、前記の保護型などの、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表すか、または環式もしくは多環式構造中で複数回出現する場合、任意の二つのR2は一緒になって4から8員シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成してもよく;
R7は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、J-シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、J-アリール(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;
R8は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、アリール(例えば、置換または無置換)、またはヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;かつ
Jは、それぞれの出現時に独立に、CK2、NK、O、およびSから選択される0〜8(好ましくは0〜4)単位を有する鎖を表す)
で表すことができる化合物が含まれる。
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
XおよびZは、独立に、-N(R7)-、-O-、-S-、-(R7)N-N(R7)-、-ON(R7)-、または直接結合、好ましくは-N(R7)-、-0-、-S-、または直接結合を表し;
Yは-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR7)-、SO2、またはSO、好ましくは-C(=O)-、S02、または-C(=S)-を表し;
AはO、S、またはNR7、好ましくはOまたはNH、最も好ましくはNHを表し;
Gは、それが結合している環に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、好ましくはアリールまたはヘテロアリール環を表し;
Qは存在しないか、またはCK2、NK、O、およびS(Kは、それぞれの出現時に独立に、Hまたは低級アルキルを表す)を表し;
Arは、置換または無置換フェニル環などの、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環を表し;
R1はHまたは多環式基を含む置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基(例えば、エステル、カルボキシル、またはホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボン酸エステル、またはチオギ酸エステル)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、J-R8、J-OH、J-低級アルキル、J-低級アルケニル、J-R8、J-SH、J-NH2、前記の保護型などの、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表すか、または環式もしくは多環式構造中で複数回出現する場合、任意の二つのR2は一緒になって4から8員シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成してもよく;
R7は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、J-シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、J-アリール(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;
R8は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、アリール(例えば、置換または無置換)、またはヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;かつ
Jは、それぞれの出現時に独立に、CK2、NK、O、およびSから選択される0〜8(好ましくは0〜4)単位を有する鎖を表す)
で表すことができる化合物が含まれる。
特定の態様において、ZおよびXの少なくとも一つは直接結合ではない。特定の態様において、X-Y-Zはアミド、尿素、またはスルホンアミドを含む。特定の態様において、Xは-N(R8)-、-O-、-S-から選択され、好ましくはNHを表す。
特定の態様において、R1は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アシルアミノ(例えば、R8-C(=O)NH-)、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した置換もしくは無置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールなどの、1〜5個の置換基で任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール環を含む。
特定の態様において、X、およびAを含む環は、Ar上にメタ(すなわち1,3)の関係で配置されている。
特定の態様において、Gはフェニルまたはピペリジン環を表す。
特定の態様において、Jは存在しない。
特定の態様において、R2はハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ(例えば、R8-C(=O)NH-)、Gに縮合した置換または無置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、および置換または無置換低級アルキルから選択される1〜4個の置換基を表す。
特定の態様において、本発明の化合物は図32に示す化合物から選択される。
特定の態様において、本発明において有用な化合物は式VIIc:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
XおよびZは、独立に、-N(R7)-、-O-、-S-、-(R7)N-N(R7)-、-ON(R7)-、または直接結合、好ましくは-N(R7)-、-0-、-S-、または直接結合を表し;
Yは-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR7)-、SO2、またはSO、好ましくは-C(=O)-、S02、または-C(=S)-を表し;
AはO、S、またはNR7、好ましくはOまたはNH、最も好ましくはNHを表し;
Gは、それが結合している環に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、好ましくはアリールまたはヘテロアリール環を表し;
Qは存在しないか、またはCK2、NK、O、およびS(Kは、それぞれの出現時に独立に、Hまたは低級アルキルを表す)を表し;
R1はHまたは多環式基を含む置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基(例えば、エステル、カルボキシル、またはホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボン酸エステル、またはチオギ酸エステル)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、J-R8、J-OH、J-低級アルキル、J-低級アルケニル、J-R8、J-SH、J-NH2、前記の保護型などの、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表すか、または環式もしくは多環式構造中で複数回出現する場合、任意の二つのR2は一緒になって4から8員シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成してもよく;
R3はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、置換または無置換低級アルキル、およびアシルなどの、それが結合している環上の0〜4個の置換基、好ましくはハロゲン、低級アルコキシ、または置換もしくは無置換低級アルキルを表し;
R7は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、J-シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、J-アリール(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;
R8は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、アリール(例えば、置換または無置換)、またはヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;かつ
Jは、それぞれの出現時に独立に、CK2、NK、O、およびSから選択される0〜8(好ましくは0〜4)単位を有する鎖を表す)
で表すことができる。
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
XおよびZは、独立に、-N(R7)-、-O-、-S-、-(R7)N-N(R7)-、-ON(R7)-、または直接結合、好ましくは-N(R7)-、-0-、-S-、または直接結合を表し;
Yは-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR7)-、SO2、またはSO、好ましくは-C(=O)-、S02、または-C(=S)-を表し;
AはO、S、またはNR7、好ましくはOまたはNH、最も好ましくはNHを表し;
Gは、それが結合している環に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、好ましくはアリールまたはヘテロアリール環を表し;
Qは存在しないか、またはCK2、NK、O、およびS(Kは、それぞれの出現時に独立に、Hまたは低級アルキルを表す)を表し;
R1はHまたは多環式基を含む置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基(例えば、エステル、カルボキシル、またはホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボン酸エステル、またはチオギ酸エステル)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、J-R8、J-OH、J-低級アルキル、J-低級アルケニル、J-R8、J-SH、J-NH2、前記の保護型などの、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表すか、または環式もしくは多環式構造中で複数回出現する場合、任意の二つのR2は一緒になって4から8員シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成してもよく;
R3はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、置換または無置換低級アルキル、およびアシルなどの、それが結合している環上の0〜4個の置換基、好ましくはハロゲン、低級アルコキシ、または置換もしくは無置換低級アルキルを表し;
R7は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、J-シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、J-アリール(例えば、置換または無置換)、J-ヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;
R8は、それぞれの出現時に独立に、H、低級アルキル(例えば、置換または無置換)、シクロアルキル(例えば、置換または無置換)、ヘテロシクリル(例えば、置換または無置換)、アリール(例えば、置換または無置換)、またはヘテロアリール(例えば、置換または無置換)を表し;かつ
Jは、それぞれの出現時に独立に、CK2、NK、O、およびSから選択される0〜8(好ましくは0〜4)単位を有する鎖を表す)
で表すことができる。
特定の態様において、ZおよびXの少なくとも一つは直接結合ではない。特定の態様において、X-Y-Zはアミド、尿素、またはスルホンアミドを含む。特定の態様において、Xは-N(R8)-、-O-、-S-から選択され、好ましくはNHを表す。
特定の態様において、R1は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アシルアミノ(例えば、R8-C(=O)NH-)、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した置換もしくは無置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールなどの、1〜5個の置換基で任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール環を含む。
特定の態様において、Gはフェニルまたはピペリジン環を表す。
特定の態様において、Jは存在しない。
特定の態様において、R2はハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ(例えば、R8-C(=O)NH-)、Gに縮合した置換または無置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、および置換または無置換低級アルキルから選択される1〜4個の置換基を表す。
特定の態様において、R3はX、またはAを含む環のいずれかに対してパラ位の、置換または無置換アルキルまたはハロゲンなどの置換基を含む。
特定の態様において、本発明のアンタゴニストはそれらのhedgehog経路への選択性に基づいて選択することができる。この選択性は、他の経路に対するhedgehog経路への選択性であってもよく、または特定のhedgehog経路、例えば、ptc-1、ptc-2などの間の選択性であってもよい。
特定の好ましい態様において、本発明の阻害剤は、ptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得仲介性シグナル伝達をED50=1mM以下、より好ましくは1μM以下、さらにより好ましくは1nM以下で阻害する。同様に、特定の好ましい態様において、本発明の阻害剤は、hedgehog経路の活性をKi=10nM未満、好ましくは1nM未満、さらにより好ましくは0.1nM未満で阻害する。
特定の態様において、小分子は一つのpatchedイソ型に対し、次のイソ型よりも選択的で、例えば、一つのpatched経路(ptc-1、ptc-2)に対して、他の経路よりも10倍、より好ましくは少なくとも100倍、またはさらには1000倍高い選択性を示すため、その小分子が使用のために選択される。
特定の態様において、PKCなどのPKA以外の蛋白質キナーゼよりも任意でhedgehog活性に拮抗するために、hedgehog経路のアンタゴニストである化合物を選択する、例えば、化合物はhedgehog経路の活性を、他の蛋白質キナーゼの活性を調節するよりも少なくとも一桁強く、好ましくは少なくとも二桁強く、さらにより好ましくは少なくとも三桁強く調節する。したがって、例えば、hedgehog経路の好ましい阻害剤は、それがPKCを阻害する際のKiよりも少なくとも一桁低い、好ましくは少なくとも二桁低い、さらにより好ましくは少なくとも三桁低いKiでhedgehog活性を阻害することができる。特定の態様において、PKA阻害のKiは10nM未満、好ましくは1nM未満、さらにより好ましくは0.1nM未満である。
IV. 方法および組成物の例示的適用
本発明のもう一つの局面は、ptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得を有する細胞の分化状態、生存、および/または増殖の調節法であって、細胞を本発明の方法に従い、かつ状況が保証する限りで、hedgehogアンタゴニストと接触させることによる方法に関する。
本発明のもう一つの局面は、ptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得を有する細胞の分化状態、生存、および/または増殖の調節法であって、細胞を本発明の方法に従い、かつ状況が保証する限りで、hedgehogアンタゴニストと接触させることによる方法に関する。
例えば、脊椎動物の分化組織の規則正しい空間配置の形成において、hedgehog、ptc、およびsmoothenedが明らかに広く関与しているという知見に鑑み、本発明の方法は、インビトロおよびインビボの両方で異なる脊椎動物の組織の配列を生成および/または維持するプロセスの一部として用いうることが企図される。hedgehogアンタゴニストは、所与の組織の増殖または分化に関して誘導性であるか、非誘導性であるかにかかわらず、適宜、前述の製剤のいずれであってもよい。
例えば、本発明は、遺伝的または生化学的理由のいずれかに関わらず、細胞がptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得表現型を有する細胞培養技術に適用可能である。インビトロ神経細胞培養系は、神経発生の研究、ならびに神経成長因子(NGF)、繊毛様神経栄養因子(CNTF)、および脳由来神経細胞栄養因子(BDNF)などの神経細胞栄養因子の同定のための基本的かつ不可欠なツールであることが証明された。本発明の方法の一つの用途は、新しいニューロンおよびグリアの生成のための培養における使用などの、神経幹細胞の培養においてでありうる。本発明の方法のそのような態様において、培養中の神経幹細胞の増殖速度を変えるため、および/もしくは分化の速度を変えるため、または特定の最終分化した神経細胞の培養物の完全性を維持するために、培養細胞を本発明のhedgehogアンタゴニストと接触させることができる。例示的態様において、本発明の方法を、例えば、感覚ニューロン、または運動ニューロンを培養するために用いることができる。そのような神経細胞培養は、簡便なアッセイ系ならびに治療のための移植可能な細胞源として用いることができる。
本発明に従い、本発明のhedgehogアンタゴニストと接触させることにより、多数の非腫瘍原性神経前駆細胞をインビトロで永続化することができ、かつそれらの増殖および/または分化の速度に影響をおよぼすこともできる。一般に、神経前駆細胞を動物から単離する段階と、これらの細胞をインビトロまたはインビボで、好ましくは成長因子存在下で永続化する段階と、これらの細胞をhedgehogアンタゴニストと接触させることにより、細胞の特定のニューロン表現型、例えば、ニューロンおよびグリアへの分化を調節する段階とを含む方法が提供される。
前駆細胞は、分化が必要となるまで前駆細胞を抑制状態に維持する緊張性阻害の影響下にあると考えられる。しかし、最近、これらの細胞を増殖させる技術が提供され、最終分化し、したがって分裂していないニューロンとは異なり、これらを無限に産生することができ、神経変性疾患を有する異種および自家宿主への移植に非常に適している。
「前駆体」とは、無限に分裂することができ、特定の条件下で、ニューロンおよびグリアなどに最終分化する娘細胞を産生することができる、少分化能または多分化能幹細胞を意味する。これらの細胞は異種または自家宿主への移植のために用いることができる。異種とは、前駆細胞の由来元である動物以外の宿主を意味する。自家とは、細胞の由来元と同じ宿主を意味する。
細胞は、任意の動物の胚、出生後、幼若または成体神経組織から得ることができる。任意の動物とは、神経組織を含む任意の多細胞動物を意味する。特に、任意の魚類、爬虫類、鳥類、両生類または哺乳類などを意味する。最も好ましい供与体は哺乳類、特にマウスおよびヒトである。
異種供与動物の場合、動物を安楽死させ、脳および興味のある特定の領域を、無菌法を用いて摘出する。特に興味が持たれる脳の領域は、宿主の脳の変性領域に機能を回復させる働きをする前駆細胞を得ることができる、いかなる領域も含む。これらの領域には、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、脊髄および脳室組織を含む中枢神経系(CNS)の領域、ならびに頸動脈小体および副腎髄質を含む末梢神経系(PNS)の領域が含まれる。特に、これらの領域には、大脳基底核、好ましくは尾状核および被殻からなる線条における部位、または淡蒼球、視床下核、アルツハイマー病患者で変性していることが判明している基底核、もしくはパーキンソン病患者で変性していることが判明している黒質緻密部などの様々な細胞群が含まれる。
ヒト異種神経前駆細胞は、選択的流産から得られた胎児組織由来であってもよく、または出生後、幼若もしくは成人器官供与体由来であってもよい。自家神経組織は生検により、または神経組織を摘出する脳手術、特にてんかんの手術、さらには側頭葉摘出術および海馬摘出術を受けている患者から得ることができる。
細胞は供与組織から、個々の細胞を組織の連結細胞外基質から解離することにより得ることができる。解離は、トリプシン、コラゲナーゼなどの酵素処理を含む任意の公知の方法を用いて、または鈍器などによる物理的解離法を用いるか、もしくはメスで刻んで組織から特定の細胞型を生成させることにより、行うことができる。胎児細胞の解離は組織培養の培地中で実施することができるが、幼若および成体細胞解離のための好ましい培地は人工脳脊髄液(aCSF)である。通常のaCSFは124mM NaCl、5mM KCl、1.3mM MgCl2、2mM CaCl2、26mM NaHC03、および10mM D-グルコースを含む。低Ca2+ aCSFはMgCl2の濃度が3.2mMで、CaCl2の濃度が0.1mMである以外は同じ成分を含む。
解離した細胞を、MEM、DMEM、RPMI、F-12などを含む、グルタミンおよび他のアミノ酸、ビタミン、ミネラルならびにトランスフェリンなどの有用な蛋白質などの細胞代謝に必要な補足物質を含有する、細胞増殖を支持することができる任意の公知の培地中に加えることができる。培地は酵母、細菌および真菌の混入を防ぐために、ペニシリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシンなどの抗生物質を含んでいてもよい。いくつかの場合において、培地はウシ、ウマ、ニワトリなど由来の血清を含んでいてもよい。細胞のために特に好ましい培地はDMEMおよびF-12の混合物である。
培養条件は生理的条件に近いものであるべきである。培地のpHは生理的pHの近く、好ましくはpH6〜8の間、より好ましくはpH7付近、特に約pH7.4であるべきである。細胞は生理的温度の近く、好ましくは30℃〜40℃の間、より好ましくは32℃から38℃の間、最も好ましくは35℃〜37℃の間で培養すべきである。
細胞は、懸濁液中または固定基質上で培養することができるが、前駆体の増殖は、「神経幹細胞」の形成により多数の細胞を生成するため、好ましくは懸濁液中で行う(例えば、Reynoldsら(1992) Science 255:1070-1709;ならびに国際公開公報第93/01275号、国際公開公報第94/09119号、国際公開公報第94/10292号、および国際公開公報第94/16718号参照)。懸濁細胞を伝播(または分裂)させる場合、フラスコをよく振盪し、神経幹細胞をフラスコの底の隅に沈降させる。次いで、幹細胞を50ml遠沈管に移し、低速で遠心沈降する。培地を吸引し、細胞を成長因子を含む少量の培地に再懸濁し、機械的に解離し、別の一定量の培地中に再懸濁する。
培地中の細胞懸濁液に前駆細胞の増殖を可能にする任意の成長因子を補足し、前述のとおりであるが、細胞を維持することができる任意の容器、好ましくは培養フラスコまたは回転ボトル中に播種する。細胞は典型的には37℃のインキュベーター中で3〜4日以内に増殖し、増殖はその後いかなる時点でも、細胞の解離、および成長因子を含む新鮮培地中への再懸濁により、再開することができる。
基質非存在下で、細胞はフラスコの底から浮き上がり、懸濁液中で増殖を続けて、未分化細胞の中空の球を形成する。インビトロで約3〜10日後、増殖中の細胞群(神経幹細胞)を2〜7日毎、特に2〜4日毎に、緩やかに遠心沈降し、成長因子を含む培地中に再懸濁することにより、栄養補給する。
インビトロで6〜7日後、神経幹細胞中の個々の細胞を鈍器で物理的に解離する、特に神経幹細胞をピペットで粉砕することにより、分離することができる。解離神経幹細胞からの単独の細胞を成長因子を含む培地中に懸濁し、hedgehogアンタゴニスト存在下で細胞を平板培養(または再懸濁)することにより、培養中の細胞の分化を制御することができる。
本発明のhedgehogアンタゴニストの他の用途をさらに例示するために、脳内移植が中枢神経系療法への他のアプローチとして現れてきたことが注目される。例えば、損傷脳組織を修復するための一つのアプローチは、動物胎仔または新生仔からの細胞の成体の脳への移植が含まれる(Dunnettら(1987) J Exp Biol 123:265-289;およびFreundら(1985) J Neurosci 5:603-616)。様々な脳の部位からの胎仔ニューロンを成体の脳に首尾よく取り込むことができ、そのような移植片は行動異常を軽減することができる。例えば、大脳基底核へのドーパミン投射の傷害により誘導される運動障害は、胚ドーパミンニューロンの移植によって防止することができる。新皮質の傷害後に損なわれた複合認知機能も、胚皮質細胞の移植によって部分的に回復することができる。本発明の方法は、培養における増殖状態を調節するために用いることができ、または胎仔組織、特に神経幹細胞を用いる場合、幹細胞の分化の速度を調節するために用いることができる。
本発明において有用な幹細胞は一般に公知である。例えば、いくつかの神経冠細胞が同定されており、そのうち、多分化能で、非拘束神経冠細胞を表すと考えられるものもあり、また感覚ニューロンなどの一つの型の細胞しか生成することができず、拘束前駆細胞と考えられるものもある。そのような幹細胞を培養するために、本発明の方法で用いるhedgehogアンタゴニストの役割は、非拘束前駆体の分化を調節すること、または終末分化神経細胞になるように拘束された前駆細胞の発生運命のさらなる制限を調節することでありうる。例えば、本発明の方法は、インビトロで神経冠細胞のグリア細胞、シュワン細胞、クロム親和細胞、コリン作動性交感神経または副交感神経ニューロン、ならびにペプチド作動性およびセロトニン作動性ニューロンへの分化を調節するために用いることができる。hedgehogアンタゴニストは単独で用いることもでき、または特にニューロン前駆細胞の特定の分化運命を促進するはたらきをする、他の神経栄養因子との組み合わせで用いることもできる。
本発明のhedgehogアンタゴニスト存在下で培養した細胞の移植に加えて、本発明のさらにもう一つの局面は、中枢神経系および末梢神経系の両方におけるニューロンおよび他の神経細胞の増殖状態を調節するための、hedgehogアンタゴニストの治療への適用に関する。ptc、hedgehog、およびsmoothenedの神経系発生中およびおそらくは成体状態におけるニューロン分化を調節する能力は、特定の場合に、本発明のhedgehogアンタゴニストは正常細胞の維持、機能特性、および老化;化学的または機械的傷害を受けた細胞の修復および再生過程;ならびに特定の病的状態における変性の治療に関して、成体ニューロンの制御を促進すると期待しうることを示している。この知見に鑑みて、本発明は(i)外傷、化学的傷害、血管傷害および欠損(卒中による虚血など)、ならびに感染/炎症および腫瘍による傷害を含む、神経系の急性、亜急性、または慢性傷害;(ii)アルツハイマー病を含む神経系の老化;(iii)パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など、ならびに脊髄小脳変性症を含む、神経系の慢性神経変性疾患;および(iv)多発性硬化症を含む、神経系の、または神経系に影響をおよぼす慢性免疫疾患由来の神経学的状態の(予防および/または重症度の軽減)の治療プロトコルに対する本発明の方法の適用を特に企図する。
適宜、本発明の方法は中枢および末梢神経損傷の修復のための人工神経を作るためにも用いることができる。特に、人工装置の使用によって挫滅または切断軸索に挿管する場合、hedgehogアンタゴニストを人工装置に加えて、樹状突起の成長および再生の速度を調節することができる。例示的神経誘導チャネルは米国特許第5,092,871号および第4,955,892号に記載されている。
もう一つの態様において、本発明は中枢神経系で起こりうるものなどの悪性または過形成性形質転換の治療において用いることができる。例えば、hedgehogアンタゴニストを用いて、そのような形質転換細胞に分裂終了またはアポトーシスのいずれかを起こさせることができる。したがって、本発明の方法は、例えば、悪性神経膠腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、および上衣細胞腫の治療の一部として用いることができる。
好ましい態様において、本発明の方法は、悪性髄芽細胞腫および他の原発性CNS悪性神経外胚葉性腫瘍の治療法の一部として用いることができる。
特定の態様において、本発明の方法は、髄芽細胞腫の治療プログラムの一部として用いられる。髄芽細胞腫は原発性脳腫瘍で、小児の最も一般的な脳腫瘍である。髄芽細胞腫は後頭頭蓋に生じる未分化神経外胚葉性腫瘍である。これらはすべての小児脳腫瘍の約25%を占める(Miller)。組織学的には、一般には真のロゼットに配置された小円形細胞腫瘍であるが、星状細胞、上衣細胞またはニューロンへの分化を示すこともある(Rorke;Kleihues)。PNETは、松果体(松果体芽細胞腫)および大脳を含む脳の他の領域に生じることもある。テント上領域に生じるものは一般に、PFのものよりも経過が悪い。
髄芽細胞腫/PNETは切除後にCNS中のいかなる場所でも再発し、骨にも転移しうることが知られている。したがって、治療前評価には「ドロップ転移(dropped metastases)」の可能性を除外するために、脊髄の検査も含めるべきである。この目的のために、ガドリニウム増強MRIは脊髄造影法に大きく取って代わられ、CSF細胞診断を術後の日常的手順として行う。
他の態様において、本発明の方法は上衣細胞腫の治療プログラムの一部として用いられる。上衣細胞腫は小児脳腫瘍の約10%を占める。肉眼的には、脳室の上衣層から生じる腫瘍で、顕微鏡的には、ロゼット、管、および血管周囲ロゼットを形成する。上衣細胞腫が報告された51名の小児のCHOPシリーズで、3/4は組織学的に良性であった。約2/3は第4脳室の領域から生じた。1/3はテント上領域に認められた。発症時の年齢は、SEERデータならびにCHOPからのデータによって示されるとおり、出生から4歳の間にピークがあった。年齢の中央値は約5歳である。この疾患を有する子供は多くが乳幼児であるため、多様式の治療法を必要とすることが多い。
本発明のさらにもう一つの局面は、ptc、hedgehog、および/またはsmoothenedは、他の内胚葉パターン形成、ならびに中胚葉および内胚葉分化過程において明白な役割を有する、前述の神経分化に加えて他の脊椎動物器官形成経路に関与する形態形成シグナルに関与しているとの、当技術分野における知見に関する。したがって、本発明により、hedgehogアンタゴニストを含む組成物は、細胞培養ならびに非神経組織の発生および維持に関する治療法のいずれのためにも用いうることが企図される。
一つの態様において、本発明は、ptc、hedgehog、およびsmoothenedは明らかに消化管、肝臓、肺、および原腸由来の他の器官の形成を担う幹細胞の発生制御に関わっているとの発見を利用する。Shhは内胚葉から中胚葉への誘導シグナルとしてはたらき、これは腸の形態形成にとって非常に重要である。したがって、例えば、本発明の方法のhedgehogアンタゴニストは、正常な肝臓の複数の代謝機能を持ちうる人工肝臓の発生および維持を調節するために用いることができる。例示的態様において、本発明の方法は、移植可能および体外用の両方の人工肝臓を作るため、細胞外基質を設置するために用いることができるか、または生体適合性ポリマー中に封入することができる肝細胞培養物を形成するための消化管幹細胞の増殖および分化を調節するために用いることができる。
もう一つの態様において、hedgehogアンタゴニストの治療用組成物は、移植肝組織の腹腔内移植の取り込み、血管新生、ならびにインビボでの分化および維持を調節するために、そのような人工肝臓、ならびに胎児肝構造の移植と組み合わせて用いることができる。
さらにもう一つの態様において、本発明の方法は、物理的、化学的または病的傷害後のそのような臓器を調節するために、治療的に用いることができる。例えば、hedgehogアンタゴニストを含む治療用組成物は、部分肝切除後の肝臓修復において用いることができる。
胎児腸からの膵臓および小腸の生成は、腸の内胚葉および中胚葉細胞の間の細胞間シグナル伝達に依存している。特に、腸中胚葉の平滑筋への分化は隣接する内胚葉細胞からのシグナルに依存することが示唆されている。胎児後腸の内胚葉由来シグナルの一つのメディエイタ候補はSonic hedgehogである。例えば、Apelqvistら(1997) Curr Biol 7:801-4を参照されたい。Shh遺伝子は、膵臓芽内胚葉を除く胎児腸内胚葉の全体で発現され、膵臓芽内胚葉は代わりに、初期膵臓発生の必須調節物質であるホメオドメイン蛋白質Ipf1/Pdx1(インスリンプロモーター因子1/膵臓および十二指腸ホメオボックス1)を高レベルで発現する。Apelqvistら、上記は、胎児腸管におけるShhの差分発現は周囲の中胚葉の小腸および膵臓の特殊中胚葉誘導体への分化を制御するかどうかを調べている。これを試験するために、彼らはIpf1/Pdx1遺伝子のプロモーターを用いて、発生中の膵臓上皮においてShhを任意に発現した。Ipf1/Pdx1-Shh形質転換マウスにおいて、膵臓中胚葉は膵臓間葉および脾臓ではなく、平滑筋および腸に特徴的なカハールの間質細胞へと発生した。また、Shhに曝露された膵臓外植片は、腸分化の同様のプログラムを経過した。これらの結果より、腸管の異なる領域で内胚葉由来Shhの差分発現は隣接する中胚葉の運命を制御するという証拠が得られた。
本発明の状況においては、したがって、本発明のhedgehogアンタゴニストはインビボおよびインビトロの両方で膵臓組織の増殖および/または分化を制御または調節するために用いうることが企図される。
本発明の阻害剤が治療上の利益を提供しうる、様々な病的細胞の増殖および分化状態があり、一般的戦略は、例えば、異常なインスリン発現の補正、または分化の調節である。しかし、より一般的には、本発明は膵臓細胞の分化状態を誘導および/もしくは維持し、生存を促進し、かつ/または増殖に影響をおよぼす方法であって、細胞を本発明の阻害剤と接触させることによる方法に関する。例えば、膵臓組織の規則正しい空間配置の形成において、ptc、hedgehog、およびsmoothenedが明らかに関与しているという知見に鑑み、本発明の方法は、インビトロおよびインビボの両方でそのような組織を生成および/または維持する技術の一部として用いうることが、本発明により企図される。例えば、hedgehogの機能の調節は、細胞培養ならびにβ-細胞の生成および維持を含む治療法の両方において、またおそらくは消化管、脾臓、肺、泌尿生殖器(例えば、膀胱)、および原腸由来の他の器官からの組織の発生および維持を制御する際などの、非膵臓組織のためにも用いることができる。
例示的態様において、本発明の方法は、膵臓組織、特に膵臓細胞の異常増殖によって特徴付けられる膵臓組織に影響をおよぼす過形成および新生物障害の治療において用いることができる。例えば、膵臓癌は膵臓細胞の異常な増殖によって特徴付けられ、これは膵臓のインスリン分泌能力を変えることになりうる。例えば、膵臓癌などの特定の膵臓過形成は、β-細胞の機能不全または島細胞量の減少による低インスリン血症をきたしうる。異常なptc、hedgehog、およびsmoothenedシグナル伝達が疾患進行において示される範囲で、本発明の阻害剤は抗癌療法後の組織の再生を促進するために用いることができる。
さらに、異なる点でのhedgehogシグナル伝達特性の操作は、インビボおよびインビトロの両方で膵臓組織を再造形/修正する戦略の一部として有用でありうる。一つの態様において、本発明は膵臓組織の発生の調節においてptc、hedgehog、およびsmoothenedが明らかに関与していることを利用する。一般に、本発明の方法は、物理的、化学的または病的傷害後の膵臓を調節するために、治療的に用いることができる。さらにもう一つの態様において、本発明の方法は、細胞培養技術に適用することができ、特に、人工膵臓組織の初期生成を促進するために用いることができる。例えば、hedgehog活性を変えることによる、膵臓組織の増殖および分化を操作することにより、培養組織の特徴をより注意深く制御するための手段が得られる。例示的態様において、本発明の方法は、例えば、Aebischerら、米国特許第4,892,538号、Aebischerら、米国特許第5,106,627号、Lim、米国特許第4,391,909号、およびSefton、米国特許第4,353,888号に記載の封入装置において用いうるような、β-膵島細胞を必要とする人工装置の製造を促進するために用いることができる。膵島への初期前駆細胞は多分化能で、明らかに、それらが始めて現れた時点からすべての島特異的遺伝子を同時活性化する。発生の進行と共に、インスリンなどの島特異的ホルモンの発現が、成熟島細胞に特徴的な発現パターンに制限されるようになる。しかし、成熟β-細胞において胚形質の再現が認められるとおり、成熟島細胞の表現型は培養中では不安定である。本発明のhedgehogアンタゴニストを用いることにより、細胞の分化経路または増殖指標を調節することができる。
さらに、膵臓組織の分化状態の操作を、人工膵臓の移植と共に用いて、移植組織の植え込み、血管新生、ならびにインビボでの分化および維持を促進することができる。例えば、組織分化に影響をおよぼすためのhedgehog機能の操作を、移植片の生存を維持する手段として用いることができる。
Bellusciら、(1997) Development 124:53は、Sonic hedgehogがインビボで肺間葉細胞の増殖を調節することを報告している。したがって、本発明の方法は、例えば、肺気腫および呼吸窮迫症候群の治療において、肺組織の再生を調節するために用いることができる。
Fujitaら、(1997) Biochem Biophys Res Commun 238:658は、Sonic hedgehogがヒト肺扁平上皮癌および腺癌細胞において発現されることを報告した。Sonic hedgehogの発現は、ヒト肺扁平上皮癌組織でも検出されたが、同じ患者の正常な肺組織では検出されなかった。また、Sonic hedgehogはBrdUの癌細胞への取り込みを刺激し、その細胞増殖を刺激することが観察されたが、抗Shh-Nはその細胞増殖を阻害した。これらの結果は、ptc、hedgehog、および/またはsmoothenedがそのような形質転換肺組織の細胞増殖に関わっていることを示唆しており、したがって、本発明の方法は、肺癌および腺癌、ならびに肺上皮に関連する他の増殖性障害の治療の一部として用いうることを示している。
多くの他の腫瘍は、これらの腫瘍におけるhedgehog経路の関与、または発生中のこれらの組織におけるhedgehogもしくはその受容体の発現検出などの証拠に基づき、本発明の化合物での治療によって影響される可能性がある。そのような腫瘍には、ゴーリン症候群に関連する腫瘍(例えば、基底細胞癌、髄芽腫、髄膜腫など)、pctノックアウトマウスで認められる腫瘍(例えば、血管腫、横紋筋肉腫など)gli-1増幅に起因する腫瘍(例えば、グリア芽細胞腫、肉腫など)、ptcホモログのTRC8に関連する腫瘍(例えば、腎臓癌、甲状腺癌など)、Ext-l関連腫瘍(例えば、骨癌など)、Shh誘導性腫瘍(例えば、肺癌、軟骨肉腫など)、および他の腫瘍(例えば、乳癌、泌尿生殖器癌(例えば、腎臓、膀胱、輸尿管、前立腺など)、線維肉腫、視床下部過誤腫、副腎癌、胃腸癌(例えば、胃、腸(小腸および大腸の部分を含む)、食道、および膵臓、胆管系などの腸付属器など)など)が含まれるが、いかなる手段によってもこれらに限定されることはない。
本発明のさらにもう一つの態様において、hedgehogアンタゴニストを含む組成物は、骨格形成幹細胞からなどの骨格組織のインビトロ生成、ならびに骨格組織欠陥のインビボ治療において用いることができる。本発明は、軟骨形成および/または骨形成の速度を調節するための、hedgehogアンタゴニストの使用を特に企図する。「骨格組織欠陥」とは、欠陥がどのように生じたか、例えば、外科的介入、腫瘍切除、潰瘍化、植え込み、骨折、または他の外傷もしくは変性状態の結果であるかどうかにかかわらず、骨または結合組織を回復することが望まれる任意の部位での、骨または他の骨格結合組織における欠陥を意味する。
例えば、本発明の方法は、軟骨機能を結合組織に回復するための方法の一部として用いることができる。そのような方法は、例えば、関節炎、ならびに裂傷半月板組織の置換、半月板切除術、裂傷靭帯による関節の弛緩、関節の悪性化、骨折などの組織への外傷、または遺伝病が原因でありうる他の機械的障害をきたすものなどの、変性性摩耗の結果である軟骨組織の欠陥または傷害の修復において有用である。本発明の修復法は、形成外科または再建外科、ならびに歯周外科などにおける軟骨基質を再造形するためにも有用である。本発明の方法は、以前の修復法を改善するため、例えば、半月板、靭帯、または軟骨の外科的修復後にも適用することができる。さらに、外傷後の非常に早期に適用すれば、変性疾患の発症または悪化を予防することもできる。
本発明の一つの態様において、本発明の方法は、組織中に埋め込まれた軟骨細胞の分化および/または増殖速度を管理することによって、結合組織における軟骨修復反応を調節するために、患部結合組織をhedgehogアンタゴニスト、特にIndian hedgehogシグナル伝達に選択的なアンタゴニストの治療上十分な量で治療する段階を含む。関節軟骨、関節間軟骨(半月板)、肋骨軟骨(真肋と胸骨を結合している)、靭帯、および腱などの結合組織は、本発明の方法を用いた再建および/または再生療法における治療に特に適している。本明細書において用いられる再生療法には、組織の損傷が明白である点まで進行している変性状態の治療、ならびに変性が非常に初期の段階であるか、または間近に迫っている組織の予防的治療が含まれる。
例示的態様において、本発明の方法は膝関節、足関節、肘関節、股関節、手関節、手指もしくは足指いずれかの指関節、または側頭下顎関節などの可動関節の軟骨の治療における治療的介入の一部として用いることができる。治療は、関節の半月板、もしくは関節の関節軟骨、または両方を対象とすることができる。さらに詳しく例示するために、本発明の方法は、外傷(例えば、スポーツ外傷または過剰な摩耗)または骨関節症)の結果でありうるような、膝関節の変性障害を治療するために用いることができる。本発明のアンタゴニストは、例えば、関節鏡検査針による関節への注射で投与してもよい。いくつかの場合には、注射剤は、治療組織と薬剤が持続的かつ規則的に接触できるように、ヒドロゲルまたは前述の他の徐放性媒体の形であってもよい。
本発明は、軟骨移植および人工装置療法の分野における本発明の方法の使用をさらに企図する。しかし、例えば、軟骨および線維軟骨の特徴は、関節、半月板軟骨、靭帯、および腱の間、同じ靭帯または腱の二端の間、ならびに組織の表面および深部の間などの、異なる組織の間で変動するため、問題が生じる。これらの組織の領域での配置は、機械的特性における漸進的変化を反映していることもあり、これらの条件下で分化していない植え込み組織に、適当に反応する能力が欠けている場合、誤りが生じる。例えば、半月板軟骨を用いて前十字靭帯を修復する場合、組織は純粋な線維組織への化性を起こす。軟骨形成の速度を調節することにより、本発明の方法は、新しい環境で移植細胞を適応するよう制御し、組織の初期発生段階の肥大軟骨細胞に効果的に似るよう助けることにより、特にこの問題に対処するために用いることができる。
同様の様式で、本発明の方法は、人工軟骨装置の生成およびそれらの植え込みの両方を促進するために適用することができる。改善された治療の必要性が、コラーゲン-グリコサミノグリカン鋳型(Stoneら、(1990) Clin Orthop Relat Red 252:129)、単離軟骨細胞(Grandeら、(1989) J Orthop Res 7:208;およびTakigawaら、(1987) Bone Miner 2:449)、および天然または合成ポリマーに結合した軟骨細胞(Walitaniら、(1989) J Bone Jt Surg 71B:74;Vacantiら、(1991) Plast Reconstr Surg 88:753;von Schroederら、(1991) J Biomed Mater Res 25:329;Freedら、(1993) J Biomed Mater Res 27:11;およびVacantiら米国特許第5,041,138号)に基づく新しい軟骨の作成を目指した研究の動機を与えてきた。例えば、軟骨細胞は、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、アガロースゲル、またはポリマー骨格の無害なモノマーへの加水分解の関数として経時的に分解する他のポリマーなどのポリマーから形成された生分解性、生体適合性の高度多孔性骨格上での培養中に増殖することができる。基質は移植が起こるまで細胞への十分な栄養およびガス交換ができるように設計される。細胞は、植え込む細胞にとって十分な細胞体積および密度が得られるまでインビトロで培養することができる。基質の一つの利点は、最終生成物が患者自身の耳や鼻(例えば)に酷似するように、個別に所望の形状に鋳造もしくは成形可能であること、または関節内などの植え込み時の操作が可能な柔軟性基質を用いうることである。
本発明の方法の一つの態様において、培養中の軟骨細胞の分化速度および肥大軟骨細胞の形成を管理するために、培養過程の特定の段階で植え込み物をhedgehogアンタゴニストと接触させる。
もう一つの態様において、植え込み基質を活発に再造形し、その初期の機能により適するように、植え込み装置をhedgehogアンタゴニストで処理する。組織移植に関して前述したとおり、人工移植物は基質が植え込まれる実際の機械的環境に匹敵する状況に由来しない、同じ欠陥を有する。本発明の方法により基質中の軟骨細胞を調節する能力は、植え込み物が取って代わることが意図される組織に類似の特徴を獲得できるようにする。
さらにもう一つの態様において、本発明の方法を人工装置の結合を促進するために用いる。例示のために、本発明の方法は、周囲の結合組織の治療が補綴物周囲の歯周靭帯の形成を刺激する、歯周補綴物の植え込みにおいて用いることができる。
さらなる態様において、本発明の方法は、そのような骨格組織が欠損している動物の部位での骨の生成(骨形成)のための方法の一部として用いることができる。Indian hedgehogは、最終的に骨芽細胞で置換される肥大軟骨細胞に特に関連している。例えば、本発明のhedgehogアンタゴニストの投与は、被験者における骨損失の速度を調節する方法の一部として用いることができる。例えば、hedgehogアンタゴニストを含む製剤は、骨化の「モデル」の形成における軟骨内骨化を制御するために用いることができる。
本発明のさらにもう一つの態様において、hedgehogアンタゴニストは精子形成を調節するために用いることができる。hedgehog蛋白質、特にDhhは、精巣生殖細胞の分化および/または増殖ならびに維持に関与していることが示されている。Dhh発現は、Sry(精巣決定遺伝子)の活性化の直後にセルトリ細胞前駆体において開始され、精巣中で成体になるまで残存する。成熟精子が完全に欠損しているために、雄性は生存可能であるが生殖不能である。異なる遺伝的背景における発生中の精巣の試験により、Dhhは精子形成の初期および後期両方を調節することが示唆される。Bitgoodら、(1996) Curr Biol 6:298。好ましい態様において、hedgehogアンタゴニストは避妊薬として用いることができる。同様に、本発明の方法のhedgehogアンタゴニストは、正常な卵巣機能を調節するために有用である可能性がある。
本発明の方法は、上皮組織に影響をおよぼす障害の治療または予防、ならびに美容的使用においても広い適用性を有する。一般に、この方法は、動物に治療した上皮組織の増殖状態を変えるのに有効な量のhedgehogアンタゴニストを投与する段階を含むとして特徴付けることができる。投与様式および投与法は治療する上皮組織に応じて変動することになる。例えば、治療組織が皮膚または粘膜組織などの表皮組織である場合、局所製剤が好ましい。
「創傷の治癒を促進する」方法により、治療の結果、同様の創傷が治療非存在下で治癒するよりも速やかに創傷が治癒することになる。「創傷治癒の促進」とは、方法が特に角化細胞の増殖および/もしくは成長を調節すること、または創傷がより少ない瘢痕化、より少ない創傷痙縮、より少ないコラーゲン沈着、およびより表在性の表面領域で治癒することも意味しうる。特定の場合には、「創傷治癒の促進」は、創傷治癒の特定の方法により、本発明の方法と共に用いた場合に、成功率(例えば、皮膚移植片の生着率)が改善されることも意味しうる。
再建外科技術における著しい進歩にもかかわらず、瘢痕化は治癒した皮膚の正常な機能および外見の回復における重要な障壁でありうる。このことは、手または顔のケロイドまたは肥大瘢痕が機能障害または物理的変形を引き起こす場合に、特に問題である。最も重症の場合、そのような瘢痕化は心理社会的困難および経済的に貧しい生活を引き起こすこともある。創傷修復には、止血、炎症、増殖、および再造形の段階が含まれる。本発明の方法の使用を通して、創傷の閉鎖を加速し、かつ/または瘢痕組織の形成を最小化するために、創傷内および創傷近辺の上皮細胞の増殖速度を制御することができる。
本発明の治療は、口腔および口腔傍潰瘍、例えば、放射線および/または化学療法が原因の潰瘍を治療するための治療法の一部としても有効でありうる。そのような潰瘍は一般に、化学療法または放射線療法後、数日以内に発生する。これらの潰瘍は通常、虚弱な灰色の壊死膜で覆われ、炎症組織によって囲まれた小さくて痛い、不規則な形の傷害として発生する。多くの場合に、治療を欠くと、炎症性傷害の周辺の組織が増殖することになる。例えば、潰瘍の境界の上皮は通常、増殖活性を示し、表面上皮の連続性がなくなる。これらの傷害は、そのサイズおよび上皮の完全性欠損のために、身体が二次感染を受けやすくする。食物および水の日常液摂取に非常に痛みを伴うことになり、潰瘍が消化管全体に増殖すると、通常は下痢がそのすべての合併要因と共に現れる。本発明によれば、hedgehogアンタゴニストの適用を含むそのような潰瘍の治療は、患部上皮の異常な増殖および分化を軽減し、その後の炎症事象の重症度を下げる助けをする。
本発明の方法および組成物は、乾癬などの自己免疫障害による傷害などの皮膚疾患による創傷を治療するためにも用いることができる。アトピー性皮膚炎とは、花粉、食物、鱗屑、昆虫毒液および植物毒素などのアレルゲンによって引き起こされる免疫反応に関連するアレルギーが原因の皮膚外傷を意味する。
他の態様において、hedgehogアンタゴニストの抗増殖製剤は、嚢外白内障摘出術の術後合併症を予防するため、水晶体上皮細胞増殖を阻害するために用いることができる。白内障は難治性眼疾患で、白内障治療に対する様々な研究がなされている。しかし、現在のところ、白内障の治療は外科手術によって行われている。白内障手術は長い間適用されており、様々な手術法が調べられている。嚢外水晶体摘出術が白内障を除去するための最良の方法になっている。嚢内摘出術に比べて、この技術の主な医学的利点は、無水晶体嚢胞状黄斑浮腫および網膜剥離の発生率が低いことである。嚢外摘出術は、現在ほとんどの場合に最良のレンズであると考えられている後眼房型眼内レンズの移植にも必要とされる。
しかし、嚢外白内障摘出術の欠点は、後発白内障と呼ばれることが多い水晶体後嚢の不透明化の発生率が高いことで、術後3年以内に50%にのぼる症例で起こることがある。後発白内障は、嚢外水晶体摘出後に残存する赤道および前嚢水晶体上皮細胞の増殖によって引き起こされる。これらの細胞が増殖すると、ゾンメルリング輪を引き起こし、後嚢に沈着して出現する線維芽細胞と共に後嚢の不透明化をきたし、視力を妨害する。後発白内障の予防は治療にとって好ましい。二次的白内障形成を阻害するために、本発明の方法は残存する水晶体上皮細胞の増殖を阻害する手段を提供する。例えば、そのような細胞は、水晶体摘出後にhedgehogアンタゴニスト製剤を含む溶液を眼の前嚢に点滴注入することにより、静止状態にとどまるよう誘導することができる。さらに、溶液の浸透圧を平衡化させて、前眼房に点滴注入する場合の最小有効用量を得、それによりある程度の特性をもって嚢下上皮増殖を阻害することができる。
本発明の方法は、例えば、眼球表面の上皮増殖(epithelial downgrowth)または扁平上皮癌などの眼上皮傷害におけるような、角膜上皮細胞増殖によって特徴付けられる角膜疾患の治療において用いることもできる。
Levineら、(1997) J Neurosci 17:6277は、hedgehog蛋白質が脊椎動物網膜の有糸分裂および光受容体分化を調節することができ、Ihhは網膜前駆体の増殖および光受容体分化を促進するための着色上皮からの候補因子であることを示している。同様に、Jensenら、(1997) Development 124:363は、周産期マウス網膜細胞の培養物をSonic hedgehog蛋白質のアミノ末端断片で処理すると、全細胞数におけるブロモデオキシウリジンを取り込む細胞の比率、ならびに桿体光受容体、アマクリン細胞およびミュラーグリア細胞の増大を引き起こすことを示し、Sonic hedgehogが網膜前駆細胞の増殖を促進することを示唆している。したがって、本発明の方法は網膜細胞の増殖性疾患の治療および光受容体分化の調節において用いることができる。
本発明のさらにもう一つの局面は、毛の成長を制御するための本発明の方法の使用に関する。毛は基本的に強靱で不溶性の蛋白質であり、その主な強度はシスチンのジスルフィド結合にある、ケラチンからなる。それぞれ個別の毛は、円柱状の毛幹および毛根を含み、皮膚のフラスコ様陥没である毛包中に含まれる。毛包の底部は毛乳頭と呼ばれる指様の突起を含み、この突起はそれから毛が成長し、それを通じて血管が細胞に栄養を供給する結合組織からなる。毛幹は皮膚表面から外向きに伸びる部分で、毛根は毛の埋没部分と説明されている。毛根の基部は毛球中に伸び、これは毛乳頭上にある。毛が生成する元の細胞は毛包の毛球中で増殖する。これらは細胞が増殖するにつれて、繊維の形で押し出される。毛の「成長」とは、分裂中の細胞による毛繊維の形成および伸長を意味する。
当技術分野において公知のとおり、一般的な毛の周期は発育期、中間期および休止期の三つの段階に分けられる。活発な段階(発育期)に、皮膚乳頭の表皮幹細胞は急速に分裂する。娘細胞は上向きに移動し、分化して、毛自体の同心性の層を形成する。遷移段階である中間期は、毛包中の幹細胞の有糸分裂停止によって特徴付けられる。休止段階は休止期として知られ、ここで毛は数週間頭皮内にとどまった後、その下から発生する新しい毛が現れて、休止期の毛幹をその毛包から追い出す。このモデルから、毛細胞へと分化する分裂中の幹細胞のプールが大きいほど、多くの毛の成長が起こることが明らかになった。したがって、毛の成長を増大または低減する方法はそれぞれ、これらの幹細胞の増殖を増強または阻害することによって実施することができる。
特定の態様において、本発明の方法は、ヒトの毛の切断、剃毛、または脱毛による通常の除去に対してその成長を低下させる方法として用いることができる。例えば、本発明の方法は、異常に速い、または密な毛の成長によって特徴付けられる毛髪病、例えば、多毛症の治療において用いることができる。例示的態様において、hedgehogアンタゴニストは、異常な毛深さで特長付けられる障害である多毛症を制御するために用いることができる。本発明の方法は、脱毛の期間を延長する方法も提供することができる。
さらに、hedgehogアンタゴニストは上皮細胞に対して細胞毒性ではなく細胞分裂抑制性を示すことが多いため、そのような物質は、有効性、例えば、放射線による死のためには、細胞周期のS期への進行を必要とする細胞毒性物質から毛包細胞を保護するために用いることができる。本発明の方法による治療は、毛包細胞を静止状態とすることにより、例えば、細胞がS期に入るのを阻害することにより保護することができ、それにより毛包細胞が有糸分裂による破局またはプログラム細胞死に入るのを防止する。例えば、hedgehogアンタゴニストは、通常は毛を失うことになる化学療法または放射線療法を受けている患者のために用いることができる。そのような治療中に細胞周期の進行を阻害することにより、本発明の治療は、治療を行わなければ細胞死プログラムの活性化により引き起こされる死から毛包細胞を保護することができる。治療が完結した後、本発明の方法は、毛包細胞増殖の阻害の同時軽減と共に除去することもできる。
本発明の方法は、脱毛性毛包炎、網状瘢痕性紅斑性毛包炎、またはケロイド毛包炎などの毛包炎の治療において用いることもできる。例えば、hedgehogアンタゴニストの美容製剤を、頸の顎下領域に起こることが最も多く、剃毛に関連する慢性障害であり、その特徴的傷害は紅斑性丘疹および埋没した毛を含む膿疱である、偽毛包炎の治療において局所適用することができる。
本発明のもう一つの態様において、本発明の方法は、上皮由来組織の分化を誘導する、および/または増殖を阻害するために用いることができる。これらの分子のそのような形は、上皮組織に関連する過形成および/または新生物形成状態治療のための分化療法の基礎を提供することができる。例えば、そのような製剤は、皮膚細胞の異常な増殖または成長が見られる皮膚疾患の治療のために用いることができる。
例えば、本発明の薬学的製剤は、角化症などの過形成性表皮状態の治療、ならびに例えば基底細胞癌および扁平上皮癌などの様々な皮膚癌の高い増殖速度によって特長付けられるものなどの新生物形成性表皮状態の治療を意図する。本発明の方法は、皮膚を冒す自己免疫疾患、特に例えば乾癬またはアトピー性皮膚炎が原因の表皮の病的な増殖および/または角質化を含む皮膚疾患の治療において用いることもできる。
乾癬、扁平上皮癌、角化性棘皮細胞腫、および紫外線角化症などの皮膚の多くの一般的疾患は、局所的な異常増殖および成長によって特長付けられる。例えば、鱗状で赤く、皮膚上に持ち上がった斑によって特長付けられる乾癬において、ケラチン生成細胞は正常よりもはるかに速く増殖し、分化の完全性が低いことが知られている。
一つの態様において、本発明の製剤は、皮膚細胞の異常な増殖を引き起こす角質化障害であって、炎症性または非炎症性成分のいずれかによって特長付けうる障害に関連する皮膚病の治療に適している。例示のために、hedgehogアンタゴニストの治療用製剤、例えば、静止または分化を促進する製剤は、皮膚、粘膜または爪のいずれでも、乾癬の様々な形態を治療するために用いることができる。乾癬は、前述のとおり、著しい増殖活性および「再生」経路に沿った分化を示す表皮ケラチン生成細胞によって典型的に特長付けられる。本発明の抗増殖態様による治療は、病的な表皮の活性化を逆転するために用いることができ、疾患の持続的緩解の基礎を提供することができる。
様々な他の角化症傷害も、本発明の方法による治療の候補である。例えば、紫外線角化症は、日光に曝露され、照射された皮膚に生じる表在性炎症性前癌腫瘍である。傷害は紅斑性から褐色で様々な鱗屑を伴う。現行の治療法には、切除および冷凍外科療法が含まれる。しかし、これらの治療は疼痛を伴い、美容的に許容できない瘢痕を生じることが多い。したがって、紫外線角化症などの角化症の治療は、傷害の表皮/類表皮細胞の過剰増殖を阻害するのに十分な量のhedgehogアンタゴニスト組成物の適用、好ましくは局所適用を含む。
ざ瘡は、本発明の方法で治療することができる、さらにもう一つの皮膚病である。例えば、尋常性ざ瘡は、10代および青少年に最もよく起こり、顔および体幹上部の炎症性および非炎症性傷害の出現によって特長付けられる、多因子性疾患である。尋常性ざ瘡に生じる基本的欠陥は、機能亢進皮脂腺の管の過剰な角化である。過剰な角化は皮膚および毛包微生物の正常な可動性を阻害し、それにより細菌のプロピノバクテリウム・アクネス(Propinobacterium acnes)および表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)ならびに酵母のピトロスポラム・オベール(Pitrosporum ovale)によるリパーゼの放出を刺激する。抗増殖性hedgehogアンタゴニスト、特に局所用製剤での治療は、傷害形成につながる管の一時的特徴、例えば、過剰角化を防止するために有用でありうる。本発明の治療は、例えば、抗生物質、レチノイド、および抗雄性ホルモン物質をさらに含んでいてもよい。
本発明は、様々な形の皮膚炎を治療する方法も提供する。皮膚炎は、そう痒性、紅斑性、鱗状、水疱性、滲出性、亀裂性または挫滅性の境界がはっきりしない傷害を意味する記述的用語である。これらの傷害は、いかなる様々な原因からも起こる。皮膚炎の最も一般的なタイプは、アトピー性、接触性およびおむつ皮膚炎である。例えば、脂漏性皮膚炎は、様々な領域、特に頭皮上の紅斑、乾性、湿性、または油脂性鱗屑、および黄色の挫滅斑、ならびに過度の量の乾燥鱗屑の脱落を伴う、慢性の、通常はそう痒性の皮膚炎である。本発明の方法は、慢性であることが多く、通常は湿疹性皮膚炎である、うっ血性皮膚炎の治療において用いることもできる。光線性皮膚炎は、太陽、紫外線波またはXもしくはガンマ線照射などの化学線照射への曝露による皮膚炎である。本発明によれば、本発明の方法は、望ましくない上皮細胞増殖により引き起こされる皮膚炎の特定の症状の治療および/または予防において用いることもできる。これらの様々な形の皮膚炎に対するそのような治療は、局所および全身用コルチコステロイド、止痒剤、および抗生物質を含むこともできる。
例えば、本発明の方法は血管新生を阻害するために用いうることが企図される。hedgehogは血管新生を刺激することが知られている。hedgehog蛋白質を含浸させ、マウスに挿入したマトリゲルのプラグは、実質的な新血管形成を示すが、hedgehogを含浸させていないマトリゲルプラグはかなり少ない血管新生を示す。hedgehog蛋白質は正常に無血管性のマウス角膜の血管新生を増大させることもできる。ptc-1遺伝子は、大動脈の上皮細胞、血管平滑筋細胞、大動脈の蓋膜線維芽細胞、冠血管系、ならびに心房および心室の心筋細胞を含む、正常な血管組織中で発現される。これらの組織はhedgehog蛋白質に対しても感受性である。外因性hedgehogによる治療は、ptc-1発現のアップレギュレーションを引き起こす。加えて、hedgehog蛋白質はインビボで血管平滑筋細胞の増殖を刺激する。hedgehog蛋白質は線維芽細胞がVEGF、bFGF、Ang-1およびAng-2などの血管由来成長因子の発現を高める原因にもなる。最後に、hedgehog蛋白質は虚血性傷害からの回復を刺激し、かつ側副血管の形成を刺激することも知られている。
hedgehogが血管新生を促進することを考慮して、hedgehogアンタゴニストは、特に血管新生のためにある程度のレベルのhedgehogシグナル伝達が必要である場合に、血管新生阻害剤として作用することが期待される。
血管新生は多くの障害において必須である。一連の疾患状態、腫瘍転移および上皮細胞による異常な増殖において、持続的で無秩序な血管新生が起こる。血管新生過程の結果生じた血管系は、これらの状態で見られる病的損傷を支持する。無秩序な血管新生によって発生した多様な病的状態は、血管新生依存性または血管新生関連疾患として分類されている。血管新生過程の制御を目的とする治療法は、これらの疾患の排除または軽減をもたらすと考えられる。
血管新生によって引き起こされる、支持される、または関連する疾患には、眼血管新生疾患、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏、コンタクトレンズ過剰装着、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、赤瘡、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純疱疹感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性症、辺縁角質溶解、慢性関節リウマチ、全身性ループス、多発動脈炎、外傷、ウェゲネルサルコイドーシス、強膜炎、スティーヴェンズ-ジョンソン病、ペリフィゴイド放射状角膜切開、角膜移植片拒絶、慢性関節リウマチ、骨関節炎慢性炎症(例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病)、血管腫、オスラー-ウェーバー-ランジュ病、および遺伝性出血性末梢血管拡張が含まれる。
加えて、血管新生は癌において重要な役割を果たしている。腫瘍は、栄養を提供し、細胞廃棄物を除去するための血液供給なしでは拡張できない。血管新生が重要な腫瘍には、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、および骨肉腫などの充実性腫瘍、ならびに聴覚神経腫、神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫などの良性腫瘍が含まれる。いくつかの充実性腫瘍に関連する血管新生因子が見いだされている。血管新生の防止は、これらの腫瘍の増殖および腫瘍の存在による動物への損傷を停止させることができる。血管新生は、白血球の無制限の増殖が起こり、通常は貧血、血液凝固障害、ならびにリンパ節、肝臓、および脾臓の拡張を伴う、白血病などの血液性腫瘍、骨髄の様々な急性または慢性新生物疾患のいずれにも関係することが見いだされた。血管新生は白血病様腫瘍を生じる骨髄の異常において役割を果たしていると考えられる。
腫瘍の増殖に加えて、血管新生は転移においても重要である。最初は、血管新生は、癌性細胞が血流に入り、体中を循環することを可能にする、腫瘍の血管新生において重要である。腫瘍細胞が原発部位を離れ、二次的転移部位に落ち着いた後、血管新生が起こって新しい腫瘍が増殖および拡大可能になる。したがって、血管新生の防止は、腫瘍の転移およびおそらくは原発部位の新生物増殖の予防につながりうる。
血管新生は、生殖および創傷治癒などの正常な生理学的プロセスにも関与している。血管新生は排卵および受精後の胞胚着床においても重要な段階である。血管新生の防止は、排卵を阻止する、または胞胚着床を防止するための無月経を誘導するために用いることもできる。
本発明は、呼吸窮迫症候群または不適当な肺表面の緊張による他の障害の治療および/または予防のためにも有用であると予想される。呼吸窮迫症候群は、肺胞の不十分な表面活性物質によって起こる。脊椎動物の肺は、肺膨張中には表面張力を高め、肺収縮中には低下させる、脂質および蛋白質の複合混合物である、表面活性物質を含む。肺収縮中に、表面活性物質は、そうでなければ肺胞の虚脱を促進する表面力がなくなるように低下する。呼気中に虚脱しなかった空気供給された肺胞は、血液と肺胞ガスとの間の連続的な酸素および二酸化炭素の輸送を可能にし、続いて吸気中に膨張するためにはるかに少ない力しか必要としない。膨張中に、肺表面活性物質は、肺胞の表面積が増大するにつれて、表面張力を増大させる。拡張肺胞における表面張力の上昇は、それらの空間における過剰な膨張に対抗し、吸気した空気を空気供給が少ない肺胞にまわす傾向があり、それにより一様な肺への空気供給を促進する。
呼吸窮迫症候群は未熟児で特によく見られる。肺表面活性物質は通常、出産の6週間前までは非常に遅い速度で合成される。正常な妊娠満期の6週間前よりも早く生まれたヒト乳児は、肺表面活性物質の量が不十分かつ表面活性物質合成の速度が不十分な状態で生まれるリスクが高い。乳児が生まれるのがより早期であるほど、表面活性物質の欠乏が重度になりうる。重度の表面活性物質欠乏は、生後数分から数時間以内に呼吸不全を引き起こすことがある。表面活性物質の欠乏は、最大吸気努力にもかかわらず、肺の拡張能力が低下しているため、肺胞の進行性虚脱(無気肺)をきたす。その結果、乳児の血液には不十分な量の酸素しか到達しない。RDSは成人でも同様に、典型的には表面活性物質生合成の不全の結果生じることがある。
未熟児の肺組織はhedgehogシグナル伝達経路の高い活性を示す。hedgehogアンタゴニストを用いてこの経路を阻害すると、層状体の形成が増大し、表面活性物質生合成に関与する遺伝子の発現が増大する。層状体は表面活性物質生合成に関与する細胞下構造である。これらの理由により、未熟児のhedgehogアンタゴニストでの治療は、表面活性物質生合成を刺激し、RDSを改善すると思われる。成人RDSがhedgehog経路の活性化に関与している場合にも、hedgehogアンタゴニストによる治療は有効であるはずである。
hedgehogアンタゴニストの使用は、患部組織および/または細胞が高いhedgehog経路活性化を示す障害を特に標的としうることがさらに企図される。gli-1、gli-2、およびgli-3を含むgli遺伝子の発現は、hedgehogシグナル伝達経路によって活性化される。gli-1発現は、広範な組織および障害を通して、最も一貫してhedgehogシグナル伝達活性と相関しているが、gli-3は一貫性が幾分低い。gli遺伝子はhedgehogシグナル伝達の完全な効果を誘起するのに必要な多くの遺伝子の発現を活性化する転写因子をコードする。しかし、Gli-3転写因子はhedgehogエフェクター遺伝子のリプレッサーとしても作用し、したがってgli-3の発現はhedgehogシグナル伝達経路の効果を低下させることもある。Gli-3が転写アクチベーターまたはリプレッサーのいずれとして作用するかは、転写後事象に依存し、したがってGli-3蛋白質の活性化体(対抑制体)の検出法もhedgehog経路活性化の信頼できるマーカーであると期待される。gli-1遺伝子は広範な癌、過形成症、および未熟肺において強く発現され、hedgehog経路の相対的活性化のマーカーとしてはたらく。加えて、gli遺伝子が高度に発現される、未熟肺などの組織は、hedgehog阻害剤により強く影響を受ける。したがって、hedgehogアンタゴニスト治療から特に利益を受ける組織および障害を同定するために、gli遺伝子発現の検出を強力な予測ツールとして用いることができる。
好ましい態様において、gli-1発現レベルを、転写物の直接検出、または蛋白質レベルもしくは活性の検出により検出する。転写物は、gli-1転写物またはそれから合成したcDNAへのプローブのハイブリダイゼーションに主に依存する、広範な技術のいずれを用いて検出してもよい。公知の技術には、ノーザンブロッティング、逆転写PCRおよび転写物レベルのマイクロアレイ分析が含まれる。Gli蛋白質レベルを検出する方法には、ウェスタンブロッティング、免疫沈降反応、二次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動(2D SDS-PAGE)(好ましくはGli蛋白質の位置が決定されている標準と比較して)、および質量分析が含まれる。質量分析は、特定の試料中で多くの異なる蛋白質レベルの高処理量同定を可能にするために、一連の精製段階と組み合わせてもよい。質量分析および2D SDS-PAGEを用いて、蛋白分解事象、ユビキチン結合、リン酸化、脂質修飾などを含む、蛋白質への転写後修飾を同定することもできる。Gli活性は、基質DNAへの結合または標的プロモーターのインビトロ転写活性化を解析することにより評価することもできる。ゲルシフトアッセイ法、DNAフットプリントアッセイ法およびDNA-蛋白質架橋アッセイ法はすべて、DNA上のGli結合部位に結合可能な蛋白質の有無を評価するために使用可能な方法である。
好ましい態様において、gli転写物レベルを測定し、異常に高いgliレベルを示す疾患または障害組織をhedgehogアンタゴニストで治療する。未熟肺組織、肺癌(例えば、腺癌、細気管支肺胞上皮癌、小細胞癌)、乳癌(例えば、下乳管癌、下小葉癌、腺管癌)、前立腺癌(例えば、腺癌)、および良性前立腺過形成はすべて、特定の症例で非常に高いgli-1発現レベルを示す。したがって、gli-1発現レベルは、これらの組織のいずれをhedgehogアンタゴニストで治療すべきかを決めるための強力な診断道具である。加えて、尿路上皮細胞の癌(例えば、膀胱癌、他の泌尿生殖器の癌)も特定の症例において高いgli-1レベルを有するという、実質的な相関的証拠がある。例えば、膀胱癌において染色体9q22における異型接合性の欠損が頻発することが知られている。ptc-1遺伝子はこの位置にあり、多くの他のタイプの癌と同様、ptc-1機能欠損がおそらくは過剰増殖の部分的原因である。したがって、そのような癌は高いgli発現を示すと思われ、hedgehogアンタゴニストによる治療に対して特に影響を受けやすいと思われる。
ptc-1およびptc-2の発現もhedgehogシグナル伝達経路によって活性化されるが、これらの遺伝子はhedgehog経路活性化のマーカーとしてはgli遺伝子よりも劣る。特定の組織において、hedgehog経路は非常に活性であるが、ptc-1またはptc-2の一つだけが発現される。例えば、精巣の発生において、Indian hedgehogが重要な役割を果たし、hedgehog経路が活性化されるが、ptc-2だけが発現される。したがって、これらの遺伝子は個別ではhedgehog経路活性化のマーカーとして信頼できないが、両方の遺伝子の同時測定がhedgehogアンタゴニストで治療すべき組織の有用な指標として企図される。
本発明の方法で治療しうる病気は、疥癬などのヒト以外に特異的な障害である。
さらにもう一つの態様において、本発明の方法は、ヒトの癌、特に基底細胞癌および皮膚などの上皮組織の他の腫瘍の治療において用いることができる。例えば、本発明の方法において、hedgehogアンタゴニストを基底細胞母斑症候群(BCNS)、および他のヒトの癌、腺癌、肉腫などの治療の一部として用いることができる。
好ましい態様において、本発明の方法を、基底細胞癌を治療(または予防)するための治療または予防法の一部として用いる。hedgehogシグナル伝達経路の脱調節はptc突然変異が原因の基底細胞癌の一般的特徴であると考えられる。ヒトptc mRNAの一貫した過剰発現が、インサイチューハイブリダイゼーションで評価され、家族性および散発性BCCの腫瘍で記載されている。ptcを不活化する突然変異は、ptcが負の自己調節を示すため、突然変異Ptcの過剰発現を引き起こすと予想される。以前の研究により、hedgehog蛋白質の過剰発現は腫瘍化にもつながりうることを示している。皮膚でShhを過剰発現している形質転換マウスが、皮膚発生のわずか数日後に、皮膚表面の全体にわたり、多発性BCC様表皮増殖を含むBCNSの特徴を発症した研究により、Sonic hedgehog(Shh)がマウスの腫瘍化において役割を有することが示唆されている。BCCからのShhヒト遺伝子における突然変異も記載されており、ヒトのShhまたは他のHh遺伝子がヒトにおける優性癌遺伝子として作用しうることが示唆された。散発性ptc突然変異も、それ以外は健常な個体のBCCで観察されており、そのうちのいくつかはUV曝露による(UV-signature)突然変異である。最近行われた散発性BCCに関する一つの研究において、ptc突然変異を含むことが判明した15の腫瘍から、CTまたはCCTT変化のいずれかである、5つのUV曝露タイプの突然変異が見いだされた。BCCにおける散発性ptc突然変異および神経表皮腫瘍について最近行われたもう一つの解析により、BCCで見いだされた3つのptc突然変異のうちの1つで1つのCT変化が明らかとなった。例えば、Goodrichら、(1997) Science 277:1109-13;Xieら、(1997) Cancer Res 57:2369-72;Oroら、(1997) Science 276:817-21;Xieら、(1997) Genes Chromosomes Cancer 18:305-9;Stoneら、(1996) Nature 384:129-34;およびJohnsonら、(1996) Science 272:1668-71を参照されたい。
本発明の方法は、BCNSを有する患者を治療する、例えば、BCCまたはptc機能欠損、hedgehog機能獲得、もしくはsmoothened機能獲得の結果でありうる疾患の他の影響を予防するためにも用いることができる。基底細胞母斑症候群は、若年期に現れる多発性BCCによって特徴付けられる、珍しい常染色体優性障害である。BCNS患者は非常にこれらの腫瘍を発生しやすい。十代で、主に皮膚の日光に曝露された領域に多数が発生する。この疾患は、四肢、頭部および顔面の変化、ならびに時として多指症、合指症、および二分脊椎を含むいくつかの発生異常も引き起こす。彼らはBCCに加えて次のようないくつかの対応の腫瘍も発生する:卵巣および心臓の線維腫、皮膚および顎の嚢胞、ならびに中枢神経系における髄芽細胞腫および髄膜腫。本発明の方法は、BCNSおよび非BCNS患者のそのようなタイプの腫瘍を予防または治療するために用いることができる。BCNS患者の研究により、彼らはptc遺伝子においてゲノムおよび散発性突然変異の療法を有することが示され、これらの突然変異がこの疾患の最終的原因であることが示唆される。
もう一つの局面において、本発明はhedgehogアンタゴニストを含む薬学的製剤を提供する。本発明の方法において用いるためのhedgehogアンタゴニストは、水、緩衝化食塩水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)またはその適当な混合物などの生物学的に許容される媒質と共に投与するために、都合よく製剤することができる。選択した媒質中の活性成分の最適濃度は、医薬品化学の技術者には公知の方法に従い、経験的に決定することができる。本明細書において用いられる「生物学的に許容される媒質」には、薬学的製剤の所望の投与経路に適した、任意の、およびすべての溶媒、分散媒などが含まれる。薬学的活性物質のためのそのような媒質の使用は、当技術分野において公知である。いかなる通常の媒質または物質も、hedgehogアンタゴニストの活性と不適合である場合を除き、本発明の薬学的製剤におけるその使用が企図される。適当な媒体および他の蛋白質を含むそれらの製剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company、米国ペンシルバニア州イーストン、1985)なる書籍に記載されている。これらの媒体には、注射用の「沈着(deposit)製剤」が含まれる。
本発明の薬学的製剤は、獣医用組成物、例えば、獣医学的使用、例えば、家畜または家庭内動物、例えば、イヌの治療に適したhedgehogアンタゴニストの薬学的製剤も含むことができる。
導入法は、再充填可能または生分解性装置によって提供することもできる。薬物の制御送達のために、近年、蛋白質性バイオ医用薬剤を含む、様々な徐放性ポリマー装置が開発され、インビボで試験されている。生分解性および非分解性ポリマーの両方を含む、生体適合性ポリマー(ヒドロゲルを含む)を用いて、特定の標的部位でhedgehogアンタゴニストをゆっくり放出するための植え込み物を形成することができる。
本発明の製剤は、経口、非経口、局所、または直腸内投与することができる。これらは当然のことながら、それぞれの投与経路に適した剤形で投与する。例えば、錠剤またはカプセル剤形、注射、吸入、眼ローション、軟膏、坐薬、徐放パッチなど、注射、注入または吸入による投与;ローションまたは軟膏による局所;ならびに坐薬による直腸内投与で投与される。経口および局所投与が好ましい。
本明細書において用いられる「非経口投与」および「非経口的に投与」なる句は、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、通常は注射による投与で、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含むが、これらに限定されることはない。
本明細書において用いられる「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」および「末梢に投与」なる句は、化合物、薬物または他の物質が患者体内に入り、したがって代謝および他の同様の処理を受けるような、中枢神経系への直接投与以外の投与、例えば皮下投与を意味する。
これらの化合物は、経口、例えば噴霧などによる鼻腔内、直腸内、腟内、非経口、大槽内、ならびに口腔内および舌下を含む、散剤、軟膏または滴剤などによる局所を含む、任意の適当な投与経路により、ヒトおよび他の動物に治療のために投与することができる。
選択した投与経路にかかわらず、本発明の化合物は適当な水和物の形および/または本発明の薬学的組成物で用いることができ、これらは以下に記載するような、または当業者には公知の他の通常の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤する。
本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式で、患者への毒性なしに所望の治療反応を達成するのに有効な活性成分の量が得られるよう、変更することができる。
選択した用量レベルは、用いる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排出速度、治療期間、用いる特定のhedgehogアンタゴニストと併用する他の薬物、化合物および/または物質、治療する患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康、および過去の病歴、ならびに医学の分野で公知の同様の因子を含む、様々な因子に依存することになる。
当技術分野の医師または獣医師であれば、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、薬学的組成物中で用いる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上げていくこともできる。
一般に、本発明の化合物の適当な一日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量となる化合物の量である。そのような有効量は一般に、前述の因子に依存することになる。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳血管内、および皮下用量は、一日に体重1kgあたり約0.0001から約100mgの範囲となる。
望まれる場合には、活性化合物の有効一日用量を、任意で単位用量剤形で、一日を通して適当な間隔で2、3、4、5、6、またはそれ以上の分割用量で別々に投与してもよい。
「治療(treatment)」なる用語は、予防、治療(therapy)、および治癒も含むことが意図される。
この治療を受けている患者は、霊長類を含む、それを必要とする任意の動物、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなどの他の哺乳動物や、一般には家禽およびペットである。
本発明の化合物は、そのままでも、薬学的に許容され、かつ/または無菌の担体との混合物でも投与することができ、また、ペニシリン、セファロスポリン、アミノ配糖体および糖ペプチドなどの他の抗菌剤と共に投与することもできる。したがって、併用両方は、次の物質を投与したときに、最初に投与したものの治療効果が完全には消失していないような、活性化合物の逐次、同時および別々の投与を含む。
V. 薬学的組成物
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、化合物を薬学的製剤(組成物)として投与することが好ましい。本発明のhedgehogアンタゴニストは、ヒトまたは獣医用の医用薬剤で用いるための任意の好都合な様式で投与するために製剤することができる。特定の態様において、薬学的製剤中に含まれる化合物はそれ自体で活性であってもよく、またはプロドラッグ、例えば、生理学的状況で活性化合物に変換可能であってもよい。
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、化合物を薬学的製剤(組成物)として投与することが好ましい。本発明のhedgehogアンタゴニストは、ヒトまたは獣医用の医用薬剤で用いるための任意の好都合な様式で投与するために製剤することができる。特定の態様において、薬学的製剤中に含まれる化合物はそれ自体で活性であってもよく、またはプロドラッグ、例えば、生理学的状況で活性化合物に変換可能であってもよい。
したがって、本発明のもう一つの局面は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と共に製剤された、前述の一つまたは複数の化合物の治療上有効な量を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に記載するとおり、本発明の薬学的組成物は、下記に適合させたものを含む固体または液体剤形での投与のために特に製剤することができる:(1)経口投与、例えば、水薬(水性または非水性液剤または懸濁剤)、錠剤、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト;(2)非経口投与、例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤などの、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射による;(3)局所適用、例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏もしくは噴霧剤として;または(4)腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして。しかし、特定の態様において、本発明の化合物は滅菌水に単純に溶解または懸濁してもよい。特定の態様において、薬学的製剤は非発熱原性である、すなわち患者の体温を上昇させない。
本明細書において用いられる「治療上有効な量」なる句は、いかなる薬物治療にも適用できる妥当な損益比で、動物の細胞の少なくとも部分集団においてptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得を克服することによりある程度の所望の治療効果を生じ、それにより治療した細胞においてその経路の生物学的結果を阻止するのに有効な、本発明の化合物を含む化合物、材料、または組成物の量を意味する。
「薬学的に許容される」なる句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を生じることなく用いるのに適し、妥当な損益比に見合った、化合物、材料、組成物および/または剤形を意味するために用いる。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」なる句は、本発明のアンタゴニストを一つの臓器、または身体の一部からもう一つの臓器、または身体の一部へ運搬または輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物または媒体を意味する。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能しうる材料のいくつかの例には下記が含まれる:(1)ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖;(2)コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム 、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース、およびその誘導体;(4) 粉末トラガカント;(5) 麦芽;(6) ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤;(9)落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;(13) 寒天 ;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬学的製剤において用いられる他の非毒性適合性物質。
前述のとおり、本発明のhedgehogアンタゴニストの特定の態様は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含んでいてもよく、したがって、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。これに関して「薬学的に許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を意味する。これらの塩は本発明の化合物の最後の単離および精製中にインサイチューで調製することもでき、または精製した本発明の化合物をその遊離塩基の形で適当な有機もしくは無機酸と別に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することもできる。代表的な塩には、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。(例えば、Bergeら、(1977)「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい)。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、化合物の通常の非毒性の塩または4級アンモニウム塩、例えば、非毒性の有機または無機酸からの塩が含まれる。例えば、そのような通常の非毒性の塩には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸由来の塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、2-アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン二スルホン酸塩、シュウ酸塩、イソチオ酸塩などの有機酸由来の塩が含まれる。
他の場合において、本発明の化合物は、一つまたは複数の酸性官能基を含んでいてもよく、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。この場合の「薬学的に許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩を意味する。これらの塩は同様に化合物の最後の単離および精製中にインサイチューで調製することもでき、あるいは精製した化合物をその遊離酸の形で、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの適当な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機一級、二級もしくは三級アミンと別に反応させることにより調製することもできる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な代表的有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。(例えば、Bergeら、上記を参照されたい)。
湿潤剤、乳化剤と、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭および着香料、保存剤と、抗酸化剤も組成物中に存在してもよい。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には下記が含まれる:(1)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤;(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤;および(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸 (EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤。
本発明の製剤には、経口、鼻腔内、局所(口腔内および舌下を含む)、直腸内、膣内および/または非経口投与に適したものが含まれる。製剤は単位用量剤形で好都合に提示することもでき、薬学の分野で公知のいかなる方法でも調製することができる。一つの剤形を作るために、担体材料と混合しうる活性成分の量は、治療する宿主、特定の投与様式に応じて変動することになる。一つの剤形を作るために、担体材料と混合しうる活性成分の量は一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、100パーセントのうち、この量は活性成分約1パーセントから約99パーセントの範囲であり、好ましくは約5パーセントから約70パーセント、最も好ましくは約10パーセントから約30パーセントの範囲である。
これらの製剤または組成物の調製法は、本発明の化合物を担体、および任意で一つまたは複数の補助剤と結合させる段階を含む。一般に、製剤は本発明の化合物を液体担体、もしくは細分固体担体、または両方と均質かつ密接に結合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することにより調製する。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を活性成分として含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(着香基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントを用いて)、散剤、顆粒剤の形で、または水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油もしくは油中水液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠(ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤を用いて)として、および/または洗口剤などとしてであってもよい。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
経口投与のための本発明の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣丸、散剤、顆粒剤など)において、活性成分を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの一つもしくは複数の薬学的に許容される担体、および/または下記のいずれかと混合する:(1)デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸などの充填剤または増量剤;(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および/またはアカシアなどの結合剤;(3)グリセリンなどの湿潤剤;(4)寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの溶液遅延剤;(6)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤;(8)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物;ならびに(10)着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、 薬学的組成物は緩衝剤も含むことができる。ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、同様のタイプの固体組成物を、ゼラチン軟および硬カプセル中の充填剤として用いることもできる。
錠剤は、任意で一つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。
糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの、本発明の薬学的組成物の錠剤、および他の固体剤形は、任意で刻み目を入れてもよく、または腸溶コーティングおよび薬学的製剤の技術分野において公知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製してもよい。これらは、例えば、所望の放出特性を提供するための様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、リポソーム、および/またはミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤することもできる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通してのろ過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質中に溶解することができる滅菌固体組成物の剤形に滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。これらの組成物は任意で不透明化剤を含むこともでき、かつ胃腸管の特定の部分で、任意で遅延様式で、一つまたは複数の活性成分のみ、または活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。用いることができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適当であれば、前述の一つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化した剤形であってもよい。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの乳化剤を含んでいてもよい。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、着香剤ならびに保存剤などの補助剤を含むこともできる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天-寒天や、トラガカント、ならびにその混合物などの懸濁化剤を含んでいてもよい。
コレステロールなどのステロールはシクロデキストリンと複合体を形成することが知られている。
直腸内または腟内投与のための本発明の薬学的組成物の製剤は坐剤として提示されてもよく、これは一つまたは複数の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸エステルを含む一つまたは複数の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体で、したがって直腸または膣腔内で融解し、活性hedgehogアンタゴニストを放出する。
腟内投与に適した本発明の製剤には、当技術分野において適当であることが公知の担体などを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧製剤も含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物を無菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要とされうるいかなる保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合してもよい。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含んでいてもよい。
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性無置換炭化水素などの通常の噴射剤を含むことができる。
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点がある。そのような剤形は、hedgehogアンタゴニストを適当な媒質中に溶解または分散することにより製造することができる。吸収促進剤を用いて、hedgehogアンタゴニストの皮膚を通過してのフラックスを高めることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または過をポリマー基質もしくはゲル中に分散することにより制御することができる。
眼製剤、眼軟膏、散剤、液剤なども、本発明の範囲内であることが企図される。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、一つまたは複数の本発明の化合物を、一つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液中で再構成することができる滅菌粉末との組み合わせで含み、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を所期の受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含んでいてもよい。
本発明の薬学的組成物において用いることができる適当な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール(グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、およびその適当な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には要求される粒径を維持すること、および界面活性剤の使用により維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含むことによって確実にすることができる。組成物中に糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことも望ましい。加えて、注射用製剤の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる物質を含むことにより可能になる。
いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶またはアモルファス材料の懸濁液の使用により達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存することもある。または、非経口投与した剤形の遅延吸収は、薬物を油媒体に溶解または懸濁することによって達成される。
注射用デポー製剤は、本発明の化合物のマイクロカプセル化基質をポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーチュで形成することにより製造する。薬物のポリマーに対する比、および用いる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。注射用デポー製剤は、薬物を身体の組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に補足することによっても調製される。
本発明の化合物をヒトおよび動物に医用薬剤として投与する場合、それ自体で、または例えば0.1から99.5%(より好ましくは0.5から90%)の活性成分を薬学的に許容される担体との組み合わせで含む薬学的組成物として投与することができる。
本発明の活性化合物の動物飼料への添加は、好ましくは有効量の活性化合物を含む適当な飼料プレミックスを調製し、プレミックスを完全規定食に組み込むことにより行う。
または、活性成分を含む中間体濃縮物または補助飼料を飼料に混合することもできる。そのような飼料プレミックスおよび完全規定食を調製し、投与することができる様式は、参考書籍に記載されている(「Applied Animal Nutrition」、W. H. Freedman and CO.、米国、サンフランシスコ、1969または「Livestock Feeds and Feeding」0 and B books、米国オレゴン州コルバリス、1977など)。
VI. 活性アンタゴニストの合成スキームおよび同定
例えば、多くの本発明の化合物、およびその同種のものは、Suzuki、Stilleなどのクロスカップリング技術を用いることにより、容易に調製することができる。これらのカップリング反応は、比較的温和な条件下で行い、広範な「スペクテイター」官能基に耐容性を示す。
例えば、多くの本発明の化合物、およびその同種のものは、Suzuki、Stilleなどのクロスカップリング技術を用いることにより、容易に調製することができる。これらのカップリング反応は、比較的温和な条件下で行い、広範な「スペクテイター」官能基に耐容性を示す。
a. コンビナトリアルライブラリ
本発明の化合物、特に様々な典型的置換基群を有する変種は、コンビナトリアルケミストリーおよび他の平行合成スキームに適している(例えば、国際公開公報第94/08051号参照)。結果は、hedgehogアンタゴニストのリード化合物となる可能性があるものを同定し、同時にリード化合物の特異性、毒性、および/または細胞毒性-動力学的特性を改良するために、関連化合物の大きなライブラリ、例えば、前述の化合物の多彩なライブラリを、高処理量アッセイ法で迅速にスクリーニングしうることである。例えば、ptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得のいずれかを有する細胞を用いて開発しうるものなどの、ptc、hedgehog、またはsmoothenedアッセイ法を用いて、ptcに対するアゴニスト活性またはhedgehogもしくはsmoothenedに対するアンタゴニスト活性を有するものについて、本発明の化合物のライブラリをスクリーニングすることができる。
本発明の化合物、特に様々な典型的置換基群を有する変種は、コンビナトリアルケミストリーおよび他の平行合成スキームに適している(例えば、国際公開公報第94/08051号参照)。結果は、hedgehogアンタゴニストのリード化合物となる可能性があるものを同定し、同時にリード化合物の特異性、毒性、および/または細胞毒性-動力学的特性を改良するために、関連化合物の大きなライブラリ、例えば、前述の化合物の多彩なライブラリを、高処理量アッセイ法で迅速にスクリーニングしうることである。例えば、ptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得のいずれかを有する細胞を用いて開発しうるものなどの、ptc、hedgehog、またはsmoothenedアッセイ法を用いて、ptcに対するアゴニスト活性またはhedgehogもしくはsmoothenedに対するアンタゴニスト活性を有するものについて、本発明の化合物のライブラリをスクリーニングすることができる。
単に例示のために、本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリは、所望の特性について一緒にスクリーニングすることができる、化学的に関連した化合物の混合物である。単一の反応で多くの関連化合物を調製することにより、行う必要があるスクリーニング過程の数が大幅に減り、単純化される。適当な物理的特性についてのスクリーニングは、通常の方法により行うことができる。
ライブラリの多様性は、様々な異なるレベルで得ることができる。例えば、コンビナトリアル反応において用いる基質アリール基は、中心のアリール部分に関して多様、例えば、環構造に関して多彩であってもよく、かつ/または他の置換基に関して変化があってもよい。
本発明のhedgehogアンタゴニストなどの有機小分子のコンビナトリアルライブラリを作成するために、様々な技術が当技術分野において利用可能である。例えば、Blondelleら、(1995) Trends Anal. Chem. 14:83;the Affymax、米国特許第5,359,115号および第5,362,899号:the Ellman、米国特許第5,288,514号:the Stillら、国際公開公報第94/08051号;the ArQule、米国特許第5,736,412号および第5,712,171号;Chenら、(1994) JACS 116:2661:Kerrら(1993) JACS 115:252;国際公開公報第92/10092号、国際公開公報第93/09668号および国際公開公報第91/07087号;ならびにthe Lernerら、国際公開公報第93/20242号参照)。したがって、本発明のhedgehogアンタゴニストの約100から1,000,000以上のdiversomerの様々なライブラリを合成し、特定の活性または特性についてスクリーニングすることができる。
例示的態様において、Stillら、国際公開公報第94/08051号に記載の技術に適合させたスキームを用いて、例えば、任意で候補アンタゴニストまたは合成中間体の置換基の位置の一つにある、加水分解可能または光分解可能な基によりポリマービーズに連結して、候補となるhedgehogアンタゴニストdiversomerのライブラリを合成することができる。Stillらの技術に従い、それぞれのビーズがそのビーズ上の特定のdiversomerを同定する一組のタグを含む、一組のビーズ上でライブラリを合成する。次いで、ビーズライブラリに、それに対するhedgehogアンタゴニストを探索する、ptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得細胞を「播種」することができる。
生物学的アッセイ法
リード化合物発見/高処理量スクリーニングアッセイ法
化合物(10,000)をChembridge(サンディエゴ)から96穴様式のDMSO溶液で得た。Shh-N(コレステロール修飾していないShhのN末端断片)-条件培地を、Shh-N発現およびネオマイシン耐性コンストラクトで安定に形質移入したHEK293細胞株から得た。Shh-N-産生HEK293細胞を、10%(体積/体積)FBSおよび400μg/ml G418を含むDMEM中で80%コンフルエントまで培養した。次いで、培地を2%(体積/体積)FBSを含むDMEMで置換し、1日培養した後、培地を回収し、0.22μmの膜を通してろ過した。対照培地をHEK293細胞から得た。次いで、Shh-LIGHT2細胞を96穴プレートでコンフルエントまで培養し、Shh-N-条件培地またはHEK293対照培地(0.5%ウシ血清を含むDMEM中に1:25希釈)存在下、小分子(0.714μg/ml;それぞれのウェル中、約2μMの化合物)で処理した。処理細胞を37℃で30分間インキュベートした後、細胞のホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性を測定した(Taipaleら、Nature 406:1005-1009 (2000))。
リード化合物発見/高処理量スクリーニングアッセイ法
化合物(10,000)をChembridge(サンディエゴ)から96穴様式のDMSO溶液で得た。Shh-N(コレステロール修飾していないShhのN末端断片)-条件培地を、Shh-N発現およびネオマイシン耐性コンストラクトで安定に形質移入したHEK293細胞株から得た。Shh-N-産生HEK293細胞を、10%(体積/体積)FBSおよび400μg/ml G418を含むDMEM中で80%コンフルエントまで培養した。次いで、培地を2%(体積/体積)FBSを含むDMEMで置換し、1日培養した後、培地を回収し、0.22μmの膜を通してろ過した。対照培地をHEK293細胞から得た。次いで、Shh-LIGHT2細胞を96穴プレートでコンフルエントまで培養し、Shh-N-条件培地またはHEK293対照培地(0.5%ウシ血清を含むDMEM中に1:25希釈)存在下、小分子(0.714μg/ml;それぞれのウェル中、約2μMの化合物)で処理した。処理細胞を37℃で30分間インキュベートした後、細胞のホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性を測定した(Taipaleら、Nature 406:1005-1009 (2000))。
スキーム5および6の化合物はsmoothenedの下流のhedgehog経路を阻害し、したがってsmoothenedに直接作用する化合物の活性を減衰するか、またはそれらを無効にするsmoothened機能獲得突然変異を有する細胞においてhedgehog経路を有効に阻害することができる。
上で引用した発行物および参考文献、ならびに4/22/02出願の米国仮出願第60/374,371号、8/23/02出願の第60/405,689号、および10/03/02出願の第60/415,822号はすべて、参照として本明細書に組み込まれる。
等価物
当業者であれば、日常的実験だけを用いて、本明細書に記載の本明細書の特定の態様に対する多くの等価物を理解し、確認することができると思われる。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
当業者であれば、日常的実験だけを用いて、本明細書に記載の本明細書の特定の態様に対する多くの等価物を理解し、確認することができると思われる。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (25)
- 薬学的に許容される賦形剤および式(I):
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環を表し;
Xはそれぞれの出現時に独立にNまたはCR'を表し;
X1はそれぞれの出現時に独立にNまたはCR''を表し;
R'はそれぞれの出現時に独立にH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステルを表し;
R''はそれぞれの出現時に独立にH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステルを表し;
Rlは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し;
R8は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、=O、=S、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルから独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表し;かつ
R9は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルから独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。 - Arが置換または無置換フェニル環を表し、XおよびX1がすべての出現時にNを表し、R1がアルキル、ヘテロアラルキル、またはアラルキルを表し、R8が0個の置換基を表し、かつR9がそれが結合している環の二つの無置換炭素原子上に別々に位置する二つのメチル基を表す、請求項1記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤および式II:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Aはピリジルまたはジヒドロピリジル環を表し;
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環を表し;かつ
R9は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルから独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。 - 薬学的に許容される賦形剤および式III:
(式中、それぞれの出現時に独立に、
Aはピリジルまたはジヒドロピリジル環を表し;
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環を表し;かつ
R2は、好ましくはアミド、エステル、カルボキシル、またはアシルで置換されたチオエーテルを表し;
R3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルを表し;かつ
R4はH、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルから選択される置換基を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。 - Arが置換または無置換フェニル環を表し、かつHarが置換または無置換2-ピリジル環を表す、請求項6記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤および式V:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環、好ましくは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、チオール、アルキルチオ、エステル、アミド、カルボキシル、ニトロ、またはシアノ置換基で任意に置換されたオルト-ヒドロキシフェニル基などの、置換または無置換フェニル環を表し;
YはOHまたはNR2を表し;
ZはOまたはSを表し;
RはHまたは低級アルキルを表し;かつ
R5は置換または無置換低級アルキルを表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。 - R5がトリハロメチル基を表し、YがNH2を表し、かつArが任意でさらに置換された2-ヒドロキシフェニル置換基を表す、請求項8記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤および式VI:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
Arは、それぞれの出現時に独立に、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環を表し;
WはC=O、C=S、またはSO2を表し;
Xは、それぞれの出現時に独立に、NまたはCR'を表し;
X1は、それぞれの出現時に独立に、NまたはCR''を表し;
RはHまたは低級アルキルを表し;かつ
R'は、それぞれの出現時に独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステルを表し;
R''は、それぞれの出現時に独立に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、または炭酸エステルを表し;かつ
R9は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、アシル、アルデヒド、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルから独立に選択される、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表す)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。 - Arが置換または無置換フェニル環を表し、XがNを表し、X1がCRを表し、かつR9が存在しないか、またはハロゲン、アルキル、シアノ、およびニトロから選択される1〜4個の置換基を表す、請求項10記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤および式VII:
(式中、原子価および安定性が許す限りで、
XおよびZは、独立に、-N(R7)-、-O-、-S-、-(R7)N-N(R7)-、-ON(R7)-、または直接結合を表し;
Yは-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR7)-、SO2、またはSOを表し;
AはO、S、またはNR7を表し;
Gは、それが結合している環に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を表し;
Arは置換または無置換アリールまたはヘテロアリール環を表し;
R1はHまたは多環式基を含む置換もしくは無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルを表し;
R2は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル基、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、硫酸エステル、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステル、J-R8、J-OH、J-低級アルキル、J-低級アルケニル、J-R8、J-SH、J-NH2、前記の保護型などの、それが結合している環上の0〜4個の置換基を表すか、または環式もしくは多環式構造中で複数回出現する場合、任意の二つのR2は一緒になって4から8員シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成してもよく;
R7は、それぞれの出現時に独立に、Hまたは置換もしくは無置換低級アルキル、J-シクロアルキル、J-ヘテロシクリル、J-アリール、もしくはJ-ヘテロアリールを表し;
R8は、それぞれの出現時に独立に、Hまたは置換もしくは無置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを表し;かつ
Jは、それぞれの出現時に独立に、CK2、NK、O、およびS(Kは、それぞれの出現時に独立に、Hまたは低級アルキルを表す)から選択される0〜8単位を有する鎖を表す)
の構造を有する化合物を含む薬学的組成物。 - 化合物がptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得仲介性シグナル伝達を1μM以下のIC50で阻害する、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 細胞におけるhedgehog経路を阻害する方法であって、細胞を請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物と接触させる段階を含む方法。
- 細胞がptc機能欠損、hedgehog機能獲得、またはsmoothened機能獲得の表現型を有する、請求項14記載の方法。
- 細胞をインビボでhedgehogアンタゴニストと接触させる、請求項14記載の方法。
- 細胞をインビトロでhedgehogアンタゴニストと接触させる、請求項14記載の方法。
- 化合物を動物に、治療的または美容的適用の一部として投与する、請求項14記載の方法。
- 治療または美容への適用が神経組織の調節、骨および軟骨の生成および修復、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝臓、および原腸由来の他の器官の調節、造血機能の調節、ならびに皮膚および毛の成長の調節から選択される、請求項18記載の方法。
- 細胞の望ましくない増殖を阻害する方法であって、細胞を請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物と接触させる段階を含む方法。
- 細胞が癌細胞である、請求項20記載の方法。
- 細胞が、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、内皮または原腸由来の癌(小細胞肺癌、食道癌、胃癌、胆道癌、および膵臓癌を含む)、泌尿生殖器癌(前立腺癌および膀胱癌を含む)、卵巣癌、および子宮癌から選択される癌由来の癌細胞である、請求項21記載の方法。
- 癌を治療または予防する方法であって、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物を患者に、癌の進行を阻害するのに十分な量で投与する段階を含む方法。
- 癌が基底細胞癌である、請求項23記載の方法。
- 細胞におけるhedgehog経路を阻害する方法であって、細胞をsmoothenedの下流のhedgehog経路の活性化を阻害する化合物と接触させる段階を含む方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37437102P | 2002-04-22 | 2002-04-22 | |
US40568902P | 2002-08-23 | 2002-08-23 | |
US41582202P | 2002-10-03 | 2002-10-03 | |
PCT/US2003/012406 WO2003088970A2 (en) | 2002-04-22 | 2003-04-22 | Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005529876A true JP2005529876A (ja) | 2005-10-06 |
Family
ID=29255354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003585722A Pending JP2005529876A (ja) | 2002-04-22 | 2003-04-22 | Hedgehogシグナル伝達経路の調節因子、それに関連する組成物および使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7655674B2 (ja) |
EP (2) | EP1496905B1 (ja) |
JP (1) | JP2005529876A (ja) |
AT (1) | ATE404200T1 (ja) |
AU (2) | AU2003231032B2 (ja) |
CA (1) | CA2483311A1 (ja) |
DE (1) | DE60322869D1 (ja) |
WO (1) | WO2003088970A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012529530A (ja) * | 2009-06-09 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ヘッジホッグシグナル伝達の阻害剤としての、イソキノリン、キノリン及びキナゾリン誘導体 |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8044259B2 (en) | 2000-08-03 | 2011-10-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Determining the capability of a test compound to affect solid tumor stem cells |
US6984522B2 (en) | 2000-08-03 | 2006-01-10 | Regents Of The University Of Michigan | Isolation and use of solid tumor stem cells |
US20080118493A1 (en) * | 2003-07-15 | 2008-05-22 | Beachy Philip A | Elevated Hedgehog Pathway Activity In Digestive System Tumors, And Methods Of Treating Digestive Sytem Tumors Having Elevated Hedgehog Pathway Activity |
US20070231828A1 (en) * | 2003-10-01 | 2007-10-04 | Johns Hopkins University | Methods of predicting behavior of cancers |
WO2005042700A2 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | The Johns Hopkins University | Use of hedgehog pathway inhibitors in small-cell lung cancer |
US20050124634A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-06-09 | Myogen, Inc. | 1,4-dihydropyridine compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of cardiovascular disease |
EP1685107B1 (en) | 2003-11-03 | 2008-09-10 | Myogen, Inc. | 1,4-dihydropyridine compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of cardiovascular disease |
KR20070005736A (ko) * | 2004-04-30 | 2007-01-10 | 제넨테크, 인크. | 헤지호그 신호전달 경로의 퀴녹살린 억제제 |
KR20070083836A (ko) * | 2004-10-28 | 2007-08-24 | 아이알엠 엘엘씨 | 헷지혹 경로 조절제로서의 화합물 및 조성물 |
AU2006308847C1 (en) | 2005-10-31 | 2012-05-10 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
EP1945202A2 (en) * | 2005-11-11 | 2008-07-23 | Licentia OY | Mammalian hedgehog signaling inhiabitors |
TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明(cyclopamine)類似物類 |
WO2008089123A2 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Infinity Discovery, Inc. | Methods for analysis of hedgehog pathway inhibitors |
US8148147B2 (en) | 2007-01-24 | 2012-04-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing pancreatic cancer |
EP2187967B1 (en) | 2007-08-16 | 2013-04-24 | Irm Llc | Methods and compositions for treating cancers |
WO2009030952A2 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Astrazeneca Ab | Phenylcarboxamide derivatives as inhibitors and effectors of the hedgehog pathway |
AU2008345097A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods for stereoselective reduction |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
BRPI0911618A2 (pt) | 2008-04-29 | 2019-09-24 | Lilly Co Eli | antagonistas da via hedgehog de ftalazina dissubstituída. |
US20100041663A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Organic Compounds as Smo Inhibitors |
ES2418479T3 (es) | 2008-11-03 | 2013-08-14 | Eli Lilly And Company | Antagonistas de la ruta erizo de ftalazinas disustituidas |
AU2009314288B2 (en) * | 2008-11-17 | 2013-05-02 | Eli Lilly And Company | Tetrasubstituted pyridazines hedgehog pathway antagonists |
ES2392759T3 (es) | 2008-11-17 | 2012-12-13 | Eli Lilly And Company | Piridazina tetrasustituida como antagonistas de la vía Hedgehog. |
WO2010111711A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Zacharon Pharmaceuticals, Inc. | Ganglioside biosynthesis modulators |
AR077014A1 (es) * | 2009-06-19 | 2011-07-27 | Lilly Co Eli | Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer |
ES2567134T3 (es) | 2009-08-05 | 2016-04-20 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Transaminación enzimática de análogos de ciclopamina |
NZ598588A (en) | 2009-08-25 | 2014-05-30 | Abraxis Bioscience Llc | Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors |
EP2571357B1 (en) | 2010-05-21 | 2016-07-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
US9376447B2 (en) | 2010-09-14 | 2016-06-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs |
EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
DK2663309T3 (en) | 2011-01-10 | 2017-06-19 | Infinity Pharmaceuticals Inc | METHODS FOR PRODUCING ISOQUINOLINONES AND SOLID FORMS OF ISOQUINOLINONES |
EP2734520B1 (en) | 2011-07-19 | 2016-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN103946226A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-23 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其应用 |
SG11201400310WA (en) | 2011-08-29 | 2014-06-27 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PT2914296T (pt) | 2012-11-01 | 2018-10-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase |
WO2014085523A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Strasspharma Llc | Methods of modulating follicle stimulating hormone activity |
EP2970194A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9192609B2 (en) | 2013-04-17 | 2015-11-24 | Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors |
PL3004090T3 (pl) | 2013-05-28 | 2018-02-28 | Astrazeneca Ab | Związki chemiczne |
MX2015016277A (es) | 2013-05-30 | 2016-08-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de canceres utilizando moduladores de la isoforma pi3 cinasa. |
WO2015036405A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing and treating basal cell carcinoma |
BR112016007467B1 (pt) | 2013-10-04 | 2022-09-20 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP6701088B2 (ja) | 2014-03-19 | 2020-05-27 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pi3k−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物 |
US20150320754A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP6796638B2 (ja) | 2015-06-04 | 2020-12-09 | ペレファーム, インク.Pellepharm, Inc. | ヘッジホッグ阻害性化合物の送達のための局所的製剤及びその使用 |
WO2017139497A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | PellePharm, Inc. | Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2017223422A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US10767164B2 (en) | 2017-03-30 | 2020-09-08 | The Research Foundation For The State University Of New York | Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation |
US11364234B2 (en) | 2018-09-12 | 2022-06-21 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Compounds and methods for treating nematode infections |
US11517568B2 (en) | 2018-09-12 | 2022-12-06 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Compounds and methods for treating nematode infections |
US20240109855A1 (en) * | 2021-01-14 | 2024-04-04 | B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University | Anti-quorum sensing, anti-biofilm, and inflammation attenuating compounds, compositions, and methods of using same |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1470224B2 (de) | 1961-10-02 | 1976-09-30 | G.D. Searle & Co., Chicago, Hl. (V.St.A.) | In 1-stellung substituierte 4- aminopiperazinderivate |
US4391909A (en) | 1979-03-28 | 1983-07-05 | Damon Corporation | Microcapsules containing viable tissue cells |
US4353888A (en) | 1980-12-23 | 1982-10-12 | Sefton Michael V | Encapsulation of live animal cells |
US5041138A (en) | 1986-11-20 | 1991-08-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Neomorphogenesis of cartilage in vivo from cell culture |
US5092871A (en) | 1987-03-13 | 1992-03-03 | Brown University Research Foundation | Electrically-charged nerve guidance channels |
US4892538A (en) | 1987-11-17 | 1990-01-09 | Brown University Research Foundation | In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells |
US5106627A (en) | 1987-11-17 | 1992-04-21 | Brown University Research Foundation | Neurological therapy devices |
US4955892A (en) | 1988-10-24 | 1990-09-11 | Louisiana State University | Neural cell adhesion protein nerve prosthesis |
JPH02129169A (ja) * | 1988-11-08 | 1990-05-17 | Ube Ind Ltd | キノリン化合物およびその医薬用途 |
AU6886791A (en) | 1989-11-13 | 1991-06-13 | Affymax Technologies N.V. | Spatially-addressable immobilization of anti-ligands on surfaces |
ATE199054T1 (de) | 1990-12-06 | 2001-02-15 | Affymetrix Inc A Delaware Corp | Verbindungen und ihre verwendung in einer binären synthesestrategie |
JP4416837B2 (ja) | 1991-07-08 | 2010-02-17 | ニューロスフィアーズ ホウルディングス リミテッド | 試験管内で増殖し得る新規な成長因子応答性の前駆細胞 |
EP1588761A3 (en) | 1991-11-22 | 2005-11-23 | Affymetrix, Inc. | Method of forming arrays of polymers |
US5359115A (en) | 1992-03-26 | 1994-10-25 | Affymax Technologies, N.V. | Methods for the synthesis of phosphonate esters |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
DK0665897T3 (da) | 1992-10-01 | 2003-10-20 | Univ Columbia | Komplekse, kombinatoriske, kemiske biblioteker kodet med etiketter |
PT664832E (pt) | 1992-10-16 | 2002-12-31 | Neurospheres Holdings Ltd | Remielinizacao usando celulas estaminais neurais |
ATE234353T1 (de) | 1992-10-28 | 2003-03-15 | Neurospheres Holdings Ltd | Biologische faktoren und neuronale stammzellen |
DE69433661T2 (de) | 1993-01-29 | 2005-02-10 | Neurospheres Holding Ltd., Calgary | Genetische modifikation von neuralen stammzellen |
US5362899A (en) | 1993-09-09 | 1994-11-08 | Affymax Technologies, N.V. | Chiral synthesis of alpha-aminophosponic acids |
EP0741783B1 (en) | 1993-12-30 | 2009-03-18 | President And Fellows Of Harvard College | Vertebrate embryonic pattern-inducing hedgehog-like proteins |
US6281332B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-08-28 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Hedgehog-derived polypeptides |
US5712171A (en) | 1995-01-20 | 1998-01-27 | Arqule, Inc. | Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array |
US6103905A (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
AU768130B2 (en) * | 1998-04-09 | 2003-12-04 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Use of steroidal alkaloid derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathways |
MXPA03001344A (es) * | 2000-08-16 | 2004-04-05 | Neurogen Corp | Derivados de piridina 2,4-substituidos. |
WO2002036580A2 (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Lynn Bonham | Benzoxazole lpaat- beta inhibitors and uses thereof |
DE10102053A1 (de) * | 2001-01-17 | 2002-07-18 | Merck Patent Gmbh | Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline |
CA2455100C (en) * | 2001-07-27 | 2013-05-28 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways,compositions and uses related thereto |
TW200304820A (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
-
2003
- 2003-04-22 CA CA002483311A patent/CA2483311A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-22 DE DE60322869T patent/DE60322869D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-22 EP EP03724155A patent/EP1496905B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-22 JP JP2003585722A patent/JP2005529876A/ja active Pending
- 2003-04-22 AU AU2003231032A patent/AU2003231032B2/en not_active Ceased
- 2003-04-22 WO PCT/US2003/012406 patent/WO2003088970A2/en active Application Filing
- 2003-04-22 AT AT03724155T patent/ATE404200T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-22 US US10/512,804 patent/US7655674B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-22 EP EP08014398A patent/EP1997494A3/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-10-09 AU AU2008229849A patent/AU2008229849A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-14 US US12/559,226 patent/US20100069386A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012529530A (ja) * | 2009-06-09 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ヘッジホッグシグナル伝達の阻害剤としての、イソキノリン、キノリン及びキナゾリン誘導体 |
US9345699B2 (en) | 2009-06-09 | 2016-05-24 | Nantbioscience, Inc. | Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7655674B2 (en) | 2010-02-02 |
EP1997494A2 (en) | 2008-12-03 |
WO2003088970A3 (en) | 2004-02-26 |
ATE404200T1 (de) | 2008-08-15 |
US20050222087A1 (en) | 2005-10-06 |
AU2003231032A1 (en) | 2003-11-03 |
CA2483311A1 (en) | 2003-10-30 |
AU2003231032B2 (en) | 2008-07-10 |
EP1496905A2 (en) | 2005-01-19 |
US20100069386A1 (en) | 2010-03-18 |
EP1496905B1 (en) | 2008-08-13 |
WO2003088970A2 (en) | 2003-10-30 |
EP1997494A3 (en) | 2009-06-10 |
DE60322869D1 (de) | 2008-09-25 |
AU2008229849A1 (en) | 2008-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005529876A (ja) | Hedgehogシグナル伝達経路の調節因子、それに関連する組成物および使用 | |
JP4658473B2 (ja) | ヘッジホッグシグナル伝達経路メディエーター、それに関連した組成物及び利用 | |
JP4994552B2 (ja) | ヘッジホッグシグナル伝達経路のメディエーター、組成物及びそれらと関連する利用 | |
JP4898044B2 (ja) | ヘッジホッグシグナル伝達経路のメディエーター、それらと関連する組成物及び利用 | |
US8168653B2 (en) | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto | |
JP4808895B2 (ja) | 細胞増殖の小型有機分子レギュレーター | |
JP5420128B2 (ja) | ヘッジホッグ経路の調節物質、並びにそれに関する組成物及び利用法 | |
JP2005507860A5 (ja) | ||
JP2003517279A (ja) | ヘッジホッグ経路のレギュレーター、組成物及びそれらに関する利用 | |
JP2002511415A (ja) | ヘッジホッグシグナリング経路の阻害剤としてのステロイドアルカロイド誘導体の使用 | |
UA79753C2 (en) | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto | |
JP2004531458A (ja) | ヘッジホッグシグナル伝達経路メディエーター、それに関連した組成物及び利用 | |
AU2011224045A1 (en) | Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |