JP2005525105A - 生物学的物質からのマクロライドの抽出方法 - Google Patents
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Abstract
Description
当該出願は2002年2月13日に出願された仮出願番号第60/356,959号に関する合衆国法典第35巻1.119条(e)の利益を主張し、そして上記文献を本明細書中に援用する。
本発明は、生物学的物質、特に醗酵培地からのマクロライド、例えばタクロリムスの抽出方法に関する。
マクロライドは、置換基として1以上のデオキシ糖をもつ多員ラクトン環である。エリスロマイシン、アジスロマイシン及びクラリスロマイシンが静菌及び/又は殺菌活性を有するマクロライドである。
1の側面において、本発明は、マクロライド、特にタクロリムスを取得する方法に関し、上記方法は、マクロライド含有生物学的物質を、疎水性抽出溶剤によって抽出して疎水性抽出溶剤中、上記マクロライドの溶液を取得するステップを含む。特にここで、前記疎水性抽出溶剤は、25℃で液状であり、大気圧において約150℃未満の沸点をもつ、n−ブタノール、iso−ブタノール、酢酸若しくはギ酸のC2−C6直鎖若しくは分枝エステル、C3−C6直鎖若しくは分枝脂肪族ケトン、ハロゲン化メタン、ハロゲン化エタン及び芳香族炭化水素から成る群から選ばれる。そしてここで、前記の抽出される生物学的物質のpHは約5.5〜約13である。
タクロリムス含有生物学的物質、すなわちストレプトマイセス・ツクバエンシス、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス及びストレプトマイセス・リビダンスから選ばれる微生物による醗酵によって得られる醗酵培地全体を、疎水性抽出溶剤によって抽出して上記疎水性抽出溶剤中、タクロリムス溶液を得;
上記抽出したタクロリムス含有生物学的物質から上記タクロリムス含有溶液を分離し;
上記の分離したタクロリムス含有溶液を濃縮し;
タクロリムスを単離する、
を含む。ここで、前記疎水性抽出溶剤は、n−酢酸ブチル、酢酸イソブチル、t−酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、ブチル・メチル・ケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン及びトルエンから成る群から選ばれる。そしてここで、前記抽出は、約2℃〜約70℃、特に約15℃〜約35℃の温度で、かつ、約5.5〜約13、特に約7.5〜約13のpHで行う。
タクロリムス含有生物学的物質、すなわちストレプトマイセス・ツクバエンシス、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス及びストレプトマイセス・リビダンスから選ばれる微生物による醗酵によって得られる醗酵培地全体を、酢酸イソブチルによって、約2℃〜約70℃、特に約15℃〜約35℃の温度で抽出して上記酢酸イソブチル溶剤中、タクロリムス溶液を得;
上記抽出したタクロリムス含有生物学的物質から上記タクロリムス含有酢酸イソブチル溶液を分離し;
前記濃縮溶液をカラム・クロマトグラフィーによって処理して少なくとも1のマクロライド含有画分、すなわちマクロライド含有溶液を得、場合により上記溶液を濃縮し、上記の任意で濃縮した分離溶液を約20℃以下の温度まで冷却するか、あるいはそれをアセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン及び水から選ばれる結晶形成溶剤と混合することによって、上記の任意で濃縮した分離溶液から上記タクロリムスを結晶化させることにより結晶化したタクロリムスの沈殿物を形成させ、そして
タクロリムスを単離する、
を含む。
1の態様において、本発明は、マクロライド含有生物学的物質からマクロライド、好ましくはタクロリムス(別名FK506)を取得する方法であって、疎水性抽出溶剤を用いてマクロライド含有生物学的物質からマクロライドを抽出し、そこからマクロライドを取得することができる疎水性抽出溶剤中、マクロライドの溶液を取得するステップを含む前記方法を提供する。他の態様において、本発明は、その後にそこからマクロライドが単離される濃縮液を取得するためのその溶液の濃縮が続く、疎水性抽出溶剤を用いて生物学的物質を抽出してマクロライド溶液を取得することによる、マクロライド含有生物学的物質からマクロライド、好ましくはタクロリムスを取得する方法を提供する。
醗酵培地(50ml)を50mlの酢酸イソブチルと混合した。前記混合物のpHを希硫酸溶液でpH2に調整した。30分間の撹拌の後、相を分離させた。前記分離させた酢酸イソブチル相(39ml)を、減圧下、60℃で乾燥状態まで濃縮した。得られた収率は83%だった。
醗酵培地(50ml)を50mlの酢酸イソブチルと混合した。250mgの硫酸マグネシウムと数滴の希釈したドデシル・トリメチル・アンモニウム・クロライド溶液を前記混合物に添加した。前記混合物のpHを希硫酸溶液でpH4に調整した。30分間の撹拌の後、相を分離させた。前記分離させた酢酸イソブチル相(44ml)を減圧下、70℃で乾燥状態まで濃縮した。得られた収率は88%だった。
醗酵培地(50ml)を50mlの酢酸イソブチルと混合した。250mgの硫酸マグネシウムと数滴の希釈されたドデシル・トリメチル・アンモニウム・クロライド溶液を前記混合物に添加した。前記混合物のpHを、希釈した水酸化ナトリウム溶液でpH8に調整した。前記組み合わせ物を35〜40℃に加温した。30分間の撹拌の後、相を分離させた。前記酢酸イソブチル相(44ml)を減圧下、82℃で乾燥状態まで濃縮した。得られた収率は94%だった。
醗酵培地(50ml)を50mlの酢酸イソブチルと混合した。250mgの硫酸マグネシウムと数滴の希釈したドデシル・トリメチル・アンモニウム・クロライド溶液を前記混合物に添加した。前記混合物のpHを希釈した水酸化ナトリウム溶液でpH10に調整した。前記組み合わせ物を15℃に冷却した。30分間の撹拌の後、相を分離させた。前記酢酸イソブチル相(43ml)を減圧下、55℃で乾燥状態まで濃縮した。得られた収率は92%だった。
醗酵培地(50ml)を50mlの酢酸エチルと混合した。250mgの硫酸マグネシウムと数滴の希釈したドデシル・トリメチル・アンモニウム・クロライド溶液を、前記混合物に添加した。前記混合物のpHを、希硫酸溶液でpH4に調整した。30分間の撹拌の後、相を分離させた。前記分離させた酢酸エチル相を減圧下、29℃で乾燥状態まで濃縮した。得られた収率は92%だった。
Claims (30)
- マクロライドを取得する方法であって、マクロライド含有生物学的物質を疎水性抽出溶剤を用いて抽出して、上記疎水性抽出溶剤中、マクロライドの溶液を取得するステップを含み、ここで、上記の抽出されるマクロライド含有生物学的物質のpHが約5.5〜約13である前記方法。
- 前記疎水性抽出溶剤が、25℃で液体であり、かつ、大気圧にて約150℃未満に沸点をもつ、n−ブタノール、イソブタノール、酢酸若しくはギ酸のC2−C6直鎖及び分枝エステル、C3−C6直鎖若しくは分枝脂肪族ケトン、ハロゲン化メタン、ハロゲン化エタン、並びに芳香族炭化水素から成る群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
- 前記疎水性抽出溶剤が、n−ブタノール、イソブタノール、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、アセトン、ブチル・メチル・ケトン、メチル・イソブチル・ケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、及びトルエンから成る群から選ばれる、請求項2に記載の方法。
- 前記疎水性抽出溶剤が、酢酸エチル、酢酸イソブチル又はその混合物である、請求項3に記載の方法。
- 前記疎水性抽出溶剤が、酢酸イソブチルである、請求項4に記載の方法。
- 前記抽出が、約2℃〜約70℃の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記抽出が、約15℃〜約35℃の温度で行われる、請求項6に記載の方法。
- 前記の抽出される生物学的物質のpHが、約7.5〜約13である、請求項1に記載の方法。
- 前記のマクロライド含有生物学的物質が、ストレプトマイセス・ツクバエンシス、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス及びストレプトマイセス・リビダンスから選ばれる微生物から得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記のマクロライド含有生物学的物質が、醗酵培地全体である、請求項9に記載の方法。
- 前記マクロライドがタクロリムスである、請求項10に記載の方法。
- 前記生物学的物質のpHが、約7.5〜約13である、請求項11に記載の方法。
- 前記疎水性抽出溶剤が、酢酸イソブチルである、請求項12に記載の方法。
- 抽出後に以下のステップ:
前記の抽出されたマクロライド含有生物学的物質から前記のマクロライド含有溶液を分離し;
上記の分離したマクロライド含有溶液を濃縮し;
上記の濃縮したマクロライド含有溶液をシリカゲル・カラムに添加し、そして溶離剤を用いて溶離して、少なくとも1のマクロライド含有画分、すなわちマクロライド含有溶液を得;
上記のマクロライド含有溶液からマクロライドを結晶化させ;そして
上記結晶マクロライドを単離する、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記結晶化が、前記の少なくとも1のマクロライド含有画分、すなわちマクロライド含有溶液を濃縮し、そして上記濃縮した溶液を約25℃以下の温度に冷却することによって達成される、請求項14に記載の方法。
- 前記結晶化が、前記分離した溶液を結晶形成溶剤と混ぜ合わせることによって達成される、請求項14に記載の方法。
- 前記結晶形成溶剤が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、i−プロパノール、アセトン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン及び水から成る群から選ばれる、請求項16に記載の方法。
- 前記結晶形成溶剤が、メタノール、エタノール、i−プロパノール及び水から成る群から選ばれる、請求項17に記載の方法。
- 前記分離した溶液と結晶形成溶剤の組み合わせ物を、約25℃以下の温度で、約10〜約60時間の放置期間維持する、請求項16に記載の方法。
- タクロリムス含有生物学的物質からタクロリムスを取得する方法であって、以下のステップ:
a)タクロリムス含有生物学的物質、すなわちストレプトマイセス・ツクバエンシス、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス及びストレプトマイセス・リビダンスから成る群から選ばれる微生物の醗酵によって得られる醗酵培地全体を、n−ブタノール、イソブタノール、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、ブチル・メチル・ケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン及びトルエンから成る群から選ばれる疎水性抽出溶剤を用いて、約2℃〜約70℃の温度、及び約5.5〜約13のpHにて抽出して、疎水性溶剤中、タクロリムスの溶液を得;
b)上記の抽出したタクロリムス含有生物学的物質から上記のタクロリムス含有溶液を分離し;
c)上記のタクロリムス含有溶液を濃縮し;
d)上記の濃縮したタクロリムス含有溶液を、シリカゲル・クロマトグラフィー・カラムに添加し、そして溶離剤を用いて上記カラムから溶離させて、少なくとも1のタクロリムス含有画分、すなわちタクロリムス含有溶液を得;
d)少なくとも1のタクロリムス含有画分からタクロリムスを結晶化させ、それによって、結晶タクロリムスの沈殿物を形成させ;そして
e)上記結晶タクロリムスを分離する、
を含む前記方法。 - 前記醗酵培地全体のpHが、約7.5〜約13である、請求項20に記載の方法。
- 前記疎水性抽出溶剤が、酢酸イソブチルである、請求項20に記載の方法。
- 前記抽出が、約15℃〜約30℃の温度で行われる、請求項20に記載の方法。
- 前記結晶化が、前記の少なくとも1のタクロリムス含有画分を濃縮し、そして上記濃縮した画分を約25℃以下の温度に冷却することによって達成される、請求項20に記載の方法。
- 前記結晶化が、前記の少なくとも1のタクロリムス含有画分を、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン及び水から成る群から選ばれる結晶形成溶剤と混ぜ合わせることによって達成される、請求項20に記載の方法。
- タクロリムス含有生物学的物質からタクロリムスを取得する方法における、タクロリムス含有生物学的物質、すなわち醗酵培地全体を、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、ブチル・メチル・ケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン及びトルエンから成る群から選ばれる疎水性抽出溶剤を用いて抽出するステップであって、ここで、上記のタクロリムス含有生物学的物質のpHが約5.5〜約13である前記ステップ。
- タクロリムス含有生物学的物質からタクロリムスを取得する方法であって、以下のステップ:
a)タクロリムス含有生物学的物質、すなわちストレプトマイセス・ツクバエンシス、ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス及びストレプトマイセス・リビダンスから成る群から選ばれる微生物の醗酵によって得られる醗酵培地全体を、酢酸イソブチルを用いて、約2℃〜約70℃の温度で抽出して、酢酸イソブチル中、タクロリムスの溶液を得;
b)上記の抽出したタクロリムス含有生物学的物質から上記のタクロリムス含有溶液を分離し;
c)上記のタクロリムス含有溶液を濃縮し;
d)上記の濃縮したタクロリムス含有溶液を、シリカゲル・クロマトグラフィー・カラムに添加し、そして溶離剤を用いて溶離して、少なくとも1のタクロリムス含有画分、すなわちタクロリムス含有溶液を得;
e)上記の少なくとも1のタクロリムス含有画分を濃縮し;
d)上記の濃縮した画分からタクロリムスを結晶化させ、それによって、結晶タクロリムスの沈殿物を形成させ、そして
d)上記結晶タクロリムスを分離する、
を含む前記方法。 - 前記のタクロリムス含有生物学的物質のpHが、約5.5〜約13である、請求項27に記載の方法。
- 前記のタクロリムス含有生物学的物質のpHが、約7.5〜約13である、請求項28に記載の方法。
- 前記抽出の温度が、約15℃〜約35℃である、請求項27に記載の方法。
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